KR20030025915A

KR20030025915A - 상부 위장관 통과, 혈류 및 포만을 조절하고 내장통각과민을 치료하는 방법

Info

Publication number: KR20030025915A
Application number: KR1020027013608A
Authority: KR
Inventors: 린헨리씨
Original assignee: 세다르스-신나이 메디칼 센터
Priority date: 2000-04-10
Filing date: 2001-04-07
Publication date: 2003-03-29
Also published as: WO2001076631A2; CA2404889A1; MXPA02010030A; EP1891963A1; EP1905446A1; AU2001251396B2; EP1875909A3; DE60137029D1; AU2007200008B2; AU5139601A; EP1274449B1; ATE417624T1; KR100612050B1; WO2001076631A3; EP1875909A2; BR0110317A; US6558708B1; AU2007200008A1; EP1274449A2

Abstract

본 발명은 포유동물에서 기질이 상부 위장관 통과율을 조정하는 방법에 관한 것이다. 또한 본 발명은 포만 및 식사후 내장 혈류를 조정하는 방법에 관한 것이다. 또 인간의 내장 동통(visceral pain) 또는 내장 과민증(visceral hypersensitivity)을 치료하는 방법에 대해서도 기재되어 있다. 소장에서 기질의 분해작용, 생체이용율, 및/또는 흡수에 의해 구강으로 또는 소화관내로 투여되는 기질의 잔류시간을 연장하는 방법이 기재되어 있다. 이러한 방법들은 포유동물의 근위부 또는 원위부 소화관의 첫번째 지점에서 기원하는 중추 신경계 세로토닌계 신경 신호의 두번째 위치에서 전달 또는 반복하는 방법 및 또는 근위부 또는 원위부 소화관의 첫번째 지점에서 기원하는 상부 위장관 세로토닌계 신경 신호의 두번째 위치에서 전달 또는 반복하는 방법에 관한 것이다.

Description

상부 위장관 통과, 혈류 및 포만을 조절하고 내장 통각과민을 치료하는 방법{Methods for manipulating upper gastrointestinal transit, blood flow, and satiety, and for treating visceral hyperalgesia}

위장관의 주요 기능은 음식을 소화하고 흡수하는 것이다. 저장 및 소화 기관인 위는 소장에서 음식의 소화 및 흡수를 위한 조건을 최적화한다. 소장은 위와 대장(결장) 사이에 있고, 십이지장, 공장, 회장의 세부분을 포함한다. 소장의 주요 기능은 소화된 영양분을 흡수하는 것이다.

영양분의 소화와 흡수를 주도하는 위장관을 통한 음식물 통과는 음식물 섭취의 조성물에 의해 이동되는 억제성 및 촉진성 운동 메카니즘의 복합 시스템으로 조절된다. 지방과 단백질의 특이 수용체, 삼투몰농도, 산성도 및 음식물의 입자크기가 음식물의 통과와 흡수를 조절하는 추진반응과 억제 반응을 활성화한다. 통상적인 사람 환자에서, 위장관 통과를 조절하는 메카니즘은 어떤 상황하에서 환자의 식품섭취력에 대한 반응에 민감할 수도 혹은 둔감할 수도 있다(K.M. Cunningham et al.,Gastrointesinal adaptation to diets of differing fat composition in human volunteers, Gut32(5): 483-86 [1991]).

소장을 통한 통과율은 소장으로부터의 흡수량과 비율에 큰 의미가 있다. 일반적인 소화 및 흡수 과정의 붕괴는 영양실조, 체중감소, 설사, 지방변증(steatorrhea), 비타민 결핍, 전해질 불균형 등과 같은 여러 가지 증후군으로 나타난다. 만성 설사는 물, 용질 및 영양분이 흡수장애화 되는 여러 가지 위장관 질환의 근거가 되는 공통적인 문제이다(Read, N.W., Diarrhea motrice, Clin. Gastroenterol. 15: 657-86 [1986]). 특히, 단장증후군(short bowel syndrome), 위절제후 덤핑(postgastrectomy dumping) 및 회장 절제(ileal resection)과 같은 조건은 식후 복부팽만감(postprandial distention), 장경련(cramping), 복통, 가스질(gaseousness), 메스꺼움, 심계항진(palpitations), 홍조(flushing), 지방변증(steatorrhea), 체중 감소와 같은 증상을 유도할 수 있다. 이러한 증상들은 지사제(antidiarrheal medications), 항콜린제(Ivey, KJ.,Are anticholinergics of use in the irritable bowel syndrome?,Gastroenterology 68: 1300-07 [1975]), 소마토스타틴(somatostatin) 유사체(Peasbeck PG, and AM Van Rij,The effect of somatostatin on dumping after surgery: A preliminary report,Surgery 1986; 99: 462-468 [1986]), 복합 담즙산 대체요법(conjugated bile acid replacement therapy)(C. Gruy-Kapral et al.,Conjugated bile acid replacement therapy for short-bowel syndrome?,Gastroenterol. 116: 15-21 [1999]), 또는 다량의마취제(O'Brien, J.D. et al.,Effect of codeine and loperamide on upper inestinal transit and absorption in normal subjects and patients with postvagotomy diarrhea,Gut 19: 312-18 [1988]) 등을 사용하여도 지속된다. 게다가 치료를 하더라도 물, 용질 및 영양분의 잔여 소모량이 주사액(parenteral fluids)과 영양분의 오랜 기간 사용이 생존에 요구될 수 있는 일부 환자에게 과도하게 존재할 수 있다(Rombeau, J.L. and R.H. Rolandelli,Enteral and parental nutrition in patients with enteric fistulas and short bowel syndrome,Surg. Clin. North Am. 67: 551-571 [1989]).

또한 비정상적으로 느린 위장관 통과 시간은 고통스러운 심각한 결과를 나타낼 수 있다. 단기간 또는 장기간 고통을 제어하는데 사용되는 오피오이드(opioids)(모르핀)는 일반적으로 위장관 통과를 느리게 하여 장폐쇄(장폐색증) 또는 변비를 야기할 수 있다(E.g., Murthy, B.V. et al.,Intestinal pseudoobstruction associated with oral morphine,Eur. J. Anaesthesiol. 15(3): 370-71 [1998]). 이완성 변비는 치질, 항문 열창(anal fissure), 직장탈(rectal prolapse), 숙변성 궤양(stercoral ulcer), 흑피증(melanosis coli), 분변 매복(fecal impaction), 변실금(fecal incontinence), 허혈성 대장염(ischemic colitis), 결장염전(colonic volvulus), 결장천공(colonic perforation), 변실금(encopresis) 및 요저류(urinary retention)을 포함하는 합병증을 유발한다. 또한 위장관 통과가 지연되는 것은 만성 특발성 가성 장폐쇄증(chronic idiopathic intestinal pseudo-obstruction)과 같은 운동성 질환의 징후가 될 수 있다.

또한 소장은 약물 제제를 흡수하는 매우 중요한 부위이다. 소장과 인접한 부분은 약물의 흡수력이 가장 좋다. 장에서의 약물 흡수는 소화와 영양분, 물 및 전해질의 흡수에 작용하는 많은 동일한 기본 인자에 의해 많은 영향을 받는다.

위장관에서는 위장관의 특성뿐만 아니라 그 자체의 분자구조와 같은 약물의 특징에 의해 약물이 흡수된다. 느리고 대개 불안전하게 흡수되는 특정한 약물들의 흡수율은 소장 통과 시간에 의해 변화한다. 특히 약물의 흡수 부위가 위장관의 특정 부분에 위치할 경우 장 통과는 약제학적 조합을 설계하는데 중요하다.

많은 약물과 복용 제형은 미흡한 안정성, 짧은 생물학적 반감기, 비효율적인 흡수 및 낮은 생체이용율과 같이 약물 운반과 관련된 생리적이고 물리화학적인 제한들을 극복하기 위해 필요하기 때문에 지금까지 계속해서 개발되어 오고 있다. 통제된 방출 기술의 적용은 위장관에서 투입을 조절하여 흡수의 통제 쪽으로 진행되고 있다. 그러나 최근 위배출 및 소장 통과 시간을 바꾸기 위한 약제학적 시도들은 그다지 성공적이지 못했다(Khosla and Davis,J.Pharm. Pharmacol. 39: 47-49 [1987]; Davis et al., Pharm. Res. 3: 208-213 [1986]).

약물의 흡수를 효과적으로 진행하기 위해서는 먼저 약물이 흡수하기 적합한 형태로 정상적인 흡수표면에서 도달해야만 하고; 흡수를 높이는 형태와 농도로 충분히 긴 시간동안 존재해야 하며; 및 정상적인 세포에 의해 대사되지 않고 그 세포로 흡수되어야 한다. 따라서 적당한 흡수를 위해 약제학적 복용 형태가 위 및/또는 소장 내에 더 오랜 기간동안 존속된다면 상당한 이득이 될 것이다.

영양분 및/또는 약물이 소장의 점막과 접촉하는 시간 동안의 기간이 소화 및흡수 효능에 대하여 결정적으로 작용한다. 불충분한 잔류시간은 영양분과 설사의 분변상실(fecal loss)을 유도한다. 따라서 위장관을 통한 영양분 및/또는 약물의 운동률의 조절과 통과시간이 운송 메카니즘이 과부하(소장에서 기질이 너무 빠르게 통과하고 이미 최대한 적재 표면의 흡수 능력이 초과되면 발생한다)되는 것을 예방할 뿐만 아니라, 흡수 표면의 최적으로 활용하도록 할 것이다.

소장을 통한 통과 속도는 일반적으로 공장 브레이크(jejunal brake) 및 회장 브레이크(ileal brake)로 알려진 근위부 및 원위부 소장에 위치하는 억제 메카니즘으로 조절된다. 억제 피드백(inhibitory feedback)은 소화의 최종 생성물이 소장의 영양분 센서들에 접촉하도록 하는 경우 통과를 느리게 하도록 활성화된다(E.g., Lin, H.C., U.S. Patent No. 5,977,175; Dobson, C.L. et al.,The effect of oleic acid on the human ileal brake and its implications for small intestinal transit of tablet formulations,Pharm. Res. 16(1): 92-96 [1999]; Lin, H.C. et al.,Intestinal transit is more potently inhibited by fat in the distal(Ileal brake)than in the proximal(jejunal brake) gut,Dig. Dis. Sci. 42(1): 19-25 [1997]; Lin, H.C. et al.,Jejunal brake: inhibition of intestinal transit by fat in the proximal small intestine,Dig. Dis. Sci., 41(2): 326-29 [1996a]).

특히, 공장 및 회장 브레이크들은 펩티드 YY와 같은 장관 펩티드의 방출과 그것들의 내생적인 오피오이드를 포함하는 신경경로의 활성으로 인해 천천히 통과한다(Lin, H.C. et al.,Fat-induced ileal brake in the dog depends on peptide YY,Gastroenterol. 110(5): 1491-95 [1996b]). 그런 다음 내강 용량의 이동을 억제하는 비증식적인 장수축의 자극에 의해 통과가 느려진다. 이들 억제 메카니즘의 제거 또는 손상은 비정상적으로 빠르게 통과하는 것을 유도할 수 있다. 예를 들면, 원위부 회장의 절제 내력이 있는 환자의 경우 회장 브레이크가 더 이상 불활성화되지 않아 위장관 통과가 조절되지 않게 되고 비정상적으로 촉진된다. 음식물의 진행 시간은 잔존하는 억제 메카니즘인 공장 브레이크를 시작하는데 이용할 수 있는 소수의 소화 최종 생성물이 감소하게 할 수도 있다.

펩티드 YY와 그 유사체 또는 작용제는 세포 증식, 영양분 운송 및 위장관의 물과 전해질 분비의 내분비물 조절을 조정하는데 사용된다(E.g., Balasubramaniam,Analogs of peptide yy and uses thereof,U.S. Patent No. 5,604,203; WO 9820885 A1; Croom et al.,Method of enhancing nutrient uptake,U.S. Patent No. 5,912,227; Litvak, D.A. et al.,Characterization of two novel proabsorptive peptide YY analog, BIM-43073D and BIM-43004C,Dig. Dis. Sci. 44(3): 643-48 [1999]). 또한 위장관의 운동, 분비 및 혈류를 조절하는데 있어서, 펩티드 YY의 역할은 흡수장애(malabsorptive) 질환의 치료에 이용되는 것이 제안되고 있다(Liu, C.D. et al.,Peptide YY: a potential proabsorbtive hormone for the treatment of malabsorptive disorders,Am. Surg. 62(3): 232-36 [1996]; Liu, C.D. et al., Intraluminal peptide YY induces colonic absorption in vivo, Dis. Colon Rectum 40(4): 478-82 [1997]; Bilchik, A.J. et al.,Peptide YY augments postprandial small intestinal absorption in the conscious dog,Am. J. Surg. 167(6): 570-74 [1994]).

Lin et al.은 회장 브레이크 반응을 막기 위해 생체내에서 펩티드 YY가 면역-중화되고(immuno-neutralized), 따라서 펩티드 YY에 의해 조정된다(Lin, H.C. et al.,Fat-induced ileal brake in the dog depends on peptide YY,Gastroenterology, 110(5): 1491-95 [1996b]). 펩티드 YY의 혈청 수준은 원위부 회장으로 음식물을 주입하는 회장 브레이크 반응 동안에 증가한다(Spiller, R.C. et al.,Further characterisation of the 'ileal brake' reflex in man-effect of ileal infusion of partial digets of fat, protein, and starch on jejunal motility and release of neurotensin, enteroglucagon, and peptide YY,Gut, 29(8): 1042-51 [1988]; Pironi, L. et al.,Fat-induced ileal brake in humans: a dose-dependent phenomenon correlated to the plasma levels of peptide YY.,Gastroenterology, 105(3): 733-9 [1993]; Dreznik, Z. et al.,Effect of ileal oleate on interdigestive intestinal motility of the dog,Dig. Dis. Sci., 39(7): 1511-8 [1994]; Lin, C.D. et al.,Interluminal peptide YY induces colonic absorption in vivo,Dis. Colon Rectum, 40(4): 478-82 [Apr 1997]). 대조적으로, 시험관내(생체밖에서) 연구에서 개과(canine) 회장에서 분리한 펩티드 YY를 주입하면 복용량에 의존하여 위상성 윤근 활성(phasic circular muscle activity)이 증가하는 것이 보여진다(Fox-Threlkeld, J.A. et al.,Peptide YY stimulates circular muscle contractions of the isolated perfused canine ileum by inhibitting nitric oxide release and enhancing acetylcholine release,Peptides, 14(6): 1171-78 [1993]).

Kreutter et al.은 우울증(depression), 전립선 질환 및 이상지질혈증(dyslipidemia) 뿐만 아니라 위장관 운동성 질환의 치료를 위해 β₃-아드레노셉터(β₃-adrenoceptor) 작용제와 길항제의 사용을 알려준다(U.S. Patent No. 5,627,200).

Bagnol et al.은 뮤(mu)의 상대적인 면역 구상화와 근층간신경총(myenteric plexus)에서 상대적으로 많은 수의 카파(kappa) 오피오이드 수용체를 포함하는 쥐 위장관의 여러 가지 세포층에 있는 카파 오피오이드 수용체에 대해 보고하였다(Bagnol, D. et al.,Cellular localization and distribution of the cloned mu and kappa opioid receptors in rat gastrointestinal tract,Neuroscience, 81(2): 579-91 [1997]). 그들은 오피오이드 수용체가 위장관 내에서 신경활성에 직접적으로 영향을 줄 수도 있다고 제안하였다.

Kreek et al.은 위장관 운동장애 경감을 위해 날록손(naloxone), 날트렉손(naltrexone), 및 날메펜(nalmefene) 등의 오피오이드 수용체 길항제의 사용을 언급하였다(Kreek et al.,Method for controlling gastrointestinal dysmotility,U.S. Patent No. 4,987,136). Riviere et al.은 오피오이드 수용체 길항제인 페도토진(fedotozine)을 장폐색증(intestinal obstructions)을 치료하는데 사용하였다(Riviere, P.J.M. et al., U.S. Patent No. 5,362,756). 암을 진척시키거나 또는 메타돈 유지(methadone maintenance)에 관여하는 환자들과 같이 오랜 기간 오피오이드 투여가 요구되는 환자들에게 오피오이드 통증 약물(painmedication)의 가장 공통적인 만성 부작용인 오피오이드와 관련된 변비는 메틸날트렉손과 날록손을 경구 투여하여 치료하였다(Yuan, C.S. et al.,Methylnaltrexone for reversal of constipation due to chronic methadone use: arandomized controlled trial,JAMA 283(3): 367-72 [2000]; Meissner, W. et al.,Oral naloxone reverses opioid-associated constipation,Pain 84(1): 105-9 [2000]; Culpepper-Morgan, J.A., et al.,Treatment of opioid-induced constipation with oral naloxone: a pilot study,Clin. Pharmacol. Ther. 52(1): 90-95 [1992]; Yuan, C.S. et al.,The safety and dfficacy of oral methylnaltrexone in preventing morphine-induced delay in oral-cecal transit time,Clin. Pharmacol. Ther. 61(4): 467-75 [1997]; Santos, F.A. et al.,Quinine-induced inhibition of gastrintestinal transit in mice: possible involvement of endogenous opioids,Eur. J. Pharmacol., 364(2-3): 193-97 [1999]). 또한 날록손은 쥐의 회장 브레이크를 폐지하는 것으로 보고 되었다(Brown, N.J. et al.,The effect of an opiate receptor antagonist on the ileal brake mechanism in the rat,Pharmacology, 47(4): 230-36 [1993]).

또한 세로토닌(serotonin)으로 알려진 5-히드록시트립타민(5-HT)에 대한 보고서에서 위장관의 여러 가지 세포들이 집중되어 있다(Gershon, M.D.,Review article: roles played by 5-hydroxytryptamine in the physiology of the bowel,Aliment. Pharmacol. Ther., 13 Suppl 2: 15-30 [1999]; Kirchgessner, A.L. et al.,Ientification of cells that express 5-hydroxytryptamine 1A receptors inthe nervous systems of the bowel and pancreas,J. Comp. Neurol., 15: 364(3): 439-455 [1996]). Brown et al.는 5-HT3 수용체 길항제인 그라니세트론(granisetron)과 온단세트론(ondansetron)을 쥐에 피하투여하면 익힌 콩음식의 장 통과를 지연시킨 반면에, 지질의 장내 주입으로 유발되는 회장 브레이크를 폐지하였다. 그들은 장 통과를 촉진하고 지연하는 두가지 작용을 일으키는 구심성 신경(afferent nerves)에서 5-HT3 수용체의 존재를 요구하였다(Brown, N.J. et al.,Granisetron and ondansetron: effects on the ileal brake mechanism in the rat,J. Pharm. Pharmacol. 45(6): 521-24 [1993]). Kuemmerle et al.은 위장관의 운동성을 촉진하는 모틸린(motilin)-유도의 신경호르몬(neuro-endocrine) 5-HT-약물이 보고되었다(Kuemmerle, J.F. et al.,Serotonin neural receptors mediate motilin-induced motility in isolated, vascularly perfused canine jejunum,J. Surg. Res., 45(4): 357-62 [1988]).

5-HT는 포유동물 결장에서 결장의 배출을 중재하는 "연동반사(peristaltic reflex)"라 불리는 전달물질(mediator)이다(E.g., Grider, J.R. et al.,5-Hydroxytryptamine4 receptor agonists initiate the peristaltic reflex in human, rat, and guinea pig intestine,Gastroenterology, 115(2): 370-80 [1998]; Jin, J. G. et al.,Propulsion in guinea pig colon induced by 5-hydroxytryptamine(HT) via 5-HT4 and 5-HT3 receptors,J. Pharmacol. Exp. Ther., 288(1): 93-97 [1999]; Foxx-Orenstein, A.E. et al.,5-HT4 receptor agonists and delta-opioid receptor antagonists act synergistically tostimulate colonic propulsion,Am J. Physiol., 275(5 pt. 1): G979-83 [1998]; Foxx-Orenstein, A.E.,Distinct 5-HT reeptors mediate the peristaltic reflex induced by mucosal stimuli in human and guinea pig intestine,Gastroenterology 111(5): 1281-90 [1996]; Wade, P.R. et al.,Localization and function of a 5-HT transporter in crypt epithelia of the gastrointestinal tract,J. Neurosci., 16(7): 2352-64 [1996]).

5-HT에 대한 장내 반응은 시험관내 모델들에서 연동반사의 개념으로 가장 잘 기재되어 있다. Bulbring과 Crema가 처음으로 내강의 5-HT가 연동되는 결과를 보여주었다(Bulbring et al., J. Physiol. 140: 381-407 [1959]; Bulbring et al., Brit. J. Pharm. 13: 444-457 [1958]). 5-HT에 의해 연동의 자극이 외부의 신경제거에 의해 영향을 받지 않기 때문에(Bulbring et al., QJ Exp. Physiol. 43: 26-37 [1958]), 연동반사는 장신경계(enteric nervous system)의 고유한 것으로 간주되었다. 감각신경, 상행성 수축 신경(ascending contraction limb)(orad to stimulus) 및 하행성 이완 신경(aborad to stimulus)으로 연동반사를 구분하는 변형된 Trendelenburg 모델의 사용이 Grider, et al.에 의해 보고되었다: (1) 근육 신장이 아니라, 인간과 쥐(또한 5-HT1p in rats)에서 5-HT4 수용체 및 기니아 피그(guinea pig)에서 5-HT3 수용체들에 의해 칼시노닌(calcitonin) 유전자-관련 펩티드(CGRP)(Grider et al., Am. J. Physiol. 270: G778-G782 [1996])를 감소하는 일차 감각 뉴런(neuron)을 활성화하는 5-HT를 방출하는 점막의 자극; (2) 콜린성 중간신경(cholinergic interneurons)은 CGRP에 의해 자극받은 다음 기질 P와 K 및아세틸콜린(Grider et al., Am. J. Physiol. 257: G709-G714 [1987])에 의존하는 자극적인 운동신경원(motor neuron)에 의한 상행성 수축과 뇌하수체 아데닐산 고리화효소 활성 펩티드(pituitary adenylate cyclase-activating peptide: PACAP), 산화질소 및 혈관에 작용하는 억제 펩티드(VIP)(Grider et al., Neuroscience 54: 521-526 [1993]; Grider et al., J. Auton. Nerv. Syst. 50: 151-159 [1994])에 의존하는 억제적인 운동신경원에 의한 하행성 이완(Grider et al., Am. J. Physiol. 266: G1139-G1145 [1994]; Grider et al. [1996], Jin et al., J. Pharmacol. Exp. Ther. 288: 93-97 [1999])을 모두 일으킨다; 및 (3) 연동운동은 [a]VIP의 방출을 억제하여 하행성 이완을 억제하는 오피오이드 경로; [b] 상기 오피오이드 경로(Grider, Am. J. Physiol. 275: G973-G978 [1998])를 억제하는 소마토스타틴(somatostatin) 경로; 및 [c] VIP 방출을 자극하는 GABA(Grider, Am. J. Physiol. 267: G696-G701 [1994])와 가스트린(gastrin) 방출 펩티드(GRP)(Grider, Gastroenterol. 116: A1000 [1999]) 경로에 의해 조절된다. 또한 상행성 수축을 수행하는 자극적인 운동신경원을 억제하는 오피오이드 경로도 기재되어 있다(Gintzler et al., Br. J. Pharmacol. 75; 199-205 [1982]; Yau et al., Am. J. Physiol. 250: G60-G63 [1986]). 이들은 신경해부학적 및 전기생리학적 측면에서 일관된 결과이다.

더욱이, 점막의 스트로킹(stroking)은 염화물 분비를 자극하는 신경반사를 일으켜 장내 감각 신경에 있는 5-HT4 수용체를 활성화시키는 장내 점막 세포에 의한 5-HT 방출을 유발하는 것이 발견되었다(Kellum, J.M. et al., Stroking humanjejunal mucosa induces 5-HT release and Cl^-secretion via afferent neurons and 5-HT4 receptors, Am. J. Physiol. 277(3 Pt 1): G515-20 [1999]).

5-HT4/5, 5-HT3 수용체, 오피오이드 Δ 수용체 길항제의 작용제는 스트로킹된 점막 부위에서 5-HT와 칼시토닌 유전자 관련 단백질(CGRP)의 내생적인 방출을 야기하는 기계적 스트로킹 반응에서 결장에서 연동식 추진 활성을 촉진하는 것이 보고되었다(Steadman, C.J. et al.,Selective 5-hydroxytrypamine type 3 receptor antagonism with ondansetron as treatment for diarrhea-predominant irritable bowel syndrome: a pilot study,Mayo Clin. Proc. 67(8): 732-38 [1992]). 또한 결장의 팽창은 연동반사를 일으키는 것과 연관된 CGRP 분비에 따른 결과이다.

반면에, 위의 팽창은 포만을 유발하고 및/또는 섭취율을 억제하는 많은 인자들 중의 하나가 되는 것으로 생각된다(Bergstrom, J.,Mechanism of uremic suppression of appetite,J. Ren. Nutr. 9(3): 129-32 [1999]; Phillips, R.J. and Powley, T.L.,Gastric volume rather than nutrient content inhibits food intake,Am. J. Physiol., 271(3 Pt 2); R766-69 [1996]; Pappas, T.N. et al.,Gastric distension is a physiologic satiety in the dog,Dig. Dis. Sci. 34(10): 1489-93 [1989]; Lepionka, L. et al.,Proximal gastric distension modifies ingestion rate in pigs,Reprod. Nutr. Dev. 37(4): 449-57 [1997]; McHugh, PR. and Moran, T.H.,The stomach, cholecystokinin, and satiety,Fed.Proc. 45(5): 1384-90 [1986]; Lin, H.C. et al.,Frequency of gastric pacesetter potential depends on volume and site of distension,Am. J. Physiol. 270(3 Pt 1): G470-5 [1996c]).

