KR20030023692A - 상승된 안정성을 갖는 의약품의 제형화 방법 - Google Patents

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KR20030023692A KR10-2003-7000124A KR20037000124A KR20030023692A KR 20030023692 A KR20030023692 A KR 20030023692A KR 20037000124 A KR20037000124 A KR 20037000124A KR 20030023692 A KR20030023692 A KR 20030023692A
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라마스와미 무라리
애쇼크 가트대어
수기 에스. 크래이
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델시스 파머수티컬 코포레이션
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Abstract

활성 성분과 부형제의 상호작용에 의해 나타나는 불안정성을 피하면서 의약품 (약제학적 고체 조성물을 포함함)을 제형화하는 방법이 개시되어 있다. 이 방법은 약제학적 부형제와의 상호작용시 안정성 또는 효능을 잃는 활성 성분을 선별하는 단계; 및 (b) 활성 성분을 부형제가 실질적으로 없는 건조 분말로서 약제학적으로 허용되는 중합체 기재 상에 바람직하게는 정전기적으로 퇴적시키는 단계를 포함한다.

Description

상승된 안정성을 갖는 의약품의 제형화 방법 {Method for Formulating Healthcare Products with Enhanced Stability}
본 발명은 고체 형태의 약제학적 투여형을 비롯한 개선된 의약품 제형에 관한 것이다. 본원은 본원과 동시 출원되었고 동일한 양수인에게 양도된 동시계류중인 출원 미국 특허 제 호 ("개선된 갑상선 호르몬 제형"; 이 출원의 전문은 본 명세서에 포함되는 것으로 함)에 관한 것이다.
현대 의약품 제조 공정은 점차적으로 복잡해지고 있다. 예를 들어, 약제학적 투여형을 제조하기 위한 보다 새로운 기술은 보다 높은 압력, 건조한 가공 등을 수반한다. 또한, 단백질, 펩티드, 효소, 호르몬, 핵산 및 그의 유도체 (총체적으로 "생물학적 유래의 약물"로 불림)을 포함하나, 이에 제한되지 않는 신규 화합물들이 제형화된다. 또한, 생체이용률을 개선시키고 저장 수명을 연장시키고자 하는 시도뿐 아니라, 독성을 감소시키고 부위-특이적 약물 전달을 가능하게 하고자하는 시도에서 보다 복잡한 제형이 제조되고 있다.
약제학적 고체 투여형에는 통상적으로 캡슐제, 정제 및 기타 단위 투여형이 포함되고, 각 투여 형태는 약제학적 또는 생물학적 활성 성분 및 1종 이상의 추가 "부형제" 성분을 함유한다. 치료학적 불활성 및 무독성을 나타내는 담체인 부형제는 예를 들어, 희석제, 결합제, 활제, 붕해제, 안정화제, 완충제 또는 방부제로서작용할 수 있다.
다양한 약제학적 활성 성분이 부형제와 혼합되는 경우, 상기 활성 성분은 화학적 안정성과 관련된 문제점을 나타낸다. 몇몇 중요한 예에는 란소프라졸, 몰시도밈, 토포테칸, 레보티록신, 모엑시프릴, 옥스프레놀롤, 아스트라 FLA336, 니페디핀, 프레드니손, 니트로글리세린, 헤파린 및 생물학적 유래의 상기 약물이 포함된다.
사실상, 가장 널리 사용되는 "불활성" 부형제들 중 몇몇은 그들 자체가 높은 반응성을 나타낼 수 있다. 약물은 화학적 불안정성 및 분해를 초래하는 다수의 기작을 통해 부형제와 상호접촉할 수 있다. 이러한 예는 많다: 임의의 용이하게 가수분해될 수 있는 약물은 결정화 물이 제형화 공정에 의해 방출될 수 있는 경우 수화된 부형제와 혼합되어서는 안된다. 활성 성분이 일차 아민 관능기를 갖는 경우, 모노- 또는 디-사카라이드 부형제의 사용은 아민-알데히드 및 아민-아세탈 반응을 일으킬 수 있다. 활성 성분이 에스테르 또는 락톤인 경우, 염기성 환경을 만들 수 있는 임의의 부형제의 사용은 에스테르-염기 가수분해를 일으킬 수 있다. 알데히드 잔기를 함유하는 임의의 화합물은 알데히드-아민 반응을 피하기 위해서는 아민 타입의 부형제와 혼합되어서는 안된다. 마지막으로, 카르보닐과 실라놀기 사이의 수소 결합과 같은 수소 결합의 형성은 약물을 불안정화시킬 수 있다.
