CN1312709A - 药用制品及其制备方法和装置 - Google Patents

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Abstract

本发明提供一种制品(1),它含药用单位剂型或诊断用药剂型(6),所述单位剂型包含至少一种活性成分,其含量与预定目标量的差异最好不超过约5%。在一个实施方案中,所述单位剂型包括基片(8)、淀积在基片上的淀积物(14)和一个覆盖层(9),覆盖层覆盖淀积物并通过围绕所述淀积物的粘合部分与所述基片连接,由此将淀积物包封在基片和覆盖基片之间。淀积物包括一种粉末,其中至少某些粉末包含至少一种活性成分。所述单位剂型通过干粉淀积装置制造,所述干粉淀积装置利用静电卡盘和带电粉末传送装置将粉末静电淀积在基片上。

Description

药用制品及其制备方法和装置 相关案例的交叉参考
以下美国专利可以参考：1997年9月23日授予Pletcher等的专利第5,669,973号：“将材料静电淀积和保持在基片上的装置”；1998年2月3日授予Pletcher等的专利第5,714,007号：“在基片的预定区域上静电淀积药粉的装置”；1998年8月4日授予Sun的专利第5,788,814号：“在基片上定位多个物件的卡盘和方法”；1998年5月19日授予Sun等的专利第5,753,302号：“声分散器”；1998年12月8日授予Sun等的专利第5,846,595号：“静电卡盘”；1999年1月12日授予Sun等的专利第5,858,814号：“静电卡盘”；1999年2月16日授予Datta等的专利第5,871,010号：“具有改性表面以增强干粉释放的吸入装置”。
以下美国专利申请亦可参考：1996年6月6日Pletcher等申请的S.N.08/659,501：“在基片的预定区域上静电淀积药粉的装置”；1996年10月18日Pletcher等申请的S.N.08/733,525：“在基片的预定区域上静电淀积药粉的方法和装置”；1997年10月23日Loewy等申请的S.N.08/956,348：“用于化学加工的淀积试剂”；1997年10月23日Loewy等申请的S.N.08/956,737：“具有附着分子的固相支持体”；1998年2月19日Sun申请的S.N.09/026,303：“采用排斥场引导的珠粒转移卡盘”；Sun申请的S.N.09/047,631：“具有珠粒大小选择器的珠粒操作卡盘”；1998年5月22日Sun申请的S.N.08/083,487：“用于珠粒操作卡盘的聚焦声频珠粒装料器/分配器”；1998年6月10日Sun等申请的S.N.09/095,425：“珠粒操作卡盘的AC波形过载失真(blasing)”；1998年6月10日Sun等申请的S.N.09/095,321：“平面基片的夹具”；1998年6月10日Chrai等申请的S.N.09/095,616：“药用制品及制备方法”；1998年1月10日Desai等申请的S.N.09/095,246：“干粉淀积装置”。
                        发明领域
本发明总的来讲涉及单位剂型(unit dosage form)或单位诊断用药剂型(unit diagnostic form)以及这种单位型的制备装置和方法。
                         发明背景
在制药工业中，包括诊断用药在内的药用制品有一个容器(例如瓶装、泡罩包装或其它包装)，容器中含有多个“单位剂型”或“单位诊断用药剂型”。每个这种单位剂型均含有一种或多种药用或生物活性成分以及惰性或非活性成分。
药物通常由药用活性成分构成。诊断用药剂型可以是用于诊断试验的一种试剂或类似物质，也可以是含有数种不同试剂或活性成分的一组物质中的一部分。此外，诊断用药剂型可以包含抗体、抗原或其标记形式等。
用于单位剂型的药用或生物活性成分可以以含有许多活性成分颗粒的粉剂供货。这种活性成分颗粒与惰性或非活性成分颗粒结合形成许多“主要颗粒”。这种主要颗粒相当小，其大小仅为微米级。这类主要颗粒通常相互结合，形成最终的单位剂型或诊断用药剂型(例如片剂、caplet、试验条、胶囊等)。
在一个主要颗粒和另一个主要颗粒中药用或生物活性成分的含量会有显著差异。由于需要大量的主要颗粒来形成最终的单位剂型，因此上述颗粒与颗粒的差异可能导致某一单位剂型和另一单位剂型之间活性成分含量的相当大的差异。因此，任一给定的最终剂型可能含有比需量高得多或低得多的活性成分。
通常进行破坏性分析筛选方法，以评价最终单位剂型中的活性成分含量。由于这类方法会破坏单位剂型，所以进行统计学取样，这样实际上只对每批相对少量的单位剂型进行取样和测试。不利的是，这类筛选方法不能确保在给定批中所有单位剂型均有所需含量的药用或生物活性成分。事实上，这类统计学方法实际上只“保证”了在每批中有统计学上可测定的某一百分比的单位剂型不合规格。
因此，在对单位剂型和诊断用药剂型的活性成分含量进行控制方面加以改进的方法和装置，将使制药工业从中获益。
                          发明概述
在一个实施方案中，本发明提供一种包含多个药用单位剂型或单位诊断用药剂型(统称“单位剂型”)的产品。每个单位剂型含有至少一种活性成分，其含量与预定目标含量相差不大于5％。
在一个实施方案中，单位剂型包括一个基片、一种淀积其上的活性成分以及覆盖活性成分并在活性成分附近连接(例如通过焊接、粘合等)至基片上的覆盖层。
在所述实施方案中，通过将粉末/颗粒淀积在基片上的干式淀积装置制备所述产品。在一个实施方案中，所述装置包括一个静电卡盘、一个带电粉末传送装置和一个光学检测系统。基片与用于粉末干式淀积的静电卡盘啮合。卡盘上至少有一个收集区，该收集区具有吸引粉末的电场。带电粉末传送装置引导带电粉末静电淀积至基片的收集区。光学检测系统对淀积的粉末量进行定量。
在某些实施方案中，干式淀积装置还包括一个电子处理器，用以控制相应于传感器输入的淀积。这类传感器输入最好包括一个或多个淀积传感器，传感器可设置在静电卡盘上或与静电卡盘相邻并提供关于淀积的粉末量的数据。必要时电子处理器可根据传感器的数据，调节淀积参数。可控参数包括通过粉末传送装置的粉末流通量和收集区上施加的电压。
在其它实施方案中，本发明的干式淀积装置最好包括多个在本说明书下文中详述的其它元件。
                    附图简要说明
图1为等比例的制品视图，该制品为一个条形包装，含有多个本发明所述实施方案的单位剂型。
图2示出与基片部分分离的条形包装的覆盖层。
图3为本发明的一种图示单位剂型的侧视图。
图4为图3的图示单位剂型的俯视图。
图5示出储存图1制品的包装容器。
图6为本发明制品的生产装置的示意图。
图7为本发明的一个实施方案的自控(robotic)平台的俯视图。
图8为图7自控平台的侧视图。
图9通过侧视图示出自控操纵的接收器和承载淀积有单位剂型的基片的静电卡盘。
图10为图示静电卡盘的第一表面的平面图。
图11为图示静电卡盘的第二表面的平面图。
图12a-12c为收集区附近的图10和11所示静电卡盘实施方案的侧视剖面图。
图13为图9所示接收器和静电卡盘的正视图，并示出静电卡盘与接收器中电路板的电连接。
图14为静电卡盘与接收器中电路板相连接用的下管脚(pin)组件侧视示意图。
图15示出设置在静电卡盘和接收器之间的垫片。
图16为图14所示下引脚组件的俯视图。
图17示出带有静电卡盘的接收器的底面。
图18示出未带静电卡盘的接收器的底面。
图19示出支承组成接收器各元件的接收器平台。
图20示出支承数个电子元件的接收器平台。
图21和22详细示出接收器和接收器与自控传送元件啮合的方式。
图23示出将基片和覆盖层层压在一起的层压支承块。
图24示出将粉末静电淀积在基片上的淀积引擎。
图25和26示出用于在粉末淀积工位(station)分散粉末的旋转挡板。
图27为用于捕获未淀积的粉末的粉末捕集器示意图。
图28和29为符合本发明内容的接收器、静电卡盘和淀积工位的替代实施方案。
图30示出粉末进料装置的第一个替代实施方案。
图31示出粉末进料装置的第二个替代实施方案。
图32示出通过漫反射法的粉末测量。
图33示出通过光学表面轮廓测量法(optical profilometry)的粉末测量。
图34示出既能进行漫反射测量也能进行光学表面轮廓测量的第一种测量装置。
图35示出图34的装置用漫反射法的运作。
图36示出图34的装置用光学表面轮廓测量法的运作。
图37示出既能进行漫反射测量也能进行光学表面轮廓测量的第二种测量装置。
图38为用漫反射法测量获得的数据作出的图。
图39示出置于基片和覆盖层上方用于将二者层压在一起的密封头。
图40为用于对收集区AC偏压充电和淀积感测的第一种等效电路示意图。
图41示出在浮动焊盘电极和收集区测量的电压波形图。
图42为用于对收集区AC偏压充电和淀积感测的第二种等效电路示意图。
图43a-43c为制造最终药物剂型的基于吹制-填料-密封(blow-fill-seal)技术的方法示意图。
图43d示出由图43a-43c的方法生产的最终药物剂型。
图44a-44b为制造最终药物剂型的另一方法的示意图。
图44c示出由图44a-44b的方法生产的最终药物剂型。
图45a为制造最终药物剂型的另一方法的示意图。
图45b示出由图45a的方法生产的最终药物剂型。
图46示出一种最终药物剂型的实施方案，适用于定时释放含于最终药物剂型中的许多单位剂型。
图47示出另一种最终药物剂型的实施方案，适用于定时释放含于最终药物剂型中的许多单位剂型。
图48示出一种双层基片。
图49示出图48的双层基片的生产方法。
                          详细描述
下列术语将具有以下陈述的各自含义，适用于本说明书和所附权利要求书。
介质或非导电是指在导电程度上可区别于导电材料(诸如铜等)的非导电材料。非导电程度随结构不同可以变化相当大。
干式淀积是指不用液体载体而将材料淀积。
有效量是指这样的量，该量有效地(1)减少、减轻或消除主题疾病的一种或多种症状；(2)诱导与治疗主题疾病相关的药理学变化；或(3)防止或降低主题疾病或其症状的发生率。
电吸引干式淀积是指采用电磁场或带静电表面来干式淀积带电粉末的方法。
颗粒或者是分子或微粒的聚集体(例如组成粉剂的微粒)或者是可以称为“珠粒”的聚合物结构。珠粒可以被涂复，有吸附的分子，有捕获的分子，或者携带其它物质。粉末微粒或分子的平均直径通常至少约1纳米(nm)，其范围更常在约100nm至约500nm之间。颗粒的直径范围为约100nm至约5毫米(mm)，平均直径更通常为至少约500nm或800nm。
平面基片表示具有两个主要尺寸的基片，例如带或片。尽管在某些实施方案中，平面基片是平的，但平面基片不一定非是平的不可。
单位剂型(药用或诊断用药)包括一种或多种独立活性成分(无论是否在分开的基片上以及无论基片是否可食)，它(们)可以作一个药用剂量或作为诊断用药的一个单元无论是否包胶囊、无论是否能被包装或以其他形式作为一个单元用于最终目的。
制品和单位剂型
图1示出了本发明一个图示实施方案的制品1。制品1包括以条4实现的包装2，条4上具有单位给药剂型6的阵列。条4含有基片8和覆盖层9。
基片8和覆盖层9各有一个大致平面的柔性薄膜或薄片。在某些实施方案中，基片8或覆盖层9之一有半球形泡、凹坑、泡罩或压窝(以下统称为“泡”)12，泡12则最好排成列和行。在图9的包装示意图中，覆盖层9包含这种泡12的3×5阵列，当然也可以适当地提供更多或更少的泡。基片8和覆盖层9最好制成厚度约0.001英寸(0.0254mm)并且通常含热塑性材料。适用作基片8和/或覆盖层9的材料包括(但不限于)聚乙酸乙烯酯、羟丙基甲基纤维素和聚环氧乙烯薄膜。适用作基片和/或覆盖层的聚乙酸乙烯酯薄膜在市场上可购自Polymer Films,Inc.(West Haven,CT)；Chris Craft of Gary,IN；Aquafilmof Winston-Salem,NS；Idroplast S.p.A.of Montecatini Terme(PT)，意大利；AICello Chemical Co.,Ltd.of Toyohashi，日本；和Soltec of Paris,法国。
正如图2(显示覆盖层9与基片8部分剥离)和图3所示，干活性成分14的淀积物以粉末/颗粒形式(以下统称为“粉末”)置于基片8和覆盖层9之间的泡12中。在某些实施方案中，活性成分14为药品，如药物；在其它实施方案中，活性成分14为可用于生物学诊断实验室或医学相关目的的诊断制品。将活性成分14淀积在基片8上的方法和手段随后在本说明书中描述。本文所用的术语“粉末”表示单一的(即一种类型的)粉末以及多种(即不同类型的)粉末。
正如图3的剖面图和图4的平面图(每个图仅显示单个泡12)所示，基片8和覆盖层9通过泡12附近并环绕泡12的粘合部分或焊接部分7相互粘合。例如可以通过加热或超声焊接或通过合适的胶粘剂实现粘合。单位剂型6包含活性成分14的淀积物、泡12和基片8粘合部分7中的区域。
