TWI474820B

TWI474820B - 安定之提古黴素類（ｔｉａｃｕｍｉｃｉｎｓ）之組成物

Info

Publication number: TWI474820B
Application number: TW097108321A
Authority: TW
Inventors: Suketu Sanghvi; Mark Roach; Joseph Zhou; Eric Mittleberg; Ping He
Original assignee: Optimer Pharmaceuticals Inc
Priority date: 2007-01-19
Filing date: 2008-03-10
Publication date: 2015-03-01
Also published as: KR101491729B1; AU2008209623A2; SI2121716T1; DK2121716T3; JP2014205701A; US20080176927A1; PL2121716T3; JP2010516677A; TW200938187A; EP2121716A1; RU2484829C2; JP5635266B2; AU2008209623A1; MX2009007784A; IL199941A; IL199941A0; PT2121716E; JP5995331B2; HRP20151438T1; CA2676003A1

Description

安定之提古黴素類(tiacumicins)之組成物

本發明係關於醫藥調配領域，且更特別者，關於製備一或多種提古黴素，諸如艱難菌素(difimicin)的藥學組成物之方法，該組成物係實質地安定到可促成增加的儲存壽命及改良的治療方法。

提古黴素為一族含有一18－員巨環內酯環之結構相關化合物。提古黴素族的成員(如，提古黴素A－F)業經由美國專利第4,918,174號及由J.Antibiotics,1987,575－888所揭示。提古黴素業經揭示為具有對抗多種細菌病原體之活性。因此之故，提古黴素通常預期為可用於治療哺乳動物之細菌感染，且特別是胃腸道者。此等治療的例子包括，但不限於，艱難梭菌(Clostridium difficile)－關聯性腹瀉(CDAD)，及其他疾病、感染、及/或狀況，諸如結腸炎、假膜性結腸炎、抗生素關聯性腹瀉、及因艱難梭菌、產氣莢膜梭菌(C.perfringens)、葡萄球菌種(Staphylococcus species)，諸如抗二甲氧基苯青黴素(methicillin)金黃葡萄球菌(Staphylococcus aureus)(MRSA)，腸球菌(Enterococcus)，諸如抗二甲氧基苯青黴素腸球菌(VRE)，所致疾病，及類似的疾病，包括但不限梭菌性腸結腸炎，新生兒腹瀉、抗生素關聯性腸結腸炎，散發性腸結腸炎、醫院性腸結腸炎、結腸膜、傳染性腹瀉、及刺激性腸徵候群。參閱，例如，WO 2006/085838、WO2005/112990、US2006/0100164，及Swanson等人，〝In vitro and in vivo evaluation of tiacumicins B和C against Clostridium difficille〞，Antimicrobial Agents and Chemotherapy(June 1991)pp.1108－1111。此等專利、專利申請案、及參考資料皆以彼等的整體以引用方式納入本文。

艱難菌素(Difimicin)，也經描述為3－[[[6－去氧－4－O－(3,5－二氯－2－乙基－4,6－二羥基甲醯基)－2－O－甲基－β－D－甘露吡喃糖基]氧基]－甲基]－12(R)－[[6－去氧－5－C－甲基－4－O－(2－甲基－1－酮基丙基)－β－D－來蘇－己糖吡喃糖基]氧基]－11(S)－乙基－8(S)－羥基－18(S)(1(R)－羥基乙基)－9,13,15－三甲基氧雜環十八碳－3,5,9,13,15－五烯－2－酮，為具有下示一般結構之窄譜抗生素。

取得艱難菌素(difimicin)及其衍生物所用方法經揭示於，例如，美國專申請公開案第2006/0257981號及美國專利第5,583,115和5,767,096號之中。此等專利和此專利申請案皆以彼等的全文以引用方式納入本文中。

提古黴素經發現具有在濕氣存在中的不良流動性質及安定性等問題，在濕氣存在中安定的此等藥物之組成物係高度合宜者。本發明滿足此種對於具有增加的安定性和儲存壽命之提古黴素，諸如艱難菌素，的新調合物之需要。

本發明係關於實質地增加艱難菌素和其他提古黴素的安定性之組成物。就此而論，本發明具體實例可防止提古黴素，較佳者，艱難菌素，的組成物所具有效劑量之減低，且實質地增加此等組成物的儲存壽命。

本發明具體實例提供一種實質安定的藥學組成物，其包含一治療有效量的一或多種提古黴素，較佳者艱難菌素，一安定化量的一或多種抗氧化劑，較佳者丁基化羥基甲苯(BHT)，及隨意地一或多種藥學上可接受的賦形劑。於某些具體實例中，一或多種抗氧化劑之安定化量為該組成物總重量的從約0.001%至約50%。

