KR20030013177A - 퀴에르시트린을 유효성분으로 하는 약학적 조성물 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 하기 화학식 1의 퀴에르시트린(quercitrin)을 유효성분으로 하는 약학적 조성물에 관한 것으로서, 구체적으로는 퀴에르시트린이 조골 세포의 분화, 골의 단백질합성 및 골의 생성을 촉진하는 효능이 있어서 이를 함유하는 약학적 조성물은 골다공증 치료제 및 예방제, 성장촉진제, 골절치료제 또는 퇴행성 관절손상 치료제로서 유용하게 이용될 수 있다.
Description
본 발명은 퀴에르시트린을 유효성분으로 하는 약학적 조성물에 관한 것이다.
보다 상세하게는, 본 발명에 의한 퀴에르시트린이 조골 세포의 분화, 골의 단백질합성 및 골의 생성을 촉진하는 효능이 있어서 이를 함유하는 약학적 조성물은 골다공증 치료제 및 예방제, 성장촉진제, 골절치료제 또는 퇴행성 관절손상 치료제로서 유용하게 이용될 수 있다.
골다공증은 주로 노인층에서 빈발하는 생체 노화현상의 하나로 폐경기 여성 및 부신피질 호르몬을 장기 투여하는 환자에게서 많이 발생하고 있다. 골다공증은 골량의 감소와 골조직의 미세구조의 이상으로 심한 충격 없이도 쉽게 초래되는 각종골절들로 장기간의 활동제한에 따르는 경제적 손실로 사회적, 의학적으로 큰 문제를 야기하고 있다. 현재 한국에서 골다공증 환자는 200만명 이상으로 추정되고 있으며, 노인층 사망 원인의 약 15%를 차지하는 골절의 원인이 된다고 할 수 있다.
골량이 소실되는 골다공증은 30대 초반에 이미 시작되는데, 이러한 골손실은 여성호르몬의 부족, 갑상선기능항진증 등의 내분비질환, 부신피질호르몬 등의 약물의 장기복용, 영양장애 및 골수질환과 같은 다양한 원인에 의해 발생한다. 일반적으로 뼈에서는 칼슘의 흡수와 침착과정이 균형을 이루고 있으나, 골다공증에서는 골침착의 감소와 골흡수의 증가로 인한 골대사의 불균형이 나타나고 있다.
골대사에는 조골 세포에 의한 골형성과 파골 세포에 의한 골흡수 과정이 포함되며, 이러한 과정에는 전신성 호르몬인 파라티로이드호르몬(parathyroid hormone; 이하 "PTH"로 약칭함), 칼시토닌(calcitonin; 이하 "CT"로 약칭함), 인슐린(insulin), 성장호르몬(growth hormone; 이하 "GH"로 약칭함) 등의 폴리펩타이드 계열의 호르몬과 글루코코르티코이드 (glucocorticoids), 에스트로겐 (estrogen), 프로제스테론 (progesterone), 1,25-디하이드록시비타민D3 (1,25-dihydroxyvitamine D3)등의 스테로이드 계열의 호르몬들이 관여하는 것으로 보고되고 있다. 노화가 진행됨에 따라 체내의 호르몬 분비기능이 변화된다는 것은 이미밝혀져 있으며, 이에 따라 골형성과 골흡수의 불균형에 의해 골량의 감소와 골조직의 미세구조에 이상이 생겨 골다공증이 야기될 수 있다.
난소 기능 저하로 인해 골흡수가 증가된 환자에게 에스트로겐을 투여하면, 골흡수가 억제되어 골량이 유지될 수 있기 때문에 임상적으로 많이 응용되고 있다.이것의 주작용은 파골세포의 PTH에 대한 감수성을 둔화시킴으로써 골흡수를 억제한다고 알려져 있다. 또한, 래트(rat)의 두개골의 조골 세포의 증식과 IGF-1(insulin-like growth factor-1) 및 콜라겐의 생성을 증가시킨다는 보고가 있다.