如图5所示，为了方便用户，含有单位剂型6的条4可以放在例如盒16或类似的包装容器中供货。
本发明的单位剂型6可以用来形成多种最终给药剂型。含一个或多个单位剂型6的最终给药剂型，将在描述单位剂型6的生产设备的各种实施方案之后，加以说明。
制备本发明产品的生产设备
图6从概念上示出了适用于生产本发明制品的装置100的元件。装置100包括平台101，在此平台101上制造本发明所述的单位剂型。平台101最好适用于自控操作，如实施方案图中所示。然而，在其它实施方案中，平台101也可不是自控的。在这类其它实施方案中，平台101包括例如人工操作的机件(例如吊架和悬吊臂)以取回和输送基片等。平台101通过各种各样的操作生产这种单位剂型，其主要操作是将干粉静电淀积在基片上限定的分立区域上。其它操作包括某些或所有以下操作：材料处理、对准、剂量测量和层压。
带静电的粉末通过粉末进料装置801被传送至平台101。处理器401和控制器403控制装置100的各种电功能，如加电压以进行静电淀积操作、粉末进料装置801的操作、最好与平台101一起动作的自控操作以及剂量测量操作。处理器401和控制器403均可访问存储器405。
在某些实施方案中，平台101和/或粉末进料装置801通过机壳与周围环境分开。在这种环境中，环境控制器901为自控平台101和粉末进料装置801提供温度、压力和湿度的控制。
以下对装置100的上述元件作详细描述。
平台及其操作
图7和图8分别示出平台101的俯视图和侧视图。在平台101的每个角上设置1个支柱104，共4个。支柱104提升工作台上或类似表面上的支承台110和与平台101有关的各种结构。另外，支柱104最好为图7中所示的选用侧装挡板106提供框架或上层结构。侧装挡板106可由玻璃、聚碳酸酯或丙烯酸玻璃等制成。侧装挡板与顶部挡板(未显示)和支承台110一起可使机壳内或室102内的区域与处于空气或惰性气体的周围环境分开。
支承台110包括5个加工工位，可进行各种用来生产本发明制品的操作。简而言之，这些加工工位包括：进料/出料工位120，用于贮存基片和覆盖层，最好包括三个次工位120A、120B和120C；对准工位130，用于确保基片和覆盖层准确地对准其运输机件；淀积工位150，在此粉末淀积在基片上；剂量测量工位140，用于测量淀积在基片上的粉末量；和层压工位160，在此将覆盖层层压到基片上。
在图示的实施方案中，平台101适于经由第一自控输送元件170和第二自控输送元件180的自控操作。接收器172与第一自控输送元件170相连。如随后在本说明书中进一步详细讨论的，可以操作接收器172从次工位120C至少取出一个基片并可将其运至操作工位130-160中的数个工位进行加工。“粘合”头182与第二自控输送元件180相连。如随后在本说明书中进一步详细讨论的，可以操作粘合头182将基片和覆盖层互相结合/密封。
自控输送元件170和180可沿第一轨道190移动(例如达到不同的加工工位)，第一轨道190提供单向(例如沿x轴)运动的引导。活动式安装于第一轨道190上的其它轨道(未显示)提供与第一轨道190正交方向(例如y轴)运动的引导/支承，以提供x-y运动。驱动装置(未显示)例如x-y步进马达，沿所述轨道移动自控输送元件170和180。第一和第二自控输送元件170和180具有伺服控制的伸缩式组件，提供沿z轴(即与x-y平面垂直的轴)的运动。这种z轴运动使得接收器172或粘合头182可以“向下”朝加工工位移动，以便于进行操作，在操作完成后“向上”移动离开加工工位。自控输送元件170和180最好包括伺服控制的θ控制组件(未显示)，该组件可使接收器172和粘合头182在x-y平面旋转，以便于在加工工位操作。提供适当的压缩干燥空气或其它气体，例如80psi，流速8SCFM，以操纵自控输送元件。自控输送元件170和180可以基于例如Yaskawa机器人世界线性马达机器人(Yaskawa Robot World Linear Motor Robot)，可得自日本的Yaskawa Electric Company。
以下公开的内容对装置100的各种元件和特征的实施方案进行了说明。为了正确了解这种公开内容，首先介绍装置100操作的至少一种实施方案的概述。
操作时，第一自控输送元件170将接收器172和啮合的静电卡盘202(用于粉末淀积，见图9-11等)移至进料/出料工位120。在工位120，静电卡盘啮合基片80，在某些实施方案中，也啮合与基片相连的框架71。在一个实施方案中，自控输送元件170然后将啮合的接收器172、静电卡盘202、基片80和框架81移至对准工位130。在对准工位，框架81通过各种对准机件再与静电卡盘202对准，由此提高基片80与静电卡盘202对准的准确度和一致性。
自控输送元件180然后将啮合的接收器172、静电卡盘202、基片80和框架81移至剂量测量工位140。在工位140与测量装置对准后，通过测量装置对基片80进行扫描，计算并记录参考点与基片80多个“收集区”中每个区的距离，以提供基线数据。
然后，自控输送元件170将啮合的接收器172、静电卡盘202、框架81和“未淀积的”基片80移至淀积工位150。在淀积工位150，开动粉末淀积引擎(见图23-29)，将粉末电淀积在收集区CZ。
完成粉末淀积操作后，自控输送元件170将基片80，包括其上淀积的粉末，送回至剂量测量工位150。在工位150，测量装置再次扫描基片80，以测定参比点至每个收集区CZ累积的粉末淀积物表面的距离。根据此距离和先前获得的基线数据，计算每个收集区淀积的粉末量(例如体积)。如果计算的量超出所需的预定目标量范围，此信息将被显示。然后操作者可适当地调节操作参数，使工序符合规格。另一实施方案提供自动反馈功能，可根据需要自动调节工序。“不合规格的”单位剂型可被丢弃。
第二自控输送元件180从进料/出料工位120拾取覆盖层90和框架91，并将其传送至层压工位160。在剂量测量工位150完成测量后，第一自控输送元件170将基片包括其上淀积的粉末传送至层压工位160。通过第一自控输送元件170将基片80置于覆盖层90上，使粉末淀积物在覆盖层中的泡罩或泡周边内正确对准。
在第一自控输送元件170移开之后，第二自控输送元件返回，并利用粘和头182的动作将基片和覆盖层焊接在一起，形成条上的多个单位剂型(见图1)。在自动系统中，所述单位剂型可以被自动转移至包装工位，在此筛选出不合规格的单位剂型，并且按需要包装符合规格的单位剂型。
本发明方法和装置提供含有多个药用或诊断用单位剂型的制品，每个单位剂型均含有至少一种药用或诊断用活性成分，该成分的含量与预定目标含量的差异不超过5％。
在概述了本发明的一个实施方案后，现在更详细地描述装置100的各种元件和特征及其操作的实施方案说明。
接收器、静电卡盘和基片组件
按照本发明，含有活性成分的粉末在淀积工位150被静电淀积于基片80上分立的位置上。在所述实施方案中，实现这种淀积需要：将基片80从某一其它位置运送至淀积工位150，并且要产生可导致粉末静电淀积在基片80上的静电荷。利用接收器172和静电卡盘202便利了(至少部分地)这种运送和充电操作。在提供这种元件的详细描述之前，下面结合图9对接收器172、静电卡盘202和基片80之间相互关系作一概述。
图9是与静电卡盘202啮合的接收器172的简图。图示接收器172包括电子线路外壳1610、真空管道外壳1620和垫片1630，其相互关系如图所示。静电卡盘202通过垫片1630与接收器172啮合。基片80(在图9中未显示)可固定在静电卡盘202上，亦可被释放开。电子线路外壳1610内有控制静电卡盘202操作的电路系统，随后在说明书中更详细地描述。
通过入口接头1621和通道出口(未显示)对真空管道外壳1620的通道1622减压(例如部分真空)。通道1622将此减压传送至静电卡盘202中的“穿通孔”(在图9中未显示；见图10和11中的穿通孔ECH)。基片80进而通过垫片1630中的开口(在图9中未显示；见图15中的槽1631)暴露于这种减压只下。减压将基片固定至静电卡盘202上，亦可被释放。接收器172、静电卡盘202和基片80及覆盖层90的更详细的说明将在后面提供。
在所述实施方案中，基片和覆盖层储存在进料/出料次工位120A、120B和120C，最好固定在框架上。更具体地讲，基片80最好固定在框架81上，形成基片组件82，覆盖层90最好固定在框架91上，形成覆盖层组件92。如图2和3所示，基片80是平面薄膜，覆盖层本质上是一种平面柔性薄膜，排成列和行的半球形泡眼或泡罩阵列。
在图7所示的实施方案中，第一进料/出料次工位120A放有基片组件82，第二进料/出料次工位120B放有覆盖层组件92，而第三进料/出料次工位120C放有在粘合/层压后含有基片80和覆盖层90的连接框架81和91。
如以下进一步描述，框架81和91可帮助将基片80、90与装置100的各种元件对准。所述框架由适当强度的材料制成，最好是“轻质”材料，例如铝。短边约200mm而长边约300mm、所有边的厚度约12.7mm的矩形框架较适用于本发明。
图10为静电卡盘202的第一表面204的视图。静电卡盘202包括一介质材料层203，如Dupont de Nemours(Wilmington,DE)出售的Kapton牌聚酰亚胺薄膜。静电卡盘的厚度约为0.01英寸(0.25mm)，因此具有相对柔性。图示静电卡盘202具有“穿通孔”ECH，即设置在其周边的槽。美国专利申请第09/095,321号中描述了静电卡盘“穿通孔”的其它合适的结构。第一表面204还有多个粉末收集区CZ。在图示静电卡盘202中，收集区CZ分成8列207C1-C8，每列有十二个收集区，总共96个收集区CZ。如以下在说明书中进一步描述的，每个收集区CZ对应于基片上的一个粉末淀积位置(见图1中的基片8)。通过介质区和导电区的交错布局，在静电卡盘202上形成收集区CZ，下面在说明书中将结合图12a-12c描述其中几个实施方案。
图11为静电卡盘202的第二表面206的视图。如图12a-12c中更详细描绘的，收集区CZ是通过电接触垫208而形成的。这种电接触垫208提供与受控电压源连接的接触点。电接触垫208通过地址电极210与选定的其它电接触垫进行电连接。
通过分立的电接触垫208和将这些接触垫选择分组进行电连接的地址电极210(例如图11中静电卡盘202上207C1-C8中某一列的电接触垫208即为一组)，可以对207C1列的接触垫加第一电压，而对第二列207C2中的接触垫208加不同于第一电压的第二电压等等，根据需要逐列改变加到接触垫208上的电压。可以理解，对不同列加不同电压，结果可在各列的收集区CZ中淀积不同量的粉末。在其它实施方案中，地址电极的布放位置不同，也可在不同排列分组的接触垫108之间产生相互电连接。对于图11中所示的接触垫208和地址电极210的布局，电压只需加到某一列203中的单个接触垫208，则在该列的每个接触垫208之处都会产生大致相同的静电荷。
图12a-12c示出了适用于在静电卡盘(如静电卡盘202)内形成收集区CZ的结构布局的几种实施方案。为了清楚地说明，图12a-12c示出了与静电卡盘上单个收集区CZ相关的结构。
在图12a描绘的第一个实施方案中，将导电材料305透过介质层303放置在作为收集区CZ的每个区域上。导电材料覆盖住静电卡盘上第一表面304和第二表面306的一部分。覆盖第一表面304的导电材料305部分包括一个吸引粉末的电极307A，而覆盖第二表面306的导电材料305部分包括电接触垫308A(等效于前述电接触垫，例如图11所示的接触垫208)。在层303中放置一个屏蔽电极312(也称“地电极”，基于优选偏压)。
对电接触垫308A施加电压，收集区CZ的粉末吸引电极处便产生一个静电场。如随后在本说明书中描述的，该静电场将带电粉末吸引至基片(例如基片308)。另外，该静电场有助于使基片380相对于静电卡盘的第一表面304保持平展。在真空管道外壳1620(见图9)中的负压(基片380暴露于此负压)也有助于将基片380附着到静电卡盘。基片380紧密附着到静电卡盘，提高了收集区粉末淀积的可靠性。
图12b示出了在电接触垫308B和粉末吸引电极307B处形成穿通孔ECH的第二种实施方案。图12c示出了第三种实施方案，此方案中另一介质材料层314使粉末吸引电极307C与基底基片380分离。电接触垫308C覆盖层303的第二表面306。
图12所示结构的静电卡盘可以称为“垫穴卡盘(Pad IndentChuck)”，对于例如每个收集区CZ淀积不足2mg、最好不足约100μg的粉末很有用(假定例如收集区的直径范围为3-6mm)。图12a所示结构的静电卡盘可以称为“焊垫正向卡盘(Pad Forward Chuck)”，可用于例如在每个收集区CZ淀积多于约20μg的粉末(再次假定收集区的直径约3-6mm)。在较高剂量的淀积方面，焊垫正向卡盘比垫穴卡盘更有用。