게다가, 부형제 자체가 제형의 활성 성분에 대해 불활성인 경우조차도, 부형제는 부형제의 처리 과정 중에 유래된 미반응된 금속 또는 잔류 용매와 같은 일부 불순물을 여전히 함유할 수 있다. 이들 불순물들은 약물과 반응하고(하거나) 약물을 분해하여 약물의 활성을 감소시킬 수 있다. 예를 들어, 제2철은 히드로코르티손과 같은 약물의 산화에 있어서 촉매로 작용한다. 따라서, 흡착된 제2철을 함유하는 점토는 산화 분해되기 쉬운 약물을 제형화하는 데 있어서 피해야 한다. 또 다른 예로서, 알데히드 및 퍼록시드는 폴리에틸렌 글리콜 (PEG) 중의 반응성 불순물로서 존재할 수 있다.
또한, 대부분의 고체 투여 형태가 몇몇 단계에서 압축력을 필요로 한다하더라도, 이러한 압축 과정 동안 그리고 압축 과정 직후에 성분들간에 일어날 수 있는 상호작용에 대하여 알려진 바가 거의 없다. 특정 활성 성분들 또는 부형제들의 다형성 변형 및 특정 활성 성분들과 부형제들 사이의 고체-고체 상호작용이 기계적 취급시에 일어날 수 있다는 증거가 있다. 압력의 양 및 압력이 인가되는 시간뿐 아니라, 제형이 받을 압축 횟수는 성분 변형 및 상호작용의 정도에 기여할 수 있는 인자들이다. 예를 들어, 마그네슘 스테아레이트와 같은 활제는 고체 상태의 안정성에 해로운 영향을 주는 것으로 밝혀졌다. 압축력은 저융점 활제를 액화시키고, 이 활제는 약물을 용해시켜 그의 성질을 변화시킨다.
활성 성분들과 부형제들 사이의 이러한 해로운 상호작용을 방해하기 위해 다양한 방법들이 제안되었다. 한 가지 가능한 방법은 대체가능한 부형제를 찾기 위한 무의미할 수 있는 장기간의 검색에 착수하는 것이다. 또 다른 가능한 해결안은 활성 성분 또는 부형제를 코팅하거나 몇몇 종류의 분할된 투여 형태를 제조함으로써 상호작용하는 성분들을 분리하는 것이다. 그러나, 이 방법은 제형화 공정에 복잡성과 비용만을 더한다.
그러므로, 활성 성분과 부형제의 상호작용에 의해 야기되는 불안정성을 피하면서 약제학적 조성물을 제조하기 위한, 신뢰할 수 있고 보다 덜 복잡하고 보다 덜 비싼 방법을 제공하는 것이 바람직하다.
발명의 요약
본 발명의 교시에 따라, 선행 기술에서 제안된 방법의 단점을 극복하는, 상승된 안정성을 갖는 의약품 (약제학적 고체 투여형을 포함함)을 제형화하는 방법이 제공된다. 활성 성분과 부형제의 상호작용에 의한 불안정성을 피하면서 약제학적 조성물을 비롯한 의약품을 제형화하는 방법은
(a) 약제학적 부형제와의 상호작용시 안정성 또는 효능을 잃는 활성 성분을 선별하는 단계; 및
(b) 활성 성분을 부형제가 실질적으로 없는 건조 분말로서 약제학적으로 허용되는 중합체 기재 상에 바람직하게는 정전기적으로 퇴적시키는 단계
를 포함한다.
따라서, 본 발명의 목적은 활성 성분과 특정 부형제 사이의 임의의 바람직하지 않은 상호작용의 성질과 관계없이 상승된 안정성을 갖는 의약품 (약제학적 고체 투여형을 포함함)을 제형화하는 방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 한 실시양태에서, 약제를 순수한 성분으로서 부형제의 부재 하에 기재 상에 퇴적시킨 후 상기 약제를 상기 기재로부터 적절한 투여 형태로 가공함으 로써 약물 또는 약제를 증가된 안정성을 갖는 적절한 투여 형태로 제형화할 수 있다. 바람직한 실시양태에서, 부형제와 혼합될 때 안정성 문제를 갖는 것으로 밝혀진 약제학적 활성제를 부형제가 실질적으로 없는 건조 분말로서 정전기적 퇴적 공정에 의해 기재 상에 퇴적시킨다.