포만에 기인한다고 생각되어지는 또다른 인자로는 중추 신경계뿐만 아니라 원위부 회장에서 프로글루카곤(proglucagon)으로부터 진행되는 글루카곤류(glucagon-like) 펩티드-1(7-36) 아미드(GLP-1)가 있다. 말초에서 GLP-1은 인크레틴(incretin) 인자(인슐린 분비의 유도물질)로 활동하고 상부 위장관내 운동(회장 브레이크)을 완전히 억제하며, 추측컨대 후자의 기능이 중추신경계를 포함한다(Turton, M.D. et al.,A role for glucagon-like peptide-1 in the central regulation of feeding,Nature 379(6560): 69-72 [1996]; Dijk, G. and Thiele, T.E.,Glucagon-like peptide-1(7-36) amide: a central regulator of satiety and interoceptive stress,Neuropeptides 33(5): 406-414 [1999]). 중추신경계 내의 GLP-1은 제3중뇌실(third celebral ventricle)로 GLP-1을 투여하면 단기간 음식 섭취량( 및 음식물 크기)이 감소하기 때문에 포만감을 느끼는 반면, GLP-1 길항제를 투여하면 반대 효과를 가진다(Dijk, G. and Thiele [1999]; but see, Asarian, L. et al.,Intracerebroventicular glucagon-like peptide-1(7-36) amide inhibits sham feeding in rats without eliciting satiety,Physiol. Behav. 64(3): 367-72 [1998]). 젖산염은 또다른 포만인자로 추정된다(Silberbauer, C.J. et al.,Prandial lactate infusion inhibits spontaneous feeding in rats,Am. J. Physiol. Regul. Integr. Comp. Physiol. 278(3): R646-R653 [2000]).

Meyer는 포만을 조절하기 위한 당류, 유리 지방산, 폴리펩티드, 아미노산을 포함하여, 음식물 등급별 영양분의 회장으로 운반을 포함하는 식욕을 조절하는 방법에 대해 언급하였다(Meyer, J.H.,Composition and method for inducing satiety,U.S. Patent No. 5,753,253).

또한 포만은 시상하부에 직접적으로 작용하거나 또는 선택적으로 트립토판(tryptophan)의 합성을 증가하는 것으로 간주되는 IL-1과 같은 사이토킨(cytokines)에 의해 조절될 수 있다(Laviano, A. et al.,Peripherally injected IL-1 induces anorexia and increases brain tryptophan concentrations,Adv. Exp. Med. Biol. 467: 105-08 [1999]). 트립토판은 구심성 미주 신경경로를 통해 활동하는 것으로 알려진 5-HT의 선구체이다(E.g. Faris P.L. et al.,Effect of decreasing afferent vagal activity with ondansetron on symptoms of bulimia nervosa: a randomised, double-blind trial,Lancet 355(9206): 792-97 [2000]; Kitchener, S.J. and Dourish, C.T.,An examination of the behavioral specificity of hypophagia induced by 5-HT1B, 5-HT1C and 5-HT2 receptor agonist using the post-prandial satiety sequence in rats,Psychopharmacology(Berl) 113(3-4): 369-77 [1994]; Simansky, K.J. et al.,Peripheral serotonin is an incomplete signal for eliciting satiety in sham-feeding rats,Pharmacol. Biochem. Behav. 43(2): 847-54 [1992]; Edwards, S. and Stevens, R.,Peripherally administered 5-hydroxytryptamine elicits the full behavioural sequence of satiety,Physiol. Behav. 50(5): 1075-77 [1991]).

또한 포만상태에서 5-HT 수용체와 연관된 효과와 콜레시스토키닌(cholecystokinin)과 연관된 효과 사이에 일부 상호작용이 존재한다(Voight, J.P. et al.,Evidence for the involvement of the 5-HT1A receptor in CKK induced satiety in rats,Nauyn Schmiedebergs Arch. Pharmacol. 351(3): 217-20 [1995]; Barga, G. et al.,Effect of deramciclane, a new 5-HT receptor antagonist, on cholecystokinin-induced changes in rat gastrointestinal function,Eur. J. Pharmacol. 367(2-3): 315-23 [1999]; but see, Eberle-Wang, K. and Simansky, K.J.,The CKK-A receptor antagonist, devazepide, blocks the anorectic action of CKK but not peripheral serotonin in rats,Pharmacol. Biochem. Behav. 43(3): 943-47 [1992]). 신경펩티드 호르몬 콜레시스토킨은 포만을 유도하고, 위배출을 억제하고, 및 소화를 촉진하는 췌장 및 담낭 활성을 촉진하는 것으로 알려져 있다(Blevins, J.E. et al.,Brain regions where cholecystokinin suppresses feeding in rats,Brain Res. 860(1-2): 1-10 [2000]; Moran, T.H. and McHugh, P.R.,Cholecystokinin suppresses food intake by inhibiting gastric emptying, Am. J. Physiol. 242(5): R491-97 [1982]; McHugh, PR. and Moran, T.H. [1986]; Takahashi, H. et al.,Composition for digestion of protein, JP 5246846 A).

콜레시스토키닌과 봅베신(bombesin), 아밀린(amylin), 프루피오멜라노코틴(proopiomelanocortin), 코르티코프트로핀(corticoptropin)-방출 인자, 갈라닌(galanin), 멜라닌 응축 호르몬, 뉴로텐신(neurotensin),아구티(agouti) 관련 단백질, 렙틴(leptin) 및 신경펩티드 Y 등과 같은 다른 신경펩티드들은 에너지 생체항상성의 호르몬 조절에서 중요하다(Maratos-Flier, E.,Promotion of eating behavior,U.S. Patent No. 5,849,708; Inui, A.,Feeding and body-weight regulation by hypthalamic neuropeptides-mediation of the actions of leptin,Trends Neurosci. 2@(2): 62-67 [1999]; Bushnik, T. et al.,Influence of bombesin on threshold for feeding and reward in the art,Acta Neurobiol. Exp. (Warsz) 59(4): 295-302 [1999]; Sahu, A.,Evidence suggesting that galanin(GAL), melanin-concentrating hormone(MCH), neurotensin(NT), proopiomelanocotin(POMC) and neuropeptide Y(NPY) are targets of leptin signaling in the hypothalamus,Endocrinol. 139(2): 795-98 [1999]). 이들 신경 펩티드들은 신체의 다른 부위에서 여러 가지 다른 수용체에 결합하여 여러 기능을 수행한다. 예를 들면, 뇌에서 광범위하게 발현되는 36 아미노산 펩티드인 신경펩티드 Y(NPY)는 심장혈관의 생체항상성에서 미토겐(mitogen)뿐만 아니라 신호 물질 및 혈관수축약 활성을 포함하는 강한 식욕이 된다(Kokot, F. and Ficek, R.,Effects of neuropeptide Y on appetite,Miner. Electrolyte Metab. 25(4-6): 303-05 [1999]).

신경펩티드 Y(NPY)와 다른 신경펩티드들은 시상하부에서 선택적인 생화학적 포만을 조절하는 연속단계를 포함하게 된다(E.g., King, P.J. et al.,Regulation of neuropeptide Y release from hypothalamic slices by melanocortin-4 agonists and leptin,Peptides 21(1): 45-48 [2000]; Hollopeter G. et al.,Response ofneuropeptide Y-deficient mice to feeding effectors,Regul. Pept. 75-76: 383-89 [1998]). Bruno et al.은 특히 신경펩티드 Y의 합성과 분비를 조절하는 조성물을 투여하는 것을 포함하는 식욕을 조절하는 방법 및 인간을 포함하는 동물의 대사작용을 알려주었다(Bruno, J.F. et al., U.S. Patent No. 6,013,622). 더욱이 신경펩티드 Y-렙틴(leptin) 내분비선이 포유동물에서 포만 조절의 중추적 메카니즘으로 간주되어 왔다. 신경펩티드 Y와 렙틴은 시상하부의 아치형 실방핵(arcuate-paraventricular neucleus)(ARC-PVN)에서 포만을 유발하는 렙틴 및 신경펩티드 Y(아구티 관련 단백질) 발현 억제물질로 상반되는 효과를 가진다(E.g., Baskin, D.G. et al.,Leptin sensitive neurons in the hypothalamus,Horm. Metab. Res. 31(5): 345-50 [1999]). ob/ob 유전형을 가지는 표현형적으로 비대한 쥐에서 지방세포(adipose cells)는 렙틴을 분비하지 못하고, 신경펩티드 Y는 시상하부에서 과발현된다(Erickson, J.C. et al.,Attenuation of the obesity syndrome of ob/ob mice by the loss of meuropeptide Y,Science 274(5293): 1704-07 [1996]).

신경펩티드 Y는 시상하부의 ARC-PVN의 세포 표면에서 Y1, Y2, Y4 및 Y5 G-단백질 결합 수용체에 결합하는 것을 통해 그 효과를 조절한다(Naveilhan, P. et al.,Normal feeding behavior, body weight and leptin response require the neuropeptide Y Y2 receptor,Nat. Med. 5(10): 1188-93 [1999]; King, P.J. et al.,Regulation of neuropeptide Y release by neuropeptide Y receptor ligands and calcium channel antagonists in hypothalamic slices,J. Neurochem. 73(2): 641-46 [1999]). 또한 펩티드 YY는 이들 수용체에 결합한다. 또한 펩티드 YY를 위한 Y1, Y2, Y4/PP1, Y5 및 Y5/PP2/Y2 수용체는 근육층 및 점막밑 신경세포체, 내피세포 및 쥐의 장관내의 내분비류 세포에 위치한다(Jackerott, M. et al.,Immunocytochemical localization of the NPY/PYY Y1 receptor in enteric neurons, endothelial cells, and endocrine-like cells of the rat intestinal tract,J. Histochem. Cytochem., 45(12): 1643-50 (Dec 1997); Mannon, P.J. et al.,Peptide YY/neuronpetide Y Y1 receptor expression in the epithelium and mucosal nerves of the human colon,Regul. Pept., 83(1): 11-19 [1999]). 그러나 지금까지 포만의 시상하부 내분비물 조절과 식후 내장의 혈류로 인한 구심성(afferent) 및 원심성(efferent) 신경경로 사이의 연결을 이용하여 포만을 조절하는 방법은 알려지지 않았다.

또한 내장의 통각과민(hyperalgesia) 또는 과민성 반응(hypersensitivity)에 대한 치료가 필요하다. 내장의 통각과민, 또는 통증 민감성은 소장 세균의 과성장(SIBO), 크론병(Crohn's disease) 및 과민성 대장 증후군(irritable bowel syndrome: IBS)에서 일반적인 임상관찰이다. IBS 환자의 60% 정도가 일반환자에 비해 직장 팽창에 대한 감각 역치(sensory thresholds)가 감소하였다(H. Mertz et al.,Altered rectal perception is a biological marker of patient with the irritable bowel syndrome,Gastroenterol. 109: 40-52 [1995]). 반면에 고통의 체험은 사람의 감정, 기억력, 문화 및 심리사회적 상태(D.A. Drossman and W.G. Thompson,Irritable bowel syndrome: a graduated, multicomponent treatment approach,Ann. Intern. Med. 116: 1009-16 [1992])으로 합쳐서 짜고, 이 통각과민에 대한 인과관계가 정의하기 힘들게 남아, 특정한 사이토킨이 관련된 면역반응이 통증 인지에 영향을 줄 수 있다는 징후를 보인다. IL-1(α 및 β), IL-2, IL-6 및 TNF-α를 포함하는 사이토킨은 여러 가지 자극제와 반응하여 방출될 수 있고, 가능한 키닌(kinin) B₁및/또는 B₂수용체들을 통해 통증 인지에 영향을 줄 수 있다(see, M.M. Campos et al.,Expression of B ₁ kinin receptors mediating paw oedema formalin-induced nociception. Modulation by glucocorticoids,Can. J. Physiol. Pharmacol. 73: 812-19 [1995]; R.O.P. de Campos et al.,Systemic treatment with Mycobacterium bovis bacillus calmett-guerin(BCG) potentiates kinin B ₁ receptor agonist-induced nociception and oedema formation in the formalin test in mice,Neuropeptides 32(5): 393-403 [1998]). 사이토킨과 신경펩티드 수준은 IBS에서 변형된다. IBS 환자에게서 기질 P(신경펩티드)-민감한 신경원위부의 증가가 관찰된다(X. Pang et al.,Mast cell substance P-positive nerve involvement in a patient with both irritable bowel syndrome and interstitial cystitis,Urology 47: 436-39 [1996]). 또한 IBS에서 구심성 경로가 민감화된다는 가설을 세웠다(E.A. Mayer et al.,Basic and clinical aspects of visceral hyperalgesia,Gastroenterol 1994; 107: 271-93 [1994]; L. Bueno et al.,Mediators and pharmacology of visceral sensitivity: from basic to clinical investigations,Gastroenterol. 112: 1714-43 [1997]).

상부 위장관 통과 및 식후 내장의 혈류를 조절하기 위해, 소장에서 섭취한영양분 및/또는 약물의 흡수가 흡수장애로 인해 그 효과가 무효화되는 것을 막거나 및/또는 감소하고, 약물의 생체이용율 및 효율을 증가하여 최적화해야 되는 필요성이 대두되고 있다. 또한 포만을 조절하고 내장의 통각과민을 치료하기 위해 최적의 영양분 섭취와 내장의 편안함을 달성해야할 필요성이 대두된다. 본 발명에서는 내장의 신경 조절 경로의 통합된 개념을 통해 상기의 필요성을 만족하고 또한 관련된 편의를 제공한다.

본 발명은 내재한 세로토닌계 신경 경로, 척추 신경절(vertebral ganglia)을 포함하는 상부 위장관의 장 신경계와 거기서부터 중추신경계에 이르는 사이에 존재하는 말초신경 연결부의 새로운 이해를 돕는 것이다. 본 발명에서는 신호(또는 대리신호와의 간격에서 5-HT 방출하는)로 5-HT를 반복하는 방법에 의한 부분 대 부분 전달(소화관에서 CNS로 또는 소화관에서 소화관으로)을 증가하는 수단을 제공한다. 따라서 본 발명에서는 중추신경 위치에서 소화관으로부터 신경신호를 전달받거나, 또는 같은 세로토닌계 신호 또는 더 강한 강도로 반복된 소화관에서 두 번째 먼 위치에서 내재한 콜린성 구심성 신경경로를 거쳐 소화관의 한 위치에서 기원하는 5-HT와 관련된 신경 신호를 전달받아 5-HT가 증가하는 방법을 제공한다.

따라서 본 발명의 기술은 인간가 같은 포유동물 환자에서 상부 위장관 통과율, 포만감, 내장의 통증 인지 및 식후 내장의 혈류의 조절을 양방향(bi-directional) 신경으로 중재하는 것이다. 본 발명은 장내 신경계의 한 위치에서 척추전신경절(prevertebral ganglion)을 거쳐, 중추신경계를 회피하여 또다른 신경계로, 또는 선택적으로 내장 신경계에서 시상하부를 포함하는 중추신경계로 인위적으로 유도된 신경 신호 전달하고 원래대로 신경신호의 인위적으로 유도된 전달 및/또는 증폭하는 것이다. 본 발명은 장벽(intestinal wall)에서 펩티드 YY-민감성 일차 감각 뉴런에서 척추전복강신경절(prevertebral celiac ganglion)으로 투사하는 내재한 콜린성계 구심성 신경 경로를 포함하는 내재한 세로토닌계 신경 경로를 이용한다. 상기 척추전복강신경절은 다수의 척추전신경절 경로에 의해 중추신경계, 상장간막신경절(superior mesenteric ganglion), 하장간막신경절(inferior mesenteric ganglion)로 및 또한 장 점막에서 척추전복강신경절에서 하나 또는 그 이상의 장크롬친화성(enterochromaffin) 세포로 투사하는 및 오피오이드 중간신경에서 근층간신경총(myenteric plexus) 또는 점막하신경총(submucous plexus)에 차례로 연결되는 세로토닌계 중간신경으로 차례로 연결되어 있다. 오피오이드 중간뉴런은 자극적인 및 억제적인 운동뉴런에 차례로 연결되어 있다. 또한 오피오이드 중간뉴런은 하나 또는 그 이상의 신경 결합을 가지고 그로부터 척수(spinal cord), 뇌, 시상하부 및 뇌하수체를 포함하는 중추신경계로 그리고 중추신경계에서 반대로 장내 신경계로 투영하는 척추전복강신경절에 투영하는 장원심성(intestinal-fugal) 오피오이드 경로에 의해 연결된다.

특히 본 발명은 포유동물에서 기질이 음식이든 또는 약물이든지 기질의 상부 위장관 통과율을 조절하는 방법에 관한 것이다. 상기 방법은 포유동물의 상부 위장관에 활성제를 포함하는 약제학적으로 허용가능한 조성물을 경구 또는 장의 운반 루트로 투여하는 것을 포함한다. 원하는 결과에 따라, 선택되는 활성제는 활성지질; 세로토닌, 세로토닌 작용제 또는 세로토닌 재흡수 억제제; 펩티드 YY 또는 펩티드 YY 기능적 유사체; 칼시토닌 유전자와 관련된 펩티드 또는 그 기능적 유사체; 아드레날린성 작용제; 오피오이드 작용제; 이들의 임의의 조합; 또는 세로토닌 수용체, 펩티드 YY 수용체, 아드레노셉터, 오피오이드 수용체, 및/또는 칼시토닌 유전자 관련 펩티드(CGRP) 수용체의 길항제 등이 될 수 있다.

상부 위장관 통과율을 늦추고 싶다면, 활성 지질; 세로토닌, 세로토닌 작용제, 또는 세로토닌 재흡수 억제제; 펩티드 YY 또는 펩티드 YY 기능적 유사체; CGRP 또는 CGRP 기능적 유사체; 아드레날린성 작용제; 오피오이드 작용제; 또는 이들의 임의의 조합을 활성제로 하여 그들에 의해 활성화되는 콜린성계 장원심성 경로, 적어도 하나 이상의 척추전신경절 경로, 아드레날린 원심성 신경 경로, 세로토닌계 중간뉴런 및/또는 오피오이드 중간뉴런의 양과 조건하에 운반된다.

선택적으로 상부 위장관 통과율을 촉진하고 싶으면 세로토닌 수용체, 펩티드 YY 수용체, 아드레노셉터, 오피오이드 수용체, 및/또는 CGRP 수용체의 길항제 또는 이들의 임의의 조합으로 그들에 의해 차단되는 콜린성계 장원심성 경로, 적어도 하나 이상의 척추전신경절 경로, 아드레날린 원심성 신경 경로, 세로토닌계 중간뉴런 및/또는 오피오이드 중간뉴런의 양과 조건하에 운반된다.

또한 본 발명은 포유동물 환자에서 포만을 조절하는 방법에 관한 것이다. 이 방법은 포유동물의 상부 위장관에 활성제를 포함하는 약제학적으로 허용가능한 조성물을 경구 또는 장의 운반 루트로 투여하는 것을 포함한다. 원하는 결과에 따라, 선택되는 활성제는 활성지질; 세로토닌, 세로토닌 작용제 또는 세로토닌 재흡수 억제제; 펩티드 YY 또는 펩티드 YY 기능적 유사체; 칼시토닌 유전자와 관련된 펩티드 또는 그 기능적 유사체; 아드레날린성 작용제; 오피오이드 작용제; 이들의 임의의 조합; 또는 세로토닌 수용체, 펩티드 YY 수용체, 아드레노셉터, 오피오이드 수용체, 및/또는 CGRP 수용체의 길항제 등이 될 수 있다.

환자에 포만감을 유발하고 싶을 경우, 비만을 예로 들면, 활성 지질; 세로토닌, 세로토닌 작용제, 또는 세로토닌 재흡수 억제제; 펩티드 YY 또는 펩티드 YY 기능적 유사체; CGRP 또는 CGRP 기능적 유사체; 아드레날린성 작용제; 오피오이드 작용제; 또는 이들의 임의의 조합을 활성제로 하여 그들에 의해 활성화되는 콜린성계 장원심성 경로, 적어도 하나 이상의 척추전신경절 경로, 아드레날린 원심성 신경 경로, 세로토닌계 중간뉴런 및/또는 오피오이드 중간뉴런의 양과 조건하에 운반된다.

환자에게 포만감을 억제하고 싶은 경우, 소모(wasting)를 예로 들면, 세로토닌 수용체, 펩티드 YY 수용체, 아드레노셉터, 오피오이드 수용체, 및/또는 CGRP 수용체의 길항제 또는 이들의 임의의 조합으로 그들에 의해 차단되는 콜린성계 장원심성 경로, 적어도 하나 이상의 척추전신경절 경로, 아드레날린 원심성 신경 경로, 세로토닌계 중간뉴런 및/또는 오피오이드 중간뉴런의 양과 조건하에 운반된다.

유사하게, 인간 환자에게 내장의 통증 또는 내장의 과민반응을 치료하는 발명적 방법은 인간 환자에게 경구 또는 장의 운반 루트로 활성제를 투여하는 것을 포함한다. 이 활성제는 세로토닌 수용체; 펩티드 YY 수용체; CGRP 수용체; 아드레노셉터; 오피오이드 수용체의 길항제 중에서 선택된 것이며, 콜린성계 장원심성 경로, 척추전신경절 경로, 신경절에서 중추신경계로의 경로, 아드레날린 원심성 신경 경로, 세로토닌계 중간뉴런 및/또는 오피오이드 중간뉴런이 활성제의 활성에 의해 차단되는 양과 조건하에 운반된다. 인간 환자들에 의해 경험된 식도, 위, 담즙, 장, 결장 또는 직장 통증의 감각은 그로 인해 감소한다. 이 방법은 내장 통증 및/또는 과민반응을 경험하는 일부 과민성 대장 증후군(IBS) 환자를 치료하는데 이점이 있다.

더 나아가 본 발명은 약물의 생체이용율적으로 및 치료상 효과를 높이는 방법 및 약제학적으로 허용가능한 조성물을 제공한다.

본 발명의 이러한 것과 그외의 이점과 특징들을 발명의 상세한 설명 부분에서 바람직한 실시예의 상세한 기재로 보다 충분히 기재할 것이다.

본 발명은 위장관내 내강 용량(lumenal content)의 표출 및 그 반응을 조절하기 위한 방법 및 약제학적 조성물에 관한 것이다.

도 1은 생리학적 지방 신호 분자인 펩티드 YY(PYY)에 의존하는 지방에 의해 장 통과율이 느려지는 것을 증명한다.

도 2는 세로토닌계 경로에 의존하는 지방에 의해 장 통과율이 느려지는 것을 증명한다.

도 3은 지방이 오단세트론-민감성, 원심성 세로토닌 (5-HT)-조절되는 경로에 의존하여 회장 브레이크를 유도하는 것을 나타낸다.

도 4는 온단세트론이 복용량-의존 양식에서 지방-유도된 회장 브레이크를 폐지하는 것을 보여준다.

도 5는 정맥내가 아닌 내강으로 투여되는 경우 온단스트론이 지방-유도된 회장 브레이크를 폐지하는 것을 보여준다.

도 6은 인접한(원심성) 및 원위부(구심성) 소화관에서 온단세트론-민감성 5-HT-전달된 경로에 의존하는 원위부 소화관 5-HT에 의해 장 통과가 느려지는 것을 나타낸다.

도 7은 외부 아드레날린계 신경 경로에 의존하는 원위부 소화관 지방에 의해 장 통과가 느려지는 것을 나타낸다.

도 8은 외부 아드레날린계 신경 경로에 의존하는 PYY에 의해 장 통과가 느려지는 것을 나타낸다.

도 9는 원위부 소화관에서 5-HT에 의한 장 통과가 외부 아드레날린계 신경경로에 의존하여 느려지는 것을 나타낸다.

도 10은 5-HT-전달된 신경 경로에서 장 통과가 노르에피네프린(norepinephrine: NE)에 의해 느려지는 것을 나타낸다.

도 11은 지방-유도된 공장 브레이크가 원심성, 날록손-민감성, 오피오이드 신경 경로의 효과를 느려지는 것에 의존하는 것을 나타낸다.

도 12는 지방-유도된 회장 브레이크가 원심성, 날록손-민감성, 오피오이드 신경 경로의 효과를 느려지는 것에 의존하는 것을 나타낸다.

도 13은 날록손-민감성, 오피오이드 신경 경로에 의존하는 원위부 소화관 5-HT에 의해 장 통과가 느려지는 것을 보여준다.

상부 위장관은 맹장, 결장, 직장 및 항문을 제외한 소화관 전체를 포함한다. 입과 식도에서 시작하는 전분 가수분해와 같은 일부 소화 과정 동안에, 각각 중요한 소화 부위가 위와 십이지장, 공장 및 회장을 포함하는 소장이다. 억제적 및 자극적 운동 메카니즘의 복잡한 조절 시스템에서 위에서 시작하는 음식물의 지질 흡수에서 중요한 단계는 음식 섭취의 구성물로 인해 움직이게 된다. 이들 메카니즘은 지질 또는 지방 흡수를 위한 그 특성을 전멸하는 십이지장으로 위 내용물(gastric contents)을 빠르게 배출하는 것을 막는다. 이러한 예방 메카니즘은 내장관의 수용성 내용물과 불수용성(water-insoluble) 지질의 최대 경계면을 확보한다.

지방 또는 지질(본 명세서에서 사용한 용어는 교체할 수 있다)의 흡수에서 다음 단계는 그들이 소장으로 들어가는 것이다. 소장의 초입 부분에서 지방과 단백질의 특이 수용체와 음식물의 삼투질 농도(osmolality), 산성도 및 입자크기가 음식물의 통과와 흡수로 조절하는 추진 및 억제 반응(회장 브레이크 반응)을 활성화한다. 소장을 통한 통과율(내장 통과 시간)은 소장으로부터의 흡수 비율과 정도에 큰 의미가 있다.

위로부터 방출되는 지방이 십이지장에서 담즙산과 췌장 효소와 만난다. 담즙산의 기능은 불용성 트리글리세라이드(triglyceride) 분자를 녹기 쉽게 한다.