현재, 세계적으로 골다공증이 고령화 사회의 중요한 의료문제로 대두됨에 따라 골다공증의 치료제 개발에 많은 연구가 진행되어왔다. 그러나, 수많은 물질들이 개발되었음에도 불구하고 그들 나름대로의 단점들 때문에 사용이 어려운 상태이다. 임상에서 현재 사용되는 약물은 골형성을 촉진시키는 약제와 골흡수만을 차단시키는 작용이 있는 약제로 나눌 수 있는데, 주로 많이 쓰이고 있는 여성 호르몬인 에스트로겐, 칼시토닌과 이프리플라본(ipriflavone)등은 골의 흡수를 억제하는 약물들로 보고되어 있다. 반면에 아나볼릭 스테로이드(anabolic steroid), 불소화합물, 비타민 D 및 PTH 등은 골 형성을 촉진시키는 약물로 밝혀져 있다.
그러나, 일반적으로 골흡수 억제제는 골의 재형성이 항진되어 있고 현재 진행중인 제 1형 골다공증의 예방과 치료에 효과가 있으나 대부분 문제가 되고 있는 진행된 골다공증에는 효과적이지 못하다. 반면, 골형성 촉진제는 골 재형성이 감소된 제 2형 골다공증 또는 이미 진행된 골다공증환자들에게 유용하게 쓰일 수 있다고 알려져 있어서, 골형성 촉진 약물의 개발 필요성이 절실히 요구되고 있지만 실질적으로 임상에서 사용될만한 골형성 촉진약물은 아직 개발되어 있지 못한 실정이다.
본 발명자들은 골다공증 치료제 및 예방제 또는 골형성 촉진제로 부작용이 적고 안전하게 사용될 수 있는 물질을 개발하기 위하여, 다양한 물질에 대해 스크리닝을 하는 과정에서 퀴에르시트린을 유효성분으로 하는 약학적 조성물이 조골 세포의 분화를 촉진하고 콜라겐 생합성 및 골의 생성을 증가시키는 효과가 있음을 확인하여 본 발명을 완성하였다.
본 발명의 목적은 퀴에르시트린을 유효성분으로 함유하는 약학적 조성물을 제공하는 것이다. 상기 약학적 조성물은 퀴에르시트린이 가지는 조골세포의 분화와 골의 단백질합성을 촉진시키는 효능 및 골형성 촉진 효능을 이용하여 골다공증 치료제 및 예방제, 성장촉진제, 골절치료제 또는 퇴행성 관절손상 치료제로 사용될 수 있다.
이 때 상기 퀴에르시트린은 0.1 μg/ml 이상의 농도에서 바람직하게는 1.0 μg/ml의 농도에서 활성을 보인다.
또한, 본 발명의 다른 목적은 퀴에르시트린을 주요성분으로 함유하는 건강보조식품을 제공하는 것이다.
도 1은 퀴에르시트린의 래트 두개골 세포 증식에 대한 효과를 나타낸 그래프이고,
도 2는 퀴에르시트린의 래트 두개골 세포 콜라겐 합성능에 대한 효과를 나타낸 그래프이고,
도 3은 퀴에르시트린의 래트 두개골 세포 알칼라인 포스파타제(alkaline phosphatase ; 이하 "ALP"로 약칭함) 활성에 대한 효과를 나타낸 그래프이고,
도 4는 퀴에르시트린의 래트 두개골 세포의 결절(nodule) 형성능에 대한 효과를 나타낸 그래프이다.
상기 목적을 달성하기 위하여, 본 발명은 조골 세포의 분화, 골의 단백질합성 및 골의 생성을 촉진하는 활성을 갖는 하기 화학식 1의 화합물을 제공한다.
[화학식 1]
본 발명에 따른 상기 화학식 1의 화합물은 플라보노이드 계열 화합물의 일종으로 퀴에르시트린으로 보고되고 있다.