根据先前的描述，可清楚地看出，电压源必须与粉末吸引电极(下文统称为“307”)电连接。图13示出了这种连接的布置，该图示出图9中与静电卡盘202啮合的接收器172，但是可由图9中标识13的箭头指示的透视。
通过双管脚1623实现与粉末吸引电极307的电连接。每个双管脚1623均包括一个管脚1627和一个下管脚组件1624。管脚1627是一标准电路板管脚。如图14的侧视图所示，下管脚组件1624有一个槽1625，用于插接管脚1627(未显示)。管脚1627与管脚连接板1611上的槽(未显示)连接。如在本说明书下文中进一步详细描述的，管脚连接板1611与受控电压源电连接。双管脚1623穿过电子线路外壳1610的孔、真空管道外壳1620中的孔(未显示)和垫片1630中的孔1632(见图15)，与静电卡盘202的电接触垫相接触(图13中未显示)。这种电接触垫示于例如图11，如位于静电卡盘202第二表面206上的焊垫208(也可参阅图12-12c的焊垫308A-308C)。
将导电胶粘剂，例如导电性环氧树脂，涂到下管脚组件1624的下部区，使得胶粘剂将该下管脚组件粘合至电接触垫。如图16中下管脚组件1624俯视图所示，下管脚1624中的切口1626可使过量的导电胶粘剂从该下管脚组件接触电接触垫的区域排出。
提供与粉末吸引电极307电连接的上述布置可避免静电卡盘202变形，在大多数实施方案中，静电卡盘202较易变形。避免这种变形是极有利的，因为如果静电卡盘变形，则附着于静电卡盘的基片同样会变形。而基片变形是不好的，因为最好是将粉末淀积在“平展的”基片上。因此，尽管提供与粉末吸引电极电连接的其它方案也可使用，(本领域一些熟练人员可能会根据本发明采用的方案)，但这类布置最好要避免使静电卡盘变形。
图15所示的垫片1630包括数个槽缝1630，可使负压传送至静电卡盘202。垫片1630还包括多个孔1632，可使双管脚1623通过垫片1630插入，如前所述。垫片1630最好于约2,000-2,500伏特下绝缘。在一个实施方案中，垫片1630的两面涂有胶粘剂。适宜作垫片1630的材料为制图美术纸，厚度为0.004英寸(0.1mm)，两面涂有腐蚀性橡胶基胶粘剂。这种纸在市场上可得自Cello-Tak of Island Park,New York。
图17-22示出了接收器172和用于将该接收器与第一自控输送元件170连接的布置的实施方案的其它细节。
图17示出带有静电卡盘202的接收器172的接收器平台1720的底面1730。静电卡盘202含有对准零件240，诸如销或孔，藉此静电卡盘与接收器平台1720中的互补孔或销1629(见图18)对准。图17也示出了对准销1650，它们插入支承台110中的互补孔，用于使接收器172与各种加工工位对准(例如淀积工位150)。高度可调的真空杯1670用来使基片框架(未显示)与接收器连接。
图18示出不带静电卡盘202的接收器平台1720的底面1730。图18显示通道1622，用于将负压传送至静电卡盘202中的穿通孔ECH(图17和18中未显示穿通孔ECH；见图10和11)以及传送至通道出口1628。管脚通道1623A可使双管脚1623接至静电卡盘202上的电接触垫。该图还显示了对准装置1629，该装置可以是，比方说，对准管脚或对准管脚插孔，用于与静电卡盘202的对准装置240配合。
图19显示接收器平台1720的上侧1710。接收器平台1720包括通道出口1628、管脚通道1623A和铸塑件加强拉杆1780。如图20所示，上表面1710上的拉杆1780支承处理器电路板1614、寻址电路板1615和高压电路板1612(即偏压产生电路板)。与位于接收器172之外的电子器件的电连接可以通过端口1616实现。管式接头1627B将接收器172与外部真空源相连接，通过真空管道外壳1620等产生负压从而将基片组件82附着到静电卡盘202。
图20也示出了与接收器平台1720底面1730啮合的基片框架，例如基片框架81(未显示静电卡盘)。基片框架81有对准件52，该对准件与对准工位130上对应的对准件相互啮合。
图21和22示出使接收器172与自控输送元件170(图8中描绘的)啮合的布置，并且显示了与接收器172连接的其它装置。图21为图22中箭头所示视角的“剖面”。
在图21和22所示的实施方案中，接收器172通过轴承座1120安装于第一自控输送元件170上(未显示)。轴承座1120含有花键轴1121和花键轴轴承1122。轴承座1120可使接收器172沿z轴移动。轴承套1120通过装有弹簧的连轴器1130与浮动螺栓组件1640连接。浮动螺栓组件1640(见图22)通过衬套1641装至接收器盖板1660上，衬套1641可以是粘弹性隔离衬套1641。这种粘弹性隔离衬套可以由例如Sorbothane,Inc.of Kent,OH出售的Sorbothane牌隔离阻尼材料制成。当接收器定位销1650(也见图17)插入位于支承台110上的对准孔时，粘弹性隔离衬套1641可使接收器172按需要作些微移动。这样，当基底基片80已到位于淀积工位150准备作干式淀积时，自控头170的定位准确度(±2mil)可以提高(至约±0.5mil)。浮动螺栓组件1640可使接收器172沿x、y或z轴方向进行对准动作。
在图21所示的实施方案中，接收器172包括管脚连接电路板1611、高压电路板1612、高压芯片区1613和处理器电路板1614。在其它实施方案中，通过位于自控平台101其他位置的处理器来协调加工。高压挡板1661隔离了接收器172的高压区。图示接收器172还包括真空管道1627、第一管道连接器1627A(用于将真空管道1627与真空管道外壳进口接头1621(见图9)相连)和前述的第二管道连接器1627B。
固定基片80的基片框架81附到接收器172的底面(未显示静电卡盘202)。如以下进一步讨论的，该框架可确保基片与淀积后的测量装置对准。设置在基片框架81上的真空杯套接夹具51置放在基片框架81上，以利于真空联接的方式与高度可调的真空吸盘1670相接。与真空系统相连的真空软管接头1671与真空杯1670的流体是连通的。
接收器172的多个部分(例如图22中的接收器盖板1660)最好用耐用的非导电材料如塑料制成。合适的塑料例如GE Plastics ofPittsfield,MA出售的Noryl牌聚合物。Noryl工程塑料是改性的聚苯醚(polyphenylene oxide)、或聚苯醚和聚苯醚(polyphenylene ether)树脂。这些树脂的改性包括与第二种聚合物(如聚苯乙烯或聚苯乙烯和丁二烯的混合物)掺混。通过改变掺混比和其它添加剂，产生多种聚合物等级。未改性的这些聚合物的特征为主要分子链中规则密集的环结构(即苯基)。这一特征加上强分子间吸引力使其极其坚硬并没有流动性。
Noryl牌塑料或等效物的应用增加了接收器172的强度，有助于为静电卡盘202提供坚固、平坦的支承。接收器172上固定静电卡盘202的表面用机器加工平整，例如至±0.001英寸(0.025mm)。此外，塑料重量小的特征有助于保持第一自控输送元件170上的重量负荷很轻。
静电卡盘的电子控制
如前所述，装置100包括中央处理器401和控制器403以完成计算、控制等功能(见如图16)。处理器401从多个来源接收性能输入，包括例如板上传感器，和来自剂量测量工位140的历史数据，并使用这类信息来确定是否应该调节操作参数以保持粉末淀积符合规格。这种输入包括例如有关进入并通过淀积引擎(由粉末进料装置801和淀积工位150构成)的粉末流量速率以及粉末在静电卡盘202上均匀淀积的程度。以下描述的“接收器上的”电子部件，或者单独或者与处理器401和控制器403一起，提供操作期间调节装置100的手段。
处理器401对各项加工功能负主要责任，位于接收器172内的处理器电路板1614可以用作接收来自处理器401命令的通信电路板，并将这些命令转接至寻址电路板1615。在某些实施方案中，处理器电路板1614接收位于静电卡盘上或与静电卡盘202相邻的传感器的数据，例如电荷传感器1690，(见图18，图中电荷传感器1690以虚线表示)。电荷传感器1690是接收器上的装置，用于监视淀积的粉末量。处理器电路板1614判读电荷传感器1690的数据并作出适当地响应，即对加到粉末吸引电极307(分别见图12a-12c中的电极307A-307C)的电压作适当调节。下文中将进一步描述电荷传感器，在美国专利申请09/095,425中亦有说明。
寻址电路板1615在接收到处理器电路板1614的信号后，发出偏压控制信号，信号可以是DC信号或是AC信号，以控制粉末吸引电极307的电压。根据寻址方案(例如如果有的话，各电接触垫208通过寻址电极210相互连接的布局)，电压或者按区域地(例如按列、行等)，或者单个地加到粉末吸引电极307上。
寻址电路板1615最好具有多个同步输出通道(例如方波或DC)。发送至寻址电路板的信号可以编码，例如以不同幅度的方波电压脉冲编码，与加到这种电极的电压一起来识别粉末吸引电极307，或识别一组这种电极。
偏压控制信号通过高压电路板1612发送，高压电路板具有多路高压转换器通道(变压器或HV DC至DC转换器)，以产生诸如200V或2,500V或3,000V的电压(任一极性的电压)，供给粉末吸引电极307。这种高压在接收器172中形成，可使其它系统与之隔离。
电荷传感器
上述电荷传感器1690使用偏压脉冲(AC)电位波形使静电卡盘加偏压，以在基片80上收集粉末，如在美国专利申请第09/095,425号中所述。这种形式的偏压解决了在导电基片上收集粉末的问题，因在对静电卡盘加任何给定的偏压电位后，导电基片上的粉末吸引电场会迅速衰减。
粉末吸引电极采用AC偏压也解决了淀积感测时的另一个长期存在的问题。具体地说，在淀积检测时，一个或多个CZ的粉末累积被密切监控，以调整粉末淀积过程(例如，以产生精确的剂量)。这种监控可以是光学的，也可在收集区接传感器，利用“板上”电荷传感器来测量累积的电荷。通过经验性的数据收集，可使累积的电荷与实际的带电粉末淀积联系起来。干粉淀积时，这种剂量监控通常是一个非常困难的任务，特别是对于1毫克以下的剂量。
这种困难不仅在于测量装置的精度，而且在于可能使测量灵敏度降低2或3个数量级的各种实际因素和环境因素。对于准静态DC偏压输送卡盘，板上电荷感试尤为困难。用不同电位在聚丙烯薄膜基片上淀积获得的数据表明，如果电位高于某个阈值，则淀积的剂量与偏压电位呈线性关系。数据表明，阈电位约在100-200伏特DC，至少对某些输送卡盘是如此。
图40显示一个可能的等效电路图，可提供至少一个收集区CZ的AC偏压电荷和淀积检测，该收集区具有一个浮动焊垫电极。浮动焊垫电极是一个隔离的导体，设计成与粉末吸引电极电容耦合(例如分别为图12a-12c的粉末吸引电极307A-307C)，这样对粉末吸引电极的偏压间接造成了由浮动焊垫电极发出的粉末吸引电场。
对应于图40的等效电路的一个静电卡盘/基片布置有一个用来提供粉末吸引电场的平面电极。平面电极的底面固定在平面第一介质层的上表面，这些表面相互平行。合适的介质材料包括Corning,Inc.的Pyrex 7740玻璃或厚度约10-20mil的聚酰亚胺树脂。平面电极和平面第一介质层可以用多种合适的方法如层压、粉末淀积或薄膜淀积相互固定。平面屏蔽电极固定在第一介质层的底面。屏蔽电极有一个孔，可放置浮动焊垫电极，以使其与屏蔽电极共平面并且被屏蔽电极所包围。
通常有一个或多个收集区CZ完全用于检测，或者也可用于一般用途，但需被密切监控。通过测量带电粉末淀积在该收集区CZ时吸引电位VBCZ的下降，可以获得淀积电荷的测量结果。已知淀积粉末的平均电荷/质量比q/m，便可求出累积的粉末淀积质量。VBCZ可以在电荷收集器电极的两端直接测量，但通常最好测量耦合电容器两端的电位，例如上述浮动焊垫电极。
耦合电容器，例如具体为上述浮动焊垫电极，可合理地准确再现基片表面收集区CZ的电位。这种准确再现可由图41所示的VBCZ波形3602和VpadF的波形3604检测。波形3606代表脉冲偏置电压Vg。无论使用电荷收集器还是电荷耦合电容器，它们均可以认为是电荷测量电极。
在图40中所示的等效电路中，电荷收集器/耦合电容器CC与一单独的检测电容器SC电连接。在检测电容器SC两端产生的电压是电位VBCZ的可靠指示。这种电压可以用例如静电计M测量，诸如Keithley型号614、6512、617、642、6512或6517A静电计，如图所示。一般而言，耦合电容器是与接触表面上的粉末收集区电容耦合的任何电极。
DC偏压可以引起检测电容器两端电位读数的持续漂移。这种漂移主要是由于检测电容器中介质材料的自然漏电以及基片或累积在卡盘上的粉末中的电荷泄漏而造成。漂移也可以由噪声因素产生，例如散粒噪声、Johnson(1/f)白色噪声、热噪声、电流噪声、摩擦电噪声、压电噪声、放大器噪声和电磁感应噪声。见Paul Horowitz的The Art ofElectronics,Winfield Hill，第2版，Cambridrge University Press，1989。
