KR20030056493A - 터비나핀 또는 그의 염산염의 제조방법 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 (a) 퓨란 고리화합물과 염기를 가온반응시킨 다음, (b) N-메틸-1-나프탈렌메틸아민 또는 그의 염산염을 가하여 환원적 알킬화 반응 (reductive alkylation)을 수행하고, (c) 정제분리하는 것을 포함하는 항진균 작용을 갖는 터비나핀 또는 그의 염산염의 제조방법에 관한 것이다.

Description

터비나핀 또는 그의 염산염의 제조방법{A PROCESS FOR THE PREPARATION OF TERBINAFINE OR HCl SALT THEREOF}
본 발명은 항진균 작용을 갖는 하기 화학식 1의 터비나핀 또는 그의 염산염의 제조방법에 관한 것이다.
터비나핀(Terbinafine) 또는 그의 염산염은 항진균제로서 유용한 화합물로서, 그 화학명은 트랜스-N-메틸-N-(1-나프틸메틸)-6,6-디메틸헵-2-엔-4-인일-1-아민 [trans-N-methyl-N-(1-naphthylmethyl)-6,6-dimethylhept-2-en-4-ynyl-1-amine]이다.
터비나핀 또는 그의 염산염의 종래의 제조방법으로는 유럽특허 제24,587호, 미국특허 제5,440,049호, 미국특허 제5,817,875호 및Tetrahedron Lett.,41,5685(1958), 및J. Med. Chem., 27, 1539(1984), 또는 대한민국특허 제293,121호에 공지되어 있다.
유럽특허 제24,587호 및Tetrahedron Lett.,41, 5685(1958)에서 개시한 제조방법은 다음 반응식1 및 반응식2와 같다.
그러나, 유럽특허 제24,587호의 제조방법은 반응식1에서 알 수 있듯이 브로모엔인 유도체의 E/Z비가 3/1의 혼합물로 얻어지는 단점이 있으며, 강염기인 n-부틸리튬을 사용하고, 그 공정이 길고 복잡하여 공업화에 어려운 문제점이 있다. 또한,Tetrahedron Lett.,41, 5685(1958)에서 개시한 제조방법은 부생성물이 생성되어 수율이 매우 낮으며, 강환원제인 디이소부틸알루미늄 하이드라이드(DIBAL-H)를 사용하여 공업화에 어려운 문제점이 있다.
또한, 미국특허 제5,440,049호에서 개시한 제조방법은 다음 반응식3과 같다.
이 제조방법은 고가의 시약인 트랜스-1,3-디클로로프로펜을 사용하여야 하고, 공정이 길고 복잡하여 공업화하는데 한계가 있다.
또한, 대한민국특허 제293,121호에서 개시한 제조방법은 다음 반응식4와 같다.
상기 반응식4의 제조방법은 상기 미국특허 제50440,049호의 문제점을 개선하여 1,3-디클로로프로펜의 시스/트랜스 혼합물을 사용하였지만, 팔라듐을 2회 사용하여야 하므로 환경오염의 문제점 및 공정이 복잡한 단점이 있다.
한편, 미국특허 제5,817,875호에서 개시한 제조방법은 다음 반응식5 및 반응식6과 같다.
상기 반응식5 및 반응식6의 제조방법은 강염기인 n-부틸리튬을 사용하고, 반응과정이 복잡하며, 부생성물이 함께 생성되므로 분리공정을 수행해야 하므로 공업화에 어려운 문제점이 있다.
따라서, 상기의 종래의 터비나핀 합성방법의 문제점을 정리하면 첫째, 공업적으로 사용이 어려운 강염기 n-부틸리튬(n-BuLi)이나 강환원제인 디이소프로필알루미늄하이드라이드(DIBAL-H)를 사용하여야 하며, 둘째, 팔라듐, 구리, 아연 등의 중금속을 사용하여 환경 오염을 유발시킬 수 있고, 셋째, 이중결합 도입시 트랜스-1,3-디클로로프로펜과 같은 추가적인 시약을 사용하여야 하며, 넷째, (E)/(Z) 혼합물로부터 (E)-형태의 분리에 따른 낮은 수율등의 문제점을 들 수 있다.
이에 본 발명자들은 상기 종래기술의 문제점을 해결하여 가격이 저렴하고 취급이 용이한 시약을 사용하여 온화한 조건에서 단일용기내 반응(one pot reaction)이 가능한 제조방법을 개발함으로써 공업화가 용이한 터비나핀 또는 그의 염산염의 제조방법을 완성하였다.
