KR20030048129A - 파르네실초산을 유효 성분으로 하는 각결막 질환 치료제 - Google Patents
파르네실초산을 유효 성분으로 하는 각결막 질환 치료제 Download PDFInfo
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Abstract
본 발명은 눈 조직에 있어서의 뮤신의 생산·분비를 촉진하는 새로운 물질을 제공하는 것을 목적으로 한다. 본 발명에 있어서의 각결막 질환 치료제는 파르네실초산 또는 그 염을 유효 성분으로 하는 것이다. 이 각결막 질환 치료제는 안구 건조, 각막염, 결막염, 각막 상피 박리, 각막 궤양 등에 적용할 수 있다.
Description
생체에는 점막을 보호하기 위한 방어 기구가 갖춰져 있고, 점막의 상피 세포는 항상 외분비선으로부터 분비되는 뮤신을 포함한 점조한 외분비액으로 덮여 있다. 눈의 경우, 누액이 그 역활을 하고 있다. 누액층은 유층, 수층 및 뮤신층의 3층으로 이루어져 있고, 각결막 상피 세포는 뮤신층과 접하고 있다. 뮤신층을 구성하는 뮤신은 결막 배세포 및 각결막 상피 세포로부터 분비되는 당단백질로, 누액이 잘 돌게 하여 각막 및 결막의 습윤성을 유지하는 기능을 지닌다.
안구 건조는 눈 건조 증상을 나타내어, 누액의 이상에 의해 각막 상피 장애를 초래하는 질환이다. 안구 건조 환자의 증상으로는 눈 건조 증상, 각막 충혈, 소양감, 이물감 등이 있으며, 증세가 심해지면 시력 장애를 일으키는 경우도 있다. 안구 건조의 발병 원인으로서 누액 분비의 감소, 누액층의 불안정화 등이 추정되고 있지만 아직 정확히 해명된 것은 아니다.
이로부터, 누액 중에의 뮤신 분비의 촉진 작용을 갖는 물질이 존재하면 안구 건조를 비롯하여 각결막 상피에 장애가 확인되는 각막염, 결막염, 각막 상피 박리 및 각막 궤양 등의 각결막 질환의 치료에 유용할 것이라 기대된다.
그런데, 일본 특허 공개 평9-194363호에는 파르네실초산과 게라니올(geraniol)과의 에스테르인 게파르네이트가 눈 조직에 있어서의 뮤신의 생산·분비를 촉진하는 작용을 가지며, 안구 건조를 비롯한 각결막 질환에 유효하다는 것이 개시되어 있다.
그러나, 게파르네이트의 유리 카르복실산인 파르네실초산의 안과 분야의 응용에 관한 보고는 없고, 각결막 질환에 대하여 어떠한 작용을 갖는지에 대해서도 전혀 알려져 있지 않다.
따라서, 파르네실초산의 각결막 질환에 대한 약리 효과를 발견하는 것은 매우 흥미있는 과제였다.
본 발명은 파르네실초산 또는 그 염을 유효 성분으로 하는 각결막 질환 치료제에 관한 것이다.
발명의 개시
본 발명자들은 파르네실초산의 새로운 약리 작용을 발견하기 위해서 뮤신의 생산·분비의 촉진 작용에 관해서 검토한 바, 파르네실초산이 현저한 뮤신의 생산·분비의 촉진 작용을 갖는 것을 발견하였다. 또한, 파르네실초산은 게파르네이트보다도 훨씬 저농도라도 게파르네이트와 동등한 효과를 갖는 것이 판명되었다.
본 발명은 하기 화학식으로 표시되는 파르네실초산 또는 그 염을 유효 성분으로 하는 안구 건조, 각막염, 결막염, 각막 상피 박리, 및 각막 궤양 등의 각결막질환 치료제에 관한 것으로서, 이들의 작용 효과를 후술하는 약리 시험의 항목에서 상세히 설명한다.
본 화합물에 있어서의 염이란 의약으로서 허용되는 염이면 특별히 제한은 없으며, 나트륨, 칼륨, 칼슘 등의 알칼리 금속 또는 알칼리 토류 금속과의 염, 암모늄염, 디에틸아민, 트리에탄올아민 등의 유기 아민과의 염 등을 들 수 있다.