本發明具體實例也提供一種治療或預防與抗生素的使用、癌症化療、或抗病毒治療相關聯的疾病、感染及/或其他狀況之方法，其包括對患者投予較佳者在熱及/或濕氣存在中，實質地安定之藥學組成物，其包含治療有效量的一或多種提古黴素，較佳者艱難菌素，一安定化量的一或多種抗氧化劑，較佳者丁基化羥基甲苯(BHT)，及隨意地一或多種藥學上可接受的賦形劑。範例疾病、感染及/或狀況包括，但不限於下列者：艱難梭菌關聯性腹瀉(CDAD)、結腸炎、假膜性結腸炎、抗生素關聯性腹瀉、因艱難梭菌、產氣莢膜梭菌、葡萄球菌種、或腸球菌種所致感染、梭菌性腸結腸炎、新生兒腹瀉、抗生素關聯性腸結腸炎、散發性腸結腸炎、醫院性腸結腸炎、及刺激性腸徵候群。於一較佳具體實例中，該疾病、感染及/或狀況為艱難梭菌關聯性腹瀉(CDAD)。

某些具體實例提供一種藥學組成物，其包含治療有效量的艱難菌素，其量為該組成物總重量約0.001%至約5%的丁基化羥基甲苯、及隨意地一或多種下列物質：微晶纖維素、澱粉、羥基丙基纖維素、澱粉乙醇酸鈉、和硬脂酸鎂。

於某些具體實例中，係將艱難菌素與相關聯化合物A、相關化合物B、相關化合物C、相關化合物D、相關化合物E、相關化合物F、相關化合物G、相關化合物H、相關化合物I、相關化合物J、相關化合物K、相關化合物L、相關化合物M、相關化合物N、相關化合物O、利皮亞黴素(lipiarmycin)A4、提古黴素A、提古黴素F、或提古黴素C，彼等的組成物、或所有此等化合物相混合。

本發明具體實例也提供一種藥學組成物，其包含治療有效量的艱難菌素、其量為該組成物總重量的約0.001%至約5%丁基化羥基甲苯、及隨意地一或多種下列物質：微晶纖維素、澱粉、羥基丙基纖維素、澱粉乙醇酸鈉、和硬脂酸鎂。

本發明其他方面、特徵、和優點可從下面詳細說明部份和圖式獲得明白。在本文中提及的所有專利、公關及專利申請案皆以彼等的全文以引用方式納入本文。

發明詳細說明

本發明具體實例包括一種實質地安定之藥學組成物，其包含治療有效量的一或多種提古黴素，較佳者艱難菌素，安定化量的一或多種抗氧化劑，及隨意地一或多種藥學上可接受的賦形劑。

本發明具體實例也提供一種實質安定的藥學組成物，其包含治療有效量的一或多種提古黴素，較佳者艱難菌素，安定化量的一或多種乾燥劑，及隨意地一或多種藥學上可接受的賦形劑。該乾燥劑包括，但不限於，一或多種下列者：矽膠、分子篩(如合成晶形金屬鋁矽酸鹽沸石)，黏土(如蒙脫土黏土或膨潤土黏土)、及氧化鈣。此等具體實例據信可同樣良好地操作來促成實質安定的組成物。

於同在本文中時，〝實質安定〞意指活性成分在所述條件下經至少約6個月，較佳者至少約1年，更佳者至少約18個月，且最佳者至少約2年仍大於或等於在零時組成物中初始所含活性成分檢定值之約90%。或者，在組成物於所述條件下貯存至少約6個月，較佳者至少約1年、更佳者至少約18個月，且最佳者至少約2年後，組成物中與艱難菌素相關的雜質比零時初始所含值增加不超過約 1.5%，較佳者低於約1.0%，更佳者低於約0.75%，且最佳者低於約0.50%。於本發明較佳具體實例中，該藥學組成物在醫藥工業中對於產品通常存在(如，在，但不限於，製造商、分配商、及/或消費者的製造、包裝、分銷、及/或貯存之中)的濕度及/或溫度變化中係實質安定約1、2、3、或6個月，較佳者至少約一年，更佳者至少約18個月，且最佳者至少約2年。

