KR20030007840A - Ｉｌ-18을 이용한 및 ｉｌ-18 조합 제제를 이용한바이러스 질환의 치료 방법 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 일반적으로 IL-18 (인터페론-γ-유도 인자 (IGIF)라고도 알려짐) 및 다른 약제와 조합된 IL-18을 포함하는 조성물의, HIV, HSV, HPV, HAV, HBV 및 HCV에 의해 유발된 바이러스 질환의 예방 및(또는) 치료에 있어서의 용도에 관한 것이다.
Description
IL-18은 최근 발견된 신규한 싸이토카인이다. 활성 IL-18은 157개의 아미노산 잔기를 함유한다. 활성 IL-18은 T 세포 및 비장세포에 의한 인터페론-γ 생산의 유도, NK 세포의 살세포 활성 강화 및 자연상 CD4+T세포의 Th1 세포로의 분화 촉진을 비롯한 강력한 생물학적 활성을 지니고 있다. 또한, 인간 IL-18은 GM-CSF의 생산에 반대하는 작용을 하며 IL-10의 생산을 감소시킨다. IL-18은 IL-12보다 더 높은 인터페론-γ 유도능을 갖는 것으로 입증되었고, 수용체가 서로 다르며 구별되는 신호 전달 경로를 이용하는 듯하다.
CD4+T세포는 모든 면역 반응에서 중추적인 조절 인자이다. 이 세포는 두 가지의 하위군인 Th1 및 Th2로 분류된다. 각각의 하위군은 서로 다른 싸이토카인을 분비하는 능력에 따라 정해진다. 흥미롭게도, 가장 강력한 분화 유발인자는 싸이토카인 자신이다. 자연상의 전구체로부터 Th2 세포로의 발달은 IL-4에 의해 유도된다. IL-18를 발견하기 전에는 IL-12가 주된 Th1 유도 싸이토카인이라고 여겨졌다. IL-18 역시 Th1 유도 싸이토카인이며 인터페론-γ의 생산 촉진에서는 IL-12보다 더 강력하다.
Th1 세포는 IL-2, 인터페론-γ 및 TNF-β를 분비한다. 서명 Th1 싸이토카인(signature Th1 cytokine)인 인터페론-γ는 대식세포에 직접 작용하여 살미생물 활성 및 식세포 활성을 강화시킨다. 결과적으로 활성화 대식세포는 세포내 병원체 및 종양 세포를 효율적으로 파괴할 수 있다. Th2 세포는 B 세포가 항체 생산 세포로 발달하도록 돕는 작용을 하는 IL-4, IL-5, IL-6, IL-10 및 IL-13을 생산한다. 함께 Th1 세포들은 세포-매개의 면역을 주로 책임지는 반면, Th2 세포는 체액성 면역을 담당한다.
IL-18, 그의 코딩 뉴클레오티드 서열 및 이 정제 단백질의 특정 물리화학적 특성은 알려져 있다.
가부시끼 가이샤 하야시바라 세이부쯔 가야꾸 겐뀨조 ("하야시바라")의 미국 특허 제5,912,324호(1996년 1월 17일 공개된 유럽특허 제0 692 536호에 대응됨)는 면역적격 세포에 의한 IFN-감마 생산을 유도하는 생쥐 단백질(이 단백질은 또한 특정 물리화학적 특성과 특정한 부분 아미노산 서열을 가짐을 특징으로 함)을 개시하고 있다. 또한 157개 아미노산 서열을 갖는 단백질, 그의 2개의 단편, 이 단백질을 코딩하는 DNA (471 bp), 하이브리도마, 단백질 정제 방법 및 이 단백질의 검출 방법을 개시하고 있다.
하야시바라의 미국 특허 제6,214,584호(1996년 5월 22일 공개된 유럽 특허 제0 712 931호에 대응함)는 157개 아미노산의 인간 단백질 및 그의 상동체, 이 단백질을 코딩하는 DNA, 형질전환체, 이 단백질의 제조 방법, 이 단백질에 대한 모노클로날 항체, 하이브리도마, 단백질 정제 방법, 이 단백질의 검출 방법, 및 악성 종양, 바이러스 질환, 박테리아 감염 질환 및 면역 질환의 치료 및(또는) 예방 방법을 개시하고 있다.
인싸이트 파마슈티컬즈, 인크(Incyte Pharmaceuticals, Inc.)의 국제 특허 공개 제WO 97/24441호(1997년 7월 10일 공개)는 IL-18 전구체에 대응하는 193개 아미노산 단백질 및 코딩 DNA를 개시하고 있다.
현재, HIV, HSV, HPV, HAV, HVB 및 HCV와 같은 바이러스 질환은 예컨대 항바이러스제, 면역요법 및 백신 등으로 치료 및(또는) 예방이 가능하다. 그러나, 기존의 치료법이 항상 효과를 발휘하는 것은 아니다. 따라서 상기 바이러스 질환의 보다 효과적인 치료법이 요구되고 있다.
<발명의 개요>
한 측면으로, 본 발명은 전체 서열 길이에 걸쳐 서열 1 또는 서열 2의 아미노산 서열과 70％ 이상의 동일성을 갖는 바이러스 질환 억제량의 폴리펩티드를 단독으로, 또는 포스카넷, 아시클로버 (ACV), ACV-포스포네이트, 브리부딘 (브로모비닐데옥시우리딘, BVDU), 시도포버 (HPMPC, GS504), 시클릭 HPMPC, 팜시클로버, 간시클로버 (GCV), GCV-포스포네이트, 로부카버 (비스히드록시메틸시클로부틸구아닌, BHCG), 펜시클로버, 리바비린, 아데포버, 라미부딘 (3TC), 아바카버, 스타부딘, 지도부딘, 테노버 등의 항바이러스제, 다른 싸이토카인 (예, IL-2, IL-12, IFN), 또는 리바비린, 티모신 알파, 코르티코스테로이드, 탈리도미드, 이미퀴모드 등의 면역 조절제, 뿐만 아니라 해브릭스(Havrix, 등록상표), 엔지릭스(Engerix, 등록상표) 등의 백신 등과 함께 투여하는 것을 포함하는, HIV, HSV, HPV, HAV, HVB 및 HCV와 같은 바이러스 질환의 치료 및(또는) 예방 방법을 제공한다.