파르네실초산 또는 그 염의 투여 제형의 예로는 점안액이나 안연고 등의 점안제, 주사제 등을 들 수 있고, 통상적으로 사용되고 있는 기술을 이용하여 파르네실초산 또는 그 염을 제제화할 수 있다. 예컨대, 점안액은 염화나트륨, 진한 글리세린 등의 등장화제, 인산나트륨, 초산나트륨 등의 완충제, 폴리솔베이트 80, 폴리옥시에틸렌 경화 피마자유 60, 매크로골 4000 등의 계면활성제, 구연산나트륨, 에데트산나트륨 등의 안정화제, 염화벤잘코늄, 파라벤 등의 방부제, 수산화나트륨, 염산 등의 pH 조정제 등을 필요에 따라 사용하여 조제할 수 있다. pH는 중성 부근으로 조정하는 것이 바람직하고, 침투압비는 1.0 부근으로 조정하는 것이 바람직하다.
본 발명은 파르네실초산 또는 그 염의 유효량을 환자에게 투여함으로써 이루어지는 각결막 질환의 치료 방법, 및 파르네실초산 또는 그 염의 유효량을 환자에게 투여함으로써 이루어지는 뮤신 생산 촉진 방법 혹은 뮤신 생산에 관한 질환의치료 방법에도 관한 것이다.
투여량은 증상, 연령, 제형 등에 의해서 적절하게 선택할 수 있지만, 점안액이면 0.0001∼3%(W/V), 바람직하게는 0.001∼1%(W/V)의 것을 하루 1회∼수회 점안하면 좋다.
[약리시험]눈물샘·순막·하더선 적출 토끼 안구 건조 모델을 이용하여 파르네실초산의 안구 건조에 대한 효과를 조사하였다.
(토끼 안구 건조 모델의 제작)
눈물샘·순막·하더선 적출 토끼 안구 건조 모델을 Girbard 연구진의 방법(Invest. Ophthalmol. Vis. Sci., 28: 225-228(1987))을 참조하여 제작하였다. 즉, 토끼에게 5% 염산케타민 주사액과 2% 염산크실라진 주사액의 7:1 혼합물을 1 mL/Kg 주사하여 전신 마취를 하였다. 0.4% 염산옥시부프로카인 점안액을 점안하고, 안와골을 따라서 아래쪽 눈꺼풀 피부를 약 5 mm 절개한 후, 결막낭의 외측에서 눈물샘을 적출하였다. 절개부의 피부를 4-0 봉합실로 봉합하여, 접합부에 오플록사신 안연고를 도포하였다. 다음에, 하더선을 순막과 함께 인출하도록 하여 적출하였다. 마지막으로 이 적출부에 오플록사신 안연고를 도포하였다.
(점안액의 조제)
파르네실초산 점안액은 파르네실초산을 하기에 도시하는 기제로 희석하여 0.75, 7.5 및 75 μM이 되도록 조제하였다. 게파르네이트 점안액은 게파르네이트를 동일한 기제로 희석하여 7.5 mM이 되도록 조제하였다. 얻어진 점안액은 모두 pH7.4, 침투압 1.0인 것이었다.
기제(100 mL 중)
폴리옥시에틸렌 경화 피마자유 40 0.3 g
NaH2PO4·2H2O 1.0 g
에데트산나트륨 0.05 g
NaCl 0.4 g
멸균 정제수 적량
(투여)
파르네실초산 점안액을 눈물샘·순막·하더선 적출 토끼에게 하루 6회 50 μL (50㎕)씩 2주간 점안하였다(1군 4마리 8눈). 대조군으로서 기제를, 비교군으로서 게파르네이트를 마찬가지로 점안하였다.
(평가 방법)
안구 건조에 대한 효과는 로즈 벵갈 취득량을 측정하여 평가하였다. 토끼에게 5% 염산케타민 주사액과 2% 염산크실라진 주사액의 7:1 혼합물을 1 mL/Kg 주사하여 전신 마취한 후, 눈꺼풀을 개검기로 개검 상태로 하고, 결막낭을 1% 로즈 벵갈 함유 생리 식염수로 채웠다. 10초간 유지한 후, 생리 식염수로 세안하였다. 5% 펜토바르비탈 주사액을 주사하여 안락사시켜, 안구를 적출하였다. 내경 8 mm의 트레판으로 각막 조각을 제작하여, 1 mL의 2 M 수산화나트륨 속에 넣어, 차광하에서 하루 방치하여 각막 조직을 완전히 용해시켰다. 얻어진 조직 용해액의 파장 560 nm에서의 흡광도를 분광 광도계로 측정하였다.