지질의 장 흡수는 식이성 지방 섭취의 넓은 범위 이상에서 일반적으로 매우 효과가 있다. 보통 사람은 일반적으로 식이성 지질의 대략 95-98%를 흡수한다. 정상적인 소화 및 흡수 과정이 손상된 경우, 종종 흡수장애 증후군이 나타난다. 본 발명에 의한 상부 위장관 통과를 조절하는 방법은 인간을 포함하고 낙타, 사슴, 영양, 염소, 양 및 소 등의 반추동물을 제외한 임의의 독특한 포유동물에 대한 소화 흡수 과정을 최대한 활용하는데 이용된다.

흡수장애 증후군(malabsorption syndromes)은 섭취한 기질을 일반적으로 흡수하지 못하는 공통적 특징을 가지는 위장관 질환의 많은 이종 그룹을 포함한다. 이 결핍은 간, 담관(biliary trac), 췌장 및 임파계를 포함하는 소화관의 대부분 기관의 기능이 감소하고 손상되는 특징이 있다. 임상징후는 빠른 장 통과, 덤핑 증후군(dumping syndrome), 설사, 체중감소, 복부팽만감(distention), 지방변증(steatorrhea) 및 무력증(asthenia)의 여러 징후 복합체에서 특이 영양분결핍(영양부족)의 징후들로 바뀔 수 있다.

종종 하나 또는 그 이상의 흡수장애 증후군으로 나타나는 위장관 질환의 예로는 위절제후 증후군, 덤핑 증후군, AIDS-연관된 만성 설사, 당뇨병과 연관된 설사, 미주신경절후(postvagotomy) 설사, 비만치료 수술과 연관된 설사(비만 수술: 위바이패스(gastric bypass), 위성형술(gastroplasties) 및 장바이패스 등을 포함하는), 단장증후군(short bowel syndrome)(외상후 소장의 절제, 합병증을 유발하는 방사물, 크론병, 장폐색으로 인한 장경색(infraction of the intestine)을 포함하는), 경관유동식(tube-feeding) 관련 설사, 만성 분비물 설사, 유암(carcinoid) 증후군 관련 설사, 위장관 펩티드 종양, 내분비 종양, 갑상선 질환과 연관된 만성설사, 세균의 과성장으로 인한 만성 설사, 가스트리노마(gastrinoma)에서의 만성설사, 콜레라성 설사, 람블편모충증(giardiasis)에서의 만성 설사, 항생물질 관련된 만성 설사, 설사가 빈발한 과민성대장증후군, 소화불량 및 흡수장애와 연관된 만성 설사, 특발성(idiopathic) 일차 위장관 운동성 질환에서의 만성 설사, 콜라겐성 대장염(collagenous colitis)에서의 만성 설사, 수술관련 급성 설사, 항생물질 관련 급성 설사, 감염 관련 급성 전염성 설사 등이 있다.

위장관을 통해 음식이 통과하는 비율은 흡수성에 영향을 받는 주요 인자가 되고 위수술 및/또는 장절제에 이르는 결과이다. 소장 점막 질환에 걸린 흡수면 이차 손실뿐만 아니라 내장의 광범위한 절개의 절제는 특정한 흡수불량 증후군을 유도할 수 있다. 원위부 회장의 많은 양의 절제 또는 질병은 비타민 B12와 담즙산 결핍으로 발생하는 것이 알려져 있으며, 차례로 흡수 능력을 떨어지게 하는 지방과다른 유용성 기질들로 유도할 수 있다. 수술이나 누관생성에 의해 제조되는 내장의 바이패스된 루프(bypassed loops)와 협착병(stricture)은 세균의 과성장과 이어지는 흡수장애로 맹관(blind loop) 증후군을 초래할 수 있다.

영양실조는 크롬병과 궤양성 대장염(ulcerative colitis)와 같은 염증성 장질환을 가지는 환자에게 일반적으로 나타나는 문제이다. 체중감소는 크롬병 환장의 70-80%에서 나타나고 궤양성 대장염 환장의 18-62%에서 나타난다.

염증성 장질환을 위한 일차 치료로 영양분 공급 역할을 확립하는 것은 좋지 않다. 상습적 재발과 자발적 회복 및 정량화하는 질병 활성에서 장애와 변이성으로 주어지는 염증성 장질환의 자연적 내력으로 인해, 염증성 장 질환을 위한 일차 치료로 영양보급의 역할을 완전히 확립한 임상시험을 설계하는데 어려움이 있었다. 또한 염증성 장 질환의 일차 치료로 요소적 식이요법을 사용하는 것을 시험하였다. 비경구적 영양보급과 요소적 식이요법은 염증성 장 질환 환자에게 장기간 치료에서 한정되는 역할을 가지는 것으로 나타난다.

일반적으로 잔존하는 소장이 150㎝ 이하인 조건을 말하는 단장증후군은 흡수성이 많이 손실되는 것과 연관이 있다. 이것은 심한 설사와 흡수장애로 인해 나타난다. 단장증후군 환자는 종종 칼로리 감소와 지방변증을 초래하는 단백질, 탄수화물 및 지방의 흡수장애를 경험한다.

단장증후군의 처리에서 가장 중요한 치료적 과제는 환자의 영양보급 상태를 유지하는 것이다. 필요에 따라, 초기 외과수술후에 비경구적 영양공급으로 주로 달성한다. 장내 영양공급은 장폐색이 소산된 수술후 초기에 시작할 수 있다. 영양분의 장내 흡수의 최대화는 장기간 생존에 있어 중요하다. 일반적으로 이러한 최대화는 영양요구량을 만족하도록 하기 위해 필요한 흡수를 크게 초과하는 장내 섭취를 요구한다.

또한 기능적 췌장 부족은 위 절제후 지방변증을 유발할 수 있다. 지방변증은 배설물에서 지방이 과도하게 존재하는 것이다. 이는 일반적으로 위장관 소화 및/또는 흡수가 결여되어 나타난다. 지방변증은 드물게 다른 기질의 흡수장애없이 일어난다. 예를 들면, 칼슘과 비타민 D와 관련된 골연화증(osteomalacia) 또는 선택적 철 또는 B12 결핍으로 인한 빈혈 등과 같은 조건에서 종종 지방변증이 발생하는 흡수장애와 연관이 된다. 체중감소는 영양분과 에너지의 감소로 인해 발생한다. 설사는 지방변증과 연관된 또다른 주요 증상이다. 지방변증은 흡수장애 환자의 80-97%에서 나타난다.

덤핑 증후군은 위 수술후 이환율(morbidity)의 가장 일반적인 원인 중의 하나이다. 이 증후군은 위장관과 혈관운동 증상(vasomotor symptoms)에 의해 나타난다. 위장관 증상은 식후 포만, 경련성 복통(crampy abdominal pain), 구역질, 구토 및 격발성 설사를 포함한다. 혈관운동 증상은 발한(diaphoresis), 허약함, 현기증, 홍조, 심계항진 및 누우려고 하는 강한 욕구를 포함한다. 심한 덤핑 증후군 환자들은 체중이 감소하고 영양불량이 되도록 증상을 최소로 하는 음식물 섭취로 한정해야 한다. 심한 경우에 덤핑 증후군의 최후의 수단으로 수술 치료를 이용한다.

심한 덤핑을 위한 약제학적 치료는 강하게 작용하는 소마토스타틴(somatostatin) 유사체인 옥트레오티드(octreotide)아세테이트(Sandoz)를 포함하며, 일부에서 성공적으로 사용되고 있다. 옥트레오티드는 피하로 투여되고 위배출을 느리게 하며, 인슐린 방출을 억제하고, 장내 펩티드 분비를 감소한다. 공교롭게도 옥트레오티드는 관장부위 통증, 속성내성(tachyphylaxis), 의원성(iatrogenic) 당뇨병, 흡수장애 및 담석증(cholelithiasis)을 포함하는 각각의 합병증을 동반한다.

설사는 임의의 복부 수술 후에 공통적으로 나타나는 문제이다. 이러한 설사의 치료하는 것으로 간단한 식이요법 변환, 진정제(opiates) 및/또는 장 통과에서 억제 효과를 위한 Lomotil 또는 진통제(paregoric)와 같은 오피오이드 타입 약물, Diasorb(아타풀지트(attapulgite)), Donnagel(카오린(kaolin), 히드로시아민(hydroscyamine sulfate), 아트로핀 설페이트(atropine sulfate), 및 스코팔라민 히드로브로마이드(scopalamine hydrobromide)), Kaopectate, Motofen(디페녹신 히드로클로라이드(difenoxin hydrochloride) 및 아트로핀 설페이트) 및 Pepto-Bismol과 같은 지사제 등을 포함한다. 그러나 치료의 각 양상은 성공이 한정되었고, 식이요법 변환의 예외로 모두 그 사용과 관련하여 부작용을 가진다.

설사는 설사가 심한 과민성 대장 증후군, 소장 세균 과성장 및 당뇨병과 같은 위장관의 운동성 질환에서 공통적인 문제이다.

또한 설사는 장내 급식과 연관된 공통적인 합병증이다. 설사에 대하여 다중 병인들(multiple etiologies)이 요구되고, 그것의 발생이 다른 원인에서 유래된 과정일 것이다(Edes et al.,Am. J. Med.88:91-93 (1990)). 원인은 항생물질의 사용을 수반하거나 또는 다른 설사유발 약물, 변형된 세균 식물상, 제형 조성물, 주입비율, 저알부민혈증(hypoalbuminemia), 및 장내 제형 오염을 포함한다. 경관급식과 관련된 설사를 조절하는 섬유질 함유 제형의 사용은 배탈이 나게 한다(Frankenfield et al.,Am. J. Clin. Nurt.50:553-558 [1989]).

장폐색 또는 대장폐색은 모르핀, 헤로인(heroin), 오피움(opium), 코데인(codeine), 또는 메타돈(methadone)과 같은 오피오이드 약제의 장기간 투여와 관련된 공통적 합병증이다. 더욱이 장폐색은 종종 급식 재개를 막는 공통적인 수술후 합병증이다.

포만(satiety)은 음식물에 대한 식욕 결핍 또는 공복(food-seeking) 또는 음식 섭취 반응의 정지를 초래한다. 따라서, 포만은 비만과 같이 음식 섭취를 적당히 삭감되는 조건에서 바람직한 상태이다. 선택적으로, 병, 기아(starvation), 또는 화학요법을 포함하는 원인들로부터 발생하는 식욕감퇴(anorexia) 또는 건강 불량 상태(cachexia)의 조건에서 포만상태를 억제하도록 할 수 있다.

내장 과민반응은 불편 또는 통증의 수준에 접근하는 과민성 반응을 포함하여, 정상적으로 의식하여 감지하지 못하는 내장감각에서 지나친 또는 비정상적인 민감성을 초래한다. 내장 과민반응은 인간의 삶의 질과 영양공급 상태에 강하게 영향을 줄 수 있는 SIBO, IBS 또는 크론병의 공통적 특징이다.

도플러(Doppler)의 초음파검사법(ultrasonography) 및 위상차 자기공명영상(phase-contrast magnetic resonance imaging)와 같은 기술들은 건강한 사람의 직접 및 지속적으로 상장간막 동맥(superior mesenteric artery)을 통해 위장관으로 혈류를 기록하도록 할 수 있다. 몇몇의 연구 그룹은 음식을 주입하고,그리고 작은 음식물 주입후와 큰 음식물 주입후에 위장관에서 혈류가 어떻게 점차 두드러지게 증가하는가를 증명하였다. 식후에 혈류의 증가는 최대가 20∼30분후였고 최후가 1.5-2시간에 이르렀다. 식후 기간에서 심박출량(cardiac output)이 대등하고 유사하게 증가한다; 따라서 음식물이 심장에 증가된 작동부하에 편승한다.

정상적인 식후 반응은 효과적인 소화와 음식물 흡수에 중요하다. 그러나 비정상적으로 낮은 식후 내장 혈류는 성인의 인슐린 내성과 같은 조건이나 유아의 광선요법(phototherapy)의 공통적 합병증이다(E.g., Summers, L.K. et al.,Impaired post-prandial tissue regulation of blood flow in insulin resistance: determinant of cardiovascular risk?,Atherosclerosis 147(1): 11-15 [1999]; Pezatti, M. et al.,Changes in mesenteric blood flow response to feeding: conventional versus fiber-optic phototherapy,Pediatrics 105(2): 350-53 [2000]). 반면에, 비정상적으로 증가된 내장 또는 위장관 혈류는 심장에 비정상적 스트레스를 매우 낮게 걸어 놓은 궤양성 대장염 및 경화증이 특징이다(E.g., Ludwig, D. et al.,Mesenteric blood flow is related to disease activity and risk of relapse in ulcerative colitis: a perspective follow-up study,Gut 45(4): 546-52 [1999]; Sugano, S. et al.,Azygous venous blood flow while fasting, postprandially, after endoscopic variceal ligation, measured by magnetic imaging,J. Gastroenterol 34(3): 310-14 [1999]). 본 발명은 소화와 흡수를 최적화하고 비정상적인 혈류와 관련된 다른 병리학적 합병증을 치료하기 위한 식후 내장 혈류를 조절하는 방법을 제공한다.

연구의 거대한 양은 위장관 질환에서 음식물의 역할과 흡수를 명료하게 하기 위해 시도하도록 착수해 왔다. 이 연구에도 불구하고, 케어(care)의 소수 기준은 이들 질환의 중요한 관점에서 음식물의 사용과 흡수에 대한 것이 현재 존재한다.

따라서, 본 발명은 그 가운데 발생하는 기질의 소화와 흡수에 충분한 시간에 이르도록 환자의 소장에서 기질의 체류 시간을 연장하여 느리게 한다든지 또는 오피오이드 약물의 투여로 인하여 통과가 지연되는 것을 체험하는 환자에게서 상부 위장관 통과를 촉진한다지 하여 상부 위장관 통과를 조절하는 방법을 제공한다.

지방을 최적으로 소화하고 흡수하기 위하여, 장 통과는 지방 유도 공장 브레이크(Lin, H.C. et al. [1996a])와 회장브레이크(Lin, H.C. et al.,Intestinal transit is more potently inhibited by fat in the distal [ileal] brake than in the proximal [jejunal] brake,Dig. Dis, Sci. 42: 19-25 [1996d])와 같은 복용량에 의존하는 양식에서 이 영양분에 의해 느려진다. 이들 반응을 완수하기 위해, 소장의 감각 신경이 소장강(intestinal lumen)에서 지방을 인지하여 반응해야 한다. 루멘(lumen)에서 지방의 존재에 특이적으로 반응하는 감각 신경(지방 민감성 일차 감각뉴런)은 점막고유층(lamina propria)에서 발견되고, 점막에 의해 소장감에서 분리된다. 상기 지방 민감성 감각 세포가 루멘에 접근하지 못하기 때문에(Mei, N.,Recent studies on intestinal vagal efferent innervation. Functional implications,J. Auton. Nerv. Syst. 9: 1999-206 [1983]; Melone, J.,Vagal receptors sensitive to lipids in the small intestine of the cat,J. Auton. Nerv. Syst. 17: 231-241 [1986]), 하나 또는 그 이상의 중간 신호들이 이용될 수있다. PYY는 지방에 대한 신호(Lin, H.C. et al.,Slowing of intestinal transit by fat in proximal gut depends on peptide YY,Neurogastroenterol. Motility 10: 82 [1998]; Lin, H.C. et al. [1996b])이고, 캔의 루멘 또는 원위부 소화관에서 지방과 반응하여 방출된다. PYY를 방출하는 것과 같은 장세포들은 내강용량에 직접 접근하고 점막고유층에서 내강 지방과 지방 민감성 일차 감각뉴런 사이의 중간 신호 전달 결합을 공급한다.

또한 장크롬친화성 세포에서 세로토닌 또는 5-히드록시트립타민(5-HT)이 상기 신호전달 역할을 한다. 또한 5-HT는 근층간신경총의 세로토닌계 중간뉴런에 의해 제조된다(Gershon, M.D.,The enteric nervous system,Annu. Rev. Neurosci. 4: 227-272 [1981]; Gershon, M.D., et al.,Serotonin: synthesis and release from the myenteric plexus of the mouse intestine,Science 149: 1977-199 [1965]; Holzer, P. and Skotfitsch, G.,Release of endogenous 5-hydroxytryptamine from the myenteric plexus of the guinea-pig isolated small intestine,Br. J. Pharmacol. 81: 381-86 [1984]).

고유한 세로토닌계 신경 경로에서 신경 신호전달을 조절하는 이외에도, 5-HT의 방출은 콜린계 구심성 신경과 아드레날린계 원심성 신경으로 구성된 부대적인 신경 경로의 활성이 생기게 될 수 있다(Kunze, W.A. et al.,Intracellular recording of from myenteric neurons of the guinea-pig ileum that responds to stretch,J. Physiol. 506: 827-42 [1998]; Smith, T.K. and Furness, J.B.,Reflex changes in circular muscle activity elicited by stroking the mucosa:an electrophysiological analysis in the isolated guinea-pig ileum,J. Auton. Nerv. Syst. 25: 205-218 [1988]). 이러한 부대적인 신경 경로의 위치가 지금 알려지지 않았더라도, 소화관과 척추전신경절 사이에서 전후진하는 부대적인 신경(Bayliss, W.M. and Starling, E.H.,The movement and innervation of the small intestine,J. Physiol. 24: 99 [1899], Kosterlitz, H.W. and Lees, G.M.,Pharmacological analysis on intrinsic intestinal reflexes,Pharmacol. Rev. 16: 301-39 [1964]; Kuemmerle, J.F. and Makhlouf, G.M.,Characterization of opioid receptors in intestinal muscle cells by selective radioligands and receptor protection,Am. J. Physiol. 263:G269-G276 [1992]; Read, N.W. et al.,Transit of a meal through the stomach, small intestine, and colon in normal subjects and its role in the pathogenesis of diarrhea,Gastroenterol. 79: 1276-82 [1980])은 이들 신경들이 소화관의 다른 부분을 인지하므로 전달에 유력한 지원자가 되고, 또한 콜린계 구심성과 아드레날린계 원심성으로 구성된다. 본 발명에 의한 방법에서, 부대적인 신경에 의해 장의 한 부분에서 또다른 부분으로 신호가 투영되는 것에 의한 5-HT의 방출은 지방-유도된 회장 브레이크에 의한 근위부적 소화관을 통하여 또는 지방-유도된 공장 브레이크에 의한 원위부 소화관을 통하여 통과가 느려지는 중계 메카니즘을 제공한다.

약제학적으로 허용가능한 조성물은 활성제를 포함하고, 상부 위장관의 원하는 부분에 활성제를 운반하기 위해 제형화된다. 또한 본 발명의 약제학적으로 허용가능한 조성물은 약제학적으로 허용가능한 담체(carrier)를 포함한다. 선택적으로,흡수되는 약제 또는 다른 기질이 상기와 같은 조성물을 포함할 수 있으며, 또는 선택적으로 개별적인 제형으로 제조될 수도 있다.

일부 바람직한 실시예로는 약제학적 허용가능한 조성물이 그 가운데에 발생하는 상기 기질을 흡수하는데 충분한 시간의 양의 위해 소장을 통해 기질의 통과가 느려지는 것에 의해 경구 또는 장내로 투여된 기질의 체류 시간을 연장하기 위한 복용량 및 효과적인 제형을 가지는 활성제를 포함한다.

본 발명에서는 기질(영양분, 약제)의 특성에 의존하는 최적의 체류 시간의 비율을 예상한다. 본 명세서에서 사용된 "기질"은 소화된 및 부분적으로 소화된 음식물과 영양분, 그 불완전하게 분해된 및/또는 용해된 형태뿐만 아니라 분해된 및/또는 용해된 약제, 전해질 함유 내강 유체(lumenal fluids) 등의 위장관의 내강 용량을 포함한다.

소화된 음식과 영양분의 최적의 흡수를 위한 소장의 체류 시간은 참고자료에서 평균 구강-맹장(orocecal) 통과 시간을 사용하여 산출할 수 있다. 정상적인 구강-맹장 통과 시간은 금식한 상태에서 약 2-3시간 정도이다. 본 발명의 조성물은 약 2-3 시간의 상기와 같은 평균 시간 프레임 내에서 장 체류를 표적으로 한다.

약제학적 제제는 개별적 약제와 여러 가지 화합물의 용해시간에 대한 다량의 정보를 공개하고 있다. 이런 정보는 당업계에 알려진 기술로 쉽게 이용할 수 있는 수많은 약제학적 간행물에서 발견된다. 예를 들면, 시험관 내에서 약물 "X"의 용해 및 방출에 관한 모델이 4시간이라면, 약물 "X"의 최적의 흡수를 위한 소장에서의 체류 시간은 적어도 4시간이상이 되고, 또한 생체내에서 발생하는 위배출을 따르는부가적 시간을 포함한다. 따라서 약물에 대하여 적당한 체류 시간은 약물의 방출 시간에 의존한다.

본 명세서에서, "소화(digestion)"는 거대분자가 그들의 더 작은 구성성분 분자로 분해되는 과정을 포함한다.

본 명세서에서, "흡수(adsorption)"는 점막 상피세포의 경계를 통해 장 루멘에서 혈액 및/또는 림프계로 기질을 전달하는 것을 포함한다.

본 명세서에서, 약물(drug)은 화학요법 또는 물리적, 생화학적, 정신적, 감정적, 또는 정서적 성질의 질환, 비정상적인 조건, 불안감, 상처, 장애, 또는 상해(injury)를 치료하는데 사용되는 다른 기질이다. 여기에 한정되는 것은 아니지만, 약물을 예로 들면, 소마토스타틴 유사체, 인슐린 방출 억제제, 지사제(anti-diarrheal agents), 항생물질, 섬유질, 전해질, 진통제, 해열제, 편두통 치료, 편두통 예방, 항균제, 항바이러스성 제제, 퀴놀론(Quinolones), AIDS 치료제, 감염증 치료제, 아미노글리코시드(aminoglycosides), 진경제(antispasmodics), 부교감신경자극흥분제(Parasympathomimetics), 항결핵제(Antituberculous Agents), 항말라리아제, 백신(vaccines), 항기생충 제제, 세팔로스포린(cephalosporins), 마크로라이드계 항생제(macrolides), 아잘리드(azalides), 테트라사이클린(tetracyclines), 페니실린, 항관절염 치료제, 응혈(gout) 치료제, 비스테로이드계 항염증제, 금 제제(gold compounds), 빈혈치료제, 항협심증 제제, 항부정맥제(antiarrhythmics), 항응고제(anticoagulants), 심근경색 후(post-MI) 제제, 혈관확장 신경제, 베타-아드레날린 차단제, 칼슘 채널(channel) 차단제, 질산염, 혈전 용해제(thrombolyticagents), 항섬유소(antifibrolytic) 제제, 혈류제(hemorrheologic agents), 혈소판응집 억제제(antiplatelet agents), 비타민, 항혈우병 제제, 심부전 제제, ACE 억제제, 강심 배당체(cardiac glycosides), 혈류 변형제, 담즙염, 성장 촉진제, 성장 억제제, 교감신경자극흥분제(sympathomimetics), 심근 수축제, 항고혈압제(antihypertensive agents), 중추적 알파-아드레날린계 작용제, 말초 혈관 확장제, 교감신경흥분제(sympatholytics), 이뇨제(diuretics), 이뇨제 화합물, 미네랄 보충제, 저지질혈증제(hypolipedemic agents), 여드름 치료제, 항구토제(antinauseants), 진토제(antiemetics), 진경제(antispasmodics), 항궤양제(antiulcer), 역류 방지제(antireflux agents), 식욕 억제제(appetite suppressants), 식욕 촉진제, 담석 용해제, 위장관 항염증제, 제산제(制酸劑; antacids), 항고창제(antiflatulents), 항가스 제제(anti-gas agents), 완화제(laxatives), 변연화제(stool softner), 소화제, 소화 효소, 효소 보충제, 알츠하이머 치료제, 항정간제(anticonvulsant), 항파킨슨제, 진정제(sedatives), 벤조디아제핀류(benzodiazepines), 벤조디아제핀 수용체 길항제, 수용체 작용제, 수용체 길항제, 인터페론(interferons), 면역 억제성 치료제, 면역 조절제, 근육 이완제, 최면제, 항불안제, 항조증제(antimanic agents), 항우울제(antidepressant)(예를 들면, 아미트립탈린(amitryptaline)(Elavil)과 같은 삼중고리 항우울제; 마프로틸린(maprotiline)과 같은 사중고리 항우울제; Prozac 또는 Zoloft와 같은 세로토닌 재흡수 억제제; 페넬진(phenelzine)과 같은 모노아민(monoamine) 산화효소 억제제; 트라자돈(trazadone),벤라팍신(venlafaxine), 미르타자핀(mirtazapine), 네파조돈(nefazodone) 또는 부프로피온(bupropion)[Wellbutrin]과 같은 기타 항우울제), 식욕억제제(antiobesity agents), 행동 제한제(behavior modifiers), 정신자극제(psychostimulant), 신경흥분제, 오용 방지제(abuse deterrents), 불안 완화제(anxiolytics)(예를 들면, Librium, Atavin, Xanax, Valium, Tranxene 및 Serax와 같은 벤조디아제핀 화합물, 또는 Paxil과 같은 다른 불안 완화제), 정신병 치료제(antipsychotics), 항아나필락틴제(antianaphylactic agents), 항히스타민제, 진양약(antipuratics), 항염증제, 기관지확장제(bronchodilators), 천식치료제(antiasthmatic agents), 낭포성 섬유증(cystic fibrosis) 치료제, 비만세포(mast cell) 안정제, 스테로이드, 크산틴(xanthines), 항콜린제(anticholinergic agents), 생물학적 펩티드(bioactive peptides), 폴리펩티드, 호르몬, 신경효과기 연접(neuroeffector junction)에 작용하는 약물, 프로스타글란딘(prostaglandins), 마취제, 수면제, 알코올, 정신병 치료제(psychiatric therapy agents),항암 화학요법 제제, 운동성에 영향을 주는 약물, 경구용 혈당강하제, 안드로겐(androgens), 에스트로겐(estrogens), 영양개선제(nutriceuticals), 약초서(herbal) 약제, 인슐린, 세로토닌 수용체 작용제, 세로토닌 수용체 길항제, 대체약물(alternative medicine), 아미노산, 식사 보충제(dietary supplements), 각성제, 호흡기계 약물, 기침감기약, 기침 억제제, 항진균제(antimycotics), 기관지 확장제(bronchodilators), 변비 보조제, 피임약, 충혈완화제, 거담제(expectorants), 멀미 생성물, 동종요법적 조합제(homeopathic preparations) 등을 포함한다.