術語〝相關雜質〞係指該一或多種提古黴素的非所欲降解產物，諸如相關化合物L，艱難菌素的一種降解產物。

本發明具體實例在約18℃至約30℃，較佳者約25℃℃，及高達約60%相對濕度(RH)(如，至少約20%RH，較佳者至少約30%RH，更佳者至少約50%RH)的周圍貯存條件下貯存一段至少約1、2、或3個月，較佳者至少約6個月，更佳者至少約1年，甚至更佳者至少約18個月，且最佳者至少約2年)的期間時，即可視為係安定者。具體實例於約40℃，較佳者在約40℃及高達約75%RH(如至少約40%RH，較佳者至少約50%RH，更佳者至少約60%RH，且最佳者至少約75%RH)的加速貯存條件下貯存一段至少3個月，較佳者至少約6個月，更佳者至少一年，甚至更佳者至少約18個月，且最佳者至少約2年的期間時，即視為係安定者。通常，在加速貯存條件下安定3個月的受試調合物可在周圍貯存條件下安定至少約2年。

本發明具體實例的安定性可用諳於此技者所知的任何方法予以評定。例如，可透過HPLC檢定及層析術純度的測定來評定安定性。圖2－5的藥學組成物係使用下列參數、程序、與計算予以評定：移動相A：將2.0毫升三氟乙酸加到2升HPLC水中，過濾，及除氣。

移動相B：將1.0毫升之氟乙酸加到2升乙腈中，過濾及除氣。

管柱：4.6×150毫米管柱，其中裝填經化學結合到多孔氧化矽或陶瓷微粒子(直徑3至10微米)的辛基矽烷(如Agilent Zorbax Eclipse XDB－C－8 3.5微米，或等效物)。

偵測器：230奈米

流速：約1.0毫升/分

注射體積：約10微升

運轉時間：約20分鐘

pH4檸檬酸鹽緩衝液：將約1.9克無水檸檬酸溶解在約1000毫升的HPLC級水中，用10N NaOH調整到pH 4.0±0.1

稀釋劑：將200毫升pH4檸檬酸鹽緩衝液與300毫升乙腈混合

本發明具體實例的滯留時間較佳地係在約8至約12分鐘之內。

標準品製備：正確稱取約20毫克的藥學組成物於100毫升量瓶中。迴轉至溶解，且用稀釋劑稀釋到定體積。

樣品製備：從少於10個膠囊小心地取出片劑且用空氣溫和地吹除掉任何無效成分粉末。準確地記錄總重量且將彼等研磨成細粉。將相當於約200毫克藥學組成物，經準確稱重的粉末部份轉移到100毫升量瓶中。加稀釋劑到約一半的量瓶且在機械搖動機上搖動約30分鐘。用稀釋劑稀釋到定體積，充分混合且過濾一部份通過0.45微米膜濾器(Millex－HV，或等效物)。取5.0毫升用稀釋劑進一步稀釋到50.0毫升。

無效對照劑製備：準確稱取約150毫克無效對照劑粉末到100毫升量瓶中。添加稀釋劑到約一半量瓶且在機械搖動機上搖動約30分鐘。用稀釋劑稀釋到定體積，充分混合且透過0.45微米膜濾器(Millex－HV，或等效物)過濾一部份，取5.0毫升用稀釋劑進一步稀釋50.0毫升。

系統適合性(參閱美國藥典(U.S.Pharmacopeia)General Chapter Chromatography<621>)：將標準品製備物層析分離且依〝程序〞下所指示記錄譜峰回應值。本發明具體實例的重複注射之譜峰面積之相對標準偏差較佳者不超過5.0%，更佳者不超過2.0%。本發明具體實例的拖尾因數(tailing factor)較佳地不超過約5.0，更佳者不超過約2.0。

程序：將等體積(約10微升)的稀釋劑、無效對照劑、標準品及樣品等製備液分別注射到層析儀中，記錄層析譜，且測量主要譜峰的回應值。

使用下面的公式計算檢定值：其中：R_u ＝得自樣品製備液的調合物譜峰面積R_s ＝得自樣品製備液的調合物譜峰面積P＝參考標準品的純度Std Wt＝標準品重量(毫克)Std Dil＝標準稀釋液(毫升)Spl Wt＝樣品重量(毫克)ATW＝平均片劑重量LC＝標籤聲稱值(毫克/膠囊)

不計源自稀釋劑和無效對照劑的譜峰，用下面的公式計算個別雜值與總雜值的百分比重量/重量(w/w)：總雜值(%重量/重量)＝Σ%(重量/重量)個別雜值其中：R_i ＝得自樣品製備液的雜質譜峰面積。 R_u ＝得自樣品製備液的調合物譜峰面積。