정전기적 퇴적 공정에서, 활성 성분으로 구성된 하전된 입자의 구름 또는 흐름은 반대 전하의 패턴이 확립된 기재의 표면에서 기재에 노출되거나 기재를 향하하게 된다. 이 방식으로, 활성 성분의 측정된 투여량은 추가 담체, 결합제 등을 필요로 하지 않고 기재에 부착시킬 수 있다. 따라서, 바람직한 실시양태에서, 부형제와 혼합되고(되거나) 종래의 고체 투여형의 제조에 수반되는 정상적인 기계적 가공 조건에 노출되는 경우 통상적으로 불안정한 약제학적 활성제는 정전기적 퇴적을 수반하는 본 발명의 방법을 사용하여 최종 투여형으로 혼입시키는 경우 안정하다.
정전기적 퇴적의 적절한 수단은 예를 들어, 미국 특허 제5,714,007호, 제5,846,595호 및 제6,074,688호에 기재되어 있다 (상기 특허들의 전문은 본 명세서에 포함되는 것으로 함).
본 발명의 상승된 안정성 제형화 방법으로부터 이점을 얻을 수 있는 약제학적 활성 성분에는 란소프라졸, 몰시도밈, 토포테칸, 모엑시프릴, 옥스프레놀롤, 아스트라 FLA 336, 니페디핀, 스테로이드 (예를 들어, 프레드니손), 니트로글리세린, 헤파린 및 생물학적 유래의 약물이 포함되나, 이에 제한되지 않는다. 이 리스트에 포함된 활성 성분 이외에 압축되거나 다양한 부형제와 혼합될 때 불안정성을 나타내거나 효능을 잃는 임의의 다른 적절한 약제학적 활성 성분도 당업자들이 통상적인 시험을 통해 쉽게 찾을 수 있고 선별할 수 있다는 것을 이해해야 한다.
바람직한 퇴적 기재는 "약제학적으로 허용되는 중합체", 즉 인간 또는 동물의 체내로 안전하게 들어가서, 예를 들어, 경구 섭취되어 소화될 수 있는 중합체이다. 이상적으로는, 상기 중합체는 규제 허가를 받은 것이고 GRAS ("Generally Regarded As Safe") 등급을 획득한 것이다. 바람직하게는 필름 형태의 상기 기재 중합체는 체내에 들어간 후, 예를 들어, 소화된 후 또는 소화시 용해될 수 있거나 아니면 붕해될 수 있고, 또는 상기 중합체는 실질적으로 불활성이고 체내로부터 배출될 수 있는데, 단 투여형은 개방되거나 아니면 퇴적물로부터 약제학적 물질을 환자의 체내로 방출시킨다. 적절한 물질에는 예를 들어, 폴리비닐 알코올, 폴리비닐 피롤리디논, 폴리사카라이드 중합체, 아크릴레이트 중합체, 메타크릴레이트 중합체, 프탈레이트 중합체, 폴리비닐 아세테이트, 메틸 셀룰로스, 카르복시메틸셀룰로스, 히드록시에틸셀룰로스, 히드록시프로필셀룰로스, 히드록시프로필메틸셀룰로스, 에틸 세룰로스, 유드라지트 (Eudragit) (즉, 메타크릴산을 함유하는 중합체 및 공중합체), 전분-기재의 중합체, 젤라틴 등의 중합체 및 공중합체가 포함될 수 있다.
바람직한 투여형뿐 아니라 다른 유용한 기재 중합체는 공개된 국제 특허 출원 제WO 99/63972호에 개시되어 있다 (이 특허 출원의 전문은 본 명세서에 포함되는 것으로 함). 예를 들어, 커버 필름을 적용하여 정전기적으로 퇴적된 활성 성분을 캡슐화하고, 생성된 안정한 "코어"를 통상적인 정제, 캡슐제, 캐플렛 등과 유사한 투여형으로 더 가공하거나, 통상적이지 않은 웨이퍼 또는 스탬프-유사 제형으로 가공할 수 있다. 바람직한 투여형은 적절한 약물의 경구, 경피 또는 구강 투여에적합할 수 있다. 본 발명의 방법은 예를 들어, 인슐린 및 그의 유도체, 헤파린 및 다른 경구 흡수 약물의 경우 요구될 수 있는 만족할만한 소량의 투여량을 제공한다.