또 다른 측면으로, 본 발명은 바이러스 질환 억제량의 IL-18을 포함하는 조성물을 단독으로, 또는 포스카넷, 아시클로버 (ACV), ACV-포스포네이트, 브리부딘 (브로모비닐데옥시우리딘, BVDU), 시도포버 (HPMPC, GS504), 시클릭 HPMPC, 팜시클로버, 간시클로버 (GCV), GCV-포스포네이트, 로부카버 (비스히드록시메틸시클로부틸구아닌, BHCG), 펜시클로버, 리바비린, 아데포버, 라미부딘 (3TC), 아바카버, 스타부딘, 지도부딘, 테노버 등의 항바이러스제, 다른 싸이토카인 (예, IL-2, IL-12, IFN), 또는 리바비린, 티모신 알파, 코르티코스테로이드, 탈리도미드, 이미퀴모드 등의 면역 조절제뿐 아니라 해브릭스(Havrix, 등록상표), 엔지릭스(Engerix, 등록상표) 등의 백신과 함께 투여하는 것을 포함하는, 포유동물에게서 HIV, HSV, HPV, HAV, HVB 및 HCV와 같은 바이러스 질환의 예방 및(또는) 치료 방법을 제공한다. 이 조성물은 또한 제약학상 허용되는 담체를 포함할 수 있다.
본 발명은 전체적으로, 바이러스 질환의 예방 및(또는) 치료에 있어서 인터페론-γ-유도 인자 (IGIF)라고도 알려져 있는 IL-18의, 및 IL-18과 다른 약제들과의 용도에 관한 것이다.
도 1은 인간 IL-18의 아미노산 서열을 나타낸다 (서열 1).
도 2는 쥐 IL-18의 아미노산 서열을 나타낸다 (서열 2).
도 3은 완충 염수 중의 쥐 IL-18를 상이한 양으로 복강내 투여하여 처리한생쥐에서의 IFN-γ단백질의 유도를 입증하는 그래프를 나타낸다.
도 4는 완충 염수 중의 쥐 IL-18를 상이한 양으로 복강내 투여하여 처리한 생쥐에서의 IFN-γm-RNA의 유도를 입증하는 그래프를 나타낸다.
도 5는 치사량의 HSV-1 (SC-16)을 투여한 생쥐의, -2시간, 1일 및 2일째에 복강내 쥐 IL-18 투여 후 대조군과 비교하여 개선된 생존율을 입증하는 그래프이다.
도 6은 IL-18의 투여에 의해 인플루엔자로 인한 체중 손실이 개선됨을 보여주는 그래프이다.
도 7은 IL-18의 투여에 의해 맥박 산소계측기를 이용해 측정한 폐동맥 기능이 개선됨을 보여주는 그래프이다.
도 8은 IL-18의 HBV 복제에 대한 영향을 보여준다.
도 9a 내지 9d는 IL-18이 IL-8을 14배 (도 9a), 네오프테린을 7배 (도 9b), GM-CSF를 100배 (도 9c), 및 IFN-감마를 8배 (도 9d) 유도함을 보여주는 그래프이다.
도 10a 내지 10c는 IL-18이 IFN-감마 (도 10a), 네오프테린 (도 10b), 및 IL-8 (도 10c)의 생산을 유도함을 보여주는 그래프이다. 이 연구에서, IL-2 단독으로 처리한 경우를 대조군으로 사용했다.
도 11은 IL-12 및 IL-18의 HBV 복제에 대한 영향을 보여준다.
본 발명은 전체적으로, 바이러스 질환 억제량의 IL-18 및 IL-18을 포함하는조성물을 투여하는 것을 포함하는, HIV, HSV, HPV, HAV, HBV 및 HCV와 같은 바이러스 질환을 치료 및(또는) 예방하는 방법에 관한 것이다.
본원에 자주 사용된 특정 용어와 약어에 대한 이해를 돕기위해 하기에 정의를 제공한다.
"동일성"은 당업계에 알려져 있는 바와 같이 2개 이상의 폴리펩티드 서열 또는 2개 이상의 폴리뉴클레오티드 서열 사이의, 서열들을 비교하여 결정한 관련도이다. 당업계에서 "동일성"은 또한 경우에 따라 폴리펩티드 서열들 또는 폴리뉴클레오티드 서열들 사이의, 서열 가닥들 사이의 일치도로써 결정한 서열 관련도를 의미한다. "동일성" 및 "유사성"은 공지된 방법으로 쉽게 계산할 수 있으며, 그 예로는 문헌 [Computational Molecular Biology, Lesk, A.M., ed., Oxford University Press, New York, 1988; Biocomputing: Informatics and Genome Projects, Smith, D.W., ed., Academic Press, New York, 1993; Computer Analysis of Sequence Data, Part I, Griffin, A.M., and Griffin, H.G., eds., Humana Press, New Jersey, 1994; Sequence Analysis in Molecular Biology, von Heinje, G., Academic Press, 1987; and Sequence Analysis Primer, Gribskov, M. and Devereux, J., eds., M Stockton Press, New York, 1991; and Carillo, H., and Lipman, D., SIAM J. Applied Math., 48: 1073 (1988)]에 기재된 것들이 있다. 시험 서열들 사이의 최대 일치도를 제공하는 바람직한 동일성 결정 방법을 고안한다. 동일성 및 유사성 결정 방법은 공중에게 공개된 컴퓨터 프로그램으로 체계화되어 있다. 두 서열 사이의 바람직한 동일성 및 유사성 결정 컴퓨터 프로그램 방법으로는 GCG 프로그램 패키지 (Devereux, J., et al., Nucleic Acids Research 12(1): 387 (1984)), BLASTP, BLASTN 및 FASTA (Atschul, S.F. et al., J. Molec. Biol. 215:403-410(1990) 등을 포함한다. BLAST X 프로그램은 NCBI 및 다른 제공처(BLAST Manual, Altschul, S., et al., NCBI NLM NIH Bethesda, MD 20894; Altschul, S., et al., J.Mol.Biol. 215:403-410 (1990))에서 공중에게 공개하고 있다. 잘 알려진 스미쓰 워터맨 알고리즘을 이용하여 동일성을 결정할 수 있다.