바람직한 실시예의 하나에서, 본 발명에 의한 조성물의 주요 기능은 위장관 통과를 늦추고 위장관에서 소장에서 발생하는 기질의 흡수에서 요구되는 내강 및 점막의 결과를 실제적으로 완성할 수 있는 기질의 장 체류 시간을 조절하는 것이다. 같은 의미에서 흡수를 위한 소장 부분을 요구하는 기질의 표출을 조절하는 본 발명의 조성물의 기능이다.

또 다른 바람직한 실시예에서, 본 발명에 의한 약제학적으로 허용가능한 조성물은 흡수를 위한 소장의 인접한 부분에서 기질의 표출로 한정한다.

원하는 결과에 의존하여, 유용한 활성제로는 활성지질; 세로토닌, 세로토닌 작용제 또는 세로토닌 재흡수 억제제; 펩티드 YY 또는 펩티드 YY 기능적 유사체; CGRP 또는 CGRP 기능적 유사체; 아드레날린성 작용제; 오피오이드 작용제; 또는 이들의 임의의 조합; 세로토닌 수용체, 펩티드 YY 수용체, 아드레노셉터, 오피오이드 수용체, CGRP 수용체의 길항제 또는 이들의 조합을 들 수 있다. 또한 세로토닌 수용체, 펩티드 YY 수용체, CGRP 수용체; 아드레노셉터 및/또는 오피오이드 수용체의 길항제를 사용하는 것이 좋다.

세로토닌 또는 5-히드록시트립타민(5-HT)은 체중의 0.005-0.75㎎/㎏의 양으로 사용하는 것이 바람직하다. 세로토닌 작용제는 HTF-919와 R-093877을 포함한다(Foxx-Orenstein, A.E. et al., Am. J. Physiol. 275(5 Pt 1): G979-83 [1998]). 세로토닌 재흡수 억제제는 Prozac 또는 Zoloft를 포함한다.

세로토닌 수용체 길항제는 5-HT3, 5-HT1P, 5-HT1A, 5-HT2, 및/또는 5-HT4 수용체의 길항제를 포함한다. 예로는 온단스테론 또는 그라니세트론(granisetron),5HT3 수용체 길항제(0.004-5㎎/㎏의 복용 범위가 바람직하다), 데람시클란(deramciclane)(Varga, G. et al.,Effect of deramciclane, a new 5-HT receptor antagonist, on cholecystokinin-induced changes in rat gastrointestinal function,Eur. J. Pharmacol. 367(2-3): 315-23 [1999]), 또는 아로세트론(alosetron)을 포함한다. 5-HT4 수용체 길항제는 0.05-500 picomoles/㎏의 복용량에서 사용되는 것이 바람직하다.

펩티드 YY(PYY)와 그 기능적 유사체는 0.5-500 picomoles/㎏의 복용량에서 운반되는 것이 바람직하다. PYY의 기능적 유사체는 PYY(22-36), BIM-43004(Liu, C.D. et al., J. Surg. Res. 59(1): 80-84 [1995]), BIM-43073D, BIM-43004C(Litvak, D.A. et al., Dig. Dis. Sci. 44(3): 643-48 [1999])를 포함한다. 또한 다른 예들은 당업계에 알려져 있다(e.g., Balasubramaniam, U.S. Patent No. 5,604,203).

PYY 수용체 길항제로는 Y4/PP1, Y5 또는 Y5/PP2/Y2의 길항제가 바람직하고, Y1 또는 Y2 길항제가 가장 바람직하다(e.g., Croom et al., U.S. Patent No. 5,912,227). 다른 예로는 BIBP3226, CGP71683A를 포함한다(King, P.J. et al., J. Neutoche. 73(2): 641-46 [1999]).

CRP 수용체 길항제는 인간 CGRP(8-37)을 포함한다(e.g., Foxx-Orenstein et al., Gastroenterol. 111(5): 1281-90 [1996]).

아드레날린성 작용제는 노레피네프린(norepinephrine)을 포함한다.

아드레날린성 또는 아드레노셉터 길항제는 프로프라놀올(propranolol)과 아테놀올(atenolol)을 포함하는 β-아드레노셉터 길항제를 포함한다. 이들은 0.05-2㎎/㎏의 복용량으로 사용하는 것이 바람직하다. 오피오이드 작용제는 델타-활성(delta-acting) 오피오이드 작용제(바라직한 복용 범위가 0.05-50㎎/㎏이고, 가장 바람직한 것이 0.05-25㎎/㎏이다);카파(kappa)-활성 오피오이드 작용제(바람직한 복용 범위가 0.005-100㎍/㎏이다); 뮤(mu)-활성 오피오이드 작용제(바람직한 복용 범위가 0.05-25㎍/㎏이다); 및 에피실론(episilon)-활성 작용제를 포함한다. 유용한 오피오이드 작용제의 예로는 델토르핀(deltorphins)(델토르핀 Ⅱ와 유사체), 엔케팔린(enkephalins)([d-Ala(2), Gly-ol(5)]-엔케팔린 [DAMGO]; [D-Pen(2,5)]-엔케팔린 [DPDPE}), 디노르핀(dinorphins), 트랜스(trans)-3,4-디클로로-N-메틸-N-[2-(1-피롤리디닐(pyrrolidinyl))사이클로헥실]벤젠아세트아미드 메탄 설폰에이트(U-50, 488H), 모르핀(morphine, 코데인(codeine), 엔도르핀(endorphin) 또는 β-엔도르핀을 포함한다.

오피오이드 수용체 길항제는 뮤-활성 오피오이드 수용체 길항제(복용 범위 0.05-5㎍/㎏에서 사용하는 것이 바람직하다); 카파 오피오이드 수용체 길항제(복용 범위 0.05-30㎍/㎏에서 사용하는 것이 바람직하다); 델타 오피오이드 수용체 길항제(복용 범위 0.05-200㎍/㎏에서 사용하는 것이 바람직하다); 및 엡실론 오피오이드 수용체 길항제를 포함한다. 유용한 오피오이드 수용체 길항제의 예로는 날록손, 날트렉손, 메틸날트렉손, 날메펜, H2186, H3116 또는 페도토진, 예를들면, (+)-1-1-[3,4,,5-트리메톡시)벤질옥시메틸]-1-페닐-N,N-디메틸프로필아민을 포함한다. 다른 유용한 오피오이드 수용체 길항제는 잘 알려져 있다(e.g., Kreek et al., U.S.Patent No. 4.987.136).

상기에 기재된 활성제가 전부가 아니며, 단지 실시예를 설명하기 위한 것으로, 당업계에서 사용되는 다른 유용한 실시예로 인식될 수 있다.

본 명세서에서 사용된 "활성지질(active lipid)"는 지방 소화에서 가수분해된 최종 생성물과 실제로 유사한 구조 및 기능을 가지는 소화된 또는 실제로 소화된 분자를 포함한다. 가수분해된 최종 생성물의 예로는 디글리세리드, 모노글리세리드, 글리세롤과 같은 분자이며, 가장 바람직하게는 유리지방산 또는 그 염을 들 수 있다.

바람직한 실시예에서, 활성제는 포화 또는 불포화 지방산을 포함하는 활성 지질이다. 본 발명에 의해 예기되는 지방산은 탄소원자를 4 내지 24 사이에서 가지는 지방산을 포함한다.

본 발명의 실행에서 사용이 예기되는 지방산의 예로는 카프로산(caprolic acid), 카프룰릭산(caprulic acid), 라우르산(lauric acid), 미리스트산(myristic acid), 올레산(oleic acid), 팔미트산(palmitic acid), 스테아르산(stearic acid), 팔미트올레산, 리놀레산(linoleic acid), 트랜스-헥사데칸산(trans-hexadecanoic acid), 엘라이드산(elaidic acid), 콜럼빈산(columbinic acid), 아라키드산(arachidic acid), 벤헨산(behenic acid), 아이코사노이간(eicosenoic acid), 에루코산(erucic acid), 브레시드산(bressidic acid), 세트올레산(cetoleic acid), 네르본산(nervonic acid), 매드산(Mead acid), 아라키돈산(arachidonic acid), 팀노돈산(timnodonic acid), 크루파노돈산(clupanodonic acid), 도코사헥사에노익산(docosahexaenoic acid) 등을 포함한다. 바람직한 실시예에서 활성 지질은 올레산이다.

또한 지방산염을 포함하는 가수분해된 지방의 약제학적으로 허용가능한 염의 형태인 활성 지질이 바람직하다. 나트륨염 또는 칼륨염이 바람직하고, 다른 약제학적으로 허용가능한 양이온으로 생성된 염도 유용하다. 유용한 예로는 카프롤레이트(caprolate)의 나트륨염 또는 칼슘염, 카프레이트(caprate), 라우레이트(laurate), 미리스테이트(myristate), 올레이트(oleate), 팔미테이트(palmitate), 스테아레이트(stearate), 팔미톨레이트(palmitolate), 리놀레이트(linolate), 리놀레네이트(linolenate), 트랜스-헥사데카노에이트(trans-hexadecanoate), 엘라이데이트(elaidate), 콜룸비네이트(coumbinate), 아라키데이트(arachidate), 베헤네이트(behenate), 아이코세노에이트(eicosenoate), 에루케이트(erucate), 브레시데이트(bressidate), 세톨레이트(cetoleate), 네르본에이트(nervonate), 아라미돈에이트(arachidonate), 팀노도네이트(timnodonate), 크루파노도네이트(clupanodonate), 도코사헥사에노에이트(docosahexaenoate) 등을 들 수 있다. 바람직한 실시예에서 활성 지질은 올레이트염을 포함한다.

본 발명에서 사용하기 위한 적당한 활성제는 약제학적으로 허용가능한 담체에서 저장유에 확산된 형태로 사용된다. 본 명세서에서 "약제학적으로 허용가능한 담체"는 당업계에 알려진 임의의 일반적인 약제학적 담체를 포함한다. 예를 들면,유용한 담체의 하나로 상업적으로 이용가능한 에멀젼인 Ensure^?가 있으며, 올레이트 또는 올레산과 같은 활성 지질은 그레이비(Gravies), 드레싱(dressings), 소스(sauces) 또는 다른 먹을수 있는 담체에 확신시킬수 있다. 확산은 여러 가지 방법으로 수행될 수 있으며, 그 첫 번째가 용해이다.

지질은 담즙의 특성을 가지는 용액(담즙염을 첨가하여 혼합한 미셀(micelles) 용액), 또는 계면활성제의 특성을 가지는 용액(pH 9.6 탄산염 완충용액) 또는 용제(Tween 용액)라면 용액에 녹을 수 있다. 두 번째는 한 액체가 알약의 형태로 첫 번째 용액과 섞이지 않는 또 다른 액체에 구석구석 확산되는 2-상계인 에멀젼이다(Swinyard and Lowenthal, "Pharmaceutical Necessities"REMINGTON'S PHARMACEUTICAL SCIENCES,17th ed., AR Gennaro(Ed), Philadelphia College of Pharmacy and Science, 1985 p.1296). 세 번째는 고체가 확산된 현탁액(마이크로크리스칼린(microcrystalline) 현탁액)이다. 부가적으로, 인간 소모에 허용가능한 임의의 에멀젼화제 및 현탁제는 조성물의 확산용 부형제로 사용될 수 있다. 예를 들면, 검 아카시아(gum acacia), 한천, 알긴산 나트륨(sodium alginate), 벤토나이트(bentonite), 카르보머(carbomer), 카르복시메틸셀룰로오스, 카라기난(carrageenan), 분말화된 셀룰로오스, 콜레스테롤, 젤라틴, 히드록시에틸 셀룰로오스, 히드록시프로필 셀룰로오스, 히드록시프로필 메틸셀룰로오스, 메틸셀룰로오스, 옥톡시놀9(octoxynol9), 올레일(oleyl) 알콜, 폴리비닐 알콜, 포비돈, 프로필렌 글리콜 모노스테아레이트, 소듐 라우릴 설페이트, 소르비탄(sorbitan) 에스테르, 스테아릴 알콜, 트라가칸타(tragacanth), 크산탐 검(xantham gum), 콘드러스(chondrus), 글리세린, 트롤아민(trolamine), 코코넛유, 프로필렌 글리콜, 틸(thyl) 알콜 맥아(malt) 및 맥아 추출물 등이 있다.

활성제를 함유하는 용액, 에멀젼 또는 현탁액인 이들 임의의 제형은 캡슐 또는 캡슐 내에 함유되는 마이크로스피어(microsphere), 또는 소립자(코팅된 또는 코팅되지 않은)로 혼합될 수 있다.

본 발명에 의한 활성제를 함유하는 약제학적으로 허용가능한 조성물은 타블릿(tablets), 구내정(troches), 정제(lozenges), 수성 또는 유질의 현탁액, 확산가능한 분말 또는 과립상(garnules), 에멀젼, 경질 또는 연질 캡슐, 시럽, 내복약(elixirs) 또는 장내 제형 등의 경구 또는 장내 사용을 위한 적당한 형태를 취한다. 경구 사용을 위한 조성물은 약제학적 조성물의 제조를 위해 당업계에 널리 알려진 방법으로 제조한다. 또한 조성물은 미합중국특허 제4,256,108호, 제4,160,452호 및 제4,265,874호에 기재된 기술에 의해 통제된 방출을 위한 삼투성 치료 타블릿의 형태로 코팅될 수 있다. 통제된 방출 조성물에 대한 다른 기술은 미합중국특허 제4,193,985호 및 제4,690,822호에 기재되어 있으며, 미합중국특허 제4,572,833호는 본 발명의 약제학적으로 허용가능한 조성물의 제형에 이용될 수 있다.

활성 지질의 유효량은 위장관 통과를 늦추고 소장의 원하는 부위에서 기질의 표출을 조절하는데 유효한 양이다. 예를 들면, 지금 발명에서 예상되는 활성 지질의 유효량은 활성 지질이 아래의 반사작용들의 일부 또는 전부를 일으킬수 있다:장-하부 식도 괄약근(esophageal sphincter)(LES의 반사작용); 장-위 피드백(위배출의 억제); 장-장 피드백(회공장 피드백/회장 브레이크, 공장-공장 피드백/회장 브레이크); 장-CNS 피드백(포만의 장 신호전달을 증가하는); 장-췌장 피드백(외분비물(exocrine) 효소 산출의 조절); 장-담즙 피드백(담즙 흐름을 조절); 장-결장 피드백(원위부 소장에서 영양분과 반응하여 결장 수축으로 인한 위-결장 반사작용이라 불린다).

투여 방법은 당업계에 알려진 기술을 사용하며, 가장 바람직한 것으로는 경구 투여 및/또는 장내 투여가 있다. 대표적인 투여 방법은 산출(giving), 공급(providing), 급식 또는 강제급식, 분배(dispensing), 삽입(inserting), 주입(injecting), 주입(infusing), 관류(perfusing), 처방(prescribing), 설비(furnishing), 처리(treating), 유지(taking), 흡수(swallowing), 먹기(eating) 또는 적용(applying)하는 것을 포함한다. 활성제를 포함하는 약제학적으로 허용가능한 조성물은 음식과 함께 또는 음식과 동시에 음식에 넣어서 투여하는 것이 바람직하며, 가장 바람직하게는 음식보다 한시간 또는 그 이하로 먼저 넣는 것이 좋다. 또한 단식한 상태에서 활성제를 투여하는데 사용된다. 특히 활성제를 함유하는 약제학적 조성물이 오랜 활성 또는 장기간 방출로 제형화된다. 식후 혈류를 조절하기 위한 본 발명의 방법에 의한 일부 실시예에서, 약제학적 조성물은 음식물 투여 1시간후 일반적으로 투여되고, 가장 바람직하게는 음식물 투여 1시간 전후에 투여하는 것이 좋다.

어떤 편리함을 가지도록 신장한 생물학적 활성을 위해, 본 발명에서는 본 발명의 조성물이 음식물, 영양분 및/또는 약물의 섭취전에 투여하도록 하였다.

바람직한 실시예에서, 본 발명의 조성물(제형에 의존하는)은 음식물, 영양분 및/또는 약물의 섭취전 24시간 동안 투여되고, 가장 바람직하게는 섭취전 약 60-5분 사이가 좋다. 섭취전의 시간은 조성물의 정확한 제형에 의해 결정된다. 예를 들면, 제형을 통제된 방출 시스템과 혼합한다면, 활성 지질의 방출과 활성의 지속이 조성물의 투여 시간을 결정할 것이다. 조성물의 지속된 방출 제형은 피드백 효과가 지속되도록 확보하는데 이용된다.

바람직한 실시예에서, 본 발명의 약제학적으로 허용가능한 조성물은 활성 지질을 함유하고, 활성 지질의 분산이 소장 전체에 존재하는 적재량-의존법(load-dependent manner)으로 투여된다. 원하는 효과를 산출하기 위해 1회 또는 그 이상의 복용량으로 투여된다. 일부 바람직한 실시예에서, 복용량에 대한 활성 지질의 적재량은 약 0.5g에서 약 2.0g이고, 필요에 따라서 복용량당 약 25g의 범위로 높일 수 있다. 일반적으로, 환자들은 약 1.6-2.3g 범위인 활성 지질의 가장 바람직한 양에서 좋게 반응한다. 상기 복용 범위에서 반응하지 않는 환자들을 위해, 복욕량 6-8g이 일반적으로 효과적이다.

계속적인 복용은 특히 단장 증후군 또는 다른 비정상적으로 빠른 장통과 시간을 가지는 환자들에게 유용하다. 이러한 환자들에게, 활성 지질의 첫 번째 식사전 투여는 활성 지질의 최적 효과를 얻지 못하도록 통제된 장 통과의 조건에서 발생한다. 두 번째(또는 그 이상의) 식사전 투여는 첫 번째 또는 그 전의 투여후 약 15분 정도에 수행하고, 음식물 보다 약 15분 앞서 투여하여 본 발명에 의한 방법으로 장 내강 용량과 활성지질의 효능으로 환자의 컨트롤을 강화한다. 음식물 흡수와 환자의 잠자는 시간 동안을 포함하는 하루종일 장 컨트롤의 표준화는 취침시간전 간식을 포함하여 식사 사이에 산재하는 다섯 번의 간식과 함께 세끼 식사의 식이 양생법(dietary regimen)으로 가장 잘 완수하였다; 본 발명의 조성물의 복용량은 상기에 기재한 각 음식물 또는 간식전에 투여하여야 한다.

본 발명의 방법에 의한 본 발명의 조성물의 처리는 필요에 따라 한번만 처리할 수도 있고 또는 무한정으로 계속할 수 있다. 예를 들면, 섭취할 수 있는 음식물의 재도입으로 연장된 기간(수술치료 또는 지연된 기아상태) 동안 음식을 허용하지 않는 환자들이 정상 급식과 반응하여 적응할 수 있는 영양분을 조성하기 위해 식사전에 일시적으로(temporary basis) 본 발명의 조성물을 투여하여 유리하게 할 수 있다. 반면에, 수술로 장관(intestinal tract)이 변형된(회장절제) 일부 환자들은 정해지지 않은 기간동안 본 발명에 의한 방법으로 계속해서 식사전에 치료를 하여 유리해 질 수도 있다. 그러나 6년이상 이러한 환자를 대상으로 임상실험을 하여 연장 치료후 식후 설사 또는 장의 덤핑의 재발없이 오랜 기간동안 치료가 중단될 수 있는 적응감각 피드백 반응에 대하여 적어도 가능성이 있음이 증명하였다.

장내 급식에서 본 발명의 약제학적으로 허용가능한 조성물을 사용하는 것은 조성물을 급식 제형에 직접 첨가하는 것을 말한다. 이 조성물은 제형 운반율이 알려진 장내 제형으로 필요에 따라 혼합될 수 있다(활성 지질의 적재량을 운반하기에 충분한 조성물을 첨가한다). 선택적으로, 본 발명의 조성물은 장내 제형이 다른 조성물 농도를 가지도록 제조하고, 제형 운반율에 의해 사용될 수 있도록 하기 위해제작소에서 혼합될 수 있다(낮은 운반율을 위한 높은 조성물 농도).

본 발명의 조성물이 장내 제형으로 첨가되도록 하고 제형이 소장으로 계속해서 운반된다면, 초기에 영양분 제형으로 존재하게 되는 조성물이 운반된 후에 영양분의 통과를 느리게 할 것이다. 조성물로부터 억제 피드백이 아직 완전히 활성화되지 않기 때문에 통과가 너무 빨라질 수 있는 경우 급식 시작이 없으면, 평형이 성립되어, 비록 생리적인 원리가 아직 같다고 하여도 기호논리학적으로 더 이상 식사전에 조성물을 운반하지 않는다.

식이 지방이 흡수되기 전에, 식사후 기간에서 소장의 운동 활성은 위에서 소장의 적당한 흡수 부위로 산출하는 첫 번째 이동해야만 한다. 소장을 통한 기질의 이동을 최적화하는 목적을 달성하기 위해, 장 운동성의 시간적·공간적 패턴이 내강 용량의 영양분으로 확실하게 조절된다.

임의의 이론에 의해 결합되기를 바라지 않는, 초기 위배출에서 억제 피드백이 활성화되기 전에 소장으로 들어가는 지방의 적재량은 일정하지 않을 수 있고, 식사에서 지방의 적재량에 의존할 수도 있다. 따라서, 지방의 노출은 적은 적재량 뒤에 근위부 소장으로 한정될 수 있는 반면에, 보다 압도적인 근위부 흡수 부위에 의한 큰 적재량은 지방을 원위부 소장에 노출하도록 소장을 따라 더 흘러갈 수 있다. 따라서, 더 많이 흡수하기 위해 지방의 보급을 한정하는 십이지장에서 반응하는 지방은 근위부 소장에서 완전히 흡수되고 원위부 소장에서는 보다 적은 양이 흡수된다. 더욱이, 내강 지방의 이동 속도가 많은 지방이 십이지장으로 접어들면서 보다 감소해야하므로, 지방변증을 피하기 위해 장통과가 지방에 의해 적재량-의존양상으로 억제되었다. 이러한 장 통과의 정확한 조절은 지방이 노출되는 부분이 근위부 소화관으로 한정되는지 또는 원위부 소화관으로 연장되는지에 따라 발생한다.

본 발명에 의하면, 지방에 의한 장 통과가 소장으로 들어가는 지방의 적재량에 의존하고 있음을 알게 된다. 보다 구체적으로는, 장 통과가 영양분이 소장의 근위부로 한정되든지, 또는 전소화관(whole gut)에 접근이 허용되든지 하는 적재량-의존 양상에서 지방에 의해 억제된다.

당업게에서 일반적으로 사용하는 용어인 소장의 "근위부(proximal)" 부분, 또는 "근위부 소화관"은 대략적으로 유문에서 중앙-소화관에 이르는 소장의 상반기를 포함한다. 원위부 부분 또는 "원위부 소화관"은 대략적으로 중앙-소화관에서 회장-맹장 밸브에 이르는 하반기를 포함한다.

본 발명에 의한 방법과 조성물은 비정상적으로 빠른 또는 느린 상부 위장관 통과, 덤핑 증후군, 설사, 체중 감소, 복부팽만감, 지방변증 및 특정한 영양분의 결핍(영양실조), 악액질(cachexia), 식욕부진, 병적 과식욕, 비만의 징후에 따른 무력증 등과 같은 여러 가지 위장관 징후를 가지는 환자에게 영양 공급 및 흡수를 관리하는데 유용하다.

본 발명에 따른 방법과 조성물로 치료되는 위장관 질환을 예로 들면, 위절제후 증후군(postgastrectomy syndrom), 덤핑(dumping) 증후군, AIDS-연관된 만성 설사, 당뇨병-연관된 설사, 미주신경절후(postvagotomy) 설사, 비만치료 수술과 연관된 설사(비만 수술: 위바이패스(gastric bypass), 위성형술(gastroplasties) 및 장바이패스 등을 포함하는), 단장증후군(short bowel syndrome)(외상후 소장의 절제, 합병증을 유발하는 방사물, 크론병, 장폐색으로 인한 장경색(infraction of the intestine)을 포함하는), 경관유동식(tube-feeding) 관련 설사, 만성 분비물 설사, 유암(carcinoid) 증후군 관련 설사, 위장관 펩티드 종양, 내분비 종양, 갑상선 질환과 연관된 만성설사, 세균의 과성장으로 인한 만성 설사, 가스트리노마(gastrinoma)에서의 만성설사, 콜레라성 설사, 람블편모충증(giardiasis)에서의 만성 설사, 항생물질 관련된 만성 설사, 설사가 빈발한 과민성대장증후군, 소화불량 및 흡수장애와 연관된 만성 설사, 특발성(idiopathic) 일차 위장관 운동성 질환에서의 만성 설사, 콜라겐성 대장염(collagenous colitis)에서의 만성 설사, 수술관련 급성 설사, 항생물질 관련 급성 설사, 감염 관련 급성 전염성 설사 등을 포함한다.

더 나아가 본 발명은 환자의 설사를 치료하기 위한 방법과 조성물을 제공한다. 상기 방법은 상기 환자에게 소장의 내강 용량의 체류 시간을 연장하기에 충분한 양의 활성 지질을 포함하는 조성물을 투여하는 것을 포함한다. 본 발명의 조성물은 단일 유닛, 다중 유닛(장내로 코팅되고 지속되는 방출 형태를 통해 보다 연장되는 효과를 위해)또는 액상 형태로 운반될 수 있다.

콜레스테롤과 트리글리세라이드는 플라즈마에 불용성이므로, 지질의 점막 흡수 후에, 지단백질을 통해 이 지질을 장에서 간으로 전달되는 것을 유미지립(chylomicrons)이라 한다.

