KR20030048293A - 신규한 폴리에틸렌글리콜-프로피온알데히드 유도체 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 신규한 폴리에틸렌글리콜-프로피온알데히드 유도체에 관한 것으로, 단백질의 아미노 말단의 알파-아미노기(α-amino group)에 선택적인 반응성을 나타내는 메톡시폴리에틸렌글리콜-프로피온알데히드 유도체로서, 직선(linear)형의 메톡시폴리에틸렌글리콜-아미드(amide)-프로피온알데히드 유도체 및 메톡시폴리에틸렌글리콜-우레탄(urethane)-프로피온알데히드 유도체, 그리고 펜던트(pendant)형의 폴리에틸렌글리콜-아미드-프로피온알데히드 유도체 및 폴리에틸렌글리콜-우레탄 -프로피온알데히드 유도체의 적어도 하나인 것을 특징으로 하는 신규한 형태의 메톡시폴리에틸렌글리콜-프로피온알데히드 유도체는, 기존의 폴리에틸렌글리콜-프로피온알데히드와 상이한 구조를 가지며 새로운 제법으로 합성되어, 단백질의 아미노 말단의 알파-아미노기에 대하여 향상된 선택적 반응성을 나타내므로, 의약 단백질에 결합시켜 그 배합체의 용해도를 증가시키고 단백질 활성의 감도를 억제시키는데 유용하게 사용할 수 있다.
Description
본 발명은 신규한 폴리에틸렌글리콜-프로피온알데히드 유도체에 관한 것으로, 기존의 폴리에틸렌글리콜-프로피온알데히드와 상이한 구조를 가지며 새로운 제법으로 합성되어 향상된 아미노 말단 반응성을 갖는 신규한 형태의 폴리에틸렌글리콜-프로피온알데히드 유도체에 관한 것이다.
폴리에틸렌 글리콜(polyethylene glycol, 이하 PEG로 약칭)은 HO-(-CH2CH2O-)n-H의 구조를 갖는 고분자 화합물로, 친수성이 강하기 때문에 의약 단백질에 결합시켜 그 용해도를 증가시킬 수 있다. 또한 적절하게 결합시키면 효소활성, 수용체 결합과 같은 주요 생물학적 기능들을 유지하면서 결합된 단백질의 분자량을 증가시키는 것에 의해, 신장여과를 감소시키고 외부항원을 인식하는 세포와 항체로부터 단백질을 보호하며 분해효소에 의한 단백질의 분해도 감소시킬 수 있다.
단백질에 결합 가능한 PEG의 분자량 범위는 대략 1,000∼100,000으로, PEG 분자량이 1,000 이상일 경우에는 독성이 상당히 낮은 편으로 알려져 있다. PEG의분자량 범위가 1,000∼6,000인 것은 전신에 분포하고 신장을 통해 대사되며, 특히 분자량 40,000의 분지 PEG는 혈액과 간을 포함한 기관들에 분포되고 대사는 간에서 이루어지는 것으로 알려져 있다.
이와 같은 기능을 갖는 PEG의 구조를 변경하여 여러 가지 PEG 활성 유도체들을 만들고 있으며, 여기에는 PEG-알데히드(aldehyde), PEG-아세트알데히드 (acetaldehyde), PEG-프로피온알데히드(propionaldehyde) 등도 포함된다. 이들은 단백질의 아미노 말단의 알파-아미노(α-amino) 기에 선택적으로 결합하도록 사용되는데, 이는 알데히드 그룹이 아미노 말단에 선택적으로 반응하기 때문이다. 메톡시PEG-아세트알데히드는 알돌 축합(aldol condensation)에 의한 이합체 형성(dimerization)에 민감하기 때문에, 아세트알데히드 보다 프로피온알데히드 형태가 합성과 사용이 수월하다고 알려져 있다. 결합 반응은 쉬프(Schiff) 염기를 통해 알파-아미노기와 알데히드 그룹 간에 안정한 2차 아민 결합이 형성되어 PEG와 단백질의 배합체를 형성하게 되는 것이다.