상기 화합물이 조골세포의 분화와 골의 단백질 합성을 촉진시키며, 골형성 및 성장을 촉진시키는 기능이 있다는 것이 본 발명에 의하여 처음으로 밝혀졌다.(시험예 1 내지 4 참조)
구체적으로, 본 발명에 의한 퀴에르시트린의 조골 세포 분화에 미치는 영향을 확인하기 위하여, 래트 태자의 두개골 세포를 얻어서 세포수를 계산한 다음 본 발명에 의한 퀴에르시트린을 일정 동노로 투여하면서 배양하였다. 시간의 경과에 따라 일정 주기로 배양용기내의 세포수를 계산하여 두개골 세포의 증식정도를 측정하였다.
그 결과, 약물을 처리하지 않은 대조군에 비하여 본 발명에 의한 퀴에르시트린을 처리한 군에서 유의적으로 세포분열이 증가함을 확인하였다(도 1 참조). 따라서 본 발명에 의한 화합물은 조골 세포의 분화를 촉진하여 뼈의 형성을 증가시킨다.
조골 세포가 활성화되면 콜라겐 등의 여러가지 단백질을 합성하여 골기질을 만들어내게 된다. 본 발명에서는 퀴에르시트린이 골 단백질 합성에 미치는 영향을 확인하기 위하여, 구체적으로 상기 약물에 의한 조골 세포에서의 콜라겐 합성 및 ALP 활성의 변화를 측정하였다.
코헤이(Kohei, Notoya et al.,J. Bone Miner. Res. 9, 395-340, 1994)등의 방법에 따라 조골세포를 배양하면서 약물을 투여한 다음 시간의 경과에 따라 일정 주기로 세포를 파쇄하고 콜라겐의 분해에 의하여 생성되는 하이드록시프롤린을 아미노산 분석기를 이용하여 정량함으로써 약물이 콜라겐 합성에 미치는 영향을 측정하였다.
그 결과, 약물을 처리하지 않은 대조군에 비하여 본 발명에 의한 퀴에르시트린을 처리한 군에서 유의적으로 콜라겐의 합성이 증가하였음을 확인하였다(도 2 참조). 따라서 본 발명에 의한 화합물은 조골세포에서 콜라겐의 합성을 증가시키므로 뼈의 형성을 촉진할 수 있다.
ALP는 조골세포의 활성화의 결과로 생성되는 물질이므로, ALP의 활성을 측정하면 조골세포의 단백질 생합성 정도를 알 수 있다. 본 발명에서는 래트 태자의 두개골 세포를 얻어서 일정 농도의 약물을 배양액에 첨가하여 배양하면서, 시간의 경과에 따라 일정 주기로 세포를 파쇄하고 이를p-니트로페닐포스페이트(p-nitrophenylphosphate)와 같은 ALP의 기질을 함유한 반응액에서 반응시킨 후 흡광도를 측정하여 ALP의 효소활성도를 결정하였다.
그 결과, 약물을 처리하지 않은 대조군에 비하여 본 발명에 의한 퀴에르시트린을 처리한 군에서 유의적으로 ALP 활성이 증가함을 확인하였으며, 따라서 본 발명에 의한 화합물은 조골 세포의 단백질 생합성 증가를 통해 골기질 물질의 생성을 증가시킨다(도 3 참조).
조골 세포는 증식, 분화하여 결절을 형성하게 되는데 따라서 결절 형성능을 확인하면 약물이 골형성 및 성장에 미치는 영향을 알 수 있다. 본 발명에서는 래트 태자의 두개골 세포에 본 발명에 의한 퀴에르시트린을 농도를 달리하여 첨가하여 배양하고 그 결과 생성된 결절을 염색하여 그 면적을 측정하였다.
그 결과, 약물을 처리하지 않은 대조군에 비하여 본 발명에 의한 퀴에르시트린을 처리한 군에서 유의적으로 결절 생성이 증가함을 보였다(도 4 참조).
본 발명에 있어서, 상기 퀴에르시트린 화합물은 0.1 μg/ml 내지 1 μg/ml의 농도에서 명확한 생리활성을 나타내고, 특히 1 μg/ml의 농도에서 음성대조군에 비하여 유의성있는 활성을 보인다.