따라서, 본 발명은 터비나핀 또는 그의 염산염의 제조방법을 제공하는 것을 목적으로 한다.
본 발명은 (a) 화학식2의 화합물과 염기를 가온반응시킨 다음, (b) N-메틸-1-나프탈렌메틸아민 또는 그의 염산염을 가하여 환원적 알킬화 반응 (reductive alkylation)을 수행하고, (c) 정제분리하는 것을 포함하는 터비나핀 또는 그의 염산염의 제조방법에 관한 것이다.
상기에서 R은 메틸, 페닐, 4-메틸페닐, 4-메톡시페닐 또는 2,4,6-트리메틸페닐기를 나타낸다.
본 발명의 제조방법에서 출발물질로 사용되는 화학식2의 화합물은 2-피발로일 퓨란(2-pivaloyl furan)과 R-설포닐하이드라자이드(R-sulfonylhydrazide)를 톨루엔, 메탄올 등의 용매에서 반응시켜 제조할 수 있다.
본 발명의 (a) 공정에서 사용가능한 염기로는 강염기를 사용하는 것이 바람직하며, 예를들면, 수산화나트륨, 수산화칼륨, 수소화나트륨, 또는 칼륨 t-부틸레이트을 사용할 수 있으며, 이중 경제적인 측면을 고려하면 수산화나트륨이 더욱 바람직하다. 또한, 염기의 사용량은 화학식2의 화합물에 대하여 1당량 내외로 사용할 수 있으며, 반응촉진을 위해 약간 과량, 예를들어 0.8∼2.0 당량, 을 사용해도 무방하다.
(a) 공정의 가온온도는 용매의 종류에 따라 상이할 수 있으나, 50℃~200℃의 범위로 가온하는 것이 바람직하며, 60℃~120℃에서 더욱 바람직하게 반응을 수행할 수 있다. 반응시간은 약 1~5시간이 바람직하며, 약 2∼3시간동안 반응시키는 것이 더욱 바람직하다.
본 발명의 (a) 공정은 비양자성 유기용매(aprotic organic solvent)에서 바람직하게 수행될 수 있으며, 사용가능한 비양자성 유기용매로는 벤젠, 톨루엔, 크실렌, 데카하이드로나프탈렌, 또는 아세토니트릴 등의 용매를 들 수 있으며, 이중 취급이 용이하고 저렴한 톨루엔이 더욱 바람직하다.
(b) 공정의 환원적 알킬화 반응 (reductive alkylation)은 N-메틸-1-나프탈렌메틸아민 또는 그의 염산염을 (a) 공정의 반응물에 가하고, 환원제 및 알코올류를 가하여 수행한다. N-메틸-1-나프탈렌메틸아민 또는 그의 염산염과 화학식2의 화합물은 원칙적으로 1:1로 반응시킬 수 있으나, 경제적인 측면을 고려하면 N-메틸-1-나프탈렌메틸아민 또는 그의 염산염의 사용량은 화학식2의 화합물에 비해 소량, 예를들어 0.25∼1.0 당량, 을 사용하는 것이 바람직하다.
여기서 환원제로는 수소화붕소나트륨(NaBH4), 나트륨트리아세톡시보로하이드라이드 (NaB(OAc)3H), 또는 나트륨시아노보로하이드라이드(NaBH3CN) 등을 사용할 수 있으며, 이중 경제성을 고려할 때 수소화붕소나트륨이 더욱 바람직하다. 환원제의 사용량은 N-메틸-1-나프탈렌메틸아민 또는 그의 염산염에 대하여 0.5∼2.5 몰당량이 바람직하며, 0.8~1.0 몰당량을 사용하는 것이 더욱 바람직하다.
본 발명의 제조방법에 사용가능한 알코올류로는 t-부탄올, 이소프로판올, 에탄올 또는 메탄올을 사용할 수 있다.
상기 (b) 공정의 환원적 알킬화 반응은 반응온도가 높을수록 반응속도를 증가시킬 수 있으며, 수율을 고려할 때 상온에서 바람직하게 반응시킬 수 있으며, 가온이 필요할 경우 50℃ 이하가 바람직하다.
본 발명의 제조방법에서 터비나핀의 정제분리(즉, 트랜스(trans) 형태의 목적물 분리)는 공지의 정제방법(J. Med. Chem., 1984, 27, 1539) 즉, 유기용매/침전 또는 컬럼크로마토그래피 방법을 사용할 수 있으나, 공업적인 대량생산을 고려할 때 에틸아세테이트를 가한 후 여과하여 정제분리하는 것이 더욱 바람직하다.