단백질의 아미노 말단의 알파-아미노기에 선택적인 반응성을 나타내는 PEG 유도체를 사용하게 되면, 이에 의해 형성되는 배합체의 종류를 한정시키는 동시에 단백질 활성도 감소를 억제할 수 있다는 이점이 있다. 즉, 단백질의 2, 3 차 구조상에서 라이신(lysine) 잔기의 곁사슬(side chain)에 존재하는 입실론-아미노기에 반응성을 갖는 PEG 유도체들은 단백질 표면에 노출된 다수의 입실론-아미노기와 반응함으로써 단백질의 활성부위를 저해하여 활성도를 감소시키게 되는데, 아미노 말단의 알파-아미노기에 선택적인 반응성을 나타내는 PEG 유도체들은 목적하는 단백질에 하나만 결합할 수 있다. 또한, 이 아미노 말단이 수용체와의 결합에 관여하지 않는 부위라면, PEG 유도체와의 배합체 형성에 의한 야생형의 활성도 감소를 최대한 억제할 수 있다.
이와 같은 이점을 갖는 메톡시PEG-프로피온알데히드를 단백질과 결합하여 사용한 예로서는, 재조합 인간 G-CSF(granulocyte-colony stimulating factor)의 아미노 말단에(Kinstleret al., Pharm Res., 13(7): 996-1002, 1996), 그리고 재조합 인간 TNF(tumor necrosis factor) 수용체 타입 1의 아미노 말단에(Edwardset al., Ann. Rheum. Dis., 58(S1): I73-I81, 1999) PEG 폴리머를 결합시킨 것을 들 수 있다.
한편, 미국특허 제5,252,714호(J. Milton Harris)에서는 PEG를 3-클로로디에틸아세탈프로피온알데히드와 반응시킨 후 산 조건 하에서 가수분해하는 것에 의해 PEG-CH2CH2CHO 형태의 PEG-프로피온알데히드를 합성하였으며, 이와 유사한 물질인 PEG-S-CH2CH2CH2-S-CH2CH2CHO를 다음 반응식에 의해 합성하고 있다.
또한, 이 미국특허에서는 다음과 같은 구조의 PEG-프로피온알데히드 유사물질을 발표하고 있다.
여기에서, R1은 H, C1∼C6-알킬이고, X는 O, S, Se, Te, 또는 NR2로, R2는 H, C1∼C6-알킬이다.
이상과 같은 점을 고려할 때, 단백질의 아미노 말단의 알파-아미노기에 선택적인 반응성을 나타내는 PEG-프로피온알데히드 유도체로서, 향상된 아미노 말단 반응성을 갖는 신규한 PEG-프로피온알데히드 유도체를 새로운 방법으로 제조할 수 있다면, 의약 단백질에 결합시켜 그 배합체의 용해도를 증가시키고 단백질 활성의 감도를 억제시킬 수 있도록 유용하게 사용할 수 있을 것이다.
본 발명의 목적은 기존의 PEG-프로피온알데히드와 상이한 구조를 가지며 새로운 제법으로 합성되어 향상된 아미노 말단 반응성을 갖는 신규한 PEG-프로피온알데히드 유도체를 제공하고자 하는 것이다.
상기 목적을 달성하기 위하여 본 발명에서는, 단백질의 아미노 말단의 알파-아미노기(α-amino group)에 선택적인 반응성을 나타내는 메톡시폴리에틸렌글리콜-프로피온알데히드 유도체로서, 직선(linear)형의 메톡시폴리에틸렌글리콜-아미드 (amide)-프로피온알데히드 유도체 및 메톡시폴리에틸렌글리콜-우레탄(urethane)-프로피온알데히드 유도체, 그리고 펜던트(pendant)형의 폴리에틸렌글리콜-아미드 (amide)-프로피온알데히드 유도체 및 폴리에틸렌글리콜-우레탄(urethane)-프로피온알데히드 유도체의 적어도 하나인 것을 특징으로 하는 메톡시폴리에틸렌글리콜-프로피온알데히드 유도체를 제공한다.
여기에서, 직선형의 메톡시폴리에텔렌글리콜-아미드-프로피온알데히드는 다음 화학식 2의 구조로 나타낼 수 있고, 직선형의 메톡시폴리에틸렌글리콜-우레탄-프로피온알데히드는 화학식 3 구조로 나타낼 수 있다.
위 화학식 2 및 3에서 n=22∼2273이다.
본 발명에 따른 메톡시폴리에틸렌글리콜-프로피온알데히드 유도체는 분자량 범위가 1,000∼1,000,000인 것이 바람직하다. 구체적으로, 직선형의 메톡시PEG-프로피온알데히드 유도체는 분자량 범위가 1,000∼100,000인 것이 바람직하고, 1,000∼40,000인 것이 더욱 바람직하다. 또한, 펜던트형의 PEG-프로피온알데히드 유도체는 PEG 뼈대의 분자량 범위가 5,000∼1,000,000인 것이 바람직하고, 5,000∼100,000인 것이 더욱 바람직하다. 그리고, 펜던트 그룹인 아미드-프로피온알데히드나 우레탄-프로피온알데히드의 개수는 1∼20인 것이 바람직하다.