따라서 본 발명은 상기 퀴에르시트린 화합물을 유효성분으로 함유하는 골다공증의 치료 및 예방제용, 성장촉진제용, 골절치료제용 또는 퇴행성 관절손상치료제용 조성물을 제공한다.
본 발명에 있어서, 상기 퀴에르시트린 화합물은 조골세포의 분화와 골의 단백질합성을 촉진시키는 효능과 골 생성을 촉진하는 효능이 있기 때문에(시험예 1 내지 3 참조), 골다공증의 치료 또는 예방제로 이용될 수 있을 뿐만 아니라(Inoue, A.et al.,Biochem. Biophys. Res. Commun. 215, 1104-1110, 1995), 골의 파괴로인한 퇴행성 관절염의 치료 또는 예방제로서 이용될 수 있다(Giuliani N.et al.,Scand. J. Rhematol. 27, 38-41, 1998). 또한, 본 발명의 퀴에르시트린은 상기 효능으로 인하여 골성장촉진과 관련된 기타 질병 등의 치료제, 예컨대, 어린이 성장촉진제, 뼈 골절 치료제 또는 상처치료제 등으로서 유용하게 이용될 수 있다.
본 발명에 있어서, 상기 퀴에르시트린 화합물을 함유하는 약학적 조성물은 경구적으로 또는 비경구적으로, 예컨대, 정맥내, 피하, 근육내, 경피 또는 직장내로 투여될 수 있다.
경구 투여는 정제, 환제, 과립, 분말, 용액, 현탁액, 캡슐 등의 형태로 이루어질 수 있다.
정제는 예컨대 락토스, 전분 및 결정 셀룰로스와 같은 부형제; 카르복시메틸셀룰로스, 메틸셀룰로스 및 폴리비닐피롤리돈과 같은 결합제; 소디움 알기네이트, 소디움 비카르보네이트 및 소디움 라우릴 설페이트과 같은 붕괴제 등을 사용하여 제조될 수 있다.
환제, 분말 및 과립 제제는 상기 부형제를 사용하여 표준 방법에 의해 제조될 수 있다. 용액 또는 현탁액은 트리카프릴린 및 트리아세틴과 같은 글리세린 에스테르 또는 에탄올과 같은 알코올을 사용하여 표준방법에 의해 제조될 수 있다. 캡슐은 겔라틴 등에 과립, 분말 또는 용액을 충전함으로써 제조될 수 있다.
피하, 근육내 또는 정맥내 투여 제제는 수용액 또는 비수용액을 사용하여 주사제로서 제조될 수 있다. 수용액은 예컨대, 등장성 염화나트륨 용액을 포함한다. 비수용액은 예컨대, 프로필렌글리콜, 폴리에틸렌글리콜, 올리브유, 에틸 올레에이트 등을 포함하며, 임의로 방부제 및 안정화제를 첨가할 수 있다. 주사용으로는 세균 필터를 통한 여과 또는 붕괴제의 조합에 의해 안정화될 수 있다.
경피 투여는 연고 또는 크림의 형태로 될 수 있으며, 연고는 피마자유 및 올리브유, 또는 바셀린과 같은 지방 오일을 사용하여 표준방법으로 제조될 수 있는 반면, 크림은 디에틸렌글리콜 및 지방산의 소르비탄 에스테르와 같은 유화제 또는 지방 오일을 사용하여 제조될 수 있다.
직장내 투여에서는, 겔라틴 연질 캡슐 등을 사용한 표준 좌약으로서 제조될 수 있다.
본 발명의 퀴에르시트린의 투여량은 질병의 유형, 투여경로, 환자의 나이 및 성, 및 질병의 정도에 따라 변할 수 있으나, 바람직하게는 평균 성인의 경우 5-50 mg/일 이다.
또한, 다른 목적을 달성하기 위하여, 본 발명은 상기 퀴에르시트린을 함유하고, 골성장 촉진 기능을 가지는 것을 특징으로 하는 건강보조식품을 제공한다.