如果与收集区CZ上收集的实际电荷相比这种漂移较大，则作为测量工具的电荷传感器其准确度可能过低，不可接受。采用本文公开的AC偏压波形有利地降低漂移的发生。这种降低与上述方式类似，可避免粉末收集区上电荷耗散而“漂移”，从而便利于收集电荷的精确测量。
在图40中，AC偏压源B可以是上述同一偏压源，通过粉末吸引电极施加或控制AC偏压电位。如果该偏压源如图所示与测试电容器直接连接，则该偏压源与浮动焊垫电极或与收集区本身电耦合。
举例来说，如果测试电容器SC选择为0.1μF，粉末的q/m为10μC/g，则电荷收集器/耦合电容器CC上的100mV信号变化相当于收集区上淀积的1mg粉末。例如，如果线性相关系数为3，则传感器上的1mg粉末相当于实际淀积剂量为3mg粉末。这样99μg实际剂量的可测量电位变化为3.3mV。若误差容限为5％，相应的本底不可预测的噪声电压不能超过160μV。这可以通过精心屏蔽和接地设计来达到。最好将电荷收集器与卡盘设计成一整体以确保相关关系的一致性。
事实上，Vg采用AC偏压波形以避免基片中电荷耗散获得的益处同样可以用来减小电荷检测电路中的漂移。
图42示出了用于提供AC偏压电荷和淀积检测的另一可能的等效电路。图42所示的电路通过将AC偏压源B与静电计M、测试电容器SC或电荷收集器/耦合电容器CC隔离的方法减小噪音。所有那些元件均对关键的噪音很敏感。
如图42所示，AC偏压源B与变压器T的初级绕阻连接。以这种方式，只有Vg产生的周期性磁场(非Vg本身)被引入该图中右侧的“敏感”元件。变压器T的次级绕组接至稳定泄漏电阻R两端，一极(即偏压极BP)连接电荷收集器/耦合电容器CC，而另一极(即检测电容器极CP)连接检测电容器SC。为了进一步减小噪音，将检测电容器SC接地。静电计M则可以测量检测电容器SC上对地的电压变化，如图所示。两个接地点可以相接以进一步减小电磁噪音。变压器T可以是升压器，这样为升压器提供的或为粉末吸引电极提供的复杂AC偏压波形可以以低成本产生。升压比为50较为恰当。这种方案大大减小了漂移，并且使累积电荷的检测更加准确，而先前100微微安培或更低的耦合电流使得漂移和噪音成为问题。
在某些实施方案中，变压器T为隔离变压器，其中通过法拉第笼分隔初级绕组和次级绕组。这可以防止初级绕组和次级绕组之间的耦合，其中初级绕组当作一个电容器极板，而次级绕组当作另一电容器极板。
由于按照本发明内容获得的信号与漂移之比提高，因此检测的电荷量可以大大减小。可以采用1000 picoF电容器代替先前使用的0.1μF的电容器作为检测电容器进行测量。此外，通过将单独的AC偏压用专用导线、电极、总线等直接传送至电荷收集器/耦合电容器CC，可以将图40和42所示电路中所用的AC偏压源B与卡盘上的AC波形偏压Vg分离。这种分离的AC偏压可以是与Vg匹配或失谐的频率，以确保电荷收集器/耦合电容器CC的作用与实际淀积的一致关系。
上述方案有利地使Vg偏压的电压峰值比先前可能的峰值高得多。采用分子量为8000的聚乙二醇作为基片，曾用过2kV的偏压峰值。应当理解，种类繁多的输送卡盘均可使用，包括如图12a和12b所示的偏压电极直接暴露于粉末接触表面(即基片)的卡盘。
对准工位
如前所述，静电卡盘202(与接收器172和第一自控输送元件170啮合)在进料/出料工位120A啮合含基片80的框架81，并将其传送至对准工位130(见图7、8、9和21)。在对准工位130，框架81从静电卡盘202/收集器172上释放，使框架81的对准件52(见图20)与对准工位上的相应对准机件(未显示)配对啮合。这种对准件可以是，例如框架81上的销，插入被对准工位130的孔。框架81则再被静电卡盘和接收器啮合，这样基片组件82的对准精度可在自控输送元件170的精度之内(例如±0.002英寸(0.05mm))。
在某些实施方案中，在对准工位130处有粘弹性垫片(未显示)，例如泡沫橡胶垫片。当基片组件82被再啮合时，基片80压在垫片上，去除了在基片80和静电卡盘202之间形成的气囊。基片80紧压垫片，使接收器172的基片附着真起作用，同时也使粉末吸引电极307开始工作，帮助将基片附着到静电卡盘202。
对准工位130可以改进基片与静电卡盘的对准，尤其是当存在会引起对不准情况时。当基片框架(例如基片框架81或91)在进料/出料工位堆叠在其它框架上时，就会产生这种情况。人们会认识到，框架是连续叠放的，它们很可能会偏离正确的对准位置。当自控输送元件(例如元件170或180)以夹紧件如真空吸盘1670(见图22)去啮合框架时，可能就会对不准。采用对准工位130，可以将对准准确度提高至自控输送元件(在对准工位130)的放置准确度，这样在淀积操作期间基片80就可以例如以必需的准确度定位。这是对准工位130的第二种益处，由此粘弹性垫片可有利于静电卡盘202和基片80之间的密切接触。
第二自控输送元件180啮合含覆盖层90的框架91，并以上述方式使用对准工位130，以确证框架91的定位。第二自控输送元件180将覆盖组件92移至层压支撑台1901(见图23，未显示框架91)并将其置放于其上。
上述对准件适用于分批或以逐件方式加工基片，如实施方案所示。在连续加工操作方面最好以不同方式解决对准问题。例如，如果在连续生产中，基片是置放在带上的，当基片在本装置中对准问题特别重要的部位进行加工时，框架可周期性地锁定在带上。为了为这种方法提供调节能力，可以在锁定的框架之间使用少量的松散装配的带，从而可根据对准要求调节框架之间的间距。
下面在说明书中在淀积工位150和剂量测量工位140方面进一步描述框架(framing)和对准考虑，在这些工位对准特别重要。
淀积引擎
在一个实施方案中，在对准工位130使基片组件82对准后，第一自控输送元件170将基片组件移至淀积工位150。在另一实施方案中，基片组件82先被移至剂量测量工位140，以便在粉末淀积操作之前记录基线光学数据，然后自控输送元件170将基片组件82移至淀积工位150。
自控输送元件170旋转90°，使基片组件82的框架81与淀积工位150的淀积孔158(见图7)对准。定位销1650(图17和22)用来使接收器172/静电卡盘202/基片组件82与淀积孔158对准。
图24示出了一种淀积引擎800。淀积引擎800包括淀积工位150和图示的粉末进料装置801。淀积引擎可能会引起多种加工问题。这类问题包括例如粉末压实、粉末流量不均匀、粉末加载、操作稳定性和粉末大小限制等等。在某些应用中，此类问题可用改进粉末的方法来解决。然而，本发明计划用于制药应用，在制药应用中通常很少能或根本不能改变粉末而不产生调节问题。因此，淀积引擎自身应该设计得可以避免这类困难。图示淀积引擎800的各种组件可以改进淀积操作，导致：减少粉末压实、粉末流量更加均匀、易于加载粉末、操作稳定性提高、能够使用多种粉末粒度以及改进粉末的流动而不用进行在其它应用中通常进行的粉末表面的改性。
图示粉末进料装置801包括螺旋旋转马达804、漏斗806、振动器808、螺旋杆810、送至改进喷管进料阀812的净气源814、使粉末带电的进料管816、粉末排气管818、粉末收集器820和高效粒子空气(HEPA)过滤器822，其相互关系如图所示。图示粉末进料装置801基本上设置在机罩802中，为清晰起见，图中的机罩802为剖视图。
在操作中，螺旋810由螺旋旋转马达804驱动旋转，将粉末送入喷管进料阀812。对于这类目的，约10-80转/分钟的转速范围是令人满意的。曾使用了改进进料阀812，它有一个喷管阱，可将粉末基本上以直的路径从螺旋进料(即漏斗806)传送到粉末带电进料管816。这种改进的装置避免了粉末压实，这是当粉末落至标准方案中的喷管阱时常会发生的。喷管阱应该容易接触到，例如松个螺丝等，以便定期对其抽真空。
振动器808用来保持粉末自由流动，振动器的强度应设置在不会引起粉末大量聚集的水平。图示振动器作用于漏斗806，但可以同样应用于转轴上以驱动机械的粉末移动用具，例如螺旋810。
当气流，例如氮气流，从净气源814进入改进的喷管进料阀812时，从螺旋810带出粉末。此外，这种气体用来推动粉末通过粉末充电进料管816。适用于粉末进料装置801的改进喷管在市场上可通过Air Oil Systerms(Mainland,PA)购自Vaccon Company,Inc或BerendsenFluid Power(Rahway,JN)。
不用喷管的话，也可以用气体源来驱动粉末通过粉末带电进料管816。在一个实施方案中，气体源814将气体压力引向传送粉末的机械装置出口。可以引导和调节气体喷射，以在出口处使粉末解聚集。
为了进行静电淀积，必需使粉末带电。在一个实施方案中，粉末带电进料管816由一种能在粉末通过该管时使其与管壁碰撞、通过摩擦起电将适当的电荷赋予粉末的材料制成。正如本领域已知的，可以用一种全氟代聚合物TEFLON赋予粉末正电荷(若适用于该粉末材料)，用尼龙(酰胺基聚合物)赋予负电荷。在这种使粉末带电的过程中，该管积聚了电荷，如果不加以调节，则形成电弧放电。因此，在粉末带电进料管816的外部加导电包覆层或涂复层，并且接地。例如可以用铝箔或铜箔包裹管816，或涂复胶质石墨产品，诸如Aqudag，可购自Acheson Colloids Co.of Port Huron,MI。或者，粉末带电进料管816可以涂复一种组合物，该组合物含石墨或另一种导电颗粒(如铜或铝)、胶粘聚合物和载体溶剂，以可适当保持胶粘聚合物的“粘合性”的量加以混合。这种组合物的一个实例是246g三氯乙烯、30g聚异丁烯和22.5g石墨粉。
可以监控视上述的接地方法释放的电荷，以测量通过粉末带电进料管816的粉末流量。该数据送至处理器401进行分析。通过这种分析，可以适当地修改淀积操作参数，以维持符合规格的操作。以下描述一种适用于提供这种监控的方案。
在一个实施方案中，电容器与粉末带电进料管816串联。该电容器使管816中收集的电荷所产生的电位降低。1μF电容器对于1μC电荷将积聚1V电压。电容器的另一极接地。该电容器用来使粉末充电进料管816的电位更接近地。连接该电容器的静电计可对所收集电荷作准确的测量。粉末带电至50μC/g时，1μC相当于20mg粉末。可以对粉末带电进料管816加偏压。施加500V偏压可以预期有10pA的噪音，以3分钟的间隔产生3nC的不定度。即使用这种偏压，对于20mg粉末的测量，这种系统提供的误差也低至0.3％。通过控制接地包覆层或涂复层的电导率，使沿粉末带电进料管816产生一电位降，从而建立了一个电场，既利于吸引带电粉末通过该管，又使未带电的粉末有更多机会拾取电荷。
赋予粉末电荷的另一种方法是通过“感应”充电。实现感应充电的一种方法是在粉末充电进料管816中加入感应充电区。更具体地讲，粉末充电进料管816的至少一部分包含一种诸如不锈钢的材料，用电源的一极使该部分加偏压，反相极接地。加以适当的偏压后，在感应充电区中产生电场，使得通过该区的粉末接受电荷。感应充电区的长度可以根据需要进行调节，以给予粉末所需的电荷量。在一个实施方案中，感应充电与上述摩擦起电组合可结合使用。
粉末带电进料管816将带电粉末通过喷嘴152送入淀积工位150。淀积工位150被机罩154包围，机罩包括例如丙烯酸板。喷嘴152包括旋转挡板153，可提高淀积工位150产生的粉末云的均匀性。喷嘴马达151驱动旋转挡板153。
图25(平面图)和26(侧视图)更详细地示出具有旋转挡板153的喷嘴152。旋转挡板153包括由3个间隔的径向延伸的挡板支架1551支撑的挡板圆盘1552。挡板圆盘1552有粉末通过的挡板出口1553。在大致按比例的图26中所示实施方案中，旋转挡板153的高度BH约为0.72英寸(18mm)。
粉末通过喷嘴152进料，所用气体压力约20psi，进料速率每分钟约2.5升。所述气体最好基本无水、无油和无其它杂质，最好是化学惰性气体，如氮气或氦气。挡板153设置在粉末充电进料管816出口上方约1/4至1/2英寸的范围内。此外，挡板153的直径或剖面应大于粉末带电进料管816的直径或剖面。例如，当粉末带电进料管816的直径为1/4英寸时，挡板153应有1/2英寸的直径截面。挡板153的转速范围应为约5转至约25转/分钟，以提高所需的粉末云的均匀性。
再参看图24，基片组件82和静电卡盘202(均未显示)紧靠作为淀积孔158框架的衬垫159。朝静电卡盘202的收集区CZ移动的粉末通过控制栅157。控制栅157最好置于收集区下方，距离为d栅，例如约1/2至1.0英寸，以约每1/2英寸的距离d栅加约500V偏压，电压极性根据粉末而定。控制栅157由此可“对准”能吸引具有相反电荷(相对控制栅上的电荷)粉末的粉末云。
控制栅157可以例如是一系列平行的电线，诸如可以由一根导线“来回绕制switchback”而成，或者由线栅形成。在平行线段之间的间隔最好在约5mm至约15mm范围内。
通过测量光发射器155(例如激光发射器)和光探测器156之间的光衰减，可以监控粉末云流动速率。该数值可以传送至处理器401。