"단리된"은 천연 상태로부터 "인간의 손에 의해" 변화된이라는 의미를 가지고 있다. "단리된" 조성물 또는 물질이 자연상에 존재하는 것이라면, 원래의 환경으로부터 변화 또는 수거, 또는 변화와 수거를 모두 거친 것이다. 예를 들어, 살아있는 동물에게서 천연상에 존재하는 폴리뉴클레오티드 또는 폴리펩티드는 "단리된" 것이 아니며, 천연 상태로부터 함께 존재하고 있는 물질들로부터 분리한 상기 폴리뉴클레오티드 또는 폴리펩티드는 본원에 사용되는 용어인 "단리된" 것이다.
"폴리펩티드"는 펩티드 결합 또는 수식 펩티드 결합에 의해 서로 연결된 두 개 이상의 아미노산을 포함하는 임의 펩티드 또는 단백질, 즉, 펩티드 동배체(isostere)를 의미한다. "폴리펩티드"는 통상 펩티드라 불리는 올리고펩티드 또는 올리고머의 단쇄와 일반적으로 단백질로 불리는 장쇄 모두를 칭한다. 폴리펩티드는 유전자에 의해 코딩되는 20개의 아미노산 이외의 아미노산도 포함할 수 있다. "폴리펩티드는"는 번역후 프로세싱과 같은 천연상의 과정에 의해 또는 당업계에 공지된 화학적 수식 기술에 의해 수식된 아미노산 서열을 포함한다. 이러한 수식법은 기본 텍스트들과 보다 상세한 연구서 및 방대한 연구 문헌에 잘 기재되어있다. 펩티드의 골격, 아미노산 측쇄 및 아미노 말단 또는 카르복실 말단을 비롯한 폴리펩티드의 어느 곳에서나 수식이 일어날 수 있다. 소정의 폴리펩티드 내의 여러 부위에 동일한 유형의 수식이 동일한 정도로 또는 상이한 정도로 존재할 수도 있음은 물론이다. 또한, 폴리펩티드가 많은 유형의 수식을 함유할 수도 있다. 유비퀴틴화에 의해 폴리펩티드가 분지화할 수도 있으며, 분지가 있는 또는 없는 고리화합물일 수도 있다. 고리형, 분지형, 및 분지형의 고리형 폴리펩티드는 천연의 번역후 과정에 의해 야기되거나 합성 방법을 통해 만들 수 있다. 수식에는 아세틸화, 아실화, ADP-리보실화, 아미드화, 플라빈의 공유 결합, 헤모 잔기의 공유 결합, 뉴클레오티드 또는 뉴클레오티드 유도체의 공유 결합, 지질 또는 지질 유도체의 공유 결합, 포스파티딜이노시톨의 공유 결합, 가교 결합, 환화, 디술파이드 결합 형성, 데메틸화, 공유 가교의 형성, 시스틴의 형성, 피로글루타메이트의 형성, 포르밀화, 감마-카르복실화, 글리코실화, GPI-앵커 형성, 히드록실화, 요오드화, 메틸화, 미리스토일화, 산화, 단백질 분해 프로세싱, 인산화, 프레닐화, 라세미화, 셀로닐화, 술페이트화, 전이-RNA 매개의 단백질에 대한 아미노산 부가, 예를 들어 아르기닌화, 및 유비퀴틴화 (예, PROTEINS-STRUCTURE AND MOLECULAR PROPERTIES, 2nd Ed., T.E. Creighton, W.H. Freeman and Company, New York, 1993; Wold, F., Post-translational Protein Modification: Perspectives and Prospects, pgs. 1-12 in POSTTRANSLATIONAL COVALENT MODIFICATION OF PROTEINS, B.C.Johnson, Ed., Academic Press, New York, 1983; Seifter et al., "Analysis for protein modifications and nonprotein cofactors", Meth Enzymol (1990) 182:626-646 andRattan et al., 'Protein Synthesis: Post-translational Modifications and Aging", ann NY ACad Sci (1992) 663:48-62 참조) 등이 포함된다.