상기한 본 발명의 제조방법은 각각의 공정을 별도로 분리하여 수행할 수도 있으나, 모든 공정 즉, (a), (b), 및 (c) 공정을 단일반응용기(one pot) 내에서 더욱 바람직하게 수행할 수 있다.
본 발명의 제조방법의 반응 메카니즘은 아직 확실하게 규명된 것은 아니나, 화학식2의 화합물에 염기를 작용시킬 경우 하이드라존 결합이 분해되면서 카베나이드가 생성된 후 전자쌍의 자리옮김이 일어나며 동시에 퓨란의 산소-탄소 결합이 개열되면서 알데히드기가 생성되고 이때 인접한 이중 결합의 자리 옮김이 이루어지게 되어 다시 인접한 이중 결합이 이동하여 삼중결합을 생성시키는 다단계 반응이 자발적으로 일어나 짝지워진 엔인 화합물로 추정되는 화합물을 생성되고, 여기에 N-메틸-1-나프탈렌메틸아민 또는 그의 염산염을 환원제와 함께 첨가하여 환원적 알킬화 반응을 시켜 터비나핀을 제조하는 것으로 추정된다. 이를 반응식으로 나타내면 다음 반응식 7과 같다.
상기 반응식에서 R은 상기에서 정의한 바와 같다.
상기 본 발명의 제조방법은 가격이 저렴하고 취급이 용이한 시약만을 사용하여 온화한 조건에서 단일용기내 반응(one pot reaction)이 가능한 제조방법이다.
이하, 본 발명을 실시예를 통하여 더욱 구체적으로 설명한다. 그러나, 이것이 본 발명의 범위를 제한하는 것은 아니다.
실시예 1.
2-피발로일퓨란(100.0g, 0.65mol)과 파라-톨루엔설포닐하이드라자이드 (73.4g, 0.39mol)을 메탄올(660ml)에 가하였다. 6시간 동안 환류교반 후, 파라-톨루엔설포닐하이드라자이드(73.4g, 0.39mol)를 추가적으로 첨가하고 16시간 동안 환류교반 하였다. 메탄올을 감압 농축한 후, 메틸렌클로라이드(600ml)를 가하여 용해시키고, 2N 염산(600ml)과 증류수(600ml)로 세척한 후, 용매를 감압 농축하였다. 헥산(400ml)를 가하여 결정화하고 감압 여과한 후, 여과된 화합물을 진공건조하여 1-(2'-퓨릴)-2,2-디메틸프로판-1-온 토실하이드라존(180.8g, 수율:85.9%)을 제조하였다.
녹는점:82.3-83.9℃
1H NMR(δ, CDCl3) 7.84-7.82(m, 2H), 7.51-7.50(dd, 1H), 7.32-7.30(m, 2H), 6.67-6.66(dd, 1H), 6.51-6.50(dd, 1H), 2.43(s, 3H), 1.14(s, 9H)
실시예 2.
2-피발로일퓨란(5.0g, 32.9mmol)과 벤젠설포닐하이드라자이드(6.79g, 39.4mmol)을 메탄올(53ml)에 가하였다. 22시간 동안 환류교반 후, 메탄올을 감압 농축하였다. 메틸렌클로라이드(30ml)를 가하여 용해시키고, 2N 염산(30ml)과 증류수(30ml)로 세척한 후, 용매를 감압 농축하였다. 헥산(25ml)를 가하여 결정화하고 감압 여과한 후, 여과된 화합물을 진공건조하여 1-(2'-퓨릴)-2,2-디메틸프로판-1-온 벤젠설포닐하이드라존(7.9g, 수율:78.5%)을 제조하였다.
녹는점:98.3-100.7℃
1H NMR(δ, CDCl3) 7.96-7.94(m, 2H), 7.54-7.52(m, 1H), 7.51-7.50(dd, 1H), 6.99-6.97(m, 2H), 6.67-6.66(dd, 1H), 6.51-6.50(dd, 1H), 1.13(s, 9H)
실시예 3.
2-피발로일퓨란(0.5g, 3.29mmol)과 4-메톡시벤젠설포닐하이드라자이드 (0.79g, 3.90mmol)을 톨루엔(30ml)에 가하였다. 19시간 동안 환류교반 후, 톨루엔을 감압 농축하였다. 메틸렌클로라이드(10ml)를 가하여 용해시키고, 2N 염산(10ml)과 증류수(10ml)로 세척한 후, 용매를 감압 농축하였다. 헥산(10ml)를 가하여 결정화하고 감압 여과한 후, 여과된 화합물을 진공건조하여 1-(2'-퓨릴)-2,2-디메틸프로판-1-온 4-메톡시벤젠설포닐하이드라존(0.6g, 수율:56.0%)을 제조하였다.