실시예 1
다양한 통상적 중합체 필름과 레보티록신 소듐의 상용성을 평가하였다. 이 평가의 목적은 정전기적 퇴적을 위한 레보티록신 소듐의 안정성을 최대화하는 적절한 중합체 필름을 선별하고 선별된 중합체 필름을 사용하여 투여형을 개발하는 것이었다.
각 샘플은 대략 1:14의 약물 대 필름의 비율로 레보티록신 소듐을 중합체 기재 상에 퇴적시켜 제조하였다. 샘플은 25℃, 60% 상대 습도 ("RH") 및 40℃, 75% 상대 습도에서 테플론-라인 스크류 캡 밀폐부가 있는 개별 앰버 바이알에 저장하였다. 대조구로서, 레보티록신 소듐 약물을 샘플과 동일한 조건 하에서 임의의 퇴적 기재 없이 폐쇄된 앰버 바이알에 저장하였다. 샘플은 안정성을 나타내는 고성능 액체 크로마토그래피 방법에 의해 분해물의 존재 (및 활성 성분의 손실)에 대해 4주 또는 6주에 분석하였다.
하기 중합체 및 공중합체를 평가하였다:
1. 기재 1527-79-1: 50% 히드록시프로필메틸셀룰로스 ("HPMC") + 50% 히드록시프로필셀룰로스 ("HPC")
2. 기재 1577-7-1: 60% 에틸 셀룰로스 ("EC") + 5% HPMC + 35% 트리에틸 시트레이트 ("TEC")
3. 기재 1577-7-3: 60% EC + 5% HPC + 35% TEC
4. 기재 1577-6-3: 66% 셀룰로스 아세테이트 프탈레이트 ("CAP") + 5% HPMC + 25% TEC + 4% 폴리소르베이트 80
5. 기재 1577-6-5: 66% CAP + 5% HPC + 25% TEC + 4% 폴리소르베이트 80
6. 기재 1527-69-1: 45% HPMC + 45% HPC + 10% 폴리에틸렌 글리콜 400 ("PEG")
7. 기재 1527-84-1: 100% HPC
8. 기재 1501-56-3: 100% HPMC
다음은 4주가 지난 시점에서 특정 제형의 안정성 (즉, 남아 있는 활성 성분의 비율) 의 요약이다:
25℃/60% RH 40℃/75% RH
1527-69-1 98.8% 98.8%
1527-79-1 98.8% 98.7%
1577-7-1 ----- 99.0%
1577-7-3 99.1% 99.0%
1577-6-3 94.3% 60.8%
1577-6-5 93.8% 51.3%
6주가 지난 시점에서 특정 제형의 안정성은 다음과 같았다:
25℃/60% RH 40℃/75% RH
1527-79-1 98.7% 98.8%
1527-84-1 98.7% 98.7%
1501-56-3 98.6% 98.7%
1577-7-1 99.0% 98.7%
1577-7-3 98.7% 98.0%
1527-69-1 98.3% 95.3%
상기 결과는 특정 중합체가 활성 성분의 바람직하지 못한 손실과 관련되어 있음을 나타낸다. 그러나, 8종의 중합체 제형들 중 5종의 제형이 스트레스 조건 하에서 2% 이하의 활성 성분 손실과 관련되어 있었다. 따라서, 활성 성분과의 고도의 상용성을 갖는 중합체 (즉, 활성 성분의 손실을 거의 초래하지 않는 중합체)를 통상적으로 약제학적으로 사용되는 중합체의 통상적인 스크리닝으로부터 용이하게 찾을 수 있다는 것은 자명하다.
실시예 2
3종의 중합체 필름과 온단세트론의 상용성을 평가하였다. 이 평가의 목적은 정전기적 퇴적을 위한 온단세트론의 안정성을 최대화하는 적절한 중합체 필름을 선별하고 선별된 중합체 필름을 사용하여 투여형을 개발하는 것이었다.
각 샘플은 일정량의 온단세트론을 중합체 기재 상에 퇴적시킨 후 필름을 접어 제조하였다. 각 샘플은 25℃, 60% 상대 습도 ("RH") 및 40℃, 75% 상대 습도에서 폴리프로필렌 (PP) 스크류 캡을 갖는 고밀도 폴리에틸렌 (HDPE) 병에 저장하였다. 대조구로서, 온단세트론 약물을 샘플과 동일한 조건 하에서 임의의 기재 없이PP 스크류 캡이 있는 HDPE 병에 저장하였다. 샘플은 안정성을 나타내는 고성능 액체 크로마토그래피 방법에 의해 분해물의 존재 (및 활성 성분의 손실)에 대해 2주 또는 4주가 지난 시점에서 분석하였다.