"변이체"는 기준 폴리뉴클레오티드 또는 폴리펩티드와는 상이하나 필수 특성을 보유하고 있는 폴리뉴클레오티드 또는 폴리펩티드를 말한다. 전형적인 폴리뉴클레오티드 변이체는 다른 기준 폴리뉴클레오티드와 뉴클레오티드 서열이 상이하다. 변이체의 뉴클레오티드 서열 변화는 기준 폴리뉴클레오티드가 코딩하는 폴리펩티드의 아미노산 서열을 변화시킬 수도 변화시키지 않을 수도 있다. 뉴클레오티드 변화는 기준 서열이 코딩하는 폴리펩티드의 아미노산 치환, 부가, 결실, 융합 및 말단 절단을 하기에 논의되는 바와 같이 초래할 수 있다. 전형적인 폴리펩티드 변이체는 다른 기준 폴리펩티드와 아미노산 서열이 상이하다. 일반적으로, 이러한 상이함은 전체적으로 기준 폴리펩티드와 변이체의 서열이 근접하게 유사하며 많은 영역이 동일하게끔 제한된다. 변이체 및 기준 폴리펩티드는 임의 조합의 치환, 부가, 결실 하나 이상에 의해 아미노산 서열이 상이하게 된다. 치환된 또는 삽입된 아미노산 잔기는 유전자 코드에 의해 코딩된 것일 수도 아닐 수도 있다. 폴리뉴클레오티드 또는 폴리펩티드의 변이체는 대립유전자 변이체와 같이 천연상에서 발생되는 것일 수 있고, 또는 천연상에서 발생하는 것으로 알려져 있지 않은 변이체일 수 있다. 천연상에서 발생하지 않는 폴리뉴클레오티드 및 폴리펩티드 변이체는 돌연변이 유발 기술 또는 직접 합성에 의해 제조할 수 있다.
폴리펩티드 서열 비교를 위한 바람직한 파라미터에는 다음의 사항들이 포함된다:
1) 알고리즘: Needleman and Wunsch, J. Mol Biol. 48:443-453 (1970)
비교 매트릭스: BLOSSUM62 (출처: Hentikoff and Hetikoff, Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 89:10915-10919 (1992))
갭 패널티: 12
갭 길이 패널티: 4
상기 파라미터가 유용한 프로그램은 제네틱스 컴퓨터 그룹 (위스콘신주 매디슨시 소재)의 "gap" 프로그램으로 공중에게 공개되어 있다. 상기 파라미터는 펩티드 비교(말단 갭에 대한 패널티가 없는 것과 함께)를 위한 디폴트 파라미터이다.
본 발명의 폴리펩티드 서열은 서열 1 또는 서열 2의 기준 서열과 동일, 즉 100％ 동일성일 수 있고, 또는 기준 서열과 비교하여 동일성이 100％ 미만이 되는 변화 아미노산 서열을 특정 정수 개수 이하로 포함할 수 있다. 이러한 변화는 보존적 및 비보존적 치환 또는 결실을 비롯하여 1개 이상의 아미노산 결실, 치환, 또는 삽입으로 구성된 군으로부터 선택되며, 상기 변화는 기준 폴리펩티드 서열의 아미노 말단 또는 카르복시 말단 위치, 또는 이 말단 위치 사이의 어느 곳에서나 기준 서열 내의 아미노산 서열들 중에 개별적으로 산재되거나 기준 서열 내에 하나 이상의 연속기로 만들어질 수 있다. 소정의 동일성％에 대한 변화된 아미노산 서열 개수는 서열 1 또는 서열 2의 총 아미노산 개수를 각각의 동일성 퍼센트의 숫자 퍼센트 (100으로 나눈 값)을 곱한 다음 서열 1 또는 서열 2의 총 아미노산 개수 각각으로부터 상기 곱한 값을 차감하거나 하기 식에 의해 결정한다:
na≤xa- (xaㆍy)
식 중, na는 변화된 아미노산의 개수이고, xa는 서열 1 또는 서열 2의 아미노산 서열 총 개수이고, y는 70％의 경우 0.70, 80％의 경우 0.80, 85％의 경우 0.85 등이며, xa와 y의 곱이 정수가 아닌 경우는 가장 가까운 정수로 사사오입하여 xa에서 차감한다.
"융합 단백질"은 흔히 무관한 두 개의 융합 유전자 또는 그의 단편에 의해 코딩된 단백질을 말한다. 일례로, EP-A-0 464는 면역글로불린 분자의 불변 영역의 다양한 부분을 다른 인간 단백질 또는 그의 일부와 함께 포함하는 융합 단백질을 개시하고 있다. 많은 경우에, 융합 단백질의 일부로서 면역글로불린 Fc 영역을 사용하는 것이 치료요법 및 진단법에 사용하는 데 유리하며, 예를 들어 개선된 약동학적 특성을 제공한다. 참조 [EP-A 0232 262]. 한편, 몇몇 용도에서는 융합 단백질이 발현, 검출 및 정제된 후에 Fc 부분을 제거할 수 있는 것을 원할 수 있다.
IL-18 폴리펩티드
IL-18 폴리펩티드는 EP 0692536A2, EP 0712931A2, EP 0767178A1 및 WO 97/2441에 개시되어 있다. 폴리펩티드는 각각의 서열 1 및 서열 2의 전체 길이에서 서열 1 (인간 IL-18) 및 서열 2 (쥐 IL-18)의 아미노산 서열과 70％ 이상, 바람직하게는 80％ 이상, 더 바람직하게는 90％ 이상, 추가로 더 바람직하게는 95％ 이상, 가장 바람직하게는 97 내지 99％ 이상의 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 단리된 폴리펩티드를 포함한다. 상기 폴리펩티드는 각각의 서열 1 및 서열 2의 아미노산을 포함하는 폴리펩티드를 포함한다.
본 발명의 폴리펩티드는 인터페론-γ-유도 폴리펩티드이다. 이들은 T 세포 및 비장세포에 의한 인터페론-γ 생산의 유도, NK 세포의 살세포 활성 강화 및 자연상 CD4+ T 세포의 Th1 세포로의 분화 촉진을 비롯한 세포-매개 면역의 유도에서 중요한 역할을 한다. 이들 특성을 하기에서 "IL-18 활성" 또는 "IL-18 폴리펩티드 활성" 또는 "IL-18의 생물학적 활성"이라 부른다. 또한 이들 활성에는 상기 IL-18 폴리펩티드의 항원성 및 면역원성 활성, 특히 서열 1 및 서열 2의 폴리펩티드의 항원성 및 면역원성 활성이 포함된다. 바람직하게, 본 발명의 폴리펩티드는 IL-18의 생물학적 활성을 하나 이상 갖는다.