본 발명의 메톡시폴리에틸렌글리콜-아미드(amide)-프로피온알데히드 유도체는 메톡시폴리에틸렌글리콜로부터 메톡시폴리에틸렌글리콜-석시니미딜 아세테이트를 합성하고, 이를 1-아미노-3,3-디에톡시프로판과 반응시키는 단계를 포함하는 방법에 의해 제조된다.
또한, 본 발명의 메톡시폴리에틸렌글리콜-우레탄(urethane)-프로피온알데히드 유도체는 메톡시폴리에틸렌글리콜로부터 메톡시폴리에틸렌글리콜-석시니미딜 카보네이트를 합성하고, 이를 1-아미노-3,3-디에톡시프로판과 반응시키는 단계를 포함하는 방법에 의해 제조된다.
그리고, 본 발명의 펜던트(pendant)형의 폴리에틸렌글리콜-아미드(amide)-프로피온알데히드 유도체는 메톡시폴리에틸렌글리콜에 아크릴산과 t-부틸 퍼옥시벤조에이트를 반응시켜 펜던트-폴리에틸렌글리콜-프로피온산을 얻고, 이로부터 펜던트-폴리에틸렌글리콜-석시니미딜 프로피오네이트를 합성하고, 이를 1-아미노-3,3-디에톡시프로판과 반응시키는 단계를 포함하는 방법에 의해 제조된다.
이하, 실시예를 통해 본 발명의 메톡시PEG-프로피온알데히드 유도체를 제조하는 방법을 더욱 상세히 설명한다. 단, 이들 실시예는 본 발명의 일부 실험방법과 조성을 나타낸 예시일 뿐, 본 발명의 범위가 이들만으로 제한되는 것은 아니다.
다음 실시예에서 사용된 PEG 유도체들은 선바이오(주)에 의해 합성된 제품을 이용한 것이다.
[실시예 1] 직선형의 메톡시PEG-아미드(amide)-프로피온알데히드의 제조
메톡시PEG(mPEG-OH)(MW. 20,000)과 포타슘 t-부톡사이드(potassium t-butoxide)를 t-부틸알콜(t-buthyl alcohol)에 넣고 60 ℃ 조건 하에서 교반하였다. 이 혼합물에 에틸브로모아세테이트(ethyl bromoacetate)를 천천히 첨가하고 80∼85 ℃ 조건 하에 15 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과한 후 여액을 감압증류하여 유기용매를 제거하고 증류수를 가하여 녹였다. 디에틸에테르(diethyl ether)로 1 회 세척하고 디클로로메탄(dichloromethane)으로 2 회 추출하였다. 추출된 유기층을 황산마그네슘(magnesium sulfate)으로 건조한 후 감압증류하여 유기용매를 제거하였다. 농축된 반응 혼합물에 디에틸에테르를 첨가하여 침전을 유도하고, 침전된 화합물은 감압 여과후 진공 감압 하에 건조하여 백색 분말 형태의 mPEG-에틸아세테이트 화합물을 얻었다. 이상의 반응 과정을 다음 반응식 2에 나타내었다.
다음 반응식에서 n=22∼2273으로, 22∼909가 바람직하다. 이는 반응식 2∼6까지 적용된다.
상기 mPEG-에틸아세테이트를 1 N 수산화나트륨 수용액에 녹여 상온에서 15 시간 동안 교반하였다. 1 N 염산수용액으로 반응 수용액의 pH를 2로 산성화시키고 디클로로메탄으로 2 회 추출하였다. 추출된 유기층을 황산마그네슘으로 건조하고, 유기용매를 감압증류하여 제거하였다. 농축된 반응 혼합물에 디에틸에테르를 첨가하여 침전을 유도하고, 침전된 화합물은 감압 여과후 진공 감압 하에 건조하여 백색 분말 형태의 mPEG-아세트산(mPEG-acetic acid) 화합물을 얻었다. 이상의 반응 과정을 다음 반응식 3에 나타내었다.