루멘에서의 지방 흡수가 소장의 반근위부(proximal half)에 대하여 비율-한정하는 반면에, 유미지립 합성 또는 방출은 소장의 나머지 원위부부 반쪽에 대하여비율-한정한다. 결과적으로, 원위부 소장에서 생성되는 유미지립은 근위부 소장에서 생성되는 것보다 크다(쪄, 1975). 말초순환계의 모세혈관상(capillary bed)에서, 효소 지단백질 리파아제(lipase)를 가수분해하고 유미지립으로부터 트리글리세라이드의 대부분을 제거한다. 콜레스테롤 에스테르가 많고 잠재적으로 동맥경화형성(atherogenic)하는 잔존하는 지단백질을 유미지립 잔유물이라 한다. 그런다음 이러한 식후 지단백질은 간에 의한 혈액 순환에서 제거된다(Ziversmit,Circulation60(3): 473 [1979]).

동맥경화를 일으키는 혈청 지질의 높은 레벨은 아테로마성 동맥경화증(atherosclerosis)과 직접적으로 서로 관련된다(Keinke et al.,Q. J. Exp. Physiol.69: 781-795 [1984]).

본 발명에서는 근위부 지방 흡수의 최적화를 통해 동맥경화를 일으키는 식후 지방혈증(lipemia)을 최소화하는 신규한 방법을 제공한다. 즉, 본 발명은 동맥경화를 일으키는 혈청 지질을 내강 지방으로 하는 소장 반응의 급식 운동성에 의해 선흡수적으로(preabsorptively) 조절할 수 있는 신규한 방법을 제공한다.

선흡수적(preabsorptive) 조절은 원위부 소화관으로의 지방 발산을 최소화하여 느리게 통과하는 근위부 장 운동성의 특정한 패턴 유발에 의존한다. 지방질 음식인 콜레스테롤 함유하는 소식(small meal)후, 소장은 느린 장 통과로 비보급적인(nonpropagated) 운동성을 초래하여 근위부 소장에서 지방 흡수 부위를 한정한다. 근위부 소장에 의해 제조되는 유미지립의 크기가 작기 때문에, 식후 지단백질의 크기 분포는 식후 지방혈증을 최소화하도록 변경된다. 그러나, 고지방식,높은 콜레스테롤을 섭취하는 동안, 근위부 지방 흡수를 최소화하는 소장의 능력은 비보급적인 운동성으로 지방의 효능이 시간-의존적으로 쇠퇴하여 감소한다. 결과적으로, 처음 1-2시간 후에, 더 빠른 장 통과가 크고, 콜레스테롤이 풍부하고, 동맥경화를 일으키는 유미지립이 형성되고 혈액순환으로 방출되는 원위부 소장으로 내강 지방을 대신하도록 한다.

장 통과에서 식이 효능과 더불어, 장 운동성을 억제하는 니코틴(nicotine)에 대한 연구가 이루어지고 있다(McGill [19+79]; Maida [1990])(Booyse [1981])(Carlson [1970]). 식후 상태에서, 이 니코틴-관련 억제 효과는 잠적으로 보호하고, 차단하거나 또는 비보급적인 운동성의 패턴을 변화한다. 결과적으로 니코틴은 원위부 소장으로 섭취한 지질을 발산하는 것을 촉진하고 지질의 선흡수를 감소할 수 있다. 본 발명에 의한 방법은 이 식후 반응의 니코틴-유도된 억제를 최소화하고 근위부 지방 흡수를 최대화하는 수단을 제공한다.

모든 약물의 약 80% 이상을 차지하는 경구의 약제학적 제형을 처방한다. 따라서, 궁극적인 치료 효과의 결정요인으로 그들의 장 흡수에 영향을 주는 다중 인자들을 조절하는 것이 필수적이다.

약물이 용해된 후에 발생하는 분해와 용해는 약물 흡수를 결정하는 인자들이다. 고체 형태로 섭취된 약물은 흡수되기 전에 먼저 위장관 유동체에 용해되어야 하고, 카블릿은 용해하기 전에 분해되어야 한다. 위장관에서 약물의 분해는 그것의 생체이용률을 좌우하는 비율을 한정하는 단계이다. 임의로 주어진 약물에서, 위장관 흡수의 비율 또는 범위가 복용량 또는 그 제형에 의존하여 2 내지 5배 차이가발생할 수도 있다.

위배출 비율은 섭취된 약물의 흡수 또는 그들의 생체이용률에 직접적으로 제공한다. 일부 약물은 위에서 대사되거나 또는 감소하고, 지연된 위 배출은 흡수에 이용되는 활성 약물의 양을 감소한다.

제약 산업은 느린 및/또는 지속적인-방출 기술의 모든 방법을 개발하고 있다. 이러한 노력은 위 배출을 지연하는데 직접 관여한다. 지속적-방출 제형은 여러 가지 방법을 이용한다. 가장 일반적인 것이 불용성 코어(core)를 함유하는 타블릿이며; 외부층(outside layer)에서 공급받은 약물은 섭취된 후 바로 방출되지만, 코어 안에서 걸려든 약물은 보다 느리게 방출된다. 다른 비율로 용해하여 코팅된 약물의 멀티미립자(multiparticulate) 유닛을 함유하는 캡슐은 지속적-방출 효과를 부여하도록 설계된다. 그러나 지속적-방출 약물의 기본적인 문제는 약물의 개별적 섭취 조사 불능 및 그로 인한 통과 조절 불능으로 인해 그들의 흡수에서 상당한 변이성이 나타난다. 따라서, 소화관에서 느린 통과가 없을 때 약물의 느린 방출은 의미가 없다.

본 발명은 상기 경우에서 발생하는 생체이용율 문제를 해결한다. 본 발명에 의한 방법과 조성물은 위장관 체류 시간을 증가하여 용해 및 위장관 통과의 발란스를 촉진할 수 있다.

근위부 소장에서 약물 흡수를 촉진하기 위하여, 본 발명에서는 위장관 체류 시간을 연장하기 위해, 보다 완벽하게 용해하고 흡수되는 임의의 복용 형태로 약물을 허용하는 방법을 제공한다. 본 발명의 조성물은 위장관 통과를 느리게 하기 때문에(위 배출과 소장 통과를 모두 지연시킨다), 보다 빠르게 용해하는 복용 형태가 바람직하다.

따라서, 본 발명에서는 기질의 위장관 통과를 늦추고, 체류 시간을 연장하는 약제학적 경구용 약품과 장내 제형을 제공한다. 본 발명에 의한 조성물은 용해, 흡수 및 그와 동시에 또는 그 뒤에 이어서 섭취된 약물의 생체이용률을 높인다.

본 발명에 따른 약제학적 조성물은 고체, 용액, 에멀젼, 분산, 미셀, 리포좀 등과 같은 형태로 사용될 수 있으며, 여기에서 생성하는 조성물은 본 발명의 화합물을 활성성분으로 하여 유기 또는 무기 담체 또는 장내 또는 비경구적 사용을 위해 적당한 부형제로 혼합하여 하나 또는 그 이상 함유한다. 상기 활성성분은 일반적인 비독성 형태로, 타블릿, 펠렛(pellets), 캡슐, 용액, 에멀젼, 현탁액 및 다른 적당한 임의의 형태를 가지는 약제학적으로 허용가능한 담체로 혼합될 수 있다. 상기 담체로는 글루코오스, 락토오스, 검 아카시아, 젤라틴, 만니톨, 전분 페이스트, 마그네슘 트리실리케이트(trisilicate), 활석(talc), 옥수수 전분, 케라틴(keratin), 콜로이드성 실리카(cholloidal silica), 감자 전분, 우레아(urea), 중간 체인 길이 트리글리세라이드(medium chain length triglycerides), 덱스트란(dextrans) 및 제조공정에서 사용하기 적당한 다른 담체들을 포함하여 고상, 반고상 또는 액상 형태로 사용될 수 있다. 부가적으로 보조제, 안정화제, 증점제(thickening) 및 컬러링제(coloring agents) 및 향료를 사용할 수도 있다.

활성 지질은 질병의 진행 또는 조절에서 요구되는 효과를 제공하는데 충분한양으로 약제학적 조성물에 포함된다.

활성제를 함유하는 약제학적으로 허용가능한 조성물은 타블릿, 구내정(troches), 정제(lozenges), 수성 또는 유질의 현탁액, 확산가능한 분말 또는 과립상(garnules), 에멀젼, 경질 또는 연질 캡슐, 시럽, 내복약(elixirs) 또는 장내 제형 등의 경구 사용에 적당한 형태가 될 수 있다. 경구 사용을 목적으로 하는 조성물은 약제학적 조성물을 제조하기 위한 당업계에 알려진 통상적인 방법으로 제조할 수 있으며, 이러한 조성물은 약제학적으로 명확하고 기호성 있는 제품을 제공하기 위하여 수크로오스, 락토오스 또는 사카린(saccharin)과 같은 감미제(Sweetening agents); 페파민트, 윈터그린(wintergreen) 또는 체리 오일과 같은 착향료(flavoring agents); 컬러링제 및 보존제로 구성된 그룹에서 하나 또는 그 이상을 선택적하여 함유할 수 있다. 또한 비독성의 약제학적으로 허용가능한 부형제와 혼합한 활성성분을 함유하는 타블릿도 당업계에 알려진 통상적인 방법으로 제조할 수 있다. 상기 부형제로 사용할 수 있는 것을 예로 들면, (1) 탄산칼슘, 락토오스, 인산칼슘 또는 인산나트륨과 같은 불활성 희석제; (2) 옥수수 전분, 감자 전분 또는 알긴산과 같은 과립제 및 붕해제(disintegrating agents); (3) 트래거캔스 고무(gum tragacanth), 옥수수 전분, 젤라틴 또는 아카시아와 같은 결합제(binding agents); 및 (4) 마그네슘 스테아레이트, 스테아르산 또는 활석과 같은 윤활제(lubricating agent) 등이 있다. 타블릿은 코팅되지 않을 수 있고, 또는 위장관에서 분해와 흡수를 지연하기 위해 알려진 통상적인 기술로 코팅될 수도 있으며, 그로 인해 오랜 기간동안 지속적인 활성을 공급한다. 예를 들면, 글리세릴모노스테아레이트(glyceryl monostearate) 또는 글리세릴 디스테아레이트와 같은 시간 지연 물질(time delay materials)이 사용될 수 있다. 또한 통제된 방출을 위한 삼투성 치료상 타블릿을 형성하기 위해 미합중국특허 제4,256,108호, 제4,160,452호 및 제4,265,874호에서 기재된 기술에 의해 코팅할 수도 있다. 미합중국특허 제4,193,985호, 제4,690,822호 및 제4,572,833호에 기재된 것과 같이 통제된 방출 조성물을 위한 다른 기술들은 본 발명의 약제학적으로 허용가능한 조성물의 제형으로 사용될 수 있다.

일부 경우에, 구강용 사용을 위한 제형은 경질 젤라틴 캡슐 형태로 제조할 수 있으며, 여기에서 활성성분은 탄산칼슘, 인산칼슘 또는 카오린(kaolin) 등의 불활성 고체 희석제와 함께 혼합된다. 또한 연질 젤라틴 캡슐 형태로 제조할 수도 있으며, 여기에서 활성성분은 피넛 오일, 액상 파라핀 또는 올리브유 등의 물 또는 오일 매개물과 함께 혼합된다.

본 발명의 방법과 조성물은 용해 속도가 느린 특성을 가지는 약물에서 대부분 필요로 한다. 지속된 방출 형태로 장내 코팅된 또는 패키지된 이러한 제형에서 약물이 느리게 방출되기 때문에, 아직 불완전하게 흡수된 결장으로 통과된 약물에 대하여 크게 잠재한다. 상부 위장관 통과율을 촉진하는 방법의 실시예에서, 본 발명의 약제학적으로 허용가능한 조성물의 역할은 완전히 흡수되도록 하기 위해 불완전하게 용해하는 약물을 허용하는 위장관 체류 시간을 증가한다.

본 발명의 한 실시예에서, 약제학적으로 허용가능한 조성물은 연장된 시간 주기로 인해 장 통과가 느려지게 하는 장내 코팅된 또는 지속된 방출 형태가 된다.또한 약물은 느리게 방출되도록 하기 위해 장내 코팅된 또는 지속된 방출 형태로 패키지된다. 이 화합물은 아마 가장 긴 생물학적 활성을 가질 것이고, 높은 초기 약물 플라즈마 피크가 원하지 않으면 유리해진다.

선택적인 실시예에서, 본 발명의 약제학적으로 허용가능한 조성물은 통제된 방출(장내 코팅된 또는 지속된 방출 형태)을 위해 제형화되는데 반해, 빠른 방출 제형은 약물(빠른 용해성 또는 액상 형태내 조성물을 가지는 타블릿 또는 캡슐)에 의해 정관된다. 이 보다 간단한 방법은 본 발명의 약제학적으로 허용가능한 조성물이 근위부 소장에서 발생하는 약물을 완전히 흡수하기에 충분한 오랜 기간동안 "유지(hold)" 할 수 있고, 약물의 높은 초기 피크가 요구되는 경우 사용된다.

또다른 실시예는 본 발명의 약제학적으로 허용가능한 조성물의 빠르게 방출되는 제형에 관한 것이다. 이런 형태는 장내로 코팅된 또는 지속적 방출 형태인 약물의 느린 방출을 수행하도록 투여된다.

또한 본 발명의 약제학적으로 허용가능한 조성물의 빠른 방출과 약물의 빠른 방출의 결합이 본 발명에 의해 예기된다.

따라서, 본 발명의 조성물 및 방법은 약물의 위장관 통과와 체류 시간 뿐만 아니라 활성제 방출 시간에 의한 조절을 공급하기 위해 실존하는 약제학적 방출 기술과 결합될 수 있다. 보다 상세하게는, 본 발명의 방법 및 조성물과 실존하는 방출 기술의 결합은 약물의 장 흡수에 영향을 주는 다중 인자에 의한 조절을 공급한다. 이러한 인자들을 조절하는 능력은 생체이용율을 최적화하고 어떤 약물의 치료적 효능을 최대로 할 수 있다.

본 발명에서는 신호로 5-HT를 반복하는 방법(또는 공간에서 대리신호로 5-HT를 방출하는)에 의해 영역간(region-to region)(소화관에서 CNS 또는 소화관에서 소화관) 전달을 증가하는 방법을 제공한다. 따라서, 본 발명은 소화관으로부터 신경 신호를 전달하여 중추신경내 위치에서 5-HT를 증가하는 방법을 제공한다. 소화관-뇌 사이의 세로토닌계 신화 반복은 항불안/공황장애(panic disorder), 저기압(depression), 공포증, 이상식욕항진(bulimia)과 식이장애(eating disorder), 강박증(obsessive-compulsive disorder), 정동장애(mood disorder), 양극성 장애(bipolar disorder), 공격성/분노, 감정부전장애(dysthymia), 알콜 및 약물 의존, 니코틴 의존, 정신병, 인지력/기억력 향상, 뇌혈류 향상, (antinociception)/무통(analgesia) 및/또는 급식억제를 예방하고 치료하는데 사용될 수 있다. 본 발명의 기술은 세로토닌 재흡수 억제제의 이용으로 대신하거나 보충할 수 있다.

특히, 본 발명은 포유동물 환자의 근위부 또는 원위부 소화관내 첫 번째 위치에서 기인하는 세로토닌계 신경신호를 중추신경계내 두 번째 위치에서 전달 및 반복하는 방법에 관한 것이다. 이 방법은 포유동물 환자에게 활성지질; 세로토닌, 세로토닌 작용제 또는 세로토닌 재흡수 억제제; 펩티드 YY 또는 펩티드 YY 기능적 유사체; CGRP 또는 CGRP 기능적 유사체 등의 활성제를 함유하는 약제학적으로 허용가능한 조성물을 경구의 또는 장내 운반 루트에 의해 투여하는 것을 포함한다. 상기 조성물은 근위부 또는 원위부 소화관내 첫 번째 위치에 활성제를 운반하도록 제형화된 것이다. 또한 실제로 활성제와 동시에 존재하는, 아드레노셉터 길항제도 같은 조성물 또는 두 번째 개별적 아드레노셉터 길항제를 함유하는 조성물을 경구로 또는 장내로 투여하여 포유동물의 경구로 또는 장내로 운반된다. 따라서, 세로토닌계 신경 신호는 상부 위장관에서 제공되고; 그 신호는 고유한 콜린성계 구심성 신경 경로를 통해 척추전신경절과 그곳에서부터 중추신경계로 전달된다. 신경 신호는 중추신경계내 두 번째 위치에서 최대한 반복된다.

유사하게, 본 발명의 기술은 포유동물의 근위부 또는 원위부 소화관내 첫 번째 위치에서 기인하는 세로토닌계 신경신호를 상부 위장관내 두 번째 위치에서 전달하고 반복하는 방법을 제공한다. 예를 들면, 첫 번째 위치는 근위부 소화관이 될 수 있고, 두 번째 위치는 근위부 소화관내 또는 원위부 소화관내 어는 곳이든 될 수 있다. 또는 거꾸로 첫 번째 위치는 원위부 소화관이 될 수 있고, 두 번째 위치는 원위부 소화관내 또는 근위부 소화관내 어는 곳이든 될 수 있다.

바람직한 실시예는 활성제로 활성지질; 세로토닌, 세로토닌 작용제 또는 세로토닌 재흡수 억제제; 펩티드 YY 또는 펩티드 YY 기능적 유사체; CGRP 또는 CGRP 기능적 유사체 등을 함유하는 약제학적으로 허용가능한 조성물을 포유동물에게 경구의 또는 장내 운반하여 투여하는 것을 포함하고 있다. 상기 조성물은 근위부 또는 원위부 소화관내 첫 번째 위치에 활성제를 운반하고, 그로 인해 세로토닌계 신경 신호를 제공한 다음, 고유한 콜린성계 구심성 신경 경로와 척추전 신경절을 통해 전달되고 세로토닌계 신경 신호로 두 번째 위치에서 반복되도록 제형화된 것이다.

기질의 상부 위장관 통과 비율을 촉진하는 방법에 관한 일부 실시예는 식사후 상부 위장관 통과의 비율이 느려지는 것을 포함한다. 본 발명의 이러한 관점은 약물의 흡수 또는 생체이용율을 증가하거나 영양분 흡수를 증가하는데 이용된다. 근위부 또는 원위부 소화관내 내강 지방과의 반응에서, 세로토닌(5-HT)-조절되는 항연동식(anti-peristaltic) 지연 반응이 일반적으로 존재한다. 따라서, 상기 방법의 일부 실시예는 포유도울에 투여하여 장벽내 5-HT를 증가하고 근위부 및/또는 원위부 소화관에 활성 지질, 세로토닌, 세로토닌 작용제, 또는 세로토닌 재흡수 억제제를 운반하는 것을 포함한다.

선택적으로, 활성제는 PYY 또는 PYY 기능적 유사체이다. PYY 또는 PYY 유사체는 지방 또는 5-HT와 반응하는 PYY-민간성 일차 감각 뉴런에서 활성화한다. PYY-민감성 일차 감각 뉴런의 유력한 신경전달물질(neurotransmitter)은 칼시토닌 유전자-관련된 펩티드(CGRP)이고, 또 따른 실시예에서, CGRP 또는 CRP 기능적 유사체를 활성제로 사용하고 있다.

다른 실시예에서, 복강, 상장간막(superior mesenteric) 및 하장간막(inferior mesenteric) 척추전신경절 중 하나 또는 그 이상으로부터 신경 신호를 안내하여, 장내 신경계를 지지하는 아드레날린계 원심성 신경 경로가 활성 요점이 된다. 활성제는 내강 지방과 반응하는 항연동반사의 원심성 절로 신경 신호 전달을 활성화하는 아드레날린 수용체(아드레노셉터) 작용제이다.

아드레날린계 원심성 신경 경로는 척추전신경절로부터 장내 신경계로 세로토닌성 중간뉴런과 장내 오피오이드 중앙 뉴런을 차례로 자극하므로, 본 발명의 다른 실시예에서, 활성제로 세로토닌계 중간뉴런 레벨에서 신경 신호 전달을 활성화하거나 또는 증가하는 5-HT, 5-HT 수용체 작용제, 또는 5-HT 재흡수 억제제를 사용한다.

선택적으로, 활성제는 오피오이드 중간뉴런에 의해 신경신호 전달을 활성화하거나 또는 증가하는 오피오이드 수용체 작용제를 사용하기도 한다.

기질의 상부 위장관 통과 비율을 조절하는 방법에 관한 일부 실시예는 식사후 위장관 통과 비율을 촉진하는 것을 포함한다. 본 발명의 이러한 관점은 오피오이드 약물의 통과-지연 효과를 계산하거나 비만의 치료에서 영양분 흡수를 감소하는데 이용된다. 근위부 또는 원위부 소화관내 내강 지방과의 반응에서, 세로토닌(5-HT)-조절되는 항연동식(anti-peristaltic) 지연 반응이 일반적으로 존재한다. 그러나, 이 항연동식(anti-peristaltic)은 포유동물에 투여하고 PYY 수용체 길항제를 근위부 및/또는 원위부 소화관에 운반하여 5-HT와 반응한다. PYY 길항제는 지방 또는 5-HT와 반응하여 일차 감각 뉴런의 활성을 차단 또는 감소한다. 또다른 실시예에서, 칼시토닌 유전자-관련된 펩티드 수용체 길항제는 PYY에 의해 활성화되는 일차 감각 뉴런의 신경전달물질인 CGRP의 활성을 차단하는 약제학적 조성물내에 함유된다.

다른 실시예에서, 복강, 상장간막 및 하장간막 척추전신경절 중 하나 또는 그 이상으로부터 신경 신호를 안내하여, 장내 신경계를 지지하는 아드레날린계 원심성 신경 경로가 활성 요점이 된다. 활성제는 내강 지방과 반응하는 항연동반사의 원심성 절로 신경 신호 전달을 차단하는 아드레날린 수용체(아드레노셉터) 길항제이다.

아드레날린계 원심성 신경 경로는 척추전신경절로부터 장내 신경계로 세로토닌성 중간뉴런과 장내 오피오이드 중앙 뉴런을 차례로 자극하므로, 본 발명의 다른 실시예에서, 활성제로 세로토닌계 중간뉴런 레벨에서 신경 신호 전달을 차단하거나 또는 감소하는 5-HT 수용체 길항제를 사용한다.

선택적으로, 활성제는 오피오이드 중간뉴런에 의해 신경신호 전달을 차단하는 오피오이드 수용체 길항제를 사용하기도 한다.

식사후 내장의 혈류를 조절하는 방법에 관한 일부 실시예는 장간막의, 장의, 위의 혈류를 포함한 내장의 혈류를 증가하는 것을 포함한다. 본 발명의 이러한 관점은 약물의 흡수 또는 생체이용율을 증가하거나 영양분 흡수를 증가하는데 이용된다. 일부 실시예는 근위부 및/또는 원위부 소화관에 활성 지질, 또는 세로토닌, 세로토닌 작용제, 또는 세로토닌 재흡수 억제제을 투여하고 운반하여 장벽내 5-HT를 증가하는 것을 포함한다.

다른 실시예에서, 복강, 상장간막 및 하장간막 척추전신경절 중 하나 또는 그 이상으로부터 신경 신호를 안내하여, 장내 신경계를 지지하는 아드레날린계 원심성 신경 경로가 활성 요점이 된다. 활성제는 내강 지방과 반응하는 항연동반사의원심성 절로 신경 신호 전달을 활성화하는 아드레날린 수용체(아드레노셉터) 작용제이다.

식사후 내장의 혈류를 조절하는 방법에 관한 일부 실시예는 근위부 및/또는 원위부 소화관에 PYY 수용체 길항제를 투여하여 식사후 내장 혈류를 감소하는 것을 포함한다. PYY 길항제는 지방 또는 5-HT와 반응하여 일차 감각 뉴런의 활성을 차단하거나 또는 감소하고, 그로 인해 활성제를 처리하지 않은 혈류에 비해 내장의 혈류를 감소시킨다.

또 다른 실시예에서, PYY에 의해 활성화되는 일차 감각 뉴런의 유력한 신경전달물질인 CGRP의 활성을 차단하는 칼시토닌 유전자-관련된 펩티드 수용체 길항제를 활성제로 사용한다.

다른 실시예에서, 복강, 상장간막 및 하장간막 척추전신경절 중 하나 또는 그 이상으로부터 신경 신호를 안내하여, 장내 신경계를 지지하는 아드레날린계 원심성 신경 경로가 활성 요점이 된다. 활성제는 아드레날린 수용체 길항제이다.

포만(satiety)을 조절하는 방법의 일부 실시예는 포만을 유도하는 방법을 포함한다. 장의 루멘내 지방은 포만을 유도할 수 있다. 근위부 또는 원위부 소화관내 내강의 지방과 반응하여 유도된다. 이 지방 신호는 세로토닌(5-HT)으로 조절된다. 그러므로, 일부 실시예는 근위부 및/또는 원위부 소화관에 활성 지질, 세로토닌, 세로토닌 작용제, 또는 세로토닌 재흡수 억제제를 포유동물에 투여하고 운반하여 장벽내 5-HT를 증가하는 방법을 포함한다.

다른 실시예에서, 복강, 상장간막 및 하장간막 척추전신경절 중 하나 또는 그 이상으로부터 신경 신호를 안내하여, 장내 신경계를 지지하는 아드레날린계 원심성 신경 경로가 활성 요점이 된다. 활성제는 내강 지방과 반응하는 원심성 절로신경 신호 전달을 활성화하는 아드레날린 수용체(아드레노셉터) 작용제이다.

가장 바람직한 실시예로는 활성제의 결합으로 포만을 유도하는 방법이다. 상기 결합은 아드레노셉터 길항제와 함께 활성 지질, 5-HT, 5-HT 작용제, PYY, 및/또는 PYY 기능적 유사체를 포함한다. 상기 활성 지질, 5-HT, 5-HT 작용제, PYY, 및/또는 PYY 기능적 유사체는 장내 신경계로부터 포만 신호를 초기화하는 반면, 아드레노셉터 길항제는 적추전신경절에서 소화관 장내 신경계로 신호의 신경 신호 전달을 차단하여, 상기 신호가 특히 포유동물 환자의 시상하부에서 척추전신경절에서 공급하는 중추신경계에서 척추전신경절 쪽으로 입구가 된다.