본 발명의 폴리펩티드는 "성숙" 단백질의 형태일 수 도, 또는 융합 단백질과 같은 더 큰 단백질의 일부일 수도 있다. 분비 또는 리더 서열, pro-서열, 다수의 히스티딘 잔기와 같은 정제 보조 서열, 또는 재조합 생산시 안정성을 위한 추가의 서열을 함유하는 추가의 아미노산 서열을 포함하는 것이 대체로 유리하다.
본 발명은 또한 상술한 폴리펩티드의 변이체, 즉 보존적 아미노산 치환에 의해 기준 서열과 달라지는 폴리펩티드를 포함하는데, 이 때 잔기는 유사한 특성을 가진 다른 잔기로 치환된다. 대표적인 이런 치환체는 Ala, Val, Leu 및 Ile 중에; Ser 및 Thr 중에; 산성 잔기인 Asp 및 Glu 중에; Asn 및 Gln 중에; 및 염기성 잔기인 Lys 및 Arg 중에; 또는 방향족 잔기 Phe 및 Tyr 중에 있다. 특히 바람직한 변이체는 여러개, 5 내지 10, 1 내지 5, 1 내지 3, 1 내지 2 또는 1개의 아미노산이 임의의 조합으로 치환, 결실 또는 부가된 것이다.
본 발명의 폴리펩티는 임의의 적합한 방법으로 제조할 수 있다. 상기 폴리펩티드에는 자연 발생의 단리된 폴리펩티드, 재조합으로 생산된 폴리펩티드, 합성으로 생산된 폴리펩티드, 또는 이들 방법의 조합으로 생성된 폴리펩티드가 포함된다. 이런 폴리펩티드를 제조하는 방법은 당업계에 잘 공지되어 있다.
본 발명의 재조합 폴리펩티드는 발현 시스템을 포함하는 유전적으로 조작된 숙주 세포로부터 당업계 공지의 방법으로 제조할 수 있다. 따라서, 추가의 측면에서, 본 발명은 본 발명의 폴리펩티드를 코딩하는 폴리뉴클레오티드(들)을 포함하는 발현 시스템, 상기 발현 시스템을 사용하여 유전적으로 조작된 숙주 세포 및 재조합 기술에 의한 본 발명 폴리펩티드의 생산에 관한 것이다. 또한, 본 발명의 DNA 작제물에서 유도된 RNA를 사용하여 무세포 번역 시스템에 의해 상기 단백질을 생산할 수도 있다.
적절한 숙주의 대표적인 예로는 박테리아 세포, 예를 들어 연쇄상구균 (streptococci), 포도상구균 (staphylococci), 대장균 (E. coli), 스트렙토마이세스 (Streptomyces) 및 고초균 (Bacillus subtilis) 세포; 진균 세포, 예를 들어 효모 세포 및 누룩곰팡이 (Aspergillus) 세포; 곤충 세포, 예를 들어 초파리 (Drosophila) S2 및 파밤나방 (Spodoptera) Sf9 세포; 동물 세포, 예를 들어 CHO, COS, HeLa, C127, 3T3, BHK, HEK 293 및 활형 흑색종 (Bowes melanoma) 세포; 및 식물 세포가 있다.
다양한 발현 시스템이 사용될 수 있는데, 그 예로는 염색체, 에피좀 및 바이러스-유래의 시스템, 예를 들어 박테리아 플라스미드로부터 유래한 벡터, 박테리오파지로부터 유래한 벡터, 트랜스포손으로부터 유래한 벡터, 효모 에피좀으로부터 유래한 벡터, 삽입 인자 (insertion element)로부터 유래한 벡터, 효모 염색체 성분으로부터 유래한 벡터, 바이러스 (배큘로바이러스, SV40과 같은 파포바 바이러스, 백시니아 바이러스, 아데노바이러스, 포울 폭스 바이러스, 슈도레이비즈 바이러스 및 레트로바이러스)로부터 유래한 벡터, 및 이들의 조합으로부터 유래한 벡터, 예를 들어 플라스미드 및 박테리오파지 유전자 성분, 예를 들어 코스미드 및 파지미드로부터 유래한 벡터가 있다. 발현 시스템은 발현을 조절할 뿐만 아니라 발현을 초래하는 조절 영역을 함유할 수 있다. 일반적으로, 숙주에서 폴리펩티드를 생산하기 위해 폴리뉴클레오티드를 유지하거나 증식시키거나 발현시킬 수 있는 임의의 시스템 또는 벡터가 사용될 수 있다. 적절한 뉴클레오티드 서열이 임의의 다양한 공지 기술 및 통상 기술, 예를 들어 문헌 [Sambrook et al., Molecular Cloning: A Laboratory Manual, 2nd Ed., Cold Spring Harbor Laboratory Press, Cold Spring Harbor, NY (1989)]에 기재된 기술에 의해 발현 시스템 내로 삽입될 수 있다. 적절한 분비 신호가 원하는 폴리펩티드에 혼입되어, 번역된 단백질을 소포체의 루멘 (lumen), 원형질막 주위 공간 또는 세포외 환경으로 분비시킬 수 있다. 이들 신호는 폴리펩티드에 내생성일 수도 이종 신호일 수도 있다.