상기 mPEG-아세트산을 디클로로메탄에 녹여 0∼5 ℃ 조건 하에 교반하였다. 이 혼합물에 N-하이드록시석시니미드(N-hydroxysuccinimide)를 첨가한 다음, 디사이클로헥실카르보디이미드(dicyclohexylcarbodiimide)를 디클로로메탄에 녹여 0∼5 ℃ 조건 하에 천천히 첨가하였다. 반응 혼합물을 상온에서 약 15 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 여과하여 부산물인 디사이클로헥실우레아 (dicyclohexylurea)를 제거하고 감압 증류하여 유기용매를 제거하였다. 농축된 반응 혼합물은 에틸 아세테이트로 재결정하였다. 재결정 화합물은 감압 여과후 디에틸에테르로 2 회 세척하고, 진공 감압 하에 12 시간 동안 건조하여 백색 분말 형태의 mPEG-석시니미딜 아세테이트(mPEG-succinimidyl acetate) 화합물을 얻었다. 이상의 반응 과정을 다음 반응식 4에 나타내었다.
상기 mPEG-석시니미딜 아세테이트를 디클로로메탄에 녹여 상온에서 교반하였다. 이 혼합물에 1-아미노-3,3-디에톡시프로판(1-amino-3,3-diethoxypropane)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 상온에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 디에틸에테르를 첨가하여 침전을 유도하고, 침전된 혼합물은 감압 여과한 후 에틸아세테이트로 재결정하였다. 재결정 화합물은 감압 여과하고 디에틸에테르로 2 회 세척후 진공 감압 하에 12 시간 동안 건조하여 백색 분말 형태의 mPEG-프로피온알데히드디에틸아세탈(mPEG-propionaldehydediethylacetal) 화합물을 얻었다. 이상의 반응 과정을 다음 반응식 5에 나타내었다.
상기 mPEG-프로피온알데히드디에틸아세탈을 인산(phosphoric acid, pH 1) 수용액에 녹여 40∼50 ℃ 조건 하에 2 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 상온으로 식힌 다음, 5 % 중탄산나트륨(sodium bicarbonate) 수용액으로 pH를 6으로 조정하고 브라인(brine)을 넣어준 후 디클로로메탄으로 2 회 추출하였다. 추출된 유기층은 황산마그네슘으로 건조하고 유기용매를 감압 증류하여 제거하였다. 농축된 반응 혼합물에 디에틸에테르를 첨가하여 침전을 유도하고, 침전된 화합물을 감압 여과후 진공 감압하에 건조하여 백색 분말 형태의 메톡시PEG-아미드-프로피온알데히드 화합물을 얻었다. 이상의 반응 과정을 다음 반응식 6에 나타내었다.
[실시예 2] 직선형의 메톡시PEG-우레탄(urethane)-프로피온알데히드의 제조
메톡시PEG(mPEG-OH)(MW. 20,000)를 디클로로메탄에 넣고 상온에서 교반하였다. 이 혼합물에, 디클로로메탄에 녹인 트라이포스겐(triphosgene)를 천천히 첨가하고 상온에서 15 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 증류하여 유기용매와 남아있는 포스겐을 제거하였다. 감압 증류한 혼합물을 디클로로메탄에 녹여서 교반하였다. 이 반응 혼합물에 N-하이드록시석시니미드를 첨가한 다음, 트리에틸아민을 넣고 상온 조건에서 3 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과한 후 여액을 감압 증류하여 유기용매를 제거하고, 따뜻한(50 ℃) 에틸아세테이트에 녹였다. 반응혼합물을 여과한 여액을 저온에서 침전을 유도하고, 침전된 화합물은 감압 여과후 진공 감압하에 건조하여 백색 분말 형태의 mPEG-석시니미딜카보네이트(mPEG-succinimidylcarbonate) 화합물을 얻었다. 이상의 반응 과정을 다음 반응식 7에 나타내었다.
다음 반응식에서 n=22∼2273으로, 22∼909가 바람직하다. 이는 반응식 7∼9까지 적용된다.
상기 mPEG-석시니미딜카보네이트를 디클로로메탄에 녹여 상온에서 교반하였다. 이 혼합물에 1-아미노-3,3-디에톡시프로판(1-amino-3,3-diethoxypropane)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 상온에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 디에틸에테르를 첨가하여 침전을 유도하고, 침전된 혼합물은 감압 여과한 후 에틸아세테이트로 재결정하였다. 재결정 화합물은 감압 여과하고 디에틸에테르로 2 회 세척후 진공 감압 하에 12 시간 동안 건조하여 백색 분말 형태의 mPEG-프로피온알데히드디에틸아세탈 화합물을 얻었다. 이상의 반응 과정을 다음 반응식 8에 나타내었다.