本發明具體實例包括一或多種提古黴素，較佳者艱難菌素，包括其不同多形體形式及衍生物，與彼等的組合之藥學組成物。該一或多種提古黴素，諸如艱難菌素的治療有效劑量通常為從約1毫克至約1000毫克，較佳者從約5毫克至約500毫克，且更佳者從約25毫克至約500毫克。範例劑量因而包括，但不限於，約25毫克，約50毫克，約75毫克，約100毫克，約125毫克，約150毫克，約175毫克，約200毫克，約300毫克，約450毫克，及約500毫克，較佳者為約50毫克，約100毫克，和約200毫克。

於某些具體實例中，艱難菌素係與一或多種下列者一起投予：相關化合物A(RRT＝0.71，1028質量)、相關化合物B(RRT＝0.75，989質量)、相關化合物C(RRT＝0.78，0.81質量)、相關化合物D(RRT＝0.81，970質量)、相關化合物E(RRT＝0.84，1042質量)、相關化合物F(RRT＝0.86，1022質量)、相關化合物G(RRT＝0.88，1042質量)、相關化合物H(RRT＝0.98，1042質量)、相關化合物I(RRT＝1.03，1040質量)、相關化合物J(RRT＝1.07，1056質量)、相關化合物K( RRT＝1.11，1040質量)、相關化合物L(RRT＝1.13，1070質量)、相關化合物M(RRT＝1.13，1054質量)、相關化合物N(RRT＝1.19，1070質量)、相關化合物O(RRT＝1.23，1054質量)、利皮亞黴素A4(RRT＝0.89，1042質量)、提古黴素C(RRT＝0.95，1056質量)，和提古黴素F(RRT＝0.92，1056質量)。隨意地，其他提古黴素，諸如提古黴素A(RRT＝1.10)也可以包括在本發明具體實例中，圖1揭露出此等化合物的一般結構。於某些具體實例中，該等藥學組成物包含少於約20%、較佳者少於或等於約10%，諸如約5%的此等物質。例如，某些具體實例含有在零時，少於約10%的相關化合物A至O，較佳者少於或等於約5%，諸如約1%；少於約10%的利皮亞黴素A4，較佳者少於或等於約5%，諸如約1.5%；少於約10%的提古黴素A、提古黴素C、及/或提古黴素F，較佳者少於或等於約5%，諸如約1%。

本發明某些具體實例可在零時以圖4層析譜所實質繪示的HPLC層析曲線予以鑑定，或以壓製片劑形式在40℃/75%RH下經2個月後以圖5層析譜實質繪示的HPLC層析曲線予於鑑定。

抗氧化劑包括，但不限於一或多種下列者：丁基化羥基茴香醚(BHA)、丁基化羥基甲苯(BHT)、抗壞血酸、棕櫚酸抗壞血醯基酯、沒食子酸丙酯、沒食子酸十二烷基酯、沒食子酸乙酯、沒子酸辛酯、α－生育酚、抗壞血酸鈉、偏亞硫酸氫鈉、反丁烯二酸、蘋果酸、及技藝中已知的任何藥學上相容的抗氧化劑，較佳者為丁基化羥基甲苯(BHT)。一或多種抗氧化劑的安定化量通常為組成物總重量的從約0.001%至約50%，較佳者為組成物總重量的從約0.01%至約25%。例如，於本發明某些具體實例中，丁基化羥基甲苯(BHT)的安定化量為組成物總重量的從約0.001%至約5%，較佳者組成物總重量的從約0.01%至約0.5%，且更佳者組成物總重量的從約0.01%至約0.15%。

該一或多種抗氧化劑諸如BHT可用乾粉、溶液(例如，使用諸如，但不限於，異丙醇或甲醇等溶劑)，或諳於此技者所知的其他形式，加到本發明具體實例中。

本發明藥學組成物可用來治療或預防與抗生素、癌症化療或抗病毒療法的使用相關聯的疾病、感染、及/或其他狀況。該疾病、感染、及/或狀況可包括，但不限於，下列者，艱難梭菌關聯性腹瀉(CDAD)、結腸炎、假膜性結腸炎、抗生素關聯性腹瀉及因艱難梭菌、產氣莢膜梭菌、葡萄球菌種、或腸球菌所致感染，梭菌性腸結腸炎、新生兒腹瀉、抗生素關聯性腸結腸炎、散發性腸結腸炎、醫院性腸結腸炎、膜性結腸炎、感染性腹瀉、及刺激性腸徵候群。於一較佳具體實例中，該疾病、感染、及/或狀況為艱難梭菌關聯性腹瀉(CDAD)。