로즈 벵갈은 각결막의 뮤신층이 없는 부분을 염색한다. 이것은 뮤신층이 있으면 로즈 벵갈의 각결막 조직에의 침투가 방해되지만, 뮤신층이 없으면 용이하게 각결막 조직에 도달할 수 있기 때문이다. 따라서, 안구 건조에 의해 뮤신층이 감소하면 각막 조직의 로즈 벵갈의 취득량이 증가하여 조직 용해액의 흡광도가 커진다.
(결과)
상기 흡광도의 측정 결과를 표 1에 나타낸다. 파르네실초산 투여군에서는 기제 투여군보다도 로즈 벵갈 취득량이 분명히 적고, 또한, 거의 농도 의존적으로 로즈 벵갈 취득량을 감소시켰다. 또, 파르네실초산(75 μM 투여군)은 게파르네이트(7.5 mM 투여군)의 약1/100의 농도에서도 게파르네이트와 동등한 효과를 나타내는 것이 판명되었다. 이상의 것으로부터 파르네실초산이 뮤신의 생산·분비를 촉진하기 때문에 안구 건조 등의 각결막 질환에 유용할 것이라 기대된다.
| 흡광도 | |
| 대조군(기제) | 0.236 |
| 파르네실초산 0.75μM | 0.169 |
| 7.5μM | 0.139 |
| 75 μM | 0.093 |
| 비교군(게파르네이트 7.5mM) | 0.075 |
상기한 약리 시험의 결과로부터 분명히 알 수 있는 바와 같이, 파르네실초산은 뮤신의 생산·분비를 촉진시키는 효과를 지니고, 안구 건조, 각막염, 결막염, 각막 상피 박리, 각막 궤양 등의 각결막 질환 치료제로서 유용하다.
Claims (15)
- 파르네실초산 또는 그 염을 유효 성분으로 하는 각결막 질환 치료제.
- 제1항에 있어서, 각결막 질환이 안구 건조, 각막염, 결막염, 각막 상피 박리 또는 각막 궤양인 각결막 질환 치료제.
- 제1항 또는 제2항에 있어서, 제형이 점안제인 각결막 질환 치료제.
- 제3항에 있어서, 파르네실초산 또는 그 염의 농도가 0.001∼1%(W/V)인 각결막 질환 치료제.
- 파르네실초산 또는 그 염을 유효 성분으로 하는 뮤신 생산 촉진제.
- 파르네실초산 또는 그 염의 유효량을 환자에게 투여함으로써 이루어지는 각결막 질환의 치료 방법.
- 제6항에 있어서, 각결막 질환이 안구 건조, 각막염, 결막염, 각막 상피 박리 또는 각막 궤양인 각결막 질환의 치료 방법.
- 파르네실초산 또는 그 염의 유효량을 환자에게 점안함으로써 이루어지는 각결막 질환의 치료 방법.
- 제8항에 있어서, 파르네실초산 또는 그 염을 농도 0.001∼1%(W/V)로 점안하는 각결막 질환의 치료 방법.
- 파르네실초산 또는 그 염의 유효량을 환자에게 투여함으로써 이루어지는 뮤신 생산 촉진 방법.
- 각결막 질환 치료제를 제조하기 위한 파르네실초산 또는 그 염의 용도.
- 제11항에 있어서, 각결막 질환이 안구 건조, 각막염, 결막염, 각막 상피 박리 또는 각막 궤양인 파르네실초산 또는 그 염의 용도.
- 제11항 또는 제12항에 있어서, 제형이 점안제인 파르네실초산 또는 그 염의 용도.
- 제13항에 있어서, 파르네실초산 또는 그 염의 농도가 0.001∼1%(W/V)인 파르네실초산 또는 그 염의 용도.
- 뮤신 생산 촉진제의 제조를 위한 파르네실초산 또는 그 염의 용도.
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