포만을 조절하는 방법에 관한 일부 실시예는 근위부 및/또는 원위부 소화관에서 PYY 수용체 길항제를 투여하여 포만을 억제하는 방법을 포함하고 있다. PYY 길항제는 지방 또는 5-HT와 반응하여 일차 감각 뉴런의 활성을 차단하거나 감소한다. 또 다른 실시예에서, 칼시토닌 유전자-관련된 펩티드 수용체 길항제는 PYY에 의해 활성화되는 일차 감각 뉴런의 신경전달물질인 VGRP의 활성을 차단하는 활성제이다.

다른 실시예에서, 복강, 상장간막 및 하장간막 척추전신경절 중 하나 또는 그 이상으로부터 신경 신호를 안내하여, 장내 신경계를 지지하는 아드레날린계 원심성 신경 경로가 활성 요점이 된다. 상기 아드레날린 수용체(아드레노셉터) 길항제이다.

아드레날린계 원심성 신경 경로는 척추전신경절로부터 장내 신경계로 세로토닌성 중간뉴런과 장내 오피오이드 중앙 뉴런을 차례로 자극하므로, 본 발명의 다른 실시예에서, 활성제로 세로토닌계 중간뉴런 레벨에서 신경 신호 전달을 차단하거나 감소하는 5-HT 수용체 길항제를 사용한다.

본 발명은 활성제의 활성으로 인해 실제로 그 활성이 감소되는 신경 신호 전달, 임의의 콜린성계 장원심성(intestinal-fugal), 하나 또는 그 이상의 척추전신경절 경로, 신경절에서 중추신경계에 이르는 경로, 아드레날린 원심성 신경 경로, 세로토닌성 중간뉴런(interneuron) 및/또는 오피오이드 중간뉴런 등의 활성을 차단하거나 실제로 감소하는 것을 포함하여 내장의 통증(visceral pain) 또는 내장의 통각과민성(hyperalgesia)을 치료하는 방법을 포함한다. 그 결과 인간 환자에 의해 경험되는 식도, 위, 담즙, 장, 결장 또는 직장 통증의 감각이 감소하였다. 가장 바람직하게는, 하나 또는 그 이상의 척추전신경절과 같은 신경차단(neural blockade) 지점에서 장내 신경계에서 중추신경계로의 신경 신호 전달을 방해하는 것이다.

가장 바람직한 실시예에서, 약제학적으로 허용가능한 조성물은 척추전신경절 세포의 오피오이드 수용체에 특이적인 오피오이드 작용제를 포함하고, 바람직하는 5-HT3, 5-HT1P, 5-HT2 및/또는 5-HT4의 작용제를 장내 신경계와 척추전신경절 오피오이드 신경 경로간의 활성을 증가하는 오피오이드 수용체 길항제로 결합하여 사용한다. 오피오이드 작용제는 루멘으로부터 전신순환(systemic circulation)으로 흡수된 후 척추전신경절로 이용될 수 있는 반면, 오피오이드 길항제는, 바람직하게는 날록손은 소화관 통과 비율을 지연하는 오피오이드 작용제의 효능을 억제하는 근위부 및/또는 원위부 소화관내 장 루멘으로부터 장내 신경계의 오피오이드 수용체에서 활동한다. 오피오이드 길항제가 전신순환에 도달하기 전에 간에 의해 거의 완벽하게 제거되기 때문에, 오피오이드 작용제는 소화관 통과하는데 오피오이드-유도된 지연을 초래하지 않고 중추신경계에서 신경 신호를 전달을 차단하는 척추전신경절에서 조직적으로 활동한다.

다른 실시예에서는 차단 지점이 장벽의 PYY-민감성 일차 감각 뉴런이 된다. 한 실시예에서, 투여된 약제학적 조성물이 지방과 5-HT와 반응하여 일차 감각 뉴런의 활성을 방해하거나 감소하는 PYY 길항제를 함유한다. 또 다른 실시예에서는, 칼시토닌 유전자-관련된 펩티드 수용체 길항제는 PYY에 의해 활성화되는 일차 감각 뉴런의 신경전달물질인 CGRP의 활성을 억제하는 약제학적으로 허용가능한 조성물을 함유한다.

본 발명에 의한 방법의 실시예에서는 신경 경로 활성 또는 차단의 인지할 필요가 없다. 그러나, 당업자라면 인간을 상부 위장관 통과를 조절하는 방법에 따라치료한 후 상부 위장관 통과 비율에 대한 효능을 알아보는 락툴로스 호흡 호기 검사를 이용하여, 장 통과 비율과 같은 측정 결과 방법임을 알 수 있다. 예를 들면, 지방-유도로 장 통과가 늦어지는 효과는 콜린성 경로 활성을 조사하기 위한 아트로핀(atropine) 또는 헥사메토늄(hexamethonium)과 같은 콜린성계 길항제, 아드레날린 경로 활성을 조사하기 위한 프로프라놀올, 세로토닌계 경로 활성을 조사하기 위한 온단스테론, 오피오이드 경로를 위한 날록손 또는 다른 오피오이드 수용체 길항제 등의 여러 가지 작용제 및/또는 길항제를 사용하여 측정할 수 있다. 이런 식으로, 일반적인 지방 식사후, 장 통과의 예상 비율이 상기 경로에서 활성화되는 것으로 확인된 제제들로 인해 촉진될 것이다. 또한 생화학적 또는 면역학적 분석은 포유동물 환자로부터 수집한 장액과 같은 생물학적 샘플내 5-HT 또는 PYY와 같은 여러가지 신경전달물질을 수치화하여 수행될 수 있을 것이다. 그 예로, 샘플내 세로토닌은 장에서 지방이 노출되도록 한 후 분석할 수 있다. 상기 측정을 위한 장액을 수집하는 방법은 내시경에 의한 직접 흡인(aspirtion) 또는 미량투석(microdialysate)하는 방법으로 캡슐내에 세로토닌을 포집하도록 갖춰진 현(string)으로 형광 투시적으로 확인되는 나소인테스티널 튜브(nasointestinal tube) 또는 캡슐 사용 등을 포함하여 알려져 있다.

또한 포만 조절의 결과 또는 내장 고통의 경험과 관련된 결과의 역량평가 또는 주관적 착안점도 이용된다.

이어지는 실시예는 본 발명을 설명하기 위한 것으로, 본 발명이 여기에만 한정되지는 않는다.

실시예 1 : 빠른 상부 소화관 통과와 설사 증상을 보이는 환자에서 올레이트 및 올레산이 상부 소화관 통과를 늦추고 설사를 감소한다

상부 소화관을 통한 빠른 통과는 설사, 소화불량과 흡수, 및 체중 감소를 유발하며; 진정제 또는 항콜린제에 의한 약리학적 치료가 요구된다. 빠른 통과와 설사 증상을 보이는 환자에서 지방산이 상부 소화관 통과를 느리게 하고 설사를 감소하는데 사용되는지를 조사하였다.

초기 조사에서, 지속적인 설사 증상을 보이는 다섯명의 환자를 3 내지 22개월동안(각각 미주신경제거(vagal denervation), 크론병으로 회장 절제, 및 미주신경절단술(vagotomy)로 인한 환자 셋과 특발성 원인으로 인한 두명) 조사하였다. 각환자는 일상적인 락툴로오스 호기 수소 검사(lactulose breath hydrogen testing)(또는 라벨된 이산화탄소를 측정하는 그 변화율)에서 빠른 상부 소화관 통과를 보였다(Cammack et al.,Gut23: 957-961 [1982]). 이 검사는 맹장내의 미생물 군집(microbial flora)에 의해 정해진 탄수화물 물질(락툴로오스)의 대사작용에 의지한다. 방출하는 공기에서 발견될 수 있는 가스를 생성하여, 결장내에 투여된 물질의 초기 도달에 대한 일부 평가를 작성할 수 있다.

각 환자는 Ensure(Ross) 25㎖에 소듐 올레이트(sodium oleate)를 무작위 순으로 0g, 1.6g 또는 3.2g을 용해하여 경구로 수여받고 물 100㎖를 마셨다. 각 올레이트를 복용하고 3분후 환자들은 락툴로오스 10g을 경구로 수여받고 물 25㎖를 마셨다. 호흡 샘플을 매 10-15분마다 상업용 호흡 검사 백(bags)(Quintron, Menomonee Falls, WI)에 수집하고, 샘플의 수소용량을 호흡 분석기(Microlyzer Model 12, Quintron Instuments, Menomonee Falls, WI)를 사용하여 측정하여, 이미 알고 있는 수소 농도의 가스 샘플과 비교하였다. 수집백에서 내쉬는 호흡 샘플 40㎖를 주입기로 빼내고 바로 수소 농도(ppm)를 분석하였다. 각 샘플의 수소 농도값은 시간에 대하여 도표화하였다. 상부 소화관 통과 시간은 락툴로오스의 섭취(t₀)에서 >10ppm의 H₂상승에 이르는 분당 시간으로 정의하였다. 데이터는 변이도(ANOVA)의 측정 분석이 일원(1-way) 반복되는 것을 사용하여 분석하였다.

결과(mean±SE):

올레이트(g) 0 1.6 3.2

통과시간(min) 46±8.6 116±11.1 140±11.5

상부 소화관 통과는 복용량-의존 양식(p<0.005, 의미있는 경향)에서 올레이트에 의해 상당히 연장되었다. 식사 전 15-30분 올레이트의 연장된 섭취동안 모든 환자들이 설사가 감소하는 것이 보고되었다. 크론병 환자는 식후 복부팽만과 메스꺼움 뿐만 아니라 만성 복통이 완전히 해결된 것으로 보고되었다. 게다가 미주신경섬유 절제술과 위전정부절제술(胃前庭部切除術; antrectomy) 환자는 식후 덤핑 증후군(홍조, 메스꺼움, 어지러움증)이 해결되는 것으로 보고 되었다.

통과시간에 따른 활성 지질의 효과는 소화기 전문의(gastroenterologist)에게 위탁하여 8명의 정상적인 인간 환자들(평균나이 35±2.6세[SE]인 남성 1명과 여성 7명)과 폭넓은 여러 가지 특성 및 조건(크론병; 과민성 대장 증후군; 단장 증후군; 인디아나 파우치(Indiana pouch); AIDS; 궤양성 대장염; 미주신경섬유 절제술; 위전정부절제술; 회장루(回腸瘻 : ileostomy); 일부 또는 완전한 결장 절제술; 결장암; 당뇨병 유형 1; 췌장 기능부전(insufficiency); 방사능 장질환; 식도절제술(esophagectomy)/위풀업(gastric pull-up); 위전절제술과 위아전절제술(total and subtotal gastrectomy); 위공장문합술(gastrojejunostomy))과 관련된 만성 설사(2개월 이상 지속적인 설사) 환자 45명(평균나이 49.1±2.5세[SE]인 남성 20명과 여성 25명, 나이 범위는 18세에서 90세에 이른다)을 결정하였다. 올레산(Penta Manufacturing, Livingston, NJ)을 소듐 올레이트로 교체하여 Ensure 에멀젼 50㎖에 용해하는 것을 제외하고 상기에 기재한 것과 같은 방법을 사용하였다. 모든 환자들은 각 검사전과 배변 측정 기간동안 적어도 이주일 이상동안 항생물질 투여를 억제하였다. 또한 각 검사전에 적어도 48시간동안 환자들에게 지사제, 완하제, 소마토스타틴 유사체 또는 항콜린제를 억제하도록 지시하였다. 상기 정상적 환자 및 환자 그룹 모두 아래에 요약한(p<0.001)대로 올레산과 반응하는 상부 소화관 통과를 현저히 늦추었다.

통과시간(min)(mean±SE)

올레산(g) 0 1.6 3.2

정상 105.2±12.1 116±11.1 140±11.5

환자 29.3±2.8 57.2±4.5 83.3±5.2

"응답자들"(올레산 3.2g과 함께 바세린(baseline) 통과 시간이 100% 이상 증가한 경험을 한 환자)에게 집에서 연속적인 올레산 처리하도록 제안하였다. 원래 45명의 환자 이외에 36명의 응답자 중 18명이 배변량과 비교를 위해 치료중 및 치료중단기 빈도의 기록을 제공하였다. 배변 수집과 측정의 불편하고 호소력없는 본질이 배변 수집에 참여하지 못하도록 선택된 응답자에 의해 보고된 일차 이유이다. 세 번의 예비 호기 수소 검사를 마친후, 각 참여 응답자에게 24시간 동안 치료중단기(off-treatment) 배변 배설물을 측정하기 위하여 이틀간 올레산 투여를 억제할것을 요구하였다. 환자들은 장운동의 빈도와 양을 기록하기 위해 등급을 메긴 양 마킹(marking)으로 배변 패턴 기록 형태와 배변 수집 컨테이너를 발행하였다. 올레산 없이 이틀이 지난후 각 환자에게 Ensure 에멀젼 25㎖와 올레산 3.2g을 혼합하여 아침, 점심, 저녁 30분전에 하루 세 번씩 사용하였다. 이틀간 올레산을 사용한 후, 환자들은 또다시 24시간동안 배변 배설물을 기록하였다. 상기 올레산 에멀젼 치료로 배변 빈도는 24시간 동안에(p<0.05) 장운동이 6.9±0.8에서 5.4±0.9로 감소하고, 배변량은 24시간 동안에(p<0.05) 1829.0±368.6에서 1322.5±256.9로 감소하였다. 유일한 부작용으로 입 또는 목에서 약간 및 일시적 작열감(burning sensation)이 있음이 올레산 치료를 하는 일부 환자에 의해 보고되었다.

이들 실험은 올레이트와 올레산과 같은 활성 지질이 빠른 통과 및 설사를 하는 환자들 사이에서 복용량-의존방법에 의해 상부 소화관 통과를 늦추고 설사를 감소하는 효과가 있음을 증명한다. 이 신규 치료는 빠른 통과와 관련된 다른 만성 설사 상태에도 효과적이다.

실시예 Ⅱ: 원위부 소화관내 지방은 전체 소화관내 지방보다 더 효과적으로 장통과를 억제한다.

십이지장(유문에서 10㎝)과 중앙소화관(유문에서 160㎝) 누관을 부여한 4마리 개에 있어서, 장 통과는 분리된 150㎝ 검사단편(누관 사이에서)과 교차하여 비교하였고, 반면에 0, 15, 30 또는 60mM 올레이트를 2㎖/min에서 90분간 pH 7.0 인산 완충용액에 미셀을 혼합한 용액으로 소화관의 전체 또는 원위부 단편으로 운반하였다. 올레이트를 받지 못한 소화관 단편은 2㎖/min.에서 60분간 pH 7.0 인산 완충용액을 뿌리고,^99mTc-DTA(diethylenetriaminepentaacetic acid) ∼20μCi를 검사 단편에 환약(bolus)으로 운반하였다. 그런 다음 장 통과를 중앙 소화관 누관에서 전환된 배설물로부터 5분간격으로 샘플 1㎖의 방사능을 집계하여 측정하였다.

장 통과는 방사능 마커의 누적 퍼센트 회수의 곡선(AUC) 아래의 영역 결정으로 산출된다. AUC(Sqrt AUC)의 제곱근값(여기에서, 0=30분까지 회복이 없었고 47.4=이론상, 0시간 까지 순간적인 완전한 회복)으로 이원반복된 측정 ANOVA를 사용하여 지방 노출 부분과 올레이트 복용부분을 비교하였다.

올레이트 복용량(mM)(mean±SE)

지방 노출 부분 15 30 60

소화관 전체 1/2 41.6±1.4 40.6±10.2 34.4±3.0

소화관 원위부 1/2 25.6±1.4 18.9±1.5 7.0±3.8

상기 실험들은 소화관 원위부 1/2(부분 효과 p<.01)에서 지방이 노출될 때 장 통과가 느려지는 것을 증명한다. 또한 이 실험들은 올레이트가 복용량-의존 양상(복용 효과, p<.05)에서 장 통과를 억제하는 효과를 가지고; 올레이트에 의한 장 통과의 복용량 의존 억제가 노출부위에 의존(부분과 복용량 사이의 상호작용, p<.01)하는 것을 증명한다.

실시예 Ⅲ: 올레산으로 설사의 성공적 치료 보이는 사례 연구한다.

위 절제후 덤핑 증후군: 소화성 궤양(peptic ulcer)과 위암으로 인해 위아전절제술과 위공장문합술 내력이 있는 57세의 여성 환자를 대상으로 하였다. 매 식사후 발생하는 메스꺼움, 경련성 통증, 어지러움증, 붓기(bloating) 및 폭발성 설사로 나타나는 징후들은 심한 덤핑 증후군으로 일관되었다. 이들 징후들은 아편과 항콜린제의 팅크(tincture)의 사용을 포함하는 적극적인 약물 치료에도 불구하고 잔존하였다. 상부 소화관 통과 시간(min)은 16(올레산 0g), 99(올레산 1.6g) 및 108(올레산 3.2g)이었다. 올레산(3.2g을 Ensure 25㎖와 혼합하였다)을 식전에 한번 처리한 후, 이 환자는 즉시 호전을 보인 것으로 보고되었다. 올레산(3.2g을 Ensure, 그레이비(gravy) 또는 다른 먹을수 있는 에멀젼 25㎖와 혼합하여 아침, 점심, 저녁 30분전에 하루에 세 번씩)으로 계속해서 치료하여 덤핑 징후(한달에 한번)의 에피소드(episode)가 드물게 나타났다. 그녀의 몸무게는 118에서 130 lbs로 증가하였고, 장운동은 하루에 형성된 장운동이 4-5에서 유동적으로 2-3으로 감소하였다.

설사-우세형 대장 증후군: 청소년-발병 지속성 설사 내력이 있는 39세의 남성 환자를 대상으로 하였다. 정기적인 위장관의 정밀검사가 그의 징후들에 대한 해석을 제공하는데 실패한 후, 그는 설사 우세형 대장 증후군으로 진단받았다. 그는과도한 가스, 식후 붓기, 설사 및 긴박뇨(urgency)의 불만을 표출하였고, 하루에 3-7 유동식 장운동을 하였다. 그의 상부 소화관 통과 시간(min)은 30(올레산 0g), 117(올레산 1.6g) 및 101(올레산 3.2g)이었다. 상기에 기재한 것과 같이 지속적인 올레산 치료로 인해, 장 빈도가 하루에 단 한번, 고형의 장운동으로 감소한 것으로 보고되었다. 또한 가스질, 붓기 및 직장의 긴박뇨의 징후가 완전히 사라진 것이 보고되었다.

회장절제 내력: 그녀의 회장에서 오른쪽 신장으로 배출하도록 인디아나 파우치를 안출하기 위해 그녀가 장절제 수술을 경험한 1990년 이후로 만성설사를 하는 64세의 여성 환자를 대상으로 하였다. 수술후, 환자는 950㎖의 24시간 배변량으로 하루에 약 4-6 물같은 장운동을 하였다. 발표당시 그녀는 정상적인 식욕과 음식 섭취가 많았는데도 불구하고 이전 6개월동안 20 lbs 이상의 체중감소가 있었다. 그녀의 상부 소화관 통과 시간(min)은 60(올레산 0g), 68(올레산 1.6g) 및 148(올레산 3.2g)이었다. 상기에 기재한 것과 같이 지속적인 올레산 치료로 인해, 그녀의 24시간 배변량이 200㎖로 감소하였고, 그녀의 배변빈도도 하루에 단 한번, 고형의 장운동으로 감소하였다.

단장 증후군: 30년의 크론병 내력이 있는 38세의 남성 환자를 대상으로 하였다. 다섯 번의 위절제로 소장이 약 100㎝ 정도 남고 결장이 축소되었다. 그는 경구 섭취가 매우 어려운 93lbs였고, 평생 전적으로 비경구적 영양분 섭취(TPN)를 위한 센트럴 라인(central line)의 배치로 준비하였다. 그는 매 식사에서 통증, 붓기 및 메스꺼움과 함께 하루에 장운동 20 이상을 경험하고 있었다. 바세린 상부 소화관 통과 시간은 14분이었다. 그의 장 통과 시간은 올레산 1.6g과 3.2g에 대하여 각각 47과 158min으로 연장되었다. 환자에게 하루에 세 번씩 올레산을 투여하기 시작한 후, 그의 배변량은 처음 24시간동안 3400㎖에서 1400㎖로 감소하였다. 올레산 치료 2개월 경과 후, 그는 TPN 없이 30lbs를 얻었으며, 상기 징후들 없는 자유로운 식이요법을 즐길수 있었다.

크론병과 장절제 수술 내력이 있는 42세의 여성 환자는 그녀의 마지막 장절제와 회장루 이후에 심한 설사현상을 보였다. 치료전 그녀의 배변량은 하루에 약 1025㎖였다. 올레산(6.6g을 Ensure 50㎖에 혼합)으로 치료후 그녀의 배변량은 하루에 600㎖로 감소하였다.

실시예 Ⅳ : 약물의 생체이용률을 증가하는 활성 지질의 투여

염증성 장질환(IBD) 환자의 상대적으로 빠른 근위부 상부 소화관 통과: 올레산 0g에서 IBD 환자(n=18)의 평균 상부 소화관 통과 시간은 정상 환자(n=5)(p=0.04, t-test)이 118.7±9.8min인 것에 비해, 79.1±11.0 min. 정도였다.

근위부 약물 생체이용률의 측정: IBD 환자는 경구용 약물의 생체이용율이낮다고 가정하고 액상 제형으로 상기 약물 1000㎎을 경구 투여한 후 아세트아미노펜(acataminophen)의 혈청 레벨을 측정하여 조사하였다. 아세트아미노펜

근위부 장에서 빠르게 및 거의 독점적으로 완전히 흡수되고; 치료상 복용 범주에서 안정하며; 플라즈마(plasma) 단백질에 최소로 결합하기 때문에 아세토아미노펜을 선택하였다. 환자들이 약물을 섭취한 후, 혈액의 정기적 샘플을 각 환자의 팔에서 혈관으로 삽입한 플라스틱 튜브에 수집하였다. 그런다음 혈액을 아세토아미노펜의 농도를 분광광도로 분석하였다. 피크 플라즈마 레벨, 피크 농도에서의 시간 및 곡선 아래의 면적(AUC; 초과 시간 플라즈마 아세토아미노펜 농도를 나타낸다)은 이들 데이터에서 유래되었다. 상대적인 약물 생체이용률은 비교하는 AUC 값으로 결정되었다. 올레산이 없는 대조군 실험에서, IBD 환자는 정상 환자보다 적은 AUC 값을 가지며; 낮은 아세토아미노펜 생체이용율로 일관하고; 정상 환자(n=5)의 평균 AUC는 1438.9±208.5 이었다. IBD 환자(n=18)의 평균 AUCms 687.3±98.2(p<0.05, t-test)였다.

상부 소화관 통과 시간을 증가하는 활성 지질과 약물 생체이용률: 올레산 0g에서 정상 환자(n=5)의 평균 통과 시간은 118.7±9.8min.이고, 올레산 4g에서는 136.0±15.4min.(P<0.05, t-test)였다. 올레산 0g에서 정상 환자(n=5)의 AUC는 143.8±208.5min.이고; 올레산 4g에서는 1873.3±330.5(p<0.05, t-test)였다. 올레산 0g에서 IBD 환자(n=18)의 평균 통과 시간은 79.1±11.0min.이고; 올레산 4g에서는 114.6±16.0min.(p<0.05, t-test)였다. 올레산 0g에서 정상 환자(n=18)의 AUC는687.3±98.2min.이고; 올레산 4g에서는 1244.9±250.4(p<0.05, t-test)였다. 상기 데이터는 올레산이 정상 환자 및 IBD 환자 그룹 모두에서 소화관 통과 시간을 늦추고 약물의 생체이용률을 증가하는 것을 보여준다.

실시예 5

상부 위장관 통과율의 조절

아래에 기재한 이 실험은 앞서 기재한 약 25㎏씩 무게가 나가는 수컷 또는 암컷 잡종 개를 외과수술로 누관형성하여 사용하는 만성 다중-누관형성 개 모델(chronic multi-fistulated dog model)을 기초로 한다(Lin, H.C. et al.,Inhibition of gastric emptying by glucose depends on length of intestine exposed to nutrient,Am. J. Physiol. 256: G404-G411 [1989]). 개의 소장은 유문에서 회장-맹장 밸브까지 각각 약 300㎝ 길이였다. 십이지장 누관은 유문에서 15㎝에 위치하였고; 중앙-소화관 누관은 유문에서 160㎝에 위치하였다. 폐색하는 폴리 도뇨관(Occluding Foley catheters)(내강 표면에 문합술기(water-tight seal)를 제조하여 팽창되는 풍선도자(balloon catheters)가 십이지장 누관과 중앙-소화관 누관의 원위부 절(distal limb)에 위치하며, 지방 또는 다른 테스트 제제는 상기 누관 사이에서 소화관의 "근위부(proximal)" 부분으로 구분되는 내강으로 투여되거나 또는 중앙-소화관 도뇨관을 지나는 소화관의 "원위부(distal)"부분으로 구분되는 내강으로 투여되었다. 간관류통과액(perfusate)은 2㎖/min.의 비율로 도뇨관을 통해 조사 부분으로 주입되었다. 테스트 제제는 완중용액 간관류통과액과 함께 투여하였고, 일부 테스트 제제는 특별히 주의하여 정맥내로 투여하였다.