本發明具體實例的藥學組成物可經製備供經口、經直腸、經陰道、透黏膜、透皮、非經腸、皮下、肌肉內、或靜脈內，較佳地經口，投予。該組成物可每日(如，每日一次、二次、三次，或四次)或較不頻繁地(如，每隔一日一次，或每週一或二次)投予。例如，於某些具體實例中，艱難菌素的投予量可將每日一或二次的約50毫克至約200毫克。

本發明組成物可另外包含一或多藥學上可接受的賦形劑或非活性成分，彼等適合於此等投予方法且通常為諳於此技者已知者。非活性成分可，例如將活性成分溶解化、懸浮、增稠、稀釋、潤滑、乳化、進一步安定化、防腐、保護、著色、調味、及/或成形成為安全、合宜、及使用可用的其他可接受之可應用且有效力之製劑。另外，賦形劑可根據藥學家調合藥劑的判斷而包括於內。此外，可包括其他活性成分以產生雙成分或多成分性藥劑。

例如，可以使用一或多種惰性稀釋劑及/或填充劑(如，蔗糖、山梨醇、糖、甘露醇、微晶纖維素、澱粉類(包括馬鈴薯澱粉)、碳酸鈣、氯化鈉、乳糖、磷酸鈣、硫酸鈣、或磷酸鈉)；一或多種造粒及崩解劑(如，纖維素衍生物包括，但不限於，微晶纖維素、澱粉類(包括馬鈴薯澱粉)、交聯羧甲基纖維素鈉、海藻酸鹽、或海藻酸)；一或多種黏合劑(如，蔗糖、葡萄糖、甘露醇、山梨醇、阿膠、海藻酸、海藻酸鈉、明膠、澱粉、預明膠化澱粉、微晶纖維素、矽酸鎂鋁、羧甲基纖維素鈉、甲基纖維素、羥丙基甲基纖維素、乙基纖維素、聚乙烯基吡咯烷酮、或聚乙二醇)；及一或多種潤滑劑、助流劑、和防黏著劑(如，硬脂酸鎂、硬脂酸鋅、硬脂酸、氧化矽、氫化植物油、或滑石)，及彼等的組合。其他藥學上可接受的賦形劑可為著色劑、調味劑、增塑劑、保濕劑、緩衝劑，及類似者，彼等可在，例如The Handbook of Pharmaceutical Excipients,third edition,edited by Authur H.Kibbe,American Pharmaceutical Association,Washington,DC之中找到，其以全文以引用方式納入本文。

可從本發明具體實例藥學組成物製備的固體劑形可包括片劑、囊片、膠囊、直腸或陰道栓藥、丸、糖衣丸、錠劑、粒劑、珠粒、微球、小丸、及粉劑，及彼等的任何組合。調合物亦可製備成溶液、懸浮液、乳液、糖漿、及酏劑之形式。此等液體劑形可包括除了上述固體成分之外的液體稀釋劑。此等稀釋劑可包括，但不限於溶劑、溶解助劑、懸浮劑和乳化劑諸如水或食鹽水溶液、乙醇和其他藥學上可接受的醇類、碳酸乙酯、醋酸乙酯、丙二醇、二甲基甲醯胺、藥學上可接受的油類諸如棉子油、玉米油、橄欖油、萞麻油及芝麻油、山梨醇酐的脂肪酸酯類、聚氧化乙烯山梨醇、及瓊脂。酸性和中性稀釋劑通常為較佳者，且更佳者為酸性稀釋劑。

本發明具體實例藥學組成物可供活性成分的任何習用劑量所用。通常，活性成分的含量可根據醫生、藥劑師、藥學家或其他諳於此技者的判斷予以增加或減少。其餘非活性成分的量可視需要而調整。

本發明具體實例可為立即釋放或調節釋放性(如，可在長期間內，於腸道中造出實質固定藥物濃度的藥學組成物，及根據時間性或環境準則具有修改的釋放特性之藥學組成物。參閱，例如，Modified－Release Drug Delivery Technology,eds.M.J.Rathbone,J.Hodgraft and M.S.Roberts.Marcel Dekker,Inc.New York)。