하기 중합체 및 공중합체를 평가하였다:
1. 기재 990210: 순수한 검, 소르비톨 및 펙틴
2. 기재 990193: 45% 히드록시프로필메틸셀룰로스 ("HPMC") + 45% 히드록시프로필셀룰로스 ("HPC") + 10% 폴리에틸렌 글리콜 400 ("PEG")
3. 기재 990077: 히드록시프로필메틸셀룰로스 ("HPMC")
다음은 2주가 지난 시점에서 특정 제형의 안정성 (즉, 남아 있는 활성 성분의 비율) 의 요약이다:
25℃/60% RH 40℃/75% RH
990210 99.8% 99.9%
990193 99.9% 99.9%
990077 99.9% 99.9%
4주된 시점에서 특정 제형의 안정성은 다음과 같았다:
25℃/60% RH 40℃/75% RH
990210 99.9% 99.9%
990193 100.0% 99.9%
990077 100.0% 100.0%
상기 결과는 본 연구에 사용된 모든 중합체 필름 제형들이 활성 성분과의 고도의 상용성을 나타내면서 스트레스 조건 하에서 1% 이하의 활성 성분 손실과 관련되어 있음을 보여준다.
비록 본 발명이 특히 그의 바람직한 특정 실시양태와 관련하여 설명되어 있지만, 본 발명의 변화 및 변형은 하기 청구범위의 진의 및 범주 내에서 수행할 수 있다.

Claims (9)

  1. (a) 약제학적 부형제와의 상호작용시 안정성 또는 효능을 잃는 활성 성분을 선별하는 단계; 및
    (b) 활성 성분을 부형제가 실질적으로 없는 건조 분말로서 약제학적으로 허용되는 중합체 기재 상에 퇴적시키는 단계
    를 포함하는, 활성 성분과 부형제의 상호작용에 의해 나타나는 불안정성을 피하면서 의약품을 제형화하는 방법.
  2. 제1항에 있어서, 상기 퇴적이 정전기적으로 수행되는 것인 방법.
  3. 제2항에 있어서, 의약품이 약제학적 고체 투여형인 방법.
  4. 제1항에 있어서, 중합체가 규제 허가를 받았고 GRAS ("Generally Regarded As Safe") 등급의 것인 방법.
  5. 제4항에 있어서, 중합체가 폴리비닐 알코올, 폴리비닐 피롤리디논, 폴리사카라이드 중합체, 아크릴레이트 중합체, 메타크릴레이트 중합체, 프탈레이트 중합체, 폴리비닐 아세테이트, 메틸 셀룰로스, 카르복시메틸셀룰로스, 히드록시에틸셀룰로스, 히드록시프로필셀룰로스, 히드록시프로필메틸셀룰로스, 에틸 세룰로스, 유드라지트 (Eudragit), 전분-기재의 중합체, 젤라틴 및 이들의 배합물로 구성되는 군으로부터 선택되는 것인 방법.
  6. 제3항에 있어서, 활성 성분이 란소프라졸, 몰시도밈, 토포테칸, 모엑시프릴, 옥스프레놀롤, 아스트라 FLA336, 니페디핀, 스테로이드, 니트로글리세린, 헤파린, 인슐린 및 생물학적 유래의 상기 약물로 구성되는 군으로부터 선택되는 것인 방법.
  7. 제3항에 있어서,
    (a) 커버 필름을 적용하여 정전기적으로 퇴적된 활성 성분을 캡슐화하여 안정한 코어를 형성하는 단계; 및
    (b) 이 안정한 코어를 정제, 캡슐제, 캐플렛, 웨이퍼 또는 스탬프-유사 제형으로 더 가공하는 단계
    를 추가로 포함하는 방법.
  8. 부형제가 실질적으로 없는 건조 분말로서 약제학적으로 허용되는 중합체 기재 상에 퇴적된 치료량의 약제학적 활성 성분을 포함하는 개선된 약제학적 고체 투여 제형.
  9. 제8항에 있어서, 활성 성분이 정전기적으로 퇴적되는 것인 제형.
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