在淀积工位150未被利用的粉末借助压力差通过粉末排空管820被吸回至粉末收集器820。图27示出了粉末收集器820的一个实施方案的内部细节。粉末通过收集器入口2104进入粉末收集器820。粉末收集器820包括一系列导电第一挡板2101，与导电第二挡板2102交错放置。为了提供要求的电导率，第一和第二挡板例如由材料例如铜、不锈钢或铝挡板制成。第一和第二挡板2101和2102分别固定于第一收集器电导管2107和第二收集器电导管2109。第一和第二收集器电导管2107和2109固定于收集器体2103。收集器体2103由例如丙烯酸聚合物(例如有机玻璃)制成。
第一挡板通过第一收集器导管2107加以例如+2000V的偏压，电导管2107与第一电入口2106电连接。第二挡板通过第二收集器电路2109加以例如-2,000V偏压，电导管2109与第二电入口2108电连接。从淀积工位150返回的粉末收集在带相反电荷的挡板上。当粉末未带电时，与挡板的第一次碰撞使其带电，使得粉末被吸引到它后来遇到的带相反电荷的挡板上。通过粉末收集器出口2105从粉末收集器820出来的气体被送至HEPA过滤器822(在图27中未显示，见图24)。HEPA过滤器822在捕获0.3微米粉末颗粒方面的有效率通常为99.97％，由此确保没有显著粉末量(此粉末作为生物活性剂可能是有害的)(无剂量控制)释放到环境中。
淀积过程在某一点必须停止运转。这种停止运转可以由时间进度控制(例如在淀积的粉末量由操作时间控制的情况下)，或对电荷传感器的反馈数据的分析作出响应。停止运转包括降低加到粉末吸引电极370的电压(或在脉冲电压的情况下为幅度)，并且停止粉末进料装置801的运转。停止运转所需的电压降低量将随基片和粉末的特性以及加到基片上的粉末量而有所不同。一般而言，这种电压降低应选择得仍可以保持基片附着在静电卡盘202上，并且保持粉末附着在基片80上，而不引起进一步的粉末累积。例如，将2000V的淀积电压(或在利用脉冲电压时为电压幅度)逐步降至400V应该足以保留粉末，但不吸引额外的粉末。
应该认识到，淀积工位150以及粉末淀积装置100的许多其它元件的其它方案或结构均可结合本发明适当地使用。例如，图28的侧视图和图29中的俯视图描绘了接收器、静电卡盘和喷嘴(包括在淀积工位150中)的第一种替代实施方案。在所描绘的第一替代实施方案中，接收器572的结构为滚筒(drum)。结构相似的静电卡盘502与接收器572啮合。如先前的实施方案一样，基片580紧靠静电卡盘502。轴501使接收器572旋转，将真空和电位传送(例如通过内部导管等)至静电卡盘502上的收集区(未显示)。在某些实施方案中，也可操纵轴501，使接收器572相对于4个径向放置的喷嘴552(图28中仅显示出其中2个)作“上下”移动。格栅557限制了带不合适电荷的粉末进入收集区。可以通过旋转接收器572将淀积模式的变化减至最小。
应该理解，图24中描绘的粉末进料装置的各种元件可以用完成等效功能的元件相互交换或取代。例如，图24中描绘的漏斗和螺旋装置可以用滚筒取代，滚筒用以临时储存粉末并将粉末传递至移动式皮带。移动式皮带然后将粉末输送至将粉末从皮带上取出粉末的装置。这种装置的实例是一个稀薄的高速气体射流，该气体射流将粉末吹到粉末充电进料管816(图24)中或与其相通的导管中。
或者，粉末进料装置的配置方式可以不同于图24中描绘的装置801。图30和31示出了两种适于结合本发明使用的替代装置。
图30描绘了粉末进料装置901，其中漏斗907将粉末引向由马达903驱动的齿轮905。气流909将粉末引向淀积工位150。该图示出与高压源HV电连接的静电卡盘202正在淀积工位150在其收集区接收粉末。
图31示出了包括流化床1003的粉末进料装置1001。气流1009将粉末通过4个粉末充电进料管1016引向淀积工位150。虽然图31中描绘了4个这种管，但也可以使用更多的管或少至1个管。
在某些实施方案中，特别是在将约2μg至约100μg的剂量加到直径为3-4mm的区域中的实施方案中，可能最好使用喷射研磨机来传送粉末。通过对喷射研磨机自身加电位，例如对喷射研磨机加1,800V电位，靠感应充电将电荷加至粉末。适用于这种作用的喷射研磨机可购自Plastomer Products Division of Coltec Industrial ProductsInc.(Newton,PA)，标志为TROST的气动冲击粉碎机。该喷射研磨机利用正好相反的压缩气体流，通常以约2.0-2.2升/分钟的流速运转。
剂量测量工位
在完成粉末淀积后，第一自控输送元件170将包括带粉末的基片80的基片组件82移至剂量测量工位140(见图7和8)。自控输送元件170旋转90°以使框架81与测量孔146(见图8)对准。接收器定位销1650(见图22)用来使接收器712与测量孔146对准，准确度约为±0.0005英寸(0.013mm)。这种对准准确度确保在基片80上适当的位置(即淀积粉末的位置)进行测量。
在不使用框架(如框架81或91)或不使用另一种机件来确保淀积工位和剂量测量工位对准的实施方案中，剂量测量系统最好包括识别粉末淀积位置的机件。在一个实施方案中，这种机件有收集数据的视频摄像机，还有一些电子元器件，用于分析视频数据以确定淀积边界。视频摄像机可以是例如CCD。
剂量测量工位140有用于测量基片80上淀积粉末厚度(即量)的装置。可以使用两种光学测量法中的任一种(或这两种)：漫反射和光学表面轮廓测量法。漫反射已经使用多年，采用可被粉末吸收的范围内的光源来表征粉末。结合该技术，发展出一种利用非吸收辐射的漫反射理论。该理论衍生出粉末层厚度的术语。尽管有这种实用性，但就本申请人所知，商业上尚未开发出基于此的产品。申请人已经发现，采用非吸收辐射的基于漫反射的测量，提供了与单位剂型的粉末淀积量(至少至某个量)的强相关。限制量随粉末的特性而异，据认为与防止光透入下层的粉末量有关。
漫反射法基于使探测光束(如激光束)从粉末表面以与镜面反射方向不平行的方向反射或散射。这种散射光一般是均匀分布的。表现出这种特性或行为的剂量淀积被称为“朗伯辐射体”。这种行为(“朗伯散射”)是剂量重量测量的重要特性。朗伯散射和粉末光学特性之间的关系由Kubelka和Munk开发的散射模型所定义。
如上所述，非吸收辐射用来产生漫反射。典型的辐射是普通气体和二极管激光器提供的可见红光谱线，诸如632.8、635和670nm。当使用非吸收辐射而且剂量淀积具有限定厚度时，Kubelka-Munk模型给出以下关系：
[1]               Sd=R/(1-R)
其中：S为由剂量淀积颗粒的特性决定的散射参数；
      d为剂量淀积厚度；且
  R为在最小镜面漫反射的基片上对剂量材料测量的漫反
     射，其中假定R基片=0。
表达式[1]可以重写为：
[2]                     d=(1/S)[R/(1-R)]
其中：假定S为给定粒度分布常数。
因此，剂量淀积厚度与测量的漫反射直接相关。如果剂量淀积为如上所述的朗伯辐射体，则可得到测量结果R。
图32示出表征干粉的漫反射法。来自光源3102(例如可以为低能激光器)的光最好通过分束器3104聚焦。光源3102可以将光束引向比各个淀积粉末“小丘”宽的基片80上，因为基片80的其余部分没有会产生朗伯散射的粉末。参考光束探测器3106协助确定聚焦光束的质量和强度。
当光照射到淀积在基片80上的粉末3114时，粉末向各个方向散射光SLHT。散射光SLHT被探测器3108捕获。最好使用阵列的两个或更多探测器3108。放大器(未显示)与探测器结合使用。探测器3108的输出则与市售的A/D转换器(未显示)连接。产生的数字信号可利用例如计算机控制的扫描机件3110扫描。扫描机件3110与处理器401(图32未显示)相联系。处理器401产生粉末厚度分布图，由此产生淀积的剂量重量测量结果。
在一个实施方案中，可以将粉末淀积在具有镜面表面的基片上，这样基片80表面对漫反射成分的影响可保持在相当低的水平。此外，基片80最好是吸收性的，以使测量对来自基片背面或来自接收器172表面的漫反射不敏感。
对于3mm或7mm的淀积点，剂量淀积量在50-400μg、或甚至高达750μg-1mg范围内，非吸收区中的漫反射可提供良好的测量准确度，视粉末特性而定。漫反射法可以监探测少于一个单层的粉末。如果淀积物多于一个单层，则探测光束必须部分穿透上层，而受下层反射的作用，以提供准确的测量。然而，由于它表现出朗伯特性，因此往往对淀积厚度有实际上的限制(取决于粉末)。漫反射也是上述范围内剂量淀积物的物理均匀性的一种测量方法。
要对高于漫反射法可以准确测量的剂量范围进行剂量测量时，可以使用光学表面轮廓测量法。图33示出了光学表面轮廓测量法的一个实施方案。当来自光源3202的光(诸如激光)传送至淀积粉末3214时，光发生偏转，偏转角度可指示淀积层的厚度。通过三角测量可以容易地计算出该厚度。为了改进偏转光的相干性，这种偏转光在被一个或多个位置敏感探测器3208捕获之前，被表面轮廓仪透镜(profilometer lens)3212接受。用扫描机件3210扫描探测器3208的输出数据，产生粉末表面的轮廓图。
所述表面轮廓仪可以是例如共焦轮廓仪。在共焦轮廓仪中，光通过透镜系统引向基片，且回光至少有一部分通过同一透镜系统，虽然通常回光被反射到检测位点。适于结合本发明使用的共焦表面轮廓仪可购自Keyence(日本Keyence Corp.，或Keyence Corporation ofAmerica,WoodcliffLake,NJ)，如LT8105型。该型号的轮廓仪通过一针孔将光源光聚焦，同理通过一针孔使回光聚焦有助于确立焦点。在其中一个透镜上加上前后抖动运动，有助于在焦点处振荡，以识别最佳聚焦点。
在一个实施方案中，用狭缝取代针孔，用空间可分辨光探测器，如电荷耦合器件(CCD)，同时检索沿基片80线性区域的多个点的数据。存在的一种可能性是，粉末吸引电极370或接收器172的某些特性将产生强反射，这些强反射可能会抵消建立基片80基线表面的努力。由于基片80最好是均匀的，可以将这种反射归一化。一旦材料淀积在基片80上，或当基片相当不透明时，可获得规则的反射(cleanreflection)。
最好在淀积操作之前对基片80进行扫描，以提高淀积后扫描的准确度。光束在整个表面上扫描，通过三角测量确定该表面距参考位置的高度。淀积前后与参考位置的高度差可获得剂量重量。
对于所述实施方案，计算每列收集区CZ和每个收集区CZ的高度差。这些值存贮在存储器405中，所述差异即为每一单位剂型测量结果。如果用非破坏性测试对每个单位剂量的实际量做100％检验，当任一单位剂量超出预定量5％时，便可以加以识别，并选出来将其丢弃。
由于干粉通常是良好的漫反射体，因此也可以使用经过优化而适于漫反射的光学三角测量系统。为了测定淀积前表面轮廓以及确立淀积后测量时被检查基片的高度，基片80的表面最好是漫反射体。此外，基片80最好是吸收性的，以避免基片80背面的反射或接收器172的反射。
为了清楚地说明，图32和33的测量系统仅示出单光源3102/3202。然而，在这种系统中可以使用一个以上的光源。
在某些实施方案中，淀积点逐个依次激发，例如将扫描器从第一个位点移至第二个位点等等，并在扫描机件3110或3210的每次光源激发后表征粉末轮廓，直至所有淀积点均被表征。在其它实施方案中，同时激发一个以上的淀积点，并且同时扫描多个淀积点获得数据。在这类实施方案中，最好使条件优化，以降低同时被表征的临近点的干扰。这可以通过优化淀积点之间的间距，或交替激发不同淀积点的方法，达到这一点。
最好是光源3102/3202可在不同方向移动。工业加工级(x,y)载物台142(见图8)提供x和y方向的运动。光源3102/3202可以是适用于工业应用的固体激光器，如可购自LaserMax Inc.of Rochester(NY)的LAS-200-635-5型。该激光器固定在检测平台144上(见图8)。探测器3108/3208可以是任何合适的探测器，最好是硅探测器，诸如UDTSensors,Inc.of Harthorne(CA)出售的探测器。或者，也可以使用大面积的太阳能电池。
最好在剂量测量工位140中包括这两种类型的剂量测量系统(即漫反射和光学表面光度计测定)。这样做，就不会因只选择了某一种剂量测量系统而使准确的剂量测量仅限于低剂量淀积或高剂量淀积。图34描绘了用单一光源3302和条纹基片3380但可提供这两种测量方式的操作装置。
条纹基片3380，图示附于静电卡盘202/接收器172上，具有一个走向的表面条纹组织3381。这种条纹基片在提供轮廓型测量和漫反射测量这两方面特别有用。除光源3302和条纹基片3380外，图34的装置还包括用于漫反射测量方式的探测器3308a和用于表面轮廓测量方式的位置敏感探测器3308b和表面轮廓仪透镜3313。
在含有条纹组织的平面(如图35中描绘的平面P)中进行漫反射测量。通过将三角测量系统与图36所示的与条纹方向正交的平面(如平面O)中的入射光束和反射光束定位，进行表面轮廓测量。这样，对于表面轮廓测量，条纹组织3381起到漫射表面的作用。