녹는점:145.6-146.9℃
1H NMR(δ, CDCl3) 7.89-7.87(m, 2H), 7.51-7.50(dd, 1H), 6.99-6.97(m, 2H), 6.67-6.66(dd, 1H), 6.51-6.50(dd, 1H), 3.87(s, 3H), 1.15(s. 9H)
실시예 4.
2-피발로일퓨란(10.02g, 65.8mmol)과 메탄설포닐하이드라자이드(8.7g,7.90mmol)을 메탄올(80ml)에 가하였다. 19시간 동안 환류교반 후, 메탄올을 감압 농축하였다. 메틸렌클로라이드(100ml)를 가하여 용해시키고, 2N 염산(100ml)과 증류수(100ml)로 세척한 후, 용매를 감압 농축하였다. 헥산(70ml)를 가하여 결정화하고 감압 여과한 후, 여과된 화합물을 진공건조하여 1-(2'-퓨릴)-2,2-디메틸프로판-1-온 메탄설포닐하이드라존(9.21g, 수율:57.3%)을 제조하였다.
녹는점:122.5-123.6℃
1H NMR(δ, CDCl3) 7.56(dd, 1H), 6.73-6.72(dd, 1H), 6.55-6.54(dd, 1H), 3.10(s, 3H), 1.26(s. 9H)
실시예 5.
2-피발로일퓨란(10.08g, 66.23mmol)과 메시틸렌설포닐하이드라자이드 (17.03g, 79.47mmol)을 메탄올(80ml)에 가하였다. 19시간 동안 환류교반 후, 메탄올을 감압 농축하였다. 메틸렌클로라이드(100ml)를 가하여 용해시키고, 2N 염산(100ml)과 증류수(100ml)로 세척한 후, 용매를 감압 농축하였다. 헥산(70ml)를 가하여 결정화하고 감압 여과한 후, 여과된 화합물을 진공건조하여 1-(2'-퓨릴)-2,2-디메틸프로판-1-온 메시틸렌설포닐하이드라존(9.03g, 수율:39.1%)을 제조하였다.
녹는점:98.4-99.5℃
1H NMR(δ, CDCl3) 7.54-7.53(dd, 2H), 6.95(m, 2H), 6.64-6.63(dd, 1H), 6.53-6.52(dd, 1H), 2.62(s, 6H), 2.30(s, 3H), 1.06(s. 9H)
실시예 6.
촉매로서 염산(0.1eq)를 사용한 것을 제외하고는, 실시예1과 같은 방법으로 1-(2'-퓨릴)-2,2-디메틸프로판-1-온 토실하이드라존(수율: 77.3%)을 제조하였다.
실시예 7.
촉매로서 황산(0.1eq)를 사용한 것을 제외하고는, 실시예1과 같은 방법으로 1-(2'-퓨릴)-2,2-디메틸프로판-1-온 토실하이드라존(수율: 85.5%)를 제조하였다.
실시예 8.
분자 체(molecular sieve, 5g)를 첨가하여 반응시킨 것을 제외하고는, 실시예1과 같은 방법으로 1-(2'-퓨릴)-2,2-디메틸프로판-1-온 토실하이드라존(수율: 67.0%)을 제조하였다.
실시예 9.
반응용매로서 에탄올을 사용하여 반응시킨 것을 제외하고는, 실시예1과 같은 방법으로 1-(2'-퓨릴)-2,2-디메틸프로판-1-온 토실하이드라존(수율: 46.2%)을 제조하였다.
실시예 10.
반응용매로서 톨루엔을 사용하여 반응시킨 것을 제외하고는, 실시예1과 같은 방법으로 1-(2'-퓨릴)-2,2-디메틸프로판-1-온 토실하이드라존(수율: 54.3%)을 제조하였다.
실시예 11.
반응용매로서 에틸아세테이트를 사용하여 반응시킨 것을 제외하고는, 실시예1과 같은 방법으로 1-(2'-퓨릴)-2,2-디메틸프로판-1-온 토실하이드라존(수율: 85.7%)을 제조하였다.
실시예 12.