본 발명에 있어서, 건강보조식품은 퀴에르시트린을 약제학적으로 허용되는 통상의 부형제 또는 보조제와 혼합하고, 통상의 약제학적 제제방법으로 제제화하여 제조될 수 있다.
이하 실시예를 들어서 본 발명을 더욱 상세히 설명하나, 본 발명이 이들 실시예에 한정되는 것은 아니다.
<참조예 1> 화학식 1의 퀴에르시트린 화합물의 확인
퀴에르시트린을 TLC에서 전개시켰을 때 UV 흡광이 있었으며 황산발색을 하였을 때 갈색이 되었다. 상기 화합물을 대상으로 IR, UV, 질량분석(VG TRIO-Ⅱ GC/MS system with Jeol AX505WA double focusing mass spectrometer) 및 NMR 분석(Jeol JNM-GSX 400 spectrometer (300MHz))을 수행한 결과는 하기와 같다.
퀴에르시트린(C
21
H
2
O
11
)의 이화학적 성질
-158°(c 0.61 in MeOH)
- mp 182 - 185 ℃
- UV max (EtOH) : 350, 258 nm
- Mass (FAB+, 6kV, Xe, glycerol) : 449 ([M+H]+)
-1H-NMR (300MHz, DMSO-d 6 ) : 0.80(3H, d, J=5.85, rha H-6), 3.19(2H, m, rha H-4,5), 3.49(1H, dd, J=3.3Hz J=8.85Hz, rha H-3), 3.96(1H, dd, J=1.65 J=3.21Hz, rha H-2), 4.58(1H, d, J=5.85Hz, rha OH-4), 4.70(1H, d, J=4.2Hz, rha OH-3), 4.93(1H, d, J=4.02Hz, rha OH-2), 5.24(1H, d, J=1.38Hz, rha H-1), 6.19(1H, d, J=2.01Hz, H-6), 6.38(1H, d, J=2.01Hz, H-8), 6.85(1H, d, J=8.31Hz, H-5'), 7.24(1H, dd, J=2.1Hz, J=8.4Hz, H-6'), 7.29(1H, d, J=2.1Hz, H-2'), 9.32(1H, s, OH-4'), 9.69(1H, s, OH-3'), 10.86(1H, s, OH-7), 12.64(1H, s, OH-5).
-13C-NMR (300MHz, DMSO-d 6 ) : 18.4 (rha C-6), 70.9(rha C-5), 71.2(rha C-2), 71.4(rha C-3), 72.0(rha C-4), 94.5(C-8), 99.5(C-6), 102.7(C-1),104.9(C-10), 116.3 (C-2'), 116.5(C-5'), 121.6(C-1'), 122.0(C-6'), 135.1(C-3), 146.1(C-3'), 149.3(C-4'), 157.3(C-2), 158.2(C-9), 162.2(C-5), 165.1(C-7), 178.6(C-4).
<시험예 1> 조골세포의 분열능 측정 시험
1-1. 래트 조골세포의 분리 및 배양
임신 21 일 된 쥐의 자궁을 절개하여 태자를 꺼낸 후, 후두부를 절개하고 두개골을 적출했다. 적출한 두개골을 콜라게나제 0.1% (트립신 0.05% , EDTA 0.5mM이 함유됨) 용액에 넣어 37℃에서 10 분간 반응시켰다. 상징액을 취하여 원심분리하여 침전된 두개골 조골 세포를 얻었다. PBS(인산 완충용액, pH 7.4)에 재현탁하여 원심분리한 후, 이를 DMEM 배지(10% FBS, 100IU/penicillin, 100μg/ml streptomycin, 50μg/ml L-ascorbic acid, 10nM dexamethasone, 10mM β-glycerophosphate, 300ng/ml Fungizone)에 넣어 재현탁한 후 37℃, 5% CO2에서 배양하였다. 상징액을 제거하고 남은 두개골에는 다시 콜라게나제 효소 용액을 넣고, 위 반응을 반복 시행하여 두개골 세포를 얻어 실험에 사용하였다. 세포의 배지는 3일에 한번씩 교환하였다. 배양한 세포는 2주후 트립신 처리하여 세포를 떼어낸 후, 세포계수기를 이용하여 세포수를 계산하여 실험에 이용하였다.