본 발명의 폴리펩티드는 황산 암모늄 또는 에탄올 침전, 산 추출, 음이온 또는 양이온 교환 크로마토그래피, 포스포셀룰로스 크로마토그래피, 소수성 상호작용 크로마토그래피, 고성능 액체 크로마토그래피, 히드록실아파타이트 크로마토그래피 및 렉틴 크로마토그래피를 비롯한 공지의 방법에 의해 재조합 세포 배양물로부터회수 및 정제할 수 있다. 가장 바람직하게는, 친화성 크로마토그래피가 정제에 사용된다. 단리 또는 정제하는 동안 폴리펩티드가 변성되는 경우에는 단백질 리폴딩 (refolding)에 대한 공지의 기술을 이용하여 활성 구조로 재생시킬 수 있다.
특정 바이러스 질환의 예방/치료에 있어서 IL-18의 치료 효능이 동물 모델에서 평가되었고, 보호 효과가 입증되었다. 정상, 누드 또는 SCID 생쥐에 IL-18을 투여하면, HSV-1 감염시의 생존률이 개선되었고; 적어도 부분적으로는 IFN-γ를 통한 보호가 매개되었다 (Fujioka, et al 1999 J. Virology 73: 2401). 추가로, 최근의 데이타는 IFN-γ가 잠복기로부터 재활성화된 후의 HSV의 급격한 억제에 중요하다는 것을 나타내는데 (문헌 [Cantin, et al 1999 J. Virology 73: 5196]; [Cantin, et al 1999 J. Virology 73: 3418] 참조), 이는 재활성화로 인한 질환의 재발을 억제하는 IL-18 치료 요법의 효능을 시사한다. IFN-γ 수용체 녹아웃 (knock-out) 생쥐에서 백시니아 바이러스의 복제 증가와 일치하는 결과로서, IL-18 처리에 대한 반응으로 백시니아 바이러스-유도 반점 형성이 감소되었다. 허피스 바이러스 및 백시니아 바이러스 감염 모델 둘 다에서, IL-18을 예방적으로 및(또는) 감염 후 초기에 투여하였다.
각종 바이러스 질환을 치료 및(또는) 예방하기 위해, 본 발명의 폴리펩티드를 단독으로, 또는 항바이러스제, 다른 싸이토카인, IFN, 항생제 또는 항바이러스 백신과 함께 사용할 수 있다.
HIV
HIV 감염의 경우, 본 발명의 폴리펩티드를 단독으로, 또는 프로테아제 억제제 (PI), 뉴클레오시드 유사체 역전사효소 억제제 (NRTI), 비-뉴클레오시드 역전사효소 억제제 (NNRTI), HIV 수용체 또는 공동-수용체 억제제, 융합 억제제, 안티센스 올리고뉴클레오티드 억제제, 글루코시다제 억제제, 다른 싸이토카인, IFN, 항생제 또는 면역조절제와 함께 사용할 수 있다. PI의 예로는 암프레나버, 크릭시반, DMP-323, DMP-450, 인디나버, KNI-272, 라시나버, 로피나버, 비라셉트, PD178390, 리토나버, RPI 312, 사퀴나버, SC-52151, SDZ PRI 053, 티프라나버, U-103017 및 A-77003이 있으나 이에 한정되지는 않는다. NRTI의 예로는 아바카버, 아데포버, 알로부딘, AZdU, CS-92, DAPD, 디다노신, dOTC, 코비라실, 라미부딘, 로부카버, 이오데노신, 스타부딘, 테노포버, 잘시타빈 및 지도부딘이 있으나 이에 한정되지는 않는다. NNRTI의 예로는 아테버딘 메실레이트, 칼라놀리드 A, 카프라비린, 델라버딘, 에파비렌즈, 에미비린, GW420 867X, HBY 097, 로비리드, 네비라핀, PETT-5, 티비라핀 및 트로버딘이 있으나 이에 한정되지는 않는다. 수용체, 공동-수용체 및 융합 억제제의 예로는 AMD 3100, TAK 779, T-20 및 T-1249가 있으나 이에 한정되지는 않는다. HIV에 대한 각종 작용 메카니즘의 이들 및 추가 항바이러스제의 예는 문헌 [International Antiviral News]에 정기적으로 요약되어 있음 (예를 들어, 2000년 1월 간행된 volume 8, number 1)을 알 수 있다. 싸이토카인 및 면역조절제의 예로는 IL-2, 스테로이드 및 탈리도미드가 있으나 이에 한정되지는 않는다. 본 발명은 또한 자연적 면역 반응을 강화시킴으로써 감염의 제어 또는 제거를 달성하기 위해, 감염된 개체에 단일 치료 요법으로 투여될 수 있다.
HSV
허피스 심플렉스 바이러스 통상적으로 점막 표면 또는 피부를 감염시키는 허피스 바이러스 과의 구성원이다. 잠복기는 감각 신경절 및 자율 신경절의 뉴런에서 확인된다. 스트레스, 열, UV 조사 또는 면역억제와 같은 특정 자극하에서, 이 바이러스는 재활성화되어 감염의 근원 부위 또는 신경절에 의해 자극된 임의의 부위에서 나타날 수 있다. 항바이러스제가 현재 입수가능하며, 알파허피스 바이러스 복제의 억제에 매우 효과적이다. 그러나, 이들 항바이러스제가 치유 시기를 적당히 감소시키기는 하지만, 바이러스 잠복기의 확인에 이로운 효과는 제한되어 있다. 최근의 데이타는 IFN-γ가 잠복기로부터 재활성화된 후의 HSV의 급격한 억제에 중요하다는 것을 나타내는데 (문헌 [Cantin et al, Journal of Virology 73: 3418-3423], [Cantin et al, Journal of Virology 73: 5196-5200] 참조), 이는 재활성화로 인한 질환의 재발을 억제하는 IL-18 치료 요법의 효능을 시사한다.