理想的是，条纹组织3381不以平行方向散射光线，这样任何散射光均可归因于表面上的粉末。对于这两种测量，最好将基片染色，以使来自基片背面的或来自接收器172的反射不干扰表面轮廓或漫反射测量。
图37示出用两种测量方式的剂量测量方案，类似图34的装置。然而，在图37的方案中，每种测量方式均利用其自身的光源。图示探测阵列3400设置在支架3402上，该支架设置在检测平台144上(在图37中未显示，见图8)。探测阵列有一个漫反射系统，系统包括漫反射光源3403A和检测区3408A-3408F。表面轮廓测量系统包括多个表面轮廓透镜3413，它们是共焦系统的一部分，以使回光通过相同的透镜。透镜3413置放于该装置的中心点，漫反射光源3404A则偏离该中心点的。结果，镜面反射集中在离开检测区3408A-3408F的区域，比如区域3420。这类探测区均有探测器，探测器最好成角度布放以便仅接受来自合适方向的光。
应该理解，对收集区CZ上淀积粉末既要测面积也要测厚度，以提供表示每个收集区上淀积物的粉末量的体积测量结果。上述漫射测量和表面轮廓测量在厚度方面已进行描述，但也可以结合用扫描光束来测量面积。
具体地说，使相邻测量光束紧密布放，例如各相距1mm，这样便可测量收集区CZ所占据的横向区域，并用于计算每个淀积位置上的粉末量。光束的直径约为6微米。对于约4-7mm的淀积区，每个粉末“点”分别作4-7次扫描。这些扫描然后就用来计算每个收集区CZ上的淀积量。该系统在存储器中存储每个收集区的计算结果，用于将来选择性筛选不合规格的药用或诊断用单位剂型。
                       实施例
已经将聚乙二醇(PEG)粉末淀积在Mylar基片上，淀积点直径约3mm。用Keyence激光测试仪(Keyence Corporation of America)以“强度”模式于670nm运行获得漫反射数据。利用漫散射光的不同部分，通常是较大的部分，获得数据。测量的分析性能看来对所收集光的部分并不十分敏感(即此测量用于工业测量过程异乎寻常地稳定和理想的)。
以下表1所列的数据是采用漫反射法获得的，是图38所示该数据集4个点的曲线3500的基础。前3个数据点是高度相关的，其最小二乘方拟合得出R值为0.999,R值为相关度的量度(完全相关时R=1)。第四个数据点差异较大，整个数据集的最小二乘方拟合得出R值为0.98。这两个R值均在测定干粉剂量重量的分析方法的可接受的标准内。
表1.实验性漫反射和剂量重量数据
测得的PED剂量重量，微克 计算的R/(1-R)
    108.686.650.636.6     0.350.3120.2540.201
随后的测量结果表明，漫反射测量结果与各种类型的剂量样品的剂量重量高度相关。根据这种数据，可认为相关程度与剂量结构(即尤其是该结构是否表现出Lambertian特征)密切相关。
覆盖材料的涂布
在剂量测量后，第一自控输送元件170将接收器172和基片组件82移至层压工位160。如前所述，一个保持信号加至静电卡盘202的收集区CZ，以使淀积的粉末保留在基片80上，并使基片保留在静电卡盘上。
在层压工位160，基片组件82(即框架81和基片80)放在覆盖组件92(即框架91和覆盖层90)上方，如图39中所示(框架81和91未显示；也见图23)，组件92与层压支承块1901啮合。层压支承块1901上有凹窝1902，与覆盖层90的凹窝相配合，层压支承块还提供支承，使得可以将覆盖层和基片压在一起。框架81和91上的对准机件以及层压工位160的对准机件确保基片80上具有淀积粉末的位置与覆盖层90中的凹窝、泡眼等相配合，如图23和39所示。在覆盖层和基片接合后，撤回保持信号。
在第一自控输送元件170移开后，第二自控输送元件180移至层压支承块1901的上方。第二自控输送元件180具有真空吸盘1870(见图8)、粘合头182和能在粘合前或粘合时使基片80压到覆盖层90的焊垫1880。第二自控输送元件180一旦到达位置就操纵粘合头182密封覆盖层和基片之间的所有淀积物，形成单位剂型，或者包含药用活性成分或者还是包含诊断用活性成分。正如本领域技术人员所知，“粘合”或层压可以采用多种方法进行，例如超声、热技术或用胶粘剂。一种合适的超声粘合头为Branson Ultrasonics Corporation(Danbury,CT)的900M-SeriesTM超声焊机。
当完成焊接时，第二自控输送元件180移至其闲置位置，取出剂量形式的最终包装做必要的最后加工。
若需要保持淀积的粉末不与其它成分(如薄膜聚合物)相混合，所述粘合方法是有用的，尽管人们会认识到这也可通过其它方式作到。所述层压过程对淀积材料区域做“环形”粘合，当然也可使用更为均匀的层压方法。
在本发明的一个实施方案中，通过层压无淀积物的基片，或层压已干式淀积无活性物质的基片，来生产安慰剂。
其它考虑
本文具体描述了可结合本发明使用的许多辅助零件。例如，采用使基片与淀积工位150对准和与剂量测量工位140对准的一种方法，可获得非常好的结果。所述实施方案利用了便于这种对准的框架。本领域技术人员会认识到，本文所述的许多特征部件即使没有所描述的其它特征部件也很有用(如不使用框架的淀积装置)。
在某些实施方案中，静电卡盘比在所述实施方案中更快地完成其工艺周期并且再次使用。例如，若基片为薄膜，并由滚筒(roller)输送前进时，其实施方案可以在薄膜前进至淀积工位时使用于淀积的静电卡盘与薄膜接触，此后立即移开。必要时，可以用另一卡盘来确保当薄膜到达量测量工位时薄膜是光滑并且平坦的(在大多数实施方案中)。具有滚筒传送薄膜的这种实施方案通常不使用框架，尽管如上讨论的框架也是一种选择方案。
采用上述技术和装置，可获得均匀度为±5％的淀积、精度为目标量的±3％。这种淀积可以在例如4mm直径的收集区上，淀积量范围为2μg-50mg。
考虑到按照本发明生产的单位剂型的剂量水平(即活性成分含量)差异很小，这种剂型和用于生产它们的方法和装置有利于用来治疗一组独特的需要很好控制药量的疾病。有时会很需要这种控制良好的剂量方案，例如对重叠剂量和治疗窗窄的化合物。可能需要这种窄的治疗窗的情况包括：需避免毒性副作用，或由于疾病状态发生变化，或需随患者的体型/代谢而定，或由于患者情况变化。以下描述几个窄治疗窗制品的实例。
                  实施例Ⅰ-左旋甲状腺素
成人剂量(微克-μg):25、50、75、88、100、112、125、137、150、175、200和300。建议用于先天性甲状腺机能减退的儿科剂量(μg)：
年龄          剂量/天            日剂量/Kg体重
0-6个月        25-50               8-10
6-12个月       50-75               6-8
1-5岁          75-100              5-6
6-12岁         100-150             4-5
      实施例Ⅱ-地高辛成人剂量(μg):125、250和500。
肾功能不全的患者需要剂量较常规维持量小的地高辛。在肾损伤患者中因为地高辛的排泄减少，地高辛的毒性发生更为频繁并且持续时间更长。新生儿在其耐受地高辛方面表现出相当大的差异。早产儿和未成熟的婴儿特别敏感，剂量不仅必须降低，而且必须根据成熟程度个体化。
      实施例Ⅲ-华法林成人剂量(毫克-mg):1、2、2.5、3、4、5、6、7.5和10。
      实施例Ⅳ-硝酸甘油成人剂量(微克-μg):300、400和600。
其它最终剂型
如前所述，单位剂型，如图1-5的单位剂型6，可以用来产生多种不同应用的最终药品形式。在一个实施方案中，采用众所周知的“吹制-填充-密封”技术，如图43a-43d所示，把一个或多个单位剂型6放入外壳内可生产一种最终药物形式。
首先，将药学上可接受的聚合物4308p吹入模具4302中，例如用压缩空气，使聚合物4308p紧贴模具4302的内壁4304。固化后，聚合物4308p将形成最终药物形式4310的外壳4308(见图43d)。尽管图示为“花生”状，但应该理解，模具4302可以适当成形以提供具有任一形状的最终药物形式。
如图43b所示，为获得所需剂量水平，在聚合物4308p固化后将一个或多个单位剂型6引入模具4302中。在引入所需数目的单位剂型6和任何其它填料等后，如图43c所示，将模具4302的“口”4306密封。例如可以用聚合物4308p来密封口4306。然后打开模具4302，取出如图43d所示的最终药物形式4310。
在另一实施方案中，具有足够厚度的药用薄膜(例如由淀粉衍生的、纤维素衍生的、聚乙二醇衍生的等)可用作一个或多个单位剂型6的“容器”。如图44a所示，第一薄膜4402在一个或多个阱4404中接受一个或多个单位剂型6。第二薄膜4406放置在第一薄膜4402之上以密封阱4404，如图44b所示。然后将薄膜切成小块，以分隔阱4404，提供多个最终药物形式4410，如图44c所示。
在最终药物形式的第三个实施方案中，条4夹在两个薄膜4502和4504之间，如图45a所示。条4的元件先前已经描述过(见图1和所附说明)，包括基片8和覆盖层9。基片8上有多个用本文所述方法和装置淀积的淀积物。每个淀积物都含有活性成分。覆盖层9有多个泡眼或凸起部12与基片8上的淀积物对准。泡12、基片8“下面的”部分以及连带的淀积物就构成了一个单位剂型6。条4因此包括多个单位剂型6。
薄膜4502和4504互相粘合，或粘合至条4，由此将单位剂型6夹在中间，构成二次封装。关于单位剂型等的信息可印刷或用其他方法显示在二次封装上。可以将二次封装和所含的条4切成小块，产生多个“邮票”最终药物形式4510，其中之一示于图45b。在二次封装材料是可食用的实施方案中，药物形式4510可以“邮票”形式服用。在第二包装不可食用的实施方案中，单位剂型6必须取出才可服用。
在又一实施方案中，提供一种最终药物形式，可包含多个单位剂型6，这些单位剂型6可具有相同或不同的活性成分，并且能够定时释放。这种最终药物形式具有隔离层以分开或隔离最终药物形式中的各个单位剂型。这种最终药物形式的实施方案示于图46和47。
图46示出最终药物形式4610内的4个单位剂型6a-6d，为了说明清楚以部件分解图显示。在第一个实施方案中，单位剂型6a-6d完全相同(即活性成分相同并且所述活性成分的量相同)。在第二个实施方案中，单位剂型6a-6d包含相同的活性成分，但活性成分的量不同。在第三个实施方案中，单位剂型6a-6d包含不同的活性成分。
最终药物形式4610包括将单位剂型6a-6d相互隔离的“外包衣(overcoat)”或“外包封(overwrap)”薄膜4604a-4604d。在图46所示的最终药物形式4610中，每个外包封薄膜4604a-4604d都有相应“凹窝”4606a-4606d，分别接受单位剂型6a-6d。分层铺放所需数目的外包封膜(例如外包封薄膜4604a-4604d)并将含有多个单位剂型6的条(例如条4)夹在相邻外包封薄膜之间，即可制成最终药物形式4610。条4可按照本发明的内容生产。
使各外包封薄膜对准，使每个外包封薄膜上的凹窝相互对准。有单位剂型的条与外包封薄膜也要对准，以使每个条的单位剂型均定位于相邻外包封薄膜的凹窝之内。各种外包封层和夹心的条一次“冲压”成形，产生最终药物形式4610。
外包封薄膜4604a-4604d可以在冲压之前或期间粘合至基底薄膜4602。从最外层包裹薄膜4604d至最内层包裹薄膜4604a，凹窝直径逐渐减小，使得凹窝象一组烹调锅那样一个套入另一个地叠套起来。在另一个实施方案(未描绘)中，另一组叠套的外包封凹窝和单位剂型放置在基底薄膜4602的另一侧。
在一个替代实施方案中，通过多步外包封操作生产最终药物形式4610，第一外包封层将第一单位剂型外包封，然后第二外包封薄膜和第二单位剂型定位于第一外包封层上，依此，一层接一层建立最终药物形式4610。
图47示出含多个单位剂型6的最终药物形式的又一实施方案。同最终药物形式4610一样，图47的最终药物形式4710的单位剂型6a-6d可以完全相同，或含相同的活性成分，但量不同，或含不同的活性成分。
也可将“扩散阻挡层”(例如4704a)加到单位剂型6a(例如熔合、粘着等)，然后顺序固定另外的单位剂型(例如6b-6d)和另外的扩散阻挡层(例如4704b-4704c)，生产最终药物形式4710。在某些实施方案中，外包衣4706随应用特性而变，可包括多个单位剂型和多个扩散阻挡层的集合。同样，在某些实施方案中，也可将另外的外包封层和扩散阻挡层4702和4708固定到第一个单位剂型和最后一个单位剂型上(例如单位剂型6a和6d)。
下节将对外包封层和扩散阻挡层以及基底基片和覆盖基片加以说明。
特定传送剂型的基片