반응온도를 40℃에서 반응시킨 것을 제외하고는, 실시예1과 같은 방법으로 1-(2'-퓨릴)-2,2-디메틸프로판-1-온 토실하이드라존(수율: 55.3%)을 제조하였다.
실시예 13.
반응시간을 28시간으로하여 반응시킨 것을 제외하고는, 실시예1과 같은 방법으로 1-(2'-퓨릴)-2,2-디메틸프로판-1-온 토실하이드라존(수율: 82.1%)을 제조하였다.
실시예 14.
실시예1에서 제조한 화합물(5.7g, 17.8mmol)과 수산화나트륨(0.8g, 20.0mmol)을 톨루엔(57ml)에 가하여 90℃에서 2시간 동안 교반한 후 상온으로 냉각시켰다. 이 반응 혼합물을 증류수(35ml)와 2N 염산 수용액(35ml, 2회)으로 세척한 후, 톨루엔층을 분리하였다. 분리한 톨루엔층에 N-메틸-1-나프탈렌메틸아민 염산염(2.8g, 13.5mmol)과 수소화붕소나트륨(NaBH3; 0.43g, 11.3mmol)을 첨가하여 1시간 동안 상온에서 교반하였다. 이 반응 혼합물에 메탄올(15ml)를 첨가한 후 15시간 동안 상온에서 교반한 후, 2N 염산 수용액(50ml)으로 2회 세척하였다. 유기층을 감압 농축한 후 에틸아세테이트(25ml)를 가하여 1시간동안 교반하였다. 생성된 고체를 감압 여과하고 에틸아세테이트(25ml)로 세척한 후, 진공건조하여 터비나핀 염산염(0.46g, 수율: 10.4%)을 제조하였다.
1H NMR(δ, CDCl3) 12.78(s, 1H), 8.13-8.06(m, 2H), 7.97-7.92(m, 2H), 7.65-7.63(m, 1H), 7.59-7.57(m, 2H), 6.39-6.35(m, 1H), 5.89-5.85(d, 1H), 4.78-4.75(m, 1H), 4.62-4.63(m, 1H), 3.88-3.87(m, 1H), 3.66-3.65(m, 1H), 2.63(s, 3H), 1.24(s, 9H)
실시예 15.
실시예2에서 제조한 화합물(7g, 22.9mmol)과 수산화나트륨(1.0g, 25.0mmol)을 톨루엔(35ml)에 가하여 90℃에서 2시간 동안 교반한 후 상온으로 냉각시켰다. 이 반응 혼합물을 증류수(35ml)와 2N 염산 수용액(35ml, 2회)으로 세척한 후, 톨루엔층을 분리하였다. 분리한 톨루엔층에 N-메틸-1-나프탈렌메틸아민 염산염(3.5g, 16.9mmol)과 수소화붕소나트륨(NaBH3; 0.54g, 14.3mmol)을 첨가하여 1시간 동안 상온에서 교반하였다. 이 반응 혼합물에 이소프로판올(19ml)를 첨가한 후 35시간 동안 상온에서 교반한 후, 2N 염산 수용액(35ml)으로 2회 세척하였다. 유기층을 감압 농축한 후 에틸아세테이트(35ml)를 가하여 1시간동안 교반하였다. 생성된 고체를 감압 여과하고 에틸아세테이트(35ml)로 세척한 후, 진공건조하여 터비나핀 염산염(1.03g, 수율: 18.6%)을 제조하였다.
실시예 16.
실시예3에서 제조한 화합물(0.5g, 1.49mmol)과 수산화나트륨(0.06g, 1.59mmol)을 톨루엔(10ml)에 가하여 90℃에서 2시간 동안 교반한 후 상온으로 냉각시켰다. 이 반응 혼합물을 증류수(10ml)와 2N 염산 수용액(10ml, 2회)으로 세척한 후, 톨루엔층을 분리하였다. 분리한 톨루엔층에 N-메틸-1-나프탈렌메틸아민 염산염(0.23g, 1.11mmol)과 수소화붕소나트륨(NaBH3; 0.04g, 1.1mmol)을 첨가하여 1시간 동안 상온에서 교반하였다. 이 반응 혼합물에 이소프로판올(14ml)를 첨가한 후 36시간 동안 상온에서 교반한 후, 2N 염산 수용액(35ml)으로 2회 세척하였다.유기층을 감압 농축한 후 실리카겔 컬럼 크로마토그래피( 에틸아세테이트/헥산 = 1/20)로 분리하여 터비나핀(0.03g, 수율: 9.3%)을 제조하였다.