1-2. 세포수의 측정
상기 1-1에서 얻어진 두개골 세포를 105개/ml 농도로 맞춘 다음 24 웰 배양용기에 담고, 퀴에르시트린을 최종농도가 1.0 μg/ml 가 되도록 맞춘 다음, 37℃,5% CO2로 각각 2일, 4일, 6일간 배양하였다. 2일, 4일, 6일간 배양한 후 세포의 수를 세기 위하여 세포의 배지를 제거하고, HBSS 완충액으로 세포를 세척하였다. 이후, 0.1% 콜라게나제(0.05% trypsin, 0.5mM EDTA 포함) 용액을 가하여 세포를 세포배양용 용기로부터 분리하였다. 분리된 세포를 제 2 이소톤 용액(Isoton-Ⅱ solution)을 이용하여 20배 희석한 후 세포계수기(Sysmax F-820)로 세포의 수를 측정하여 약물을 처리하지 않은 대조군과 비교하였다.
그 결과, 도 1에 나타난 바와 같이 래트의 태자로부터 분리한 두개골 세포를 이용하여 실험하였을 때, 본 발명의 퀴에르시트린 화합물을 처리한 군은 대조군보다 유의적으로 세포분열이 증가하였다. 도면에서의 *표시는 T-테스트에 의해 검정하였을때 p<0.05로 통계적으로 유의함을 나타낸 것이다(n=8).
<시험예 2> 조골 세포의 콜라겐 합성 측정
코헤이 등의 방법에 따라 시험하고, 조골 세포를 배양한 용기를 등장액으로 세척한 후 세포를 긁어내었다. 회수한 세포를 5mM 디티오트레이톨(dithiothreitol) 이 함유된 50mM 트리스 버퍼(Tris buffer)에 현탁시킨 후 초음파를 이용하여 분쇄하였다. 이 용액을 100,000×g에서 30분간 원심분리하여 상등액을 제거한 후 침전을 취한 후 6N HCl을 가하여 24시간 동안 100℃에서 가수분해하였다. 다음으로 6N NaOH를 가하여 반응액을 중화시킨 후 콜라겐의 분해에 의해 생성되는 하이드록시-프롤린을 아미노산 분석기를 이용하여 정량하였다.
그 결과 도 2에 나타난 바와 같이, 래트의 태자로부터 분리한 두개골 세포를이용하여 실험하였을 때, 퀴에르시트린의 화합물을 처리한 군은 대조군보다 유의적으로 콜라겐의 합성이 증가하였다.
<시험예 3> ALP 활성 측정
상기 시험예 1의 1-1에 개시한 데로 분리 배양한 두개골 세포를 배양용 용기에 옮기고, 퀴에르시트린을 최종농도 1.0 μg/ml이 되도록 첨가한 다음 4일, 8일간 각각 배양하였다. 배양용 용기를 냉각한 PBS 완충액으로 세척하고 세포를 긁어 낸 후, 레펩틴(Leupeptin)이 함유된 냉각한 PBS에 재현탁하였다. 이 현탁액을 4℃에서 초음파생성기(ultrasonicator)로 초음파처리한 후 3000rpm에서 10 분간 원심분리하였다. 원심분리후 상징액 50μl를 취하여 0.56M 2-아미노-2-메틸-프로파놀(2-amino-2-methyl-propanol), 1mM MgCl2, 10mMp-니트로페닐포스페이트를 함유한 반응액 1ml와 37℃에서 10 분간 반응시켰다. 0.2N NaOH 1ml를 가하여 반응을 중단시킨후 405 nm에서 흡광도를 측정하였으며, 검량선을 통하여 효소활성도를 결정하였다.
그 결과 도 3에 나타난 바와 같이 본 발명에 의한 화합물은 조골 세포의 ALP 활성을 유의적으로 증가시켰다.