利用本发明的方法和装置，通过适当选择基底基片和/或覆盖基片，可以将同一种活性成分制成(1)立即释放；(2)延迟释放；(3)定时释放；(4)经胃后(post-gastric)释放；或(5)结肠释放的单位剂型。具体地说，为了生产这类药物形式，将同一种活性成分淀积在基片上或与具有以下各特性的覆盖层一起层压：(1)快速溶于水；(2)缓慢溶于水；(3)不溶性的，但为水涨性的；(4)不溶于酸，但溶于碱；或(5)不溶性的，但受厌氧攻击时易于降解。
可以对先前描述的各种基片、覆盖层和扩散阻挡层的所需特性作某些概括。以下列出并描述这些特性和具有这些特性的候选材料。
基片
如前所述，基片用作将粉末静电淀积于其上的淀积基片。适用作基片的材料最好具有以下特性：电阻性(于相对湿度≤40％时，最小为5×1011ohm/sq)；坚固；大小稳定；吸潮率低；不溶性的(当不溶性不会引起安全问题时)；光学漫射且颜色较暗；并且可密封。
具有上列所需特性的可用于基底基片的候选材料包括(但不限于)乙基纤维素、乙酸邻苯二甲酸纤维素酯、水不溶性丙烯酸共聚物、纸(如果请求口服许可，则为特制品)、交联聚乙烯吡咯烷酮、交联明胶和无纺布。
                       实施例
由乙基纤维素的水性分散体(以Aquasol ECD购自FMC Companyof Philadelphia,PA)生产基底基片。供应的乙基纤维素的薄膜形成温度高得不符合要求。用添加剂，例如增塑剂，可以降低薄膜形成温度。在一个实施方案中，将甘油三乙酸酯加入乙基纤维素中，加入量的范围为约15％至约40％(体积)，最好为25-30％(体积)。甘油三乙酸酯添加剂在低温(例如50-60℃)下产生粘性好且柔软的薄膜。表Ⅱ列出这种薄膜随相对湿度(RH)而变的电特性。
                            表Ⅱ
由以甘油三乙酸酯增塑的乙基纤维素分散体
           产生的薄膜的电特性
            20％RH    30％RH      40％RH      60％RH表面薄层电阻    1.0×1012 7.9×1011 4.1×1011 1.8×1011＜ohm/方＞体积电阻率      1.0×1012 7.9×1011 4.1×1011 1.8×1011＜ohm-cm＞
如前所述，使结合本发明使用的基片和覆盖层相互粘合，形成一个单位剂型。在图48所示实施方案中，基片4880包括一个双层薄膜，该双层薄膜含疏水层4882和亲水层4884。疏水层4882在宽范围的条件(例如温度、湿度等)下维持高电阻和机械稳定性。亲水层4884在暴露于高湿度时会膨涨或“发粘”。双层基片4880可以通过超声焊接、暴露于高湿度或直接加数小滴水(例如通过喷墨印刷或微量吸移)粘合到覆盖层。
在一个实施方案，双层基片4880含乙基纤维素分散体(“ECD”)，以甘油三乙酸酯作为疏水层4882，以羟丙基纤维素(“HPC”)作为亲水层4884增塑。以下在表Ⅲ和Ⅳ中提供随相对湿度(RH)而变的HPC-ECD基底基片的电特性。
                         表Ⅲ
                   含ECD上铸塑HPC型LFP的
                        多层薄膜的电特性
    测试的
特性       表面     20％RH    30％RH       40％RH    60％RH表面薄层电阻*  HPC    1.5×1012 8.0×1011 5.8×1011 1.4×1011表面薄层电阻    EPC    3.0×1012 1.7×1012 1.3×1012 3.2×1011体积电阻率**   HPC    1.9×1013 9.2×1013 7.0×1012 2.4×1012
                                表Ⅳ
                            含ECD上铸塑HPC型JFNF的
                           多层薄膜的电特性
    测试的
特性       表面     20％RH    30％RH      40％RH      60％RH表面薄层电阻*  HPC    1.0×1012 4.7×1011 2.3×1011 1.0×1011表面薄层电阻    EPC    2.6×1012 1.2×1012 6.8×1011 3.8×1011体积电阻率**   HPC    1.1×1012 9.5×1012 5.7×1012 2.2×1012
(＜ohm/方＞，**＜ohm-cm＞)
用于疏水层4882的其它市售水性分散体候选材料是乙酸邻苯二甲酸纤维素酯和水不溶性丙烯酸共聚物。适用的、但需要更复杂加工的其它候选材料包括(但不限于)未改性纤维素、未改性淀粉、壳多糖和其它前述基底基片的候选材料。
容易得到的亲水层4884的其它候选材料包括羟丙基甲基纤维素、甲基纤维素、改性淀粉、麦芽糊精、天然和合成树胶、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮等以及衍生自这种材料和其它相似材料的水凝胶。
图49示出形成这种双层薄膜的方法4900。图示方法包括两个主要操作：铸塑疏水层(步骤4910)和铸塑亲水层(步骤4920)。可通过将合适的材料(例如增塑的乙基纤维素分散体)涂布在铸塑基片上来铸塑疏水层，如操作4910a所示。最好使用光滑的粘附性差的塑料薄膜(例如MylarTM，不锈钢)作铸塑基片。然后按照操作4910b，在受控温度和湿度条件下将涂布的材料干燥。发现55℃的温度和35％的相对湿度较适宜于进行干燥操作4910b。其它温度和相对湿度条件亦可按需选用。
然后，在操作框图4920a中，用涂布在疏水薄膜的溶液铸塑亲水层。在操作4920b中，在受控温度和湿度条件下将涂布的材料干燥。实验表明28℃的温度和45％的相对湿度较适宜于进行干燥操作4920b。其它温度和相对湿度条件亦可按需选用。
疏水层和亲水层都铸塑好以后，在最后的操作4930中从铸塑基片上取下产生的双层薄膜。从铸塑基片上剥离开双层薄膜即可。
在一个替代实施方案中，不铸塑疏水层，而使用核准市售的预制药用疏水薄膜。然后将亲水层铸塑在此疏水薄膜上。
覆盖层
如上所述，覆盖层用在静电淀积过程中覆盖基片，从而将淀积的活性成分捕获在覆盖层和基片之间。适用作覆盖层的材料最好具有以下特性：在所有pH、温度等条件下均可立即溶解；可变形以容纳各种剂量；和易于染色作颜色编码。
具有上述所需特性的覆盖层的候选材料包括(但不限于)市售的羟丙基甲基纤维素、甲基纤维素、羟丙基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醇、聚环氧乙烷。
扩散阻挡层
扩散阻挡层可用在含多个单位剂量的最终药物形式中，如最终药物形式4710中。适用作扩散阻挡层的材料最好具有以下特性：在所有pH范围下溶涨相同；控制水的扩散；交联的水溶性聚合物；活性成分传递速率可由材料厚度或由交联密度控制。
扩散阻挡层的候选材料包括(但不限于)聚甲基丙烯酸、丙烯酸水凝胶(例如丙烯酸或甲基丙烯酸羟乙酯或羟丙酯的轻度交联聚合物)、多糖(例如淀粉、琼脂、麦芽糊精等)、树胶(例如阿拉伯胶、gellan等)和羧甲基纤维素。
外包衣薄膜
外包衣(外包封)薄膜用于需第二包装层包封单位剂型的情况下，诸如最终药物剂型4310、4410、4510和4610以及4710的某些实施方案。外包衣薄膜的特性随最终药物剂型的所需特性(例如立即释放；延迟释放；经胃后释放等)而定。
具体地说，若用于在胃中释放，外包衣薄膜最好是酸溶性的。合适的酸溶性材料包括(但不限于)聚乙烯吡啶和胺取代的丙烯酸共聚物。若用于在小肠释放，外包衣薄膜应为碱溶性的和/或酶可侵蚀的(enzyme erodable)。合适的碱溶性材料包括(但不限于)羧基取代的丙烯酸共聚物和藻酸的聚合衍生物。合适的酶可侵蚀的材料包括(但不限于)蛋白(例如酪蛋白、谷蛋白、白蛋白等)、脂质、淀粉、聚交酯和聚(丙交酯-共-乙交酯)。
用于结肠释放时，外包衣薄膜最好能普遍但缓慢溶于水，并且可被厌氧细菌消化。合适的水溶性材料包括(但不限于)超高分子量聚环氧乙烷、与聚乙烯吡咯烷酮或聚乙烯醇掺混的高分子量聚乙二醇、虫胶、全水解(≥98％)或略微水解(≤25％)的聚乙烯醇、和聚(苯乙烯-共-马来酐)、含有大量酸性单体(如丙烯酸或甲基丙烯酸)的高分子量丙烯酸酯和甲基丙烯酸酯共聚物。
胶粘剂
胶粘剂在某些实施方案中用于将基片和覆盖层粘合在一起，以及将各种外包衣/包裹层粘合至其它层。若用于颊、牙龈和鼻部位置，胶粘剂应能粘合良好且无毒。合适的胶粘剂包括(但不限于)合成橡胶、丙烯酸压敏胶粘剂、牙科用临时性胶粘剂(dental temporary)和麦芽糊精。若用于皮肤，胶粘剂应有良好的粘性和非致敏性。合适的胶粘剂可以是胶粘绷带通常使用的胶粘剂类型。对于阴道和直肠应用，胶粘剂应粘性差且非致敏性。合适的胶粘剂是“到位溶涨(swell-in-place)”材料，诸如多糖。
本说明书中引用的所有专利和专利申请均全部引用到本文中。本申请要求其优先权的任何专利申请也全部引用到本文中。
本领域技术人员会认识到，本发明所述装置和方法可以适当加以变更结合本发明一起使用，且本发明的实施可以采用不同于具体描述的装置和方法。因此，本发明包括在以下权利要求书限定的发明精神和范围内的各项修改。

Claims (76)

1．用于将粉末淀积在基片上的干粉淀积装置，包括：
具有一个或多个收集区的静电卡盘，其中每个收集区可结合偏压源操作产生粉末吸引静电场；
基片，可与静电卡盘啮合，并可从静电卡盘分离，并覆在收集区上；
带电粉末传送装置，用于将带电粉末引到基片上；和
光学检测装置，用于获得指示每个收集区上淀积的粉末量的数据。
2．权利要求1的装置，还包括一个输送元件，所述输送元件可将所述静电卡盘移至进料/出料工位以啮合所述基片，并可移至淀积工位以接收带电粉末，以及移至剂量测量工位以用所述光学检测装置获得测量数据。
3．权利要求1的装置，还包括一个容纳所述基片的框架，其中所述框架具有第一对准件。
4．权利要求1的装置，还包括：
淀积传感器，用于获得指示淀积粉末量的数据；和
处理器，可接收指示淀积粉末量的数据，并且还可结合控制器对接收的数据作出响应调节淀积参数。
5．权利要求4的装置，其中所述处理器还可从所述光学检测装置接收指示淀积粉末量的数据。
6．用于将粉末淀积在基片上的干粉淀积装置，包括：
一个平台，所述平台具有：
进料/出料工位，用于贮存所述基片；
淀积工位，在此工位粉末被静电淀积在所述基片上；
剂量测量工位，用于获得指示在所述基片上淀积的粉末量的数据；和
层压工位，在此工位在粉末淀积后将覆盖层层压到所述基片上。
7．权利要求6的装置，还包括：
一个第一输送元件，所述输送元件可在所述进料/出料工位啮合所述基片，并且还可将所述基片输送至淀积工位、剂量测量工位和层压工位。
8．权利要求7的装置，还包括：
一个第二输送元件，所述输送元件包括一个可在层压工位将所述覆盖层与所述基片永久性连接的粘合头。
9．权利要求7的装置，还包括：
一个对准工位，用于使所述基片与所述第一输送元件对准。
10．权利要求7的装置，还包括：
一个与所述第一输送元件连接的接收器；和
一个具有多个收集区的静电卡盘，其中每个收集区可操作结合偏压源产生电磁场，其中所述静电卡盘可与所述接收器啮合并可从接收器分离。
11．权利要求10的装置，其中所述接收器还包括用于控制所述静电卡盘操作的电子元器件。
12．权利要求6的装置，还包括将所述粉末传送至所述淀积工位的粉末进料装置。
13．权利要求12的装置，其中所述粉末进料装置包括：
一个将粉末向所述淀积工位传送的管。
14．权利要求13的装置，还包括从进料漏斗抽取粉末的机械装置。
15．权利要求14的装置，还包括至少以下之一：
具有一个喷管阱(venturi well)的喷管进料阀，所述喷管进料阀可结合气流从所述机械装置抽取出所述粉末，并将所述粉末传送至所述管，其中所述气流还可推进粉末通过所述管，或
气源，用于引导气体至所述机械装置出口，以使所述粉末解聚集，并且推进所述粉末通过所述管。
16．权利要求15的装置，其中所述喷管阱的实际安放位置应使粉末从所述机械装置以基本上直的路径传送至所述管。
17．权利要求13的装置，还包括：
一个滚筒(drum)，用于临时贮存所述粉末；
一个移动式皮带，从所述滚筒接收粉末；和
用于从所述移动式皮带取出所述粉末的装置；和
用于接收所述取出的粉末并将其引向所述管的装置。
18．权利要求13的装置，还在所述管的出口包括一个挡板，用于提高引向所述淀积工位的所述粉末云的均匀性。
19．权利要求13的装置，还包括一个粉末收集器(trap)，回收在所述淀积工位未被静电淀积的粉末。
20．权利要求6的装置，还包括将所述平台和所述第一输送元件与周围环境隔离的隔板。
21．一种装置，包括：
淀积装置，用于将活性成分静电淀积在基片上分立的位置上；和
测量装置，用于非破坏性地测量所述分立位置上淀积的所述活性成分的量。
22．权利要求21的装置，还包括：
层压装置，用于将覆盖层与所述基片粘合，其中所述层压装置可产生粘合区，分别包围淀积在每个所述分立位置上的所述活性成分。
23．权利要求21或22的装置，还包括：