1H NMR(δ, CDCl3) 8.25(d, 1H), 7.85-7.83(d, 1H), 7.75(d, 1H), 7.52-7.39(m, 4H), 6.17-6.13(m, 1H), 5.70-5.66(d, 1H), 3.89(s, 2H), 3.14-3.12(d, 2H), 2.22(s, 3H), 1.24(s, 9H)
실시예 17.
실시예4에서 제조한 화합물(7.7g, 31.5mmol)과 수산화나트륨(1.4g, 34.7mmol)을 톨루엔(40ml)에 가하여 90℃에서 2시간 동안 교반한 후 상온으로 냉각시켰다. 이 반응 혼합물을 증류수(40ml)와 2N 염산 수용액(40ml, 2회)으로 세척한 후, 톨루엔층을 분리하였다. 분리한 톨루엔층에 N-메틸-1-나프탈렌메틸아민 염산염(5.2g, 25.2mmol)과 수소화붕소나트륨(NaBH3; 0.95g, 25.2mmol)을 첨가하여 1시간 동안 상온에서 교반하였다. 이 반응 혼합물에 이소프로판올(20ml)를 첨가한 후 36시간 동안 상온에서 교반한 후, 2N 염산 수용액(40ml)으로 2회 세척하였다. 유기층을 감압 농축한 후 에틸아세테이트(40ml)를 가하여 1시간동안 교반하였다. 생성된 고체를 감압 여과하고 에틸아세테이트(40ml)로 세척한 후, 진공건조하여 터비나핀 염산염(0.9g, 수율: 10.9%)을 제조하였다.
실시예 18.
실시예5에서 제조한 화합물(8.0g, 23.0mmol)과 수산화나트륨(1.0g, 25.3mmol)을 톨루엔(40ml)에 가하여 90℃에서 2시간 동안 교반한 후 상온으로 냉각시켰다. 이 반응 혼합물을 증류수(40ml)와 2N 염산 수용액(40ml, 2회)으로 세척한 후, 톨루엔층을 분리하였다. 분리한 톨루엔층에 N-메틸-1-나프탈렌메틸아민 염산염(3.5g, 18.3mmol)과 수소화붕소나트륨(NaBH3; 0.54g, 14.2mmol)을 첨가하여 1시간 동안 상온에서 교반하였다. 이 반응 혼합물에 이소프로판올(19ml)를 첨가한 후 36시간 동안 상온에서 교반한 후, 2N 염산 수용액(40ml)으로 2회 세척하였다. 유기층을 감압 농축한 후 에틸아세테이트(40ml)를 가하여 1시간동안 교반하였다. 생성된 고체를 감압 여과하고 에틸아세테이트(35ml)로 세척한 후, 진공건조하여 터비나핀 염산염(0.7g, 수율: 11.7%)을 제조하였다.
실시예 19.
메탄올 대신 에탄올을 사용하여 반응시키는 것을 제외하고는 상기 실시예14와 동일한 방법으로 반응시켜 터비나핀 염산염(0.75g, 16.9%)을 제조하였다.
실시예 20.
메탄올 대신 이소프로판올을 사용하고, 39시간 반응시키는 것을 제외하고는 상기 실시예14와 동일한 방법으로 반응시켜 터비나핀 염산염(1.02g, 23.0%)을 제조하였다.
실시예 21.
메탄올 대신 t-부탄올을 사용하고, 63시간 반응시키는 것을 제외하고는 상기 실시예14와 동일한 방법으로 반응시켜 터비나핀 염산염(1.58g, 35.7%)을 제조하였다.
실시예 22.
수소화붕소나트륨 대신 나트륨트라아세톡시보로하이드라이드를 사용하여 반응시키는 것을 제외하고는 상기 실시예14와 동일한 방법으로 반응시켜 터비나핀 염산염(1.32g, 30.0%)을 제조하였다.
실시예 23.
수소화붕소나트륨 대신 나트륨시아노보로하이드라이드를 사용하여 반응시키는 것을 제외하고는 상기 실시예14와 동일한 방법으로 반응시켜 터비나핀 염산염(1.2g, 27.1%)을 제조하였다.
실시예 24.
N-메틸-1-나프탈렌메틸아민 염산염 대신 N-메틸-1-나프탈렌메틸아민를 사용하여 반응시키는 것을 제외하고는 상기 실시예14와 동일한 방법으로 반응시켜 터비나핀 염산염(0.39g, 8.8%)을 제조하였다.
실시예 25.