상기 mPEG-프로피온알데히드디에틸아세탈을 인산(pH 1) 수용액에 녹여 40∼50 ℃ 조건 하에 2 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 상온으로 식힌 다음, 5 % 중탄산나트륨 수용액으로 pH를 6으로 조정하고 브라인(brine)을 넣어준 후 디클로로메탄으로 2 회 추출하였다. 추출된 유기층은 황산마그네슘으로 건조하고 유기용매를 감압 증류하여 제거하였다. 농축된 반응 혼합물에 디에틸에테르를 첨가하여 침전을 유도하고, 침전된 화합물을 감압 여과후 진공 감압 하에 건조하여 백색분말 형태의 메톡시PEG-우레탄-프로피온알데히드 화합물을 얻었다. 이상의 반응 과정을 다음 반응식 9에 나타내었다.
[실시예 3] 펜던트 PEG-아미드-프로피온알데히드의 제조
메톡시PEG(MW 20,000) 또는 PEG(MW 20,000)이 들어있는 반응 용기에 노난(nonane)을 넣고 140∼145 ℃ 온도 조건으로 상승시키면서 교반하였다. 이 반응 혼합물에 아크릴산(acrylic acid)과 반응 개시제 t-부틸 퍼옥시벤조에이트(t-butyl peroxybenzoate)를 각각 1.5 시간 동안 천천히 첨가하였다. 반응물 첨가후 약 1 시간 동안 140∼145 ℃ 조건 하에서 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 증류하여 노난을 제거하고 메탄올을 가하여 균일한 액상이 되도록 가열한 후 교반하였다. 이 혼합물을 여과지로 여과한 후 메탄올과 증류수의 혼합용액(9:1)을 가하고 팔 필트론 울트라필트레이션 장치(Pall Filtron Ultrafiltration system)로 정제하였다. 정제된 혼합물을 감압 증류하여 용매를 제거한 후 아세톤과 이소프로필알콜의 혼합용액(1:1)을 가하고 가열하여 균일한 용액을 얻었다. 이 혼합 용액을 0 ℃ 조건에서 12 시간 동안 방치하여 침전을 유도하였다. 침전된 화합물을 아세톤과 이소프로필알콜의 혼합용액(1:1)으로 3 회 및 디에틸에테르로 1 회 세척하면서 감압 여과하고, 진공 감압하에 건조하여 백색 분말 형태의 펜던트-PEG-프로피온산(pendant-PEG-propionic acid) 화합물을 얻었다. 이상의 반응 과정을 다음 반응식 10에 나타내었다.
다음 반응식에서 n=113∼22,728로, 113∼2273이 바람직하고. m=1∼20이다. 이는 반응식 10∼13까지 적용된다.
상기 펜던트-PEG-프로피온산을 디클로로메탄에 녹여 0∼5 ℃ 조건 하에 교반하였다. 이 혼합물에 N-하이드록시석시니미드를 첨가한 다음, 디사이클로헥실카르보디이미드(dicyclohexylcarbodiimide, DCC)와 4-(디메틸아미노)피리딘[4-(dimethylamino)pyridine, DMAP]을 디클로로메탄에 녹여 0∼5 ℃ 조건 하에 천천히 첨가하였다. 반응 혼합물을 상온에서 약 15 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 여과하여 부산물인 디사이클로헥실우레아(dicyclohexylurea)를 제거하고 감압 증류하여 유기용매를 제거하였다. 농축된 반응 혼합물은 에틸아세테이트로 재결정하였다. 재결정 화합물은 감압 여과하고 디에틸에테르로 2 회 세척후 진공 감압 하에 12 시간 동안 건조하여 백색 분말 형태의 펜던트-PEG-석시니미딜 프로피오네이트(pendant PEG-succinimidyl propionate) 화합물을 얻었다. 이상의 반응 과정을 다음 반응식 11에 나타내었다.
상기 펜던트-PEG-석시니미딜 프로피오네이트를 디클로로메탄에 녹여 상온에서 교반하였다. 이 혼합물에 1-아미노-3,3-디에톡시프로판(1-amino-3,3-diethoxypropane)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 상온에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 디에틸에테르를 첨가하여 침전을 유도하고, 침전된 혼합물은 감압 여과한 후 에틸아세테이트로 재결정하였다. 재결정 화합물은 감압 여과하고 디에틸에테르로 2 회 세척후 진공 감압 하에 12 시간 동안 건조하여 백색 분말 형태의 펜던트-PEG-프로피온알데히드디에틸아세탈 화합물을 얻었다. 이상의 반응 과정을 다음 반응식 12에 나타내었다.