<시험예 4> 조골 세포의 결절 형성능 측정
조골 세포에 의한 결절 생성능을 측정하기 위하여 세포배양 결과 생성된 결절을 염색한 후 면적을 측정하였다.
구체적으로, 래트로부터 분리한 두개골 세포를 50㎍/ml L-아스코르빈산(L-ascorbic acid), 10nM 덱사메타손(dexamethasone), 10mMβ-글리세로포스페이트(β-glycerophosphate)가 포함된 배지에서 21일간 배양한 후 냉각한 등장액을 이용하여 세척하였다. 이 때 약물은 배양 3일째 계대배양한 다음 처음 투여하고 배양 21일째까지 계속 투여하였다. 포르말린이 포함된 등장액을 이용하여 15분간 세포를 고정하고, 본 코사 시약(Von Kossa's reagent)을 가하여 상온에서 30분간 반응시킨 후 세척하였다. 2회 더 세척한 후, 톨루이딘 블루(toluidine blue) 용액을 가하여 수초간 반응시킨 후 세척하여 공기중에서 건조시켰다. 형성된 결절의 면적은 영상 분석기(image analyzer)를 사용하여 정량하였다.
그 결과 도 4에 나타난 바와 같이, 퀴에르시트린을 1μg/ml 처리한 경우 대조군에 비해 유의성있는 결절 생성의 증가가 나타났다.
<시험예 5> 세포독성 측정
래트의 심장으로부터 헤파린 처리한 주사기를 이용하여 혈액을 채취한 다음, 생리식염수(10% glucose in 0.85% NaCl)를 넣어 5배로 희석하였다. 희석된 혈액에 퀴에르시트린을 100μg/mL, 10μg/mL, 1μg/mL이 되도록 섞은 다음, 37℃에서 2시간 동안 배양하였다. 1,500×g에서 15분간 원심분리한 후, 상층을 취하여 540nm에서 흡광도를 측정하여 용혈 여부를 측정하였다.
대조군으로는 물질을 첨가하지 않은 경우를 0%로 하고, 증류수에 혈액을 현탁시킨 후 똑같은 조작을 한 것을 100% 용혈된 것으로 하였다.
그 결과 하기 표 1에 나타난 바와 같이 본 발명에 의한 퀴에르시트린은 거의 독성이 없는 것으로 나타났다.
| 농도(㎍/ml) | 용혈율(%) |
| 100 | 1.7±0.5 |
| 10 | 1.2±0.4 |
| 1 | 0.9±0.2 |
이상 살펴본 바와 같이, 본 발명에 따른 퀴에르시트린 화합물은 조골 세포의 분화와 골의 단백질 합성을 촉진시키는 효능과 골의 형성을 증가시키는 효능이 있으므로 골성장 촉진과 관련된 골다공증 치료 또는 예방제, 성장촉진제, 골절치료제 또는 골의 파괴로 인한 퇴행성 관절염 치료 또는 예방제로서 유용하게 이용될 수 있다.
Claims (5)
- 하기 화학식 1의 퀴에르시트린을 유효성분으로 함유하는 약학적 조성물에 있어서, 상기 약학적 조성물은 골다공증 혹은 퇴행성 관절염의 치료제 및 예방제, 성장 촉진제, 골절치료제 또는 퇴행성 관절손상 치료제로 사용되는 것을 특징으로 하는 조성물.[화학식 1]
- 제 1 항에 있어서, 상기 퀴에르시트린은 0.1 μg/ml 이상의 농도로 포함되는 것을 특징으로 하는 조성물.
- 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, 상기 퀴에르시트린은 1.0 μg/ml 이상의 농도로 포함되는 것을 특징으로 하는 조성물.
- 상기 화학식 1의 퀴에르시트린을 주요성분으로 함유하는 건강보조식품.
- 제 4 항에 있어서, 상기 퀴에르시트린은 0.1 μg/ml 이상의 농도로 포함되는 것을 특징으로 하는 건강보조식품.
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Legal Events
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| E902 | Notification of reason for refusal | ||
| E601 | Decision to refuse application |