단순 포진 뇌염 (HSE)은 바이러스 뇌염 병례의 10 내지 20％를 차지하는 심각한 산발성 질환이다. 이는 많은 경우에 심각한 신경계 후유증을 일으키는 국소성 괴사성 병변을 야기하는 허피스 심플렉스 바이러스 (HSV) 감염의 가장 심각한 형태이다 (Whitley and Roizman 1998, Clin. Inf. Dis. 26: 541-547). HSV-1 및 2 둘 다가 중추 신경계 (CNS)의 감염과 관련성이 있다. 항바이러스 치료는 HSE-관련 사망률을 약 30％로 감소시킬 수 있지만, 심각한 신경계 손상을 입은 생존자가 여전히 남아있을 수 있다 (문헌 [Skoldenberg, 1996 Sc. J. Inf. Dis. 100: 8-13]; [Kimberlin et al. 1998 J. Neurovirology 4: 474-485] 참조).
본 발명의 폴리펩티드는 단독으로, 또는 바이러스 중합효소 억제제 (예를 들어, 아시클로버, 발라시클로버, 펜시클로버, 팜시클로버, 간시클로버, 반간실코버, 포스카르넷, 코도포버, 및 다른 뉴클레오시드 및 뉴클레오티드)와 같은 항바이러스제와 함께 사용할 수 있다. 본 발명의 폴리펩티드는 또한 IFN, IL-2, IL-12 등과 같은 싸이토카인 뿐만 아니라 다른 면역조절제와 함께 사용할 수 있다. 본 발명은 또한 자연적 면역 반응을 강화시킴으로써 감염의 제어 또는 제거를 달성하기 위해, 감염된 개체에 단일 치료 요법으로 투여될 수도 있다.
HPV
HPV 감염을 예방 및(또는) 치료하기 위한 미충족 요구가 존재한다. 지금까지 100가지가 넘는 HPV 형태가 확인되었다. 감염은 자각 증상이 없을 수도, 혹을 생성할 수도, 또는 자궁 경부암을 비롯한 각종 양성 또는 악성 생식기 종양형성을 유발할 수도 있다 (문헌 [Koutsky, Am. J. Med. 102: 3-8,1997]에 의해 고찰됨). 정확한 측정이 가능하지는 않지만, 미국의 성적 활성있는 어른의 1％에 눈으로 볼 수 있는 생식기 혹이 존재하고, 15％ 이상이 HPV 감염의 분자적 증거를 가짐을 확인하였다. 그 결과 매년 경부 및 생식기 암종의 약 65,000 병례가 나타나고 있다. 현재 이용가능한 항바이러스 약물은 없으며, HPV 질환은 화학적 또는 물리적으로 제거하거나, 세포 독성제 또는 면역제 치료법을 이용하여 치료하고 있다 (Miller, R. L. et al. Int J Immunopharmacology 21: 1-14,1999). 대부분의 현행 치료법이 대다수의 환자에서 혹을 제거할 수는 있지만, 이는 바이러스 전달 또는 질환 진행에 큰 영향을 주지 못한다 (Beutner and Ferenczy, Am. J. Med. 102: 28-37,1997). 비정상적인 자궁경부 세포진 (pap smear) 및 매우 위험한 HPV 혈청형을 갖는 여성은 지속적인 면역을 유도하고 자궁 경부암의 발생을 예방한다는 점에서 치료의 가능성을 확인할 수 있다.
본 발명의 폴리펩티드는 항바이러스제, 예를 들어 시도포버 (HPMPC, GS504), BVDU, BVRU, 및 다른 뉴클레오시드 및 뉴클레오티드와 함께 사용할 수 있다. 본 발명은 또한 다른 면역조절제, 예를 들어 인터페론 또는 인터페론 유도인자 (imiquimod, Aldara; IL-12)와 함께 사용할 수도 있다. 본 발명은 또한 현재 개발중인 재조합 백신 (예방 또는 치료 목적)과 함께 사용할 수도 있다. 본 발명은 또한 자연적 면역 반응을 강화시킴으로써 감염의 제어 또는 제거를 달성하기 위해, 감염된 개체에 단일 치료 요법으로 투여될 수도 있다.
최근의 데이타는 허피스 바이러스 관련 종양 형성에 있어서 IL-18의 잠재적인 예방 역할을 시사한다. 인터페론 감마 뿐만 아니라 IL-18도 EBV 급성-감염 세포에서 상향조절되고, EBV에 의해 유도된 이식 후 림프세포증식성 질환에서 하향조절된다 (Setsuda et al. 1999. American Journal of Pathology 155: 257-265). 이들 데이타는 상기 매개물질이 EBV의 종양발생 특성에 대한 숙주 방어에 관여한다는 것을 시사한다. 본 발명은 또한 HSV에 대해 열거된 약제와 함께 사용될 수도 있다. 본 발명은 또한 자연적 면역 반응을 강화시킴으로써 감염의 제어 또는 제거를 달성하기 위해, 감염된 개체에 단일 치료 요법으로 투여될 수도 있다.
HAV
A형 간염 바이러스 (HAV)는 피코르나바이러스 과에 속한다. A형 간염은 오염된 음식, 음식 취급자, 오염된 물, 오염된 물의 갑각류 섭취로 인한 배설물-경구경로를 통해서 및 직접적인 인간 대 인간 접촉에 의해 개인에서 개인으로 강하게 전염된다. HAV는 간에서 복제되고 담즙으로 분비된다. 감염은 급성이고, 가볍고 일시적인 증상에서 심각하고 지속적인 증상의 범위를 갖는 일반적인 증상이 있으며, 열, 구토, 설사, 황달 및 간종대를 수반할 수 있다. 일반적으로 치료는, 특히 심각한 병례에서 거의 수행하지 않는 간 이식으로 보완한다. 예방은 비활성 바이러스 (Havrix)에 미리 노출시키는 능동 면역법, 또는 감염 후에 수집된 면역글로불린에 노출시키는 수동 면역법에 의한다.