상기 펜던트-PEG-프로피온알데히드디에틸아세탈을 인산(pH 1) 수용액에 녹여 40∼50 ℃ 조건 하에 2 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 상온으로 식힌 다음, 5 % 중탄산나트륨 수용액으로 pH를 6으로 조정하고 브라인(brine)을 넣어준 후 디클로로메탄으로 2 회 추출하였다. 추출된 유기층은 황산마그네슘으로 건조하고 유기용매를 감압 증류하여 제거하였다. 농축된 반응 혼합물에 디에틸에테르를 첨가하여 침전을 유도하고, 침전된 화합물을 감압 여과후 진공 감압하에 건조하여 백색 분말 형태의 펜던트-PEG-아미드-프로피온알데히드(pendant PEG-amide propionaldehyde) 화합물을 얻었다. 이상의 반응 과정을 다음 반응식 13에 나타내었다.
본 발명에 따라 제조된 신규한 메톡시PEG-프로피온알데히드 유도체는, 기존의 PEG-프로피온알데히드와 상이한 구조를 가지며 새로운 제법으로 합성되어, 단백질의 아미노 말단의 알파-아미노기에 대하여 향상된 선택적 반응성을 나타내므로, 의약 단백질에 결합시켜 그 배합체의 용해도를 증가시키고 단백질 활성의 감도를 억제시키는데 유용하게 사용할 수 있다.
Claims (6)
- 단백질의 아미노 말단의 알파-아미노기(α-amino group)에 선택적인 반응성을 나타내는 메톡시폴리에틸렌글리콜-프로피온알데히드 유도체로서, 직선(linear)형의 메톡시폴리에틸렌글리콜-아미드(amide)-프로피온알데히드 유도체 및 메톡시폴리에틸렌글리콜-우레탄(urethane)-프로피온알데히드 유도체, 그리고 펜던트 (pendant)형의 폴리에틸렌글리콜-아미드(amide)-프로피온알데히드 유도체 및 폴리에틸렌글리콜-우레탄(urethane)-프로피온알데히드 유도체의 적어도 하나인 것을 특징으로 하는 메톡시폴리에틸렌글리콜-프로피온알데히드 유도체.
- 제 1 항에 있어서, 상기 메톡시폴리에틸렌글리콜-프로피온알데히드 유도체는 분자량 범위가 1,000∼1,000,000인 것을 특징으로 하는 배합체.
- 제 1 항에 있어서, 상기 직선형의 메톡시폴리에틸렌글리콜-프로피온알데히드 유도체는 분자량 범위가 1,000∼100,000이고, 펜던트형의 폴리에틸렌글리콜-프로피온알데히드 유도체는 폴리에틸렌글리콜 뼈대의 분자량 범위가 5,000∼1,000,000으로, 펜던트 그룹인 아미드-프로피온알데히드 또는 우레탄-프로피온알데히드의 개수가 1∼20인 것을 특징으로 하는 배합체.
- 메톡시폴리에틸렌글리콜로부터 메톡시폴리에틸렌글리콜-석시니미딜 아세테이트를 합성하고, 이를 1-아미노-3,3-디에톡시프로판과 반응시키는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는, 제 1 항의 메톡시폴리에틸렌글리콜-아미드(amide)-프로피온알데히드 유도체의 제조 방법.
- 메톡시폴리에틸렌글리콜로부터 메톡시폴리에틸렌글리콜-석시니미딜 카보네이트를 합성하고, 이를 1-아미노-3,3-디에톡시프로판과 반응시키는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는, 제 1 항의 메톡시폴리에틸렌글리콜-우레탄(urethane)-프로피온알데히드 유도체의 제조 방법.
- 메톡시폴리에틸렌글리콜에 아크릴산과 t-부틸 퍼옥시벤조에이트를 반응시켜 펜던트-폴리에틸렌글리콜-프로피온산을 얻고, 이로부터 펜던트-폴리에틸렌글리콜-석시니미딜 프로피오네이트를 합성하고, 이를 1-아미노-3,3-디에톡시프로판과 반응시키는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는, 제 1 항의 펜던트(pendant)형의 폴리에틸렌글리콜-아미드(amide)-프로피온알데히드 유도체의 제조 방법.
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