例如，於本發明某些具體實例中，立即釋放性片劑包含一或多種藥學上可接受的賦形劑，包括，但不限於，一或多種下列者：微晶纖維素、澱粉、羥丙基纖維素、乳糖－水合物、無水乳糖、滑石、膠體二氧化矽、普維酮(providone)檸檬酸、普洛沙姆(poloxamer)、澱粉乙醇酸鈉、硬脂酸、及硬脂酸鎂。於一具體實例中，一或多種藥學上可接受的賦形劑包括，但不限於，一或多種下列者：微晶纖維素、澱粉、羥丙基纖維素、澱粉乙醇酸鈉、和硬脂酸鎂。微晶纖維素的含量可為組成物總重量的從約1%至約90%，較佳者組成物總重量的從約5%至約50%。澱粉的含量可為組成物總重量的從約1%至約25%。羥丙基纖維素的含量可為組成物總重量的從約0.01%至約25%，較佳者組成物總重量的從約0.05%至約10%。澱粉乙醇酸鈉的含量可為組成物總重量的從約0.01%至約25%，較佳者組成物總重量的從約0.05%至約10%。硬脂酸鎂的含量可為組成物總重量的從約0.01%至約25%，較佳者組成物總重量的從約0.05%至約10%。

本發明某些具體實例可包括一或多層塗料。該(等)塗料可用任何習用技術予以施加諸如盤塗覆、流體床塗覆或噴塗。塗料可用懸浮液、噴液、酒粉、或粉末形式來施加。塗料可根據技藝中熟知的方法調配供第二藥學活性劑的立即釋放、延遲性/腸溶性釋放或持續釋放。習用塗覆技術經載於，例如，Remington's Pharmaceutical Sciences ，18^th Ed.(1990)，其全文以引用方式納入本文。

立即釋放性塗料常用來改良產品的優美性以及用為濕氣障壁，及遮蔽氣味及味道。在胃液中的快速解體係重要者，可導致有效的崩解和溶解。EUDRAGITRD100(Rohm)為此等塗料的一例子。其為水不溶性陽離子甲基丙烯酸酯共聚物與水溶性纖維素醚類之組合。於粉末形式時，其可輕易地分散成可容易噴布的懸浮液，其於乾燥後會留下光滑膜。此膜在水性介質中可於和pH與膜厚度無關的速率下快速崩解。

於需要時，可用習用塗覆技術諸如盤塗或流體床塗覆，使用聚合物在水或適當有機溶劑中的溶液或使用水性聚合物分散液，施加保護性塗層(即，密封塗層)。保護層所用的適當材料包括纖維素衍生物諸如羥乙基纖維素、羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、聚乙烯基吡咯烷酮、聚乙烯基吡咯烷酮/醋酸乙烯酯共聚物，乙基纖維素水性分散液，及類似者。該保護性塗層可包括一或多種加添的抗氧化劑、鉗合劑、著色劑、或染料。

於有或無密封塗層的核心上可用習用塗覆技術，諸如盤塗或流體床塗覆，使用聚合物在水或適當有機溶劑中的溶液或使用水性聚合物分散液，施加腸溶性塗層。所有市售pH－敏感性聚合物都包括在內。藥學活性劑在低於約 pH4.5的酸性胃環境中不會釋放出，但該pH值不限於此值。當pH－敏感性層在較大pH下，經某一延遲時間後，或單位通過胃之後溶解時，該藥學活性劑應變得可利用。較佳延遲時間係在1至6小時範圍內。

腸溶性聚合物包括，但不限於，纖維素醋酸酯酞酸酯、纖維素醋酸酯苯偏三酸酯、羥丙基甲基纖維素酞酸酯、聚乙烯基醋酸酯酞酸酯、羧甲基乙基纖維素、共聚合甲基丙烯酸/甲基丙烯酸甲酯諸如，在商品名EUDRAGIT L12.5、L100、或EUDRAGIT S12.5、S100下已知的材料，或用於取得腸溶性塗層的類似化合物。也可以應用水性膠體聚合物分散液或再一分散液，如EUDRAGIT L30D－55、EUDRAGIT L100－55、EUDRAGIT S100、EUDRAGIT製備物4110D(Rohm Pharma)；AQUATERIC,AQUACOAT CPD 30(FMC)；KOLLICOAT MAE 30D和30DP(BASF)；EASTACRYL 30D(Eastman Chemical)。