对准装置，用于促进所述活性成分在每个所述分立位置上淀积，并且便于测量在每个所述分立位置上淀积的所述活性成分的数量。
24．权利要求21、22或23的装置，还包括：
用于贮存所述基片的装置。
25．权利要求21-24中任一项的装置，还包括：
用于将所述基片输送至所述淀积装置和输送至所述测量装置的输送装置。
26．权利要求21-25中任一项的装置，还包括：
用于监控所述活性成分静电淀积的传感器装置。
27．权利要求26的装置，还包括：
处理器装置和控制器装置，用于从所述传感器装置接收输入、分析所述接收的输入并且对所述分析作出响应以控制所述淀积装置。
28．权利要求21的装置，其中所述测量装置包括一个漫反射光学检测装置。
29．权利要求21的装置，其中所述测量装置包括一个光学表面轮廓仪(optical profilometer)。
30．权利要求21的装置，其中所述测量装置包括一个漫反射和光学表面轮廓仪的集成装置。
31．含药用或诊断用单位剂型(unit form)的制品，所述单位剂型包括：
含第一聚合物的基片；
淀积物，包括淀积在所述基片第一表面上的活性成分；和
包含第二聚合物的覆盖层，其中所述覆盖层覆盖所述淀积物，并通过围绕所述淀积物的粘合部位与所述基片的所述第一表面连接。
32．权利要求31的制品，包括多个单位剂型，所述多个单位剂型包括淀积在所述基片的所述第一表面上的多个淀积物，其中所述多个淀积物被所述覆盖层覆盖。
33．权利要求32的制品，其中所述活性成分在所述单位剂型中的含量变化不超过目标量的约5％(重量)。
34．权利要求32的制品，其中所述基片包括一个平面薄膜。
35．权利要求32的制品，其中所述覆盖层包括一个平面薄膜。
36．权利要求34的制品，其中所述覆盖层的形状包括多个半球形泡眼，其中每个淀积物淀积在其中一个所述半球形泡眼周界之内。
37．权利要求35的制品，其中所述基片的形状包括多个半球形泡眼，其中每个淀积物淀积在其中一个所述半球形泡眼周界之内。
38．根据权利要求31-37中任一项的制品，其中所述一个或多个淀积物的形状大致为圆形，其大小范围为约3毫米至约10毫米。
39．根据权利要求31-38中任一项的制品，其中所述第一聚合物和所述第二聚合物相同。
40．根据权利要求31-39中任一项的制品，其中所述基片和所述覆盖层是可食用的。
41．根据权利要求31-38中任一项的制品，其中所述基片具有电阻性，并且吸潮率低。
42．根据权利要求41的制品，其中所述基片为不溶性的，并且为光学漫射性的。
43．根据权利要求41的制品，其中所述基片为可溶性的并且为透明的。
44．根据权利要求31-38和40-43中任一项的制品，其中所述基片选自：乙基纤维素、乙酸邻苯二甲酸纤维素酯、水不溶性丙烯酸共聚物、纸、交联聚乙烯吡咯烷酮、交联明胶、无纺布、大豆蛋白、水稻蛋白和乳清蛋白。
45．根据权利要求31-44中任一项的制品，其中所述基片包含一种降低薄膜形成温度的添加剂。
46．根据权利要求45的制品，其中所述添加剂为增塑剂。
47．根据权利要求46的制品，其中所述基片包括乙基纤维素，而所述增塑剂为甘油三乙酸酯。
48．根据权利要求31-38中任一项的制品，其中所述基片包括一个双层薄膜。
49．根据权利要求48的制品，其中所述双层薄膜包括一个疏水层和一个亲水层。
50．根据权利要求49的制品，其中所述疏水层包含选自乙基纤维素分散体、乙酸邻苯二甲酸纤维素酯分散体和水不溶性丙烯酸共聚物分散体的材料。
51．根据权利要求49的制品，其中所述亲水层包含选自以下的一种材料：羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、甲基纤维素、改性淀粉、麦芽糊精、天然和合成树胶、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮等以及由它们衍生的水凝胶。
52．根据权利要求31-38和45-49中任一项的制品，其中所述覆盖基片(cover substrate)在特定pH和特定温度下为不溶性的。
53．根据权利要求31-38和45-49中任一项的制品，其中所述覆盖基片选自：羟丙基甲基纤维素、甲基纤维素、羟丙基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醇和聚环氧乙烷。
54．根据权利要求31-53中任一项的制品，其中所述制品为一种最终药物剂型，所述制品还包括粘合在一起的第一覆盖层和第二覆盖层罩，其中所述单位剂型置于所述第一覆盖层和第二覆盖层之间。
55．根据权利要求54的制品，其中在所述第一覆盖层和所述第二覆盖层的至少一个上面有制品信息。
56．一种制品，它包括：多个药用单位剂型，每个单位剂型包括：
含第一聚合物的基片；
含活性成分的淀积物，该淀积物淀积在所述基片第一表面上；和
包含第二聚合物的覆盖层，所述覆盖层覆盖所述淀积物，并通过
围绕所述淀积物的粘合部位与所述基片的所述第一表面连
接；多个分隔层，其中每个分隔层将其中一个所述单位剂型与至少一个相邻的单位剂型分隔。
57．权利要求56的制品，其中所述分隔层为包裹薄膜，它包括接收一个单位剂型的凹座。
58．权利要求57的制品，其中所述分隔层以叠套方式布放，最内层包封具有直径最小的凹窝，最外层包封具有直径最大的凹窝。
59．权利要求56的制品，其中所述分隔层为连接相邻叠置的单位剂型的扩散阻挡层。
60．权利要求59的制品，还包括一个覆盖所述单位剂型和所述扩散阻挡层的外包衣(overcoat)。
61．根据权利要求56-60中任一项的制品，其中所述单位剂型相同。
62．根据权利要求56-60中任一项的制品，其中所述单位剂型包含相同的活性成分，但至少在某些所述单位剂型中所述活性成分的含量不同。
63．根据权利要求56-60中任一项的制品，其中至少某些所述所述单位剂型包含不同的活性成分。
64．根据权利要求57、58和60中任一项的制品，其中所述外包衣为酸溶性的。
65．根据权利要求64的制品，其中所述外包衣选自聚乙烯吡啶和胺取代的丙烯酸共聚物。
66．根据权利要求57、58和60中任一项的制品，其中所述外包衣为碱溶性的。
67．根据权利要求66的制品，其中所述外包衣选自羧基取代的丙烯酸共聚物和藻酸的聚合衍生物。
68．根据权利要求57、58和60中任一项的制品，其中所述外包衣可受酶侵蚀的。
69．根据权利要求68的制品，其中所述外包衣选自蛋白、脂质、淀粉、聚交酯和聚(丙交酯-共-乙交酯)。
70．根据权利要求57、58和60中任一项的制品，其中所述外包衣为缓慢水溶性的。
71．根据权利要求70的制品，其中所述外包衣选自：超高分子量聚环氧乙烷、与聚乙烯吡咯烷酮或聚乙烯醇掺混的高分子量聚乙二醇、虫胶、98％或更高程度水解的聚乙烯醇、25％或更低程度水解的聚乙烯醇、聚(苯乙烯-共-马来酐)和含有酸性单体的高分子量丙烯酸酯和甲基丙烯酸酯共聚物。
72．根据权利要求59和60中任一项的制品，其中所述扩散阻挡层包含的材料随pH变化而均等溶涨并且能够控制水的扩散。
73．根据权利要求72的制品，其中所述扩散阻挡层包含的一种材料是交联水溶性聚合物。
74．根据权利要求72和73中任一项的制品，其中所述扩散阻挡层选自：聚甲基丙烯酸、丙烯酸水凝胶、多糖、树胶和羧甲基纤维素。
75．一种制品，它包括：一个具有多个含一种活性成分淀积物的基片，所述淀积物淀积在所述
基片第一表面上的各分立区上，并且通过以下方法形成：
在所述各分立区产生静电力，和
将带电粉末云引向所述基片的所述第一表面；和一个覆盖层，它覆盖多个淀积物，并通过分别围绕每个所述淀积物的粘合部分与所述基片的第一表面连接。
76．权利要求75的制品，其中所述覆盖层具有包括多个凹穴的平面形式，每个凹穴覆盖一个淀积物并单独密封。
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Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN109761046A (zh) * 2017-11-10 2019-05-17 台光电子材料股份有限公司 取粉装置

Families Citing this family (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6287595B1 (en) * 1998-06-10 2001-09-11 Delsys Pharmaceuticals Corporation Biomedical assay device
US6444033B1 (en) * 1999-11-12 2002-09-03 Delsys Pharmaceutical Corp. Article comprising a diffuser with flow control features
CN1441669A (zh) * 2000-07-06 2003-09-10 德尔西斯药品公司 配制稳定性增强的保健产品的方法
US6411567B1 (en) * 2000-07-07 2002-06-25 Mark A. Niemiec Drug delivery management system
CN1469707A (zh) * 2000-08-10 2004-01-21 �¶���˹ҩƷ��˾ 改进的疏水性药物的固体药物剂量制剂
TWI428271B (zh) * 2004-06-09 2014-03-01 Smithkline Beecham Corp 生產藥物之裝置及方法
US8814861B2 (en) 2005-05-12 2014-08-26 Innovatech, Llc Electrosurgical electrode and method of manufacturing same

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4332789A (en) * 1975-12-15 1982-06-01 Hoffmann-La Roche Inc. Pharmaceutical unit dosage forms
GB2154365A (en) * 1984-02-10 1985-09-04 Philips Electronic Associated Loading semiconductor wafers on an electrostatic chuck
US5669973A (en) 1995-06-06 1997-09-23 David Sarnoff Research Center, Inc. Apparatus for electrostatically depositing and retaining materials upon a substrate
US5714007A (en) 1995-06-06 1998-02-03 David Sarnoff Research Center, Inc. Apparatus for electrostatically depositing a medicament powder upon predefined regions of a substrate
US5846595A (en) 1996-04-09 1998-12-08 Sarnoff Corporation Method of making pharmaceutical using electrostatic chuck
US5753302A (en) 1996-04-09 1998-05-19 David Sarnoff Research Center, Inc. Acoustic dispenser
US5788814A (en) 1996-04-09 1998-08-04 David Sarnoff Research Center Chucks and methods for positioning multiple objects on a substrate
US5871010A (en) 1996-06-10 1999-02-16 Sarnoff Corporation Inhaler apparatus with modified surfaces for enhanced release of dry powders
US5858814A (en) 1996-07-17 1999-01-12 Lucent Technologies Inc. Hybrid chip and method therefor

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN109761046A (zh) * 2017-11-10 2019-05-17 台光电子材料股份有限公司 取粉装置

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