장 통과 측정은 약 20μCi^99mTc 킬레이트화된 디에틸트리아민 펜타아세트산(DTPA)(Cummingham, K.M. et al.,Use of technicium-99m(V)thiocyanate to measure gastric emptying of fat,J. Nucl. Med. 32: 878-881 [1991])에 의해 90분 관류에서 60분 후 검사 단편내 대형환제(bolus)로 약 150㎝ 장 검사 단편을 거치는 액상 마커의 이동을 따라서 작성하였다. 중앙-소화관으로부터의 배출을 30분 후부터 5분 간격으로 수집하였다. 도 1 내지 도 13에서 기간을 설명하고 있다. 본래 방사능이 존재하는^99mTc의 일치하는 복용량을 사용하여(Johansson, C.,Studies of gastrointestinal interactions,Scand. J. Gastroenterol. 9(Suppl 28): 1-60 [1974]; Zierler, K.,A simplified explanation of the theory of indicator dilution for measurement of fluid flow and volume and other distributice phenomena,Bull. John Hopkins 103: 199-217 [1958]), 회복된 누관 배출의 방사능 뿐만 아니라 동물에게 운반되는 방사능은 모두 감마 웰 카운터(gamma well counter)로 측정되었다. 제로(zero) 시간에서 모든 계산값을 정정한 후, 장 통과는 운반된^99mTc-DTPA의 누적 퍼센트 회복율로 산출되었다. 이 방법은 여러 해에 걸쳐 확인되어 왔고 의도하지 않은 마커 손실을 최소화하도록 하는데 적합하였다. 이 점을 증명하기 위해, pH 7.0 인산 완충용액을 근위부 소화관을 통해 관류하고, 상기 마커 초과 시간(n=1)의 누적 회복율(% 회복율)를 알아보았다. 30분까지 마커의 90%가 회복되고 45분까지는 마커의 98%가 회복되는 등매우 높은 레벨의 마커 회복율을 보였다.

(1) 장 통과의 지연은 온단세트론-민감성 5-HT-조절되는 경로에 의존한다.

펩티드 YY(PYY)는 통과를 늦추고 내강 지방(luminal fat)을 위한 신호이다(Lin, H.C. et al.,Fat-induced ileal brake in the dog depends on peptide YY,Gastroenterol. 110(5): 1491-95 [1996b]; Lin, H.C. et al.,Slowing of intestinal transit by fat in proximal gut depends on peptide YY,Neurogastroenterol. Motility 10: 82 [1998]). 세로토닌(5-HT) 또한 지방을 위한 신호이기 때문에(Brown, N.J. et al.,The efect of a 5HT3 antagonist on the ileal brake mechanism in the rat,J. Pharmacol. 43: 517-19 [1991]; Brown, N.J. et al. [1993]), 근위부 및 원위부 소화관(각 치료에 대하여 n=2)에서 온단세트론(Ond; 5-HT 수용체 길항제)의 존재하에 또는 부재하에 PYY를 투여하는 동안 마커 통과율을 비교하여 PYY에 의한 장 통과의 지연이 5-HT-조절되는 경로에 의존할 수 있다는 가설을 테스트하였다.

표준 식염수(0.15M NaCl) 또는 PYY(0.8㎍/㎏/h)을 정맥주사로 90분간 투여하고, pH 7.0 인산 완충용액을 십이지장 누관을 통해 2㎖/min의 비율로 90분간 근위부 소화관의 루멘으로 관류하여, 중앙-소화관의 배출에서 회복되었다. 그 결과를 도 1에 나타내었다. 통과는 정맥내 PYY에 의해 느려지고, 마커의 회복율은 75.1±3.6%(대조군: Ⅳ 표준 식염수[NS] + 내강의 표준 식염수, 도 1에서 NS-NS로 표시)에서 17.1±11.0%(Ⅳ PYY + 내강의 표준 식염수, 도 1에서 PYY-NS로 표시)으로 감소하였다. 이 효과는 특정한 5-HT 수용체 길항제 온단세트론(0.7㎎/㎏/h)을 근위부 소화관으로 도입한 완충용액에 첨가에 의해 폐지되어 회복율이 78.3±4.8%(Ⅳ PYY + 내강의 Ond 근위부, 도 1에서 PYY-Ond in prox로 표시)로 증가하였고, 반대로 원위부 소화관에서는 온단세트론의 영향을 받지 않아 회복율이 12.9±12.9%(Ⅳ PYY + 내강의 Ond 원위부, 도 1에서 PYY-Ond in dist로 표시)로 감소하였다. 이 결과는 5-HT-조절되는 경로에 의존하는 PYY에 의한 통과지연이 장 통과가 측정되는 소장의 부분에 위치하고 있음을 의미한다.

(2) 지방 유도된 공장 브레이크는 온단세트론-민감성 세로토닌(5-HT)-조절되는 경로에 의존한다.

근위부 소화관(각 치료에 대하여 n=3)에서 5-HT 수용체 길항제인 온단세트론의 존재하에 또는 부재하에 완충용액 또는 올레이트로 관류하는 동안 장 통과를 비교하여 세로토닌계 경로에 의존하는 지방에 의해 장 통과가 느려진다는 가설을 테스트하였다. 실시예 Ⅴ.(1)에서 기재한 것과 같은 방법으로 장 통과 측정의 시작에서 표준 식염수±온단세트론(0.7㎎/㎏)의 대형환제와 함께 완충용액 또는 60mM 올레이트를 십이지장 누관을 통해 근위부 소화관의 루멘으로 90분간 관류하였다. 장 통과 비율은 온단세트론-민감성 반응(p<0.05)에서 올레이트(p<0.05) 존재로 인해 느려졌다. 그 결과를 도 2에 나타내었다.

특히, 온단세트론은 간관류통과액(Perfusate)에서 올레이트가 관류하는 동안 마커의 회복율을 41.6±4.6%(mean±SE)(내강의 올레이트 + 내강의 표준 식염수, 도1에서 Oleate-NS로 표시)에서 73.7±10.6%(내강의 올레이트 + 내강의 온단세트론, 도 1에서 Oleate-Ond로 표시)로 증가시켰고, 반대로 완충용액이 관류하는 동안에는 마커 회복율이 96.0±4.0%(내강의 인산 완충용액 + 내강의 표준 식염수, 도 1에서 Buffer-NS로 표시)에서 57.9±15.9%(내강의 인산 완충용액 + 내강의 온단세트론, 도 1에서 Buffer-Ond로 표시)로 감소하였다. 이 결과는 지방-유도된 공장 브레이크로 인한 장 통과의 지연 및 완충용액 확산으로 인한 장 통과의 촉진이 모두 온단세트론-민감성 5-HT-조절되는 경로에 의존하고 있음을 의미한다.

(3) 지방-유도된 회장 브레이크는 온단세트론-민감성, 원심성 세로토닌(5-HT)-조절되는 경로에 의존한다.

누관형성된 개 모델에 반응의 구심성(원위부) 대 원심성(근위부) 절(limb)로 분리되도록 하는 회장 브레이크(원위부 소화관에서 올레이트, 근위부 소화관에서 완충용액)를 도입하였다. 근위부 또는 원위부 소화관에 내강으로 온단스테론을 운반하여, 장 통과가 회장 브레이크에 의해 느려졌다(66.4±1.5%[도 3에서 대조군] 대 26.2±18.0%[도 3에서 Ileal Brake로 표시]; p<0.05). 반대로 회장 브레이크가 근위부 소화관으로 운반된 온단스테론에 의해 폐지되었으며(62.5±10.1%; 도 3에서 Ond in Prox로 표시; n=4), 원위부 소화관에서는 폐지되지 않았다(17.4±8.8%; 도 3에서 Ond in Dist로 표시; n=4). 이 결과는 원위부 소화관에서 지방에 의한 장 통과의 지연이 원심성, 5-HT-조절되는 경로에 의존하는 것을 의미한다. 온단세트론이 지방과 함께 운반되는 실시예 Ⅴ.(1)에서 공장 브레이크를 폐지하고 완충용액과 함께 운반되는 실시예 Ⅴ.(2)에서 회장 브레이크를 폐지하기 때문에, 이 영역-특이적(region-specific) 결과는 투과성 또는 흡수성의 차이를 지방으로 인한 약물의 불활성화로 설명될 수 없다.

(4) 온단스테론이 복용량-의존 방법에서 지방-유도된 회장 브레이크를 폐지한다.

지방-유도된 회장 브레이크는 복용량-의존 방법에서 5-HT 수용체 길항제 온단스테론에 의해 폐지되었다. 완충용액은 십이지장과 중앙-소화관(2㎖/min 90분이상)을 통해 관류하고; 완충용액은 표준 식염수(도 4에서 Buffer Control로 표시) 또는 회장 브레이크 반응을 유도하는 60mM 올레이트(도 4에서 Ileal Brake로 표시)가 함유된 중앙-소화관에 투여하였다. 회장 브레이크 반응동안에, 온단스테론은 t₀에서 단일 대형환제로 6.25㎎, 12.5㎎ 및 25㎎의 복용량으로 첨가하였다. 그 결과를 도 4에서 보여주고 있다.

올레이트는 회장 브레이크(24.1% 마커 회복율[도 4에서 Ileal Brake로 표시] 대 81.2% 완충용액 대조군의 마커 회복율)로 유도하였다. 상기 회장 브레이크는 복용량-의존 방법에서 근위부 소화관으로 운반되는 온단세트론에 의해 폐지되었다(6.25㎎ 온단스테론에서 마커 회복율은 35.4%, 12.5㎎ 온단스테론에서 마커 회복율은 55.8%, 및 25㎎ 온단스테론에서 마커 회복율은 77.6%).

(5) 원위부 소화관에서 지방은 근위부 소화관으로부터 5-HT를 방출시킨다.

원위부 소화관에서 지방이 근위부 소화관으로부터 5-HT를 방출시킨다는 가설을 테스트하기 위해, 십이지장과 중앙-소화관 모두를 통해 90분간 완충용액 관류하여 중앙-소화관(근위부 소화관 5-HT)의 배출로 5-HT의 양을 수집하였고(2㎖/min); 완충용액(대조군) 또는 올레이트(60mM)을 원위부 소화관(n=1)에 투여하였다. 5-HT에 특이한 ELISA 키트를 사용하여 상기 5-HT의 양을 결정하였다(Sigma; Graham-Smith, D.G.,The carcinoid syndrome,In:Topics in Gastroenterology,Truclove, S.C. and Lee, E.(eds), Blackwells, London, p.275 [1977[; Singh, S.M. et al.,Concentrations of serotonin in plasma--a test for appendicitis?,Clin. Chem. 34: 2572-2574 [1988]). 근위부 소화관에서 방출된 5-HT의 양은 원위부 소화관에서 지방과 반응하여 5-HT가 원위부 소화관에서 지방과 반응하여, 근위부 소화관에서 방출되는 것을 보여주는 대조군에서 100㎍(완충용액-올레이트)에서 338㎍(원위부 소화관에서 완충용액+올레이트)로 증가하였다. 따라서, 근위부 소화관에 의한 5-HT 방출은 원위부 소화관에서 지방에 대한 교체신호를 줄 수 있다. 원위부 소화관에서 지방과 반응하여 근위부 소화관에서 5-HT의 교체된 방출은 지방에 의한 장 통과 지연이 근위부 소화관에서 원심성 5-HT-조절되는 경로에 의존함을 보여주는 실시예 Ⅴ.(2)와 일치한다.

(6) 온단스테론은 정맥주사를 통하지 않고 내강으로 투여되는 경우 지방-유도된 회장 브레이크를 폐지한다.

온단스테론의 효능이 계통적이라기 보다는 말초적이라는 가설을 테스트하기 위해, 온단스테론(0.7㎎/㎏/h)을 지방-유도된 회장 브레이크(60mM 올레이트를 중앙-소화관을 통해 상기에서 기재한 것과 같이 원위부 소화관으로 주입; n=1)동안에 십이지장 누관을 통해 근위부 소화관(내강의 온단스테론, 도 5에서 Ond in prox로 표시)로 운반하거나 또는 정맥주사(도 5에서 iv Ond로 표시)로 투여하였다. 회장 브레이크(마커 29%가 회복됨)와 비교하여, 내강으로 온단스테론을 운반한 마커의 회복율은 78%로 증가하였으나, 정맥주사로 오단스테론을 투여한 경우는 효과가 없었다(마커 회복율 43%). 이는 5-HT 수용체 길항제가 계통적으로 보단 말초적으로(소화관) 활동하였음을 의미한다.

(7) 원위부 소화관 5-HT에 의한 장 통과의 지연은 근위부 소화관(원심성) 및 원위부 소화관(구심성)에서 온단스테론-민감성 5-HT-조절되는 경로에 의존한다.

장 통과가 5-HT-조절되는 경로(들)에 의해 원위부 소화관에서 5-HT에 의해 느려진다는 가설을 테스트하기 위해, 원위부 소화관에 투여된 5-HT(0.05㎎/㎏/h)와 함께 하는 장 통과를 근위부 소화관 또는 원위부 소화관(n=2 각각 치료)에서 대형환제로 투여된 온단스테론(0.7㎎/㎏)의 효능과 비교하여 측정하였다. 그 결과를 도 6에 나타내었다. 마커 회복율은 75.1±2.5%(도 6에서 Buffer Control로 표시)에서 35.8±2.1%(완충용액 + 원위부 소화관내 5-HT, -온단스테론, 도 6에서 5-HT in Dist로 표시)로 감소하였으나, 상기 효과의 지연은 근위부 소화관(70.6±3.5% 회복율; 도 6에서 Ond in Prox로 표시) 또는 원위부 소화관(76.9±4.2% 회복율; 도 6에서 Ond in Dist로 표시)로 투여된 온단스테론에 의해 폐지되었다. 이러한 결과들은 원위부 소화관 5-HT가 반응의 구심성(원위부)과 원심성(근위부) 절에서 5-HT3 수용체-의존 경로를 통해 장 통과를 느리게 하는 것을 의미한다(See also, Brown, N.J. et al.,Granisetron and ondansetron: dffects on the ileal brake mechanism in the rat,J. Pharm. Pharmacol 45(6): 521-24 [1993]). 이 결과는 지방관련 반응의 구심성 절이 5-HT 이외의 신호(PYY 같은)를 포함하는 것을 의미하는 원위부 소화관에서 (실시예 Ⅴ.(3))에서 지방에 의한 것과 대조를 이룬다.

(8) 원위부 소화관내 5-HT가 복용량-의존 방법에서의 장 통과를 늦춘다.

근위부 및 원위부 소화관(회복율 81.2%) 모두에서 완충용액이 관류하는 동안에 장 통과는 원위부 소화관내 50HT에 의해 느려져, 마커 회복율이 90분간(n=1)의 복용량 5㎎ 5-HT에서 73.8%이고(0.033㎎ 5-HT/㎏/h), 3㎎에서는 53.1%(0.05㎎ 5-HT/㎏/h) 및 4㎎에서는 11.6%(0.066㎎ 5-HT/㎏/h)로 감소하였다.

(9) 원위부 소화관내 5-HT가 근위부 소화관에서 5-HT를 방출한다.

원위부 소화관내 5-HT는 근위부 소화관에서 5-HT를 방출한다는 가설을 테스트하기 위해, 중앙-소화관(근위부 소화관 5-HT)에서 십이지장과 중앙-소화관(각각 2㎖/min.) 모두를 통해 90분간 완충용액 관류의 배출에서 수집한 5-HT의 양을 5-HT(0.05㎎/㎏/h)의 존재하에 또는 부재하에 원위부 소화관(n=1)에 투여하여 비교하였다. 5-HT 농도는 5-HT(Sigma)에 특이적인 ELISA 키트를 사용하여 결정하였다. 근위부 소화관에서 방출된 5-HT의 양은 대조군(- 원위부 5-HT)에서 156㎍에서 450㎍(+ 5-HT 원위부에서)로 증가하였고, 이는 근위부 소화관에 의한 5-HT의 방출은 원위부 소화관 5-HT를 위한 대체된 신호를 제공할 수 있음을 의미한다. 이 근위부 소화관내 5-HT의 교체된 방출이 원위부 소화관 5-HT에 의한 장 통과의 지연이 근위부 소화관(반응의 원심성 절)과 원위부 소화관(반응의 구심성 절)에서 온단세트론에 의해 폐지되었음을 보여주는 실시예 Ⅴ.(6)의 결과를 설명한다.

(10) 정맥내 PYY가 근위부 소화관에서 5-HT를 방출한다.

정맥내 PYY(0.8㎎/㎏/h)가 근위부 소화관에서 5-HT를 방출한다는 가설을 테스트하기 위해, 십이지장과 중앙-소화관 모두를 통해 완충용액이 관류(2㎖/min. 90분 이상)하는 동안에 정맥내 PYY 또는 식염수(대조군)과 반응하여 근위부 소화관에서 방출하는 5-HT의 양을 측정하였다. 5-HT는 상기 실시예 Ⅴ.(9)에서 측정하였다. 근위부 소화관에서 방출된 5-HT의 양은 정맥내 PYY와의 반응하여 140.1㎍(대조군)에서 463.1㎍으로 증가하였다.

이 결과를, 60mM 올레이트를 정맥내 PYY(5-HT의 509.8㎍;n=1)없이 관류하는 동안 원위부 소화관(근위부 소화관에서만 완충용액 사용)에 투여하는 반응과 비교하였다. 이는 원위관에서 지방에 의해 촉진되는 근위관내 5-HT의 방출이 PYY에 의해 조절될 수 있음을 의미한다.

(11) 원위부 소화관에서 지방에 의한 장 통과 지연이 외인성 아드레날린계신경경로에 의존한다.

팽창-유도된 장-장 억제하는 신경반사는 콜린성계 구심성과 아드레날린계 원심성에 의해 복강 척추전 복강신경절(celiac ganglion)을 통해 기획한다(Szurszewski, J.H. and King, B.H.,Physiology of prevertebral ganglia in mammals with special reference to interior mesenteric ganglion,In:Handbook of Physiology: The Gastrointestinal System,Schultz, S.G. et al.(eds.), American Physiological Society, distributed by Oxford University Press, pp. 519-592 [1989]). 원위부 소화관에서 지방에 의한 장 통과 지연이 외인성 아드레날린계 신경경로에 의존한다는 가설을 테스트하기 위해, 정맥내 프로프라놀올(propranolol)(50㎍/㎏/h; n=2), β-아드레노셉터 길항제의 존재하에 또는 부재하에 원위부 소장의 지방 관류 동안에 장 통과를 측정하였다. 완충용액은 십이지장과 중앙-소화관(2㎖/min. 90분이상) 모두를 통해 관류하였고; 중앙-소화관에 투여된 완충용액은 60mM의 올레이트를 함유하였다. 그 결과를 도 7에 나타내었다.

장 통과는 원위부 소화관 지방(79.7±5.8%의 마커 회복율[도 7에서 Buffer Control로 표시]는 원위부 소화관에서 지방 관류로 인한 25.8±5.2%의 회복율[도 7에서 Oleate-NS로 표시]와 비교하였다)에 의해 느려졌다. 정맥내 프로프라놀올은 상기 공장 브레이크의 효능을 폐지하여 회복율을 72.1±4.7%(올레이트 + 프로프라놀올, 도 7의 Oleat-Prop로 표시)로 증가하였으며, 이는 원위부 소화관내 지방에 의한 장 통과의 지연이 프로프라놀올-민감성, 아드레날린계 경로에 의존하고 있음을 의미한다. 이 결과는 지방과의 반응이 척추전신경절을 통해 제공하는 외인성 신경과 같은 아드레날린계 원심성을 포함한다는 가설을 제공한다.

(12) PYY에 의한 장 통과의 지연이 외인성 아드레날린계 신경 경로에 의존한다.

PYY(지방 신호)에 의한 장 통과의 지연이 외인성 아드레날린계 신경 경로에 의존한다는 가설을 테스트하기 위해, 정맥내 프로프라놀올(50㎍/㎏/h; n=2)의 존재하에 또는 부재하에 근위부 및 원위부 소장의 완충용액 관류 동안에 장 통과를 측정하였다. 올레이트가 원위부 소화관에 투여되지 않고, 그 대신 90분 관류기간 동안에 30㎍ PYY(0.8㎎/㎏/h)가 정맥내로 투여되는 것을 제외하고 상기 실시예 Ⅴ.(11)에서와 동일한 방법으로 두 개의 누관을 통해 관류하였다. 그 결과를 도 8에 나타내었다.

PYY(78.1±2.2%의 마커 회복율 - PYY[도 8에서 Buffer Control로 표시] 대 정맥내 PYY를 처리한 11.8±5.4%의 회복율[도 8에서 PYY-NS로 표시])에 의한 장 통과의 지연은 정맥내 프로프라놀올에 의해 폐지되었다. 프로프라놀올의 존재하에서, 마커 회복율은 66.3±3.1%(도 8의 PYY-Prop로 표시)로 증가하였다. 이 결과는 PYY에 의한 장 통과 지연이 프로프라놀올-민감성, 아드레날린계 경로에 의존하고 있음을 의미하며, PYY와의 반응이 척추전신경절을 통해 제공하는 외인성 신경과 같은 아드레날린계 원심성을 포함한다는 가설을 제공한다.

(13) 5-HT에 의한 장 통과의 지연이 외인성 아드레날린계 신경 경로에 의존한다.

5-HT에 의한 장 통과의 지연이 외인성 아드레날린계 신경 경로에 의존한다는 가설을 테스트하기 위해, 정맥내 프로프라놀올(50㎍/㎏/h; n=2)의 존재하에 또는 부재하에 근위부 및 원위부 소장의 완충용액 관류 동안에 장 통과를 측정하였다. 5-HT(0.05㎎/㎏/h)가 90분 관류기간 동안에 원위부 소화관으로 투여되는 것을 제외하고 상기 실시예 Ⅴ.(12)에서와 동일한 방법으로 두 개의 누관을 통해 관류하였다. 그 결과를 도 9에 나타내었다.

5-HT(83.3±3.3%의 마커 회복율 - 5-HT[도 9에서 Buffer Control로 표시] 대 원위부 소화관에 5-HT를 처리한 36.1±2.3%의 회복율[도 9에서 5-HT-NS로 표시])에 의한 장 통과의 지연은 정맥내 프로프라놀올에 의해 폐지되었다. 프로프라놀올의 존재하에서, 마커 회복율은 77.7±7.6%(도 9의 5-HT-Prop로 표시)로 증가하였다. 이 결과는 5-HT에 의한 장 통과 지연이 프로프라놀올-민감성, 아드레날린계 경로에 의존하고 있음을 의미하며, 원위부 소장 지방과의 반응을 초래하는 것과 유사하다.

(14) 장 통과는 5-HT-조절되는 신경 경로에서 노레피네프린(norepinephrine)에 의해 느려진다.

장 통과는 5-HT-조절되는 신경 경로에서 노레피네프린에 의해 느려진다는 가설을 테스트하기 위해, 5-HT 수용체 길항제 온단세트론의 존재하에 또는 부재하에 정맥내노레피네프린(NE; 아드레날린 제제)와 함께 근위부 및 원위부 소장의 완충용액 관류 동안에 장 통과를 측정하였다. 완충용액은 십이지장과중앙-소화관(2㎖min. 90분 이상) 모두를 통해 관류하였고;노레피네프린(0.12㎍/㎏/h)은 90분 관류 기간 동안에 정맥내로 투여하였으며; 온단스테론(0.7㎎/㎏/h; n=2)를 함유하거나 함유하지 않은 표준 식염수를 근위부 소화관으로 관류하는데 투여하였다. 그 결과를 도 10에 나타내었다.

NE에 의해 장 통과가 느려지고, 마커 회복율은 76.9%(도 10에서 Buffer Control로 표시)에서 13.3%(도 10에서 NE-NS로 표시)로 감소하였다. 온단스테론이 상기 지연 효과를 폐지하여 마커 회복율이 63.4%(도 10에서 NE-Ond로 표시)로 증가하였으며, 이는 NE(아드레날린 제제)가 5-HT-조절되는 경로에 의해 장 통과를 느리게 하는 것을 의미한다. 이 결과로 장 통과 지연이 5-HT-조절되는 경로로 척추전신경절에서 소화관 활동으로 제공하는 아드레날린 제제에 의해 조절됨을 확인하였다.

(15) 지방-유도된 공장 브레이크는 날록손-민감성, 오피오이드 신경 경로의 지연 효능에 의존한다.

장 통과의 지연이 오피오이드 경로에 의존한다는 가설을 테스트하기 위하여 근위부 소화관을 60mM 올레이트와 날록손 0㎎(표준 식염수), 3㎎, 6㎎, 또는 12㎎을 혼합하고, 오피오이드 수용체 길항제를 함유하는 완충용액으로 관류하였다(2㎖/min. 90분동안). 도 11에서 보여지는 바와 같이, 지방-유도된 공장 브레이크 반응은 올레이트와 혼합된 날록손의 복용량에 의존하였다(p<0.05, 일원 ANOVA)(n=7). 특히, 마커 회복율은 날록손 0㎎에서 30.0±3.6%, 날록손 3㎎에서 41.0±5.2%, 날론손 6㎎에서 62.8±8.2% 및 날론손 12㎎에서 60.6±6.1% 이었다.이 결과는 근위부 소화관 지방이 오피오이드 경로에 의해 장 통과를 느리게 하는 것을 증명한다.

(16) 날론손의 효능은 지방-유인된 피드백에 대하여 특이적이다.

표준 식염수(날록손 0㎎) 또는 날록손 6㎎을 함유하는 완충용액으로 근위부 소화관을 관류하는 동안에 장 통과를 비교하였다(n=3). 근위부 소화관에 지방이 존재하지 않는 경우, 장 통과 비율은 오피오이드 수용체 길항제 날록손에 의해 현저한 영향을 받지 않았다. 마커 회복율은 날록속이 존재할 때는 88.0±1.3%이고 날록손이 존재하지 않을 때는 81.3±6.1% 이었다. 이것은 날록손의 효능을 촉진하는 것이 지방의 공장 브레이크 효과를 역전하는데 특이적이었다.

(17) 지방-유도된 회장 브레이크는 원심성, 날록손-민감성, 오피오이드 신경 경로의 지연 효능에 의존한다.

누관형성된 개 모델에 반응의 원심성 절(근위부 소화관)에서 구심성 절(원위부 소화관)이 분리되도록 하는 회장 브레이크를 도입하였다. 오피오이드 경로의 위치가 지방에 의해 장 통과를 지연하는 위치를 포함하는지를 알아보기 위해, 완충용액을 십이지장과 중앙-소화관(2㎖/min. 90분 이상) 모두를 통해 관류하였고; 중앙-소화관을 통해 원위부 소화관에 투여된 완충용액은 회장 브레이크를 유도하도록 60mM 올레이트를 함유하였으며; 6㎎ 날록손을 근위부 또는 원위부 소화관(n=11)에 운반하였다. 그 결과를 도 12에 나타내었다.