수산화나트륨 대신 수소화나트륨을 사용하여 반응시키는 것을 제외하고는 상기 실시예14와 동일한 방법으로 반응시켜 터비나핀 염산염(0.48g, 10.8%)을 제조하였다.
실시예 26.
톨루엔 대신 아세토나이트릴을 사용하여 반응시키는 것을 제외하고는 상기 실시예14와 동일한 방법으로 반응시켜 터비나핀 염산염(0.42g, 9.5%)을 제조하였다.
실시예 27.
상기 실시예1에서 제조한 화합물(5.7g, 17.8mmol)과 수산화나트륨(0.8g, 20.0mmol)을 톨루엔(57ml)에 가하였다. 90℃에서 2시간동안 교반 후, 상온으로 냉각시켜 증류수(30ml)와 2N 염산 수용액(30ml)로 세척하였다. 이 반응 혼합물에 N-메틸-1-나프탈렌메틸아민 염산염(2.8g, 13.5mmol), 아세트산(0.8ml)과 수소화붕소나트륨(NaBH3; 0.43g, 11.3mmol)을 첨가하여 1시간 동안 상온에서 교반하였다. 이 반응 혼합물에 t-부탄올(15ml)를 첨가한 후 24시간 동안 상온에서 교반한 후, 2N염산 수용액(50ml)으로 2회 세척하였다. 유기층을 감압 농축한 후 에틸아세테이트(25ml)를 가하여 1시간동안 교반하였다. 생성된 고체를 감압 여과하고 에틸아세테이트(25ml)로 세척한 후, 진공건조하여 터비나핀 염산염(0.77g, 수율: 17.4%)을 제조하였다.
실시예 28.
실시예1에서 제조한 화합물(5.7g, 17.8mmol)과 수산화나트륨(0.8g, 20.0mmol)을 톨루엔(57ml)에 가하였다. 90℃에서 2시간동안 교반 후, 상온으로 냉각시켜 증류수(30ml)와 2N 염산 수용액(30ml)로 세척하였다. 이 반응 혼합물에 N-메틸-1-나프탈렌메틸아민 염산염(2.8g, 13.5mmol)과 수소화붕소나트륨(NaBH3; 0.43g, 11.3mmol)을 첨가하여 1시간 동안 상온에서 교반하였다. 이 반응 혼합물에 t-부탄올(15ml)를 첨가한 후 24시간 동안 60℃에서 교반한 후, 2N 염산 수용액(50ml)으로 2회 세척한다. 유기층을 감압 농축한 후 에틸아세테이트(25ml)를 가하여 1시간동안 교반하였다. 생성된 고체를 감압 여과하고 에틸아세테이트(25ml)로 세척한 후, 진공건조하여 터비나핀 염산염(0.84g, 수율: 19.0%)을 제조하였다.
실시예 29.
실시예1에서 제조한 화합물(11.4g, 35.6mmol)과 수산화나트륨(1.6g, 40.0mmol)을 톨루엔(57ml)에 가하였다. 90℃에서 2시간동안 교반 후, 상온으로 냉각시켜 증류수(60ml)로 세척하였다. 이 반응 혼합물에 N-메틸-1-나프탈렌메틸아민 염산염(2.8g, 13.5mmol)과 수소화붕소나트륨(NaBH3; 0.98g, 25.9mmol)을 첨가하여 1시간 동안 상온에서 교반하였다. 이 반응 혼합물에 에탄올(30ml)를 첨가한 후 24시간 동안 상온에서 교반한 후, 2N 염산 수용액(50ml)으로 2회 세척하였다. 유기층을 감압 농축한 후 에틸아세테이트(40ml)를 가하여 1시간동안 교반하였다. 생성된 고체를 감압 여과하고 에틸아세테이트(40ml)로 세척한 후, 진공건조하여 터비나핀 염산염(2.0g, 수율: 45.5%)을 제조하였다.
실시예 30.
실시예1에서 제조한 화합물(17.1g, 53.4mmol)과 수산화나트륨(2.4g, 60.0mmol)을 톨루엔(57ml)에 가하였다. 90℃에서 2시간동안 교반 후, 상온으로 냉각시켜 증류수(90ml)로 세척하였다. 이 반응 혼합물에 N-메틸-1-나프탈렌메틸아민 염산염(2.8g, 13.5mmol)과 수소화붕소나트륨(NaBH3; 0.98g, 25.9mmol)을 첨가하여 1시간 동안 상온에서 교반하였다. 이 반응 혼합물에 이소프로판올(15ml)를 첨가한 후 24시간 동안 상온에서 교반한 후, 2N 염산 수용액(50ml)으로 2회 세척한다. 유기층을 감압 농축한 후 에틸아세테이트(40ml)를 가하여 1시간동안 교반하였다. 생성된 고체를 감압 여과하고 에틸아세테이트(40ml)로 세척한 후, 진공건조하여 터비나핀 염산염(2.2g, 수율: 50.3%)을 제조하였다.