持續釋放性膜塗料可包括水不溶性材料諸如蠟或蠟狀物質，脂肪醇、玉米醇溶蛋白、氫化植物油、水不溶性纖維素、丙烯酸及/或甲基丙烯酸的聚合物，及技藝中已知的任何其他可緩衝消化或分散的固體。疏水性塗覆材料所用溶劑可為有機或水性者。較佳者，疏水性聚合物係選自(i)水不溶性纖維素聚合物，諸如烷基纖維素，較佳者乙基纖維素；(ii)丙烯酸系聚合物；或(iii)彼等的混合物。於本發明其他較佳具體實例中，構成控制釋放性塗料的疏水性材料為丙烯酸系聚合物。藥學上可接受的任何丙烯酸系聚合物都可用於本發明目的。丙烯酸系聚合物可為陽離子性、陰離子性或非離子性聚合物且可為丙烯酸鹽、甲基丙烯酸鹽、甲基丙烯酸或甲基丙烯酸酯形成者。適當丙烯酸系聚合物的例子包括但不限於丙烯酸和甲基丙烯酸的共聚物、甲基丙烯酸共聚物、甲基丙烯酸甲酯共聚物、甲基丙烯酸乙氧基乙酯、甲基丙烯酸氰乙酯、甲基丙烯酸甲酯、共聚物、甲基丙烯酸共聚物、甲基丙烯酸甲酯共聚物、甲基丙烯酸胺基烷酯共聚物、聚(丙烯酸)、聚(甲基丙烯酸)、甲基丙烯酸烷基胺共聚物、聚(甲基丙烯酸甲酯)、聚(甲基丙烯酸)(酐)、甲基丙烯酸甲酯、聚甲基丙烯酸酯、聚(甲基丙烯酸甲酯)、聚(甲基丙烯酸甲酯)共聚物、聚丙烯醯胺、甲基丙烯酸胺基烷酯共聚物、聚(甲基丙烯酸酐)、及甲基丙烯酸環氧丙基酯共聚物。

於塗層與另一塗層之間或在初劑形的外部(如壓製片劑、膠囊殼、等)可包括一障壁塗層。障壁塗層可包含腸溶性/延遲釋放性塗層(如上)、或障壁(非功能性)層，其係用為保護性塗層以防止濕氣接觸到內部藥學組份，或防止從障壁層內部漏洩到外部藥學活性組份，或反之亦然。濕氣障壁塗料可包含諳於此技者已知之任何可應用類型的塗料。

於本發明某些具體實例中，係將調合物的固體成分摻合，隨意地造粒，諸如經由乾式或濕式造粒，及壓製成片劑，且隨意地塗覆。壓製及/或塗覆可用標準工業手段完成。可用時，可將盤速和標的噴布速率調整以配合要塗覆的特別片劑。任何適當的塗料都可根據本發明來使用。

於其他具體實例中，可用藥學組成物來填充膠囊諸如硬明膠膠囊，或用來製備任何其他合宜的固體劑形。本發明組成物可用粉末、顆粒、中間體、懸浮液、或溶液形式貯存，直到要添加其他合宜藥學賦形劑製造最後劑形諸如片劑或固體填充膠囊，或最後液體劑形諸如溶液、糖漿、懸浮液、乳液、和類似者。

本發明具體實例的固體劑形可具有顏色或一或多種顏色的組合。該固體劑形也可具有任何形狀，例如，扁形及/或卵形。

固體劑形可用任何形式分配。例如，片劑或膠囊可用泡殼包裝(如，ACLAR2000或PVDC泡殼包裝，較佳者鋁－鋁泡殼包裝)或高密度聚乙烯(HDPE)瓶中(其較佳者裝有乾燥劑及/或感應封條，諸如防兒童的感應封條密封)予以分配。任何數目的片劑或膠囊都可包括在一單位劑量包裝，諸如泡殼包裝內，包括但不限於2、4、6、8、10、12、16、20、24、48、56、75或100粒片劑或膠囊。

下面的實施例係進一步闡明本發明且不可理解為於任何方式限制本發明。

實施例1：艱難菌素的藥學組成物

使用表1所示成分製備艱難菌素的藥學組成物。

將艱難菌素與微晶纖維素(如Avicel PH 101)、澱粉(如Starch 1500)澱粉乙醇酸鈉、和羥丙基纖維素混合。將混合物與BHT/甲醇溶液一起噴霧。經噴霧的混合物用羥丙基纖維素在水中經由高剪造粒法造粒，且於流體床乾燥器內乾燥。加入更多的澱粉乙醇酸鈉。用硬脂酸鎂潤滑所得組成物且壓縮成膠囊形狀、雙凸片劑。用某些片劑與微晶纖維素粉末一起裝填在色錐扣合膠囊(coni－snap capsule)，尺寸0，再壓縮。以USP槳式法，於100rpm和37℃下，30分鐘內固體劑形中的活性成分有不少於85%溶解在900毫升3.0%月桂基硫酸鈉介質內。

實施例2：艱難菌素調合物安定性之比較

表Ⅲ中列出含艱難菌素與BHT、BHA或不含抗氧化劑的表Ⅱ調合物所具安定性之比較。該片劑係裝存有感應封條的標準HDPE藥用容器內，有或沒有乾燥劑下，貯存於40℃，75%相對濕度(RH)。使用高效液體層析術(HPLC)標準檢定法分析此等片劑的樣品之雜質含量。