근위부 소화관에 운반된 날록손은 마커 회복율을 34.6±4.8%에서 76.2±5.2%(도 12에서 Naloxone in Prox로 표시)로 증가하였고, 반대로 원위부 소화관에 운반된 날록손은 회장 브레이크에 영향을 주지 못했다(마커 회복율 29.4±5.4%[도 12에서 Naloxone in Dist로 표시]). 날록손의 동일한 양이 두 구획에 각각 운반되지만, 원심성 구획으로 운반되었던 날론손에서만 촉진하는 효능이 발생하였으므로, 이 결과는 지방-유도된 회장 브레이크가 원심성, 날록손-민감성 오피오이드 경로에 의존하는 것을 의미한다. 따라서, 오피오이드 경로는 계통적으로 보다는 말초적으로 위치한다. 오피오이드 수용체 길항제 반응에 의한 촉진 효능은 오피오이드 경로의 원심성 위치로 인한 것이다. 이번 실험에서는 완충용액 뿐만 아니라 실시예 Ⅴ.(15)에서 올레이트와 날록손을 혼합하였을 때 장 통과를 촉진하였기 때문에, 장 통과의 촉진이 간관류통과액과 화학적 상호작용을 토대로는 설명될 수 없다.

(18) 뮤 및 카파 오피오이드 길항제는 지방-유도된 회장 브레이크를 폐지한다.

지방-유도된 회장 브레이크(마커 회복율 33.1%)는 근위부 소화관으로 운반되는 뮤 길항제(H2186, Sigma)에 의해 폐지되었고, 90분 이상에서, 마커 회복율은 H2186 0.037㎎에서 43.8%, H2186 0.05㎎에서 88.2%, H2186 0.1㎎에서 66.8%로 증가하였다. 카파 길항제(H3116, Sigma)를 사용하여도 유사한 효능을 보였다(90분 이상에서, 마커 회복율은 H3116 0.075㎎에서 73.2%, H3116 0.1㎎에서 90.9%, H31160.125㎎에서 61.8%로 증가하였다; n=1).

(19) 원위부 소화관 5-HT에 의한 장 통과 지연은 날록손-민감성, 오피오이드 신경 경로에 의존한다.

실시예 Ⅴ.(5)에서, 원위부 소화관내 5-HT 원위부 소화관에서 지방의 효능과 유사하게 장 통과를 느리게 했다. 원위부 소화관내 지방에 의해 유도되는 회장 브레이크는 원심성, 날록손-민감성 오피오이드 경로(실시예 Ⅴ.(17))에 의존하므로, 원위부 소화관내 5-HT와의 반응에 의한 장 통과 지연 역시 원심성, 오피오이드 경로에 의존하는지 여부를 조사하였다. 완충용액은 근위부와 원위부 소화관 모두에 2㎖/min. 90분 이상 관류하였다. 표준 식염수(도 13에서 Buffer Control로 표시) 또는 5-HT(0.05㎎/㎏/h; 도 13에서 5-HT in Dist로 표시)를 원위부 소화관에 90분 이상 투여하였다. 5-HT(5-HT in Dist)가 함유된 원위부 소화관으로 관류할 경우, 날록손(6㎎)은 십이지장 누관을 통해 근위부 소화관으로 90분이상 자발적으로 운반되었다(도 13에서 Naloxone in Prox로 표시). 그 결과를 도 13에 나타내었다.

첫번째, 장 통과는 원위부 소화관에서 5-HT에 의해 느려졌다. 마커 회복율은 79.4±4.1%(Buffer Control)에서 37.0±1.8%(5-HT in Dist)로 감소하였다. 두 번째, 근위부 소화관내 날록손은 마커 회복율을 90.1±4.6%(Naloxone in Prox)로 증가되어 상기 지연 효능을 폐지하였다. 이 결과는 원위부 소화관에서 5-HT와 반응하여 지연된 장 통과가 원심성 오피오이드 경로에 의존함을 의미한다.

본 발명은 명세서내의 실시예에 참고자료를 함께 기재하고 있으나, 이는 본발명에 대해 예시하고 설명하기 위한 것이고 본 발명 및 바람직한 실시예를 구체적으로 보여주기 위한 것임을 알 수 있다. 따라서, 본 발명의 범주가 본 발명은 단지 청구항 및 그에 상응하는 부분이나 상기에서 설명한 것에서만 한정되지는 않는 것임을 인지할 수 있다.

Claims

장벽(intestinal wall)내 펩티드 YY-민감성 일차 감각 뉴런에서 척추전복강신경절(prevertebral celiac ganglion)로 제공하는 내재적인 콜린성계 구심성 신경 경로를 가지고, 상기 신경절에서 하나 또는 그 이상의 장점막내 장크롬친화성 세포로 및/또는 근층간신경총(myenteric plexus) 및/또는 아점막신경총(submucous plexus)에 연결된 세로토닌계 중간뉴런으로, 오피오이드 중간뉴런으로 제공하는 아드레날린 원심성 신경 경로를 가지고, 상기 오피오이드 중간뉴런은 또한 장원심성(intestinal-fugal) 오피오이드 경로를 제공하여 상기 신경절에 연결되고, 중추신경계와 하나 또는 그 이상의 신경접속을 가지고, 상기 신경절로부터 제공하는 소화관에 근접하는 것으로, 하기의 단계를 포함하는 포유동물에서 기질의 상부 위장관 통과 비율을 조절하는 방법:

포유동물에게 경구의 또는 장내의 운반 루트에 의해 활성제를 포함하는 약제학적으로 허용가능한 조성물을 투여하는 단계로서, 상기 활성제는 아래와 같이 구성된 그룹으로부터 선택된 것이며:

(A) 활성지질;

(B) 세로토닌, 세로토닌 작용제, 또는 세로토닌 재흡수 억제제;

(C) 펩티드 YY 또는 펩티드 YY 기능적 유사체;

(D) 칼시토닌 유전자-관련된 펩티드 또는 그 기능적 유사체;

(E) 아드레날린계 작용제;

(F) 오피오이드 길항제;

(G) (A),(B),(C),(D),(E) 및/또는 (F)의 임의의 조합; 및

(H) 임의의 (B),(C),(D),(E) 및/또는 (F)에 대한 수용체의 길항제,

상기 활성제가 콜린성 장원심성 경로, 적어도 하나 이상의 척추전신경절 경로, 아드레날린 원심성 신경 경로, 세로토닌계 중간뉴런 및/또는 오피오이드 중간뉴런이 상기 (A)에서 (G) 가운데 임의의 활성제의 활성으로 활성화되는 양과 조건 아래에서 운반되고, 그로 인해 상부 위장관 통과 비율이 느려지고; 또는 콜린성 장원심성 경로, 적어도 하나 이상의 척추전신경절 경로, 아드레날린 원심성 신경 경로, 세로토닌계 중간뉴런 및/또는 오피오이드 중간뉴런의 활성이 상기 (H)의 활성으로 차단되어, 그로 인해 상부 위장관 통과 비율이 촉진된다.
제 1항에 있어서, 상기 활성 지질이 완전히 가수분해된 지방인 것을 특징으로 하는 포유동물에서 기질의 상부 위장관 통과 비율을 조절하는 방법.
제 1항에 있어서, 상기 활성 지질이 지방산 또는 그 약제학적으로 허용가능한 염인 것을 특징으로 하는 포유동물에서 기질의 상부 위장관 통과 비율을 조절하는 방법.
제 1항에 있어서, 상기 활성 지질이:

(A) (C₄-C₂₄) 포화 및 불포화 지방산의 그룹에서 선택된 지방산;

(B) 상기 (A)의 약제학적으로 허용가능한 염; 또는

(C) 상기 (A) 또는 (B)의 임의의 혼합물;

인 것을 특징으로 하는 포유동물에서 기질의 상부 위장관 통과 비율을 조절하는 방법.
제 1항에 있어서, 상기 활성 지질이

(A) 카프로산(caprolic acid), 카프룰릭산(caprulic acid), 라우르산(lauric acid), 미리스트산(myristic acid), 올레산(oleic acid), 팔미트산(palmitic acid), 스테아르산(stearic acid), 팔미트올레산, 리놀레산(linoleic acid), 트랜스-헥사데칸산(trans-hexadecanoic acid), 엘라이드산(elaidic acid), 콜럼빈산(columbinic acid), 아라키드산(arachidic acid), 벤헨산(behenic acid), 아이코사노이간(eicosenoic acid), 에루코산(erucic acid), 브레시드산(bressidic acid), 세트올레산(cetoleic acid), 네르본산(nervonic acid), 매드산(Mead acid), 아라키돈산(arachidonic acid), 팀노돈산(timnodonic acid), 크루파노돈산 (clupanodonic acid), 도코사헥사에노익산(docosahexaenoic acid);

(B) 상기 (A)중 임의의 약제학적으로 허용가능한 염; 및

(C) 상기 (A) 또는 (B)의 임의의 혼합물;

로 이루어진 그룹으로부터 선택된 것임을 특징으로 하는 포유동물에서 기질의 상부 위장관 통과 비율을 조절하는 방법.
제 1항에 있어서, 상기 활성 지질이 올레산(oleic acid) 또는 그 약제학적으로 허용가능한 염인 것을 특징으로 하는 포유동물에서 기질의 상부 위장관 통과 비율을 조절하는 방법.
제 1항에 있어서, 상기 지방산은 올레산, 약제학으로 허용가능한 올레이트염, 또는 다른 지방산 또는 그 염과 이들의 혼합물을 포함하는 것을 특징으로 하는 포유동물에서 기질의 상부 위장관 통과 비율을 조절하는 방법.
제 1항에 있어서, 상기 경구 투여는 코팅된 또는 코팅되지 않은 마이크로스피어(microsphere) 또는 소립자; 분산 파우더 또는 과립상 제형; 현탁액, 에멀젼, 용액, 시럽, 또는 내복약(elixirs); 또는 코팅되거나 또는 코팅되지 않은 타블릿(tablets), 구내정(troches), 캡슐, 카플렛(caplet), 또는 정제(lozenges)의 섭취로 이루어지는 것을 특징으로 하는 포유동물에서 기질의 상부 위장관 통과 비율을 조절하는 방법.
장벽(intestinal wall)내 펩티드 YY-민감성 일차 감각 뉴런에서 척추전복강신경절(prevertebral celiac ganglion)로 제공하는 내재적인 콜린성계 구심성 신경 경로를 가지고, 상기 신경절에서 하나 또는 그 이상의 장점막내 장크롬친화성 세포로 및/또는 근층간신경총(myenteric plexus) 및/또는 아점막신경총(submucous plexus)에 연결된 세로토닌계 중간뉴런으로, 오피오이드 중간뉴런으로 제공하는 아드레날린 원심성 신경 경로를 가지고, 상기 오피오이드 중간뉴런은 또한 장원심성(intestinal-fugal) 오피오이드 경로를 제공하여 상기 신경절에 연결되고, 중추신경계와 하나 또는 그 이상의 신경접속을 가지고, 상기 신경절로부터 제공하는 소화관에 근접하는 것으로, 하기의 단계를 포함하는 포유동물에서 포만(satiety)을 조절하는 방법:

포유동물에게 경구의 또는 장내의 운반 루트에 의해 활성제를 투여하는 단계로서, 상기 활성제는 아래와 같이 구성된 그룹으로부터 선택된 것이며:

(A) 활성지질;

(B) 세로토닌, 세로토닌 작용제, 또는 세로토닌 재흡수 억제제;

(C) 펩티드 YY 또는 펩티드 YY 기능적 유사체;

(D) 칼시토닌 유전자-관련된 펩티드 또는 그 기능적 유사체;

(E) 아드레날린계 작용제;

(F) 오피오이드 길항제;

(G) (A),(B),(C),(D),(E) 및/또는 (F)의 임의의 조합; 및

(H) 임의의 (B),(C),(D),(E) 및/또는 (F)에 대한 수용체의 길항제,

상기 활성제가 콜린성 장원심성 경로, 적어도 하나 이상의 척추전신경절 경로, 아드레날린 원심성 신경 경로, 세로토닌계 중간뉴런 및/또는 오피오이드 중간뉴런이 상기 (A)에서 (G) 가운데 임의의 활성으로 활성화되는 양과 조건 아래에서운반되고, 그로 인해 포만 상태가 유도되고; 또는 콜린성 장원심성 경로, 적어도 하나 이상의 척추전신경절 경로, 신경절-중추신경계간 경로, 중추신경계 경로, 아드레날린 원심성 신경 경로, 세로토닌계 중간뉴런 및/또는 오피오이드 중간뉴런의 활성이 상기 (H)의 활성으로 차단되어, 그로 인해 포만이 억제된다.
제 9항에 있어서, 환자의 신경절에서 시상하부로 제공하는 상기 신경 경로가 상기 (A)에서 (G) 가운데 임의의 활성으로 일차 감각 뉴런에서 활성화되는 것을 특징으로 하는 포유동물에서 포만을 조절하는 방법.
제 9항에 있어서, 상기 활성제가 (A) 가운데 하나이고, 환자의 신경절에서 시상하부로 제공하는 상기 신경 경로가 상기 활성제의 활성으로 일차 감각 뉴런에서 활성화되는 것을 특징으로 하는 포유동물에서 포만을 조절하는 방법.
장벽(intestinal wall)내 펩티드 YY-민감성 일차 감각 뉴런에서 척추전복강신경절(prevertebral celiac ganglion)로 제공하는 내재적인 콜린성계 구심성 신경 경로를 가지고, 상기 신경절에서 하나 또는 그 이상의 장점막내 장크롬친화성 세포로 및/또는 근층간신경총(myenteric plexus) 및/또는 아점막신경총(submucous plexus)에 연결된 세로토닌계 중간뉴런으로, 오피오이드 중간뉴런으로 제공하는 아드레날린 원심성 신경 경로를 가지고, 상기 오피오이드 중간뉴런은 또한 장원심성(intestinal-fugal) 오피오이드 경로를 제공하여 상기 신경절에 연결되고,중추신경계와 하나 또는 그 이상의 신경접속을 가지고, 상기 신경절로부터 제공하는 소화관에 근접하는 것으로, 하기의 단계를 포함하는 포유동물에서 포만을 조절하는 방법:

포유동물에게 경구의 또는 장내의 운반 루트에 의해 활성제를 투여하는 단계로서, 상기 활성제는 아래와 같이 구성된 그룹으로부터 선택된 것이며:

(A) 활성지질;

(B) 세로토닌, 세로토닌 작용제, 또는 세로토닌 재흡수 억제제;

(C) 펩티드 YY 또는 펩티드 YY 기능적 유사체;

(D) 칼시토닌 유전자-관련된 펩티드 또는 그 기능적 유사체;

(E) 아드레날린계 작용제;

(F) 오피오이드 길항제; 및

(G) (A),(B),(C),(D),(E) 및/또는 (F)의 임의의 조합,

상기 활성제가 콜린성 장원심성 경로, 적어도 하나 이상의 척추전신경절 경로, 신경절-중추신경계간 경로, 아드레날린 원심성 신경 경로, 세로토닌계 중간뉴런 및/또는 오피오이드 중간뉴런이 상기 (A)에서 (G) 가운데 임의의 활성으로 활성화되는 양과 조건 아래에서 운반되고, 포유동물에서 그로 인해 포만 상태가 유도된다.
제 12항에 있어서, 환자의 신경절에서 시상하부로 제공하는 상기 신경 경로가 상기 (A)에서 (G) 가운데 임의의 활성으로 일차 감각 뉴런에서 활성화되는 것을특징으로 하는 포유동물에서 포만을 조절하는 방법.
제 12항에 있어서, 상기 활성제가 (A) 가운데 하나이고, 환자의 신경절에서 시상하부로 제공하는 상기 신경 경로가 상기 활성제의 활성으로 일차 감각 뉴런에서 활성화되는 것을 특징으로 하는 포유동물에서 포만을 조절하는 방법.
장벽(intestinal wall)내 펩티드 YY-민감성 일차 감각 뉴런에서 척추전복강신경절(prevertebral celiac ganglion)로 제공하는 내재적인 콜린성계 구심성 신경 경로를 가지고, 상기 신경절에서 하나 또는 그 이상의 장점막내 장크롬친화성 세포로 및/또는 근층간신경총(myenteric plexus) 및/또는 아점막신경총(submucous plexus)에 연결된 세로토닌계 중간뉴런으로, 오피오이드 중간뉴런으로 제공하는 아드레날린 원심성 신경 경로를 가지고, 상기 오피오이드 중간뉴런은 또한 장원심성(intestinal-fugal) 오피오이드 경로를 제공하여 상기 신경절에 연결되고, 중추신경계와 하나 또는 그 이상의 신경접속을 가지고, 상기 신경절로부터 제공하는 소화관에 근접하는 것으로, 하기의 단계를 포함하는 인간 환자에게 있는 내장 통증 또는 내장 과민반응(visceral hypersensitivity)을 치료하는 방법:

인간 환자에게 경구의 또는 장내의 운반 루트에 의해 활성제를 포함하는 약제학적으로 허용가능한 조성물을 투여하는 단계로서, 상기 활성제는 아래와 같이 구성된 그룹으로부터 선택된 것이며:

(A) 세로토닌 수용체;

(B) 펩티드 YY 수용체;

(C) 칼시토닌 유전자-관련된 펩티드 또는 그 기능적 유사체;

(D) 아드레노셉터; 및

(E) 오피오이드 수용체,

상기 활성제가 콜린성 장원심성 경로, 하나 또는 그 이상의 척추전신경절 경로, 신경절과 중추신경계간 경로, 아드레날린 원심성 신경 경로, 세로토닌계 중간뉴런 및/또는 오피오이드 중간뉴런의 활성이 상기 활성제의 활성으로 인해 실제로 감소되는 양과 조건 아래에서 운반되고, 그로 인해 식도, 위, 담즙, 장, 결장 또는 직장의 통증을 경험하는 인간 환자가 감소된다.
장벽(intestinal wall)내 펩티드 YY-민감성 일차 감각 뉴런에서 척추전복강신경절(prevertebral celiac ganglion)로 제공하는 내재적인 콜린성계 구심성 신경 경로를 가지고, 상기 신경절에서 하나 또는 그 이상의 장점막내 장크롬친화성 세포로 및/또는 근층간신경총(myenteric plexus) 및/또는 아점막신경총(submucous plexus)에 연결된 세로토닌계 중간뉴런으로, 오피오이드 중간뉴런으로 제공하는 아드레날린 원심성 신경 경로를 가지고, 상기 오피오이드 중간뉴런은 또한 장원심성(intestinal-fugal) 오피오이드 경로를 제공하여 상기 신경절에 연결되고, 중추신경계와 하나 또는 그 이상의 신경접속을 가지고, 상기 신경절로부터 제공하는 소화관에 근접하는 것으로, 하기의 단계를 포함하는 포유동물의 위장관에서 식후 내장의 혈류를 조절하는 방법:

포유동물에게 경구의 또는 장내의 운반 루트에 의해 활성제를 투여하는 단계로서, 상기 활성제는 아래와 같이 구성된 그룹으로부터 선택된 것이며:

(A) 활성지질;

(B) 세로토닌, 세로토닌 작용제, 또는 세로토닌 재흡수 억제제;

(C) 펩티드 YY 또는 펩티드 YY 기능적 유사체;

(D) 칼시토닌 유전자-관련된 펩티드 또는 그 기능적 유사체;

(E) 아드레날린계 작용제;

(F) 오피오이드 길항제;

(G) (A),(B),(C),(D),(E) 및/또는 (F)의 임의의 조합; 및

(H) 임의의 (B),(C),(D),(E) 및/또는 (F)에 대한 수용체의 길항제,

상기 활성제가 콜린성 장원심성 경로, 적어도 하나 이상의 척추전신경절 경로, 신경절-중추신경계간 경로, 중추신경계 경로, 아드레날린 원심성 신경 경로, 세로토닌계 중간뉴런 및/또는 오피오이드 중간뉴런이 상기 (A)에서 (E) 가운데 임의의 활성으로 활성화되는 양과 조건 아래에서 운반되고, 그로 인해 위장관의 혈류가 등가되고; 또는 콜린성 장원심성 경로, 적어도 하나 이상의 척추전신경절 경로, 신경절-중추신경계간 경로, 아드레날린 원심성 신경 경로, 세로토닌계 중간뉴런 및/또는 오피오이드 중간뉴런의 활성이 상기 (H)의 활성으로 차단되어, 그로 인해 위장관의 혈류가 감소된다.
소장에서 기질의 용해, 생체이용율 및/또는 흡수를 촉진하여 경구로 또는 장내로 투여한 기질의 체류시간을 연장하는 방법으로서, 항동맥경화(anti-atherogenic), 지사(anti-diarrheal), 소화, 용해, 흡수 촉진 및/또는 담체와 아래의 필수성분으로 이루어진 분산을 포함하는 상부 위장관 통과 지연(slowing) 조성물 적어도 일회 복용량을 이상 치료가 필요한 환자에게 투여하는 것을 포함하며:

(A) 포화 및 불포화 지방산, 완전히 가수분해된 지방 및 그들의 혼합물로 이루어진 그룹에서 선택된 활성 지질;

(B) 세로토닌, 세로토닌 유사체, 또는 세로토닌 재흡수 억제제;

(C) 펩티드 YY 또는 펩티드 YY 기능적 유사체;

(D) 칼시토닌 유전자-관련된 펩티드 또는 그 기능적 유사체;

(E) 아드레날린 작용제; 또는

(F) 오피오이드 작용제를 담체내, 복용량으로, 및 기질의 용해, 생체이용율 및/또는 흡수를 증가시키는 효과적인 시간 주기 동안 소장에서 경구로 또는 장내로 투여한 기질의 체류시간을 연장하는데 효과적인 형태로 투여한다.
장벽(intestinal wall)내 펩티드 YY-민감성 일차 감각 뉴런에서 척추전복강신경절(prevertebral celiac ganglion)로 제공하는 내재적인 콜린성계 구심성 신경 경로를 가지고, 상기 신경절에서 하나 또는 그 이상의 장점막내 장크롬친화성 세포로 및/또는 근층간신경총(myenteric plexus) 및/또는 아점막신경총(submucous plexus)에 연결된 세로토닌계 중간뉴런으로, 오피오이드 중간뉴런으로 제공하는 아드레날린 원심성 신경 경로를 가지고, 상기 오피오이드 중간뉴런은 또한장원심성(intestinal-fugal) 오피오이드 경로를 제공하여 상기 신경절에 연결되고, 중추신경계와 하나 또는 그 이상의 신경접속을 가지고, 상기 신경절로부터 제공하는 소화관에 근접하는 것으로, 하기의 단계를 포함하는 포유동물의 근위부 또는 원위부내 첫 번째 위치에서 기원하는 세로토닌계 신경 신호를 중추신경계내 두 번째 위치로 전달하고 반복하는 방법:

포유동물에게 경구의 또는 장내의 운반 루트에 의해 활성제를 함유하는 약제학적으로 허용가능한 조성물을 투여하는 단계로서, 상기 활성제는 아래와 같이 구성된 그룹으로부터 선택된 것이며:

(A) 활성지질;

(B) 세로토닌, 세로토닌 작용제, 또는 세로토닌 재흡수 억제제;

(C) 펩티드 YY 또는 펩티드 YY 기능적 유사체; 및

(D) 칼시토닌 유전자-관련된 펩티드 또는 그 기능적 유사체,

상기 조성물은 근위부 또는 원위부 소화관내 첫 번째 위치에 상기 활성제가 운반되어 제형화되고, 상기 활성제는 아드레노셉터 길항제와 함께 자발적으로 운반되고, 또한 상기 아드레노셉터 길항제는 경구로 또는 장내로 상기 포유동물에 운반되고, 그로 인해 신경 신호가 척추전신경절을 통해 중추신경계로 전달되고, 중추신경계내 상기 두 번째 위치에서 세로토닌계 신경 신호가 반복된다.
장벽(intestinal wall)내 펩티드 YY-민감성 일차 감각 뉴런에서 척추전복강신경절(prevertebral celiac ganglion)로 제공하는 내재적인 콜린성계 구심성 신경경로를 가지고, 상기 신경절에서 하나 또는 그 이상의 장점막내 장크롬친화성 세포로 및/또는 근층간신경총(myenteric plexus) 및/또는 아점막신경총(submucous plexus)에 연결된 세로토닌계 중간뉴런으로, 오피오이드 중간뉴런으로 제공하는 아드레날린 원심성 신경 경로를 가지고, 상기 오피오이드 중간뉴런은 또한 장원심성(intestinal-fugal) 오피오이드 경로를 제공하여 상기 신경절에 연결되고, 중추신경계와 하나 또는 그 이상의 신경접속을 가지고, 상기 신경절로부터 제공하는 소화관에 근접하는 것으로, 하기의 단계를 포함하는 포유동물의 근위부 또는 원위부내 첫 번째 위치에서 기원하는 세로토닌계 신경 신호를 위장관내 두 번째 위치로 전달하고 반복하는 방법:

포유동물에게 경구의 또는 장내의 운반 루트에 의해 활성제를 함유하는 약제학적으로 허용가능한 조성물을 투여하는 단계로서, 상기 활성제는 아래와 같이 구성된 그룹으로부터 선택된 것이며:

(A) 활성지질;

(B) 세로토닌, 세로토닌 작용제, 또는 세로토닌 재흡수 억제제;

(C) 펩티드 YY 또는 펩티드 YY 기능적 유사체; 및

(D) 칼시토닌 유전자-관련된 펩티드 또는 그 기능적 유사체,

상기 조성물은 근위부 또는 원위부 소화관내 첫 번째 위치에 상기 활성제가 운반되어 제형화되고, 그로 인해 세로토닌계 신경 신호가 척추전신경절을 통해 전달되고, 위장관내 상기 두 번째 위치에서 세로토닌계 신경 신호가 반복된다.