실시예 31.
수산화나트륨 대신 수산화칼륨을 사용하여 반응시키는 것을 제외하고는 상기 실시예14와 동일한 방법으로 반응시켜 터비나핀 염산염(0.47g, 10.6%)을 제조하였다.
실시예 32.
수산화나트륨 대신 칼륨 t-부틸레이트를 사용하여 반응시키는 것을 제외하고는 상기 실시예14와 동일한 방법으로 반응시켜 터비나핀 염산염(0.44g, 9.9%)을 제조하였다.
실시예 33.
톨루엔 대신 벤젠을 사용하여 반응시키는 것을 제외하고는 상기 실시예14와 동일한 방법으로 반응시켜 터비나핀 염산염(0.48g, 10.8%)을 제조하였다.
실시예 34.
톨루엔 대신 크실렌을 사용하여 반응시키는 것을 제외하고는 상기 실시예14와 동일한 방법으로 반응시켜 터비나핀 염산염(0.44g, 9.9%)을 제조하였다.
실시예 35.
톨루엔 대신 데카하이드로나프탈렌을 사용하여 반응시키는 것을 제외하고는상기 실시예14와 동일한 방법으로 반응시켜 터비나핀 염산염(0.42g, 9.5%)을 제조하였다.

Claims (12)

  1. (a) 화학식2의 화합물과 염기를 가온반응시킨 다음, (b) N-메틸-1-나프탈렌메틸아민 또는 그의 염산염을 가하여 환원적 알킬화 반응 (reductive alkylation)을 수행하고, (c) 정제분리하는 것을 포함하는 터비나핀 또는 그의 염산염의 제조방법.
    상기에서 R은 메틸, 페닐, 4-메틸페닐, 4-메톡시페닐 또는 2,4,6-트리메틸페닐기를 나타낸다.
  2. 제1항 있어서, (a), (b), 및 (c) 공정을 단일반응용기(one pot) 내에서 수행함을 특징으로 하는 제조방법.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 염기가 수산화나트륨, 수산화칼륨, 수소화나트륨 및 칼륨 t-부틸레이트로 구성된 군으로부터 선택된 것임을 특징으로 하는 제조방법.
  4. 제1항 또는 제2항에 있어서, (a) 공정의 가온 온도가 50℃~200℃ 임을 특징으로 하는 제조방법.
  5. 제1항 또는 제2항에 있어서, (a) 공정을 비양자성 유기용매에서 수행함을 특징으로 하는 제조방법.
  6. 제5항에 있어서, 비양자성 유기용매가 벤젠, 톨루엔, 크실렌, 데카하이드로나프탈렌 및 아세토니트릴로 구성된 군으로부터 선택된 용매임을 특징으로 하는 제조방법.
  7. 제1항 또는 제2항에 있어서, N-메틸-1-나프탈렌메틸아민 또는 그의 염산염의 사용량이 화학식2의 화합물에 대하여 0.25~1.0 당량임을 특징으로 하는 제조방법.
  8. 제1항 또는 제2항에 있어서, 환원적 알킬화 반응 (reductive alkylation)을 수소화붕소나트륨, 나트륨트리아세톡시보로하이드라이드 및 나트륨시아노보로하이드라이드로 구성된 군으로부터 선택된 환원제 및 알코올류 존재하에서 수행함을 특징으로 하는 제조방법.
  9. 제8항에 있어서, 환원제가 수소화붕소나트륨임을 특징으로 하는 제조방법.
  10. 제8항에 있어서, 환원제의 사용량이 N-메틸-1-나프탈렌메틸아민 또는 그의 염산염에 대하여 0.5~2.5 몰당량임을 특징으로 하는 제조방법.
  11. 제8항에 있어서, 알코올류가 t-부탄올, 이소프로판올, 에탄올 및 메탄올로 구성된 군으로부터 선택된 것임을 특징으로 하는 제조방법.
  12. 제1항 또는 제2항에 있어서, (c) 공정이 에틸아세테이트를 가한 후 여과하여 정제분리하는 것임을 특징으로 하는 제조방법.
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