表Ⅲ中具有1.13的相對滯留時間之相關化合物L經認為是艱難菌素的氧化產物。圖1揭示出相關化合物L的可能結構。

實施例3：不同劑形和包裝之安定性

如表Ⅳ中所示者，含艱難菌素及不同固體劑形和包裝的本發明藥學組成物之安定性係在25℃/60%RH下進行比較。

要了解者，雖然在上文中已使用特定具體實例說明過本發明，不過該說明部份和實施例係打算用以闡明本發明結構性和功能性原理，且無意用以限制本發明範圍。相反地，本發明意欲涵蓋所有修飾、變更、和取代。

圖1顯示與艱難菌素相關的化合物所具可能結構。

圖2顯示出包含艱難菌素和不含抗氧化劑的調合物在零時的高效液體層析術(HPLC)層析譜。

圖3顯示具有包含艱難菌素但不含抗氧化劑的調合物之壓製片劑在40℃/75%RH下二個月之後的HPLC層析譜。

圖4顯示包含艱難菌素和BHT的調合物在零時的HPLC層析譜。

圖5顯示具有含艱難菌素和BHT的調合物之壓製片劑在40℃/75%RH下2個月後的HPLC層析譜。

Claims

一種藥學組成物，其係固體口服劑形，且其包含1毫克至1000毫克的化合物，其具有下式：一或多種抗氧化劑，其選自丁基化茴香醚、丁基化羥基甲苯、抗壞血酸、棕櫚酸抗壞血醯基酯、沒食子酸丙酯、沒食子酸十二烷基酯、沒食子酸乙酯、沒食子酸辛酯、α-生育酚、抗壞血酸鈉、偏亞硫酸氫鈉、反丁烯二酸、和蘋果酸所組成的群組，其量為組成物總重量的從0.001%至50%；及隨意的一或多種藥學上可接受的賦形劑，其選自其量為組成物總重量的從1%至90%的微晶纖維素、其量為組成物總重量的從1%至25%的澱粉、其量為組成物總重量的從0.01%至25%的羥基丙基纖維素、其量為組成物總重量的從0.01%至25%的澱粉乙醇酸鈉、其量為組成物總重量的從0.01%至25%的硬脂酸鎂、和彼等的組合所組成的群組。
如申請專利範圍第1項之藥學組成物，其中該藥學組成物在濕氣存在中實質地安定。
如申請專利範圍第1項之藥學組成物，其中該藥學組成物在熱存在中實質地安定。
如申請專利範圍第1項之藥學組成物，其包含25毫克至約500毫克的該化合物。
如申請專利範圍第1項之藥學組成物，其中該抗氧化劑係丁基化羥基甲苯。
如申請專利範圍第1項之藥學組成物，其中該固體劑形係經分配在高密度聚乙烯(HDPE)瓶中。
如申請專利範圍第1項之藥學組成物，其中該固體劑形係片劑。
如申請專利範圍第1項之藥學組成物，其中該固體劑形係經分配在單位劑量包裝中。
如申請專利範圍第8項之藥學組成物，其中該單位劑量包裝為泡殼包裝。
如申請專利範圍第1至9項中任一項之藥學組成物，其係用於治療或預防與抗生素的使用、癌症化療、或抗病毒療法相關聯的疾病、感染、及/或其他狀況，其中該疾病、感染、及/或其他狀況係選自下列之中者：艱難梭菌(Clostridium difficile)相關聯的腹瀉(CDAD)、結腸炎、假膜性結腸炎、抗生素相關聯的腹瀉、抗生素相關聯的腸結腸炎、散發性腸結腸炎、醫院性腸結腸炎、膜性結腸炎、感染性腹瀉、和刺激性腸徵候群。
如申請專利範圍第10項之藥學組成物，其中該疾病、感染、及/或其他狀況為與艱難梭菌相關聯的腹瀉(CDAD)。
一種藥學組成物，其包含1毫克至1000毫克的化合物，其具有下式：其量為該組成物總重量的約0.001%至約5%的丁基化羥基甲苯，和一或多種下列者：其量為組成物總重量的從1%至90%的微晶纖維素、其量為組成物總重量的從1%至25%的澱粉、其量為組成物總重量的從0.01%至25%的羥基丙基纖維素、其量為組成物總重量的從0.01%至25%的澱粉乙醇酸鈉、和其量為組成物總重量的從0.01%至25%的硬脂酸鎂，其中該組成物係固體口服劑形。