본 발명의 폴리펩티드는 현행 백신과 함께 사용하여 면역을 강화시키거나 치료 효과 (환자는 이미 감염되었음)를 달성할 수 있다. 본 발명은 또한 자연적 면역 반응을 강화시킴으로써 감염의 제어 또는 제거를 달성하기 위해, 감염된 개체에 단일 치료 요법으로 투여될 수도 있다.
HBV
B형 간염 바이러스 (HBV)는 DNA 바이러스의 헤파드나바이러스 과의 구성원이다. HBV는 HIV의 전달과 유사한 경로로 혈액 또는 체액을 통해 개인에서 개인으로 전달된다. HBV는 주로 간에서 복제되고, 혈류를 따라 흐르며, 정액 및 타액을 비롯한 신체 분비물에서 발견된다. 노출과 임상적 증상 사이에 인큐베이션 기간은 60 내지 180일인데, 임상적 증상은 자각증상 없는 감염에서 황달, 및 때때로 간부전과 함께 담즙정체성 간염의 범위에 이른다. 급성 진행 후, 대부분의 환자는 바이러스를 제거하고 면역성이 생긴다. 일부 환자는 만성 간 질환, 섬유증 및 간세포성 암을 유발할 수 있는 만성 감염이 발생한다.
대부분이 만성 HBV 감염의 부분에만 효과적이기는 하지만, 다수의 약제가 HBV의 치료에 이용가능하다. 현재 입수가능한 승인 및 실험 약제에는 항바이러스제 (라미부딘 [3TC], 팜시클로버, 로부카버, 아데포버 및 다수의 다른 뉴클레오시드 및 뉴클레오티드 약제); 면역조절제 (인터페론 알파, 베타, 감마, 코르티코스테로이드, 레바미솔, 티모신 알파, IL-2, 리바비린) 및 치료 백신 또는 과면역 글로불린이 포함된다.
본 발명의 폴리펩티드는 또한 임의의 이들 현행 치료법 또는 다른 유사한 약제와 함께 사용할 수 있다. 본 발명은 또한 자연적 면역 반응을 증가시키고 감염의 조절 또는 제거를 달성하기 위해 감염된 개체에 단일 치료법으로 투여될 수도 있다.
HCV
C형 간염 바이러스 (HCV)는 헤파시바이러스 (Hepacivirus) 또는 플라비바이러스 (Flavivirus) 과의 단일 가닥 RNA 바이러스 구성원이다. HCV는 혈액 및 신체 분비물에 존재하는 바이러스와 함께 HIV 및 HBV와 동일한 방법으로 개인에서 개인으로 전달된다. 이 바이러스는 림프구 및 수지상 세포와 같은 다른 세포 유형에서도 발견할 수 있지만, 주로 간에서 복제된다. 급성 감염은 대체로 자각증상이 없을 수도, 또는 더 흔한 바이러스 감염과 혼동되는 가벼운 경과를 특징으로 한다. 드문 경우에, 급성 감염은 전격성 A형 간염 및 사망에 이르게 할 수 있다. 대부분의 감염은 만성의, 대체로 수십년 동안 지속되며 몇몇 경우에만 간 효소 증가 또는 가벼운 간경화를 유발하는, 자각증상 없는 감염을 유발한다. 일부 병례는 간부전및 간세포성 암을 비롯한 심각한 간 질환으로 진행된다.
HCV의 치료는 일반적으로 교감 (consensus) 인터페론인 인터페론-알파를 통해, 또는 리바비린과 조합된 인터페론-알파를 통해 수행된다. 진정한 항바이러스 화합물은 현재 초기 임상시험 단계이고, 여기에는 바이러스 중합효소, 안티센스 폴리뉴클레오티드 또는 리보자임의 억제제가 포함된다.
본 발명은 이들 현행 치료 요법 또는 다른 유사한 약제와 함께 사용할 수 있다. 본 발명은 또한 자연적 면역 반응을 강화시킴으로써 감염의 제어 또는 제거를 달성하기 위해, 감염된 개체에 단일 치료 요법으로 투여될 수도 있다.
만성 HCV 감염시 IL-18의 투여는 비-세포용해 항바이러스 싸이토카인, 예를 들어 IFN-γ 또는 TNF-α의 유도를 통해 또는 보호성 면역을 강화시키거나 지속시키는 바이러스 항원에 대한 T-세포 반응의 증가를 통해 바이러스 양을 감소시킬 것이라 예상된다.
본 발명은 또한 상기 기재된 임의의 다른 약제와 함께 치료 유효량의 IL-18을 포함하는 제약 조성물을 제공한다. 제약상 허용되는 담체 또는 부형제도 사용될 수 있다. 예를 들어, 사용된 제약 담체는 고체 또는 액체일 수 있다. 고체 담체의 예로는 락토스, 테라 알바 (terra alba), 수크로스, 활석, 젤라틴, 아가, 펙틴, 아카시아, 스테아르산 마그네슘, 스테아르산 등이 있으나 이에 한정되지는 않는다. 액체 담체의 예로는 염수, 완충 염수, 덱스트로스, 물, 글리세롤, 에탄올 시럽, 땅콩유, 올리브유 및 이들의 조합이 있으나 이에 한정되지는 않는다. 유사하게, 담체 또는 희석제는 당업계 공지의 시간 지연 물질, 예를 들어 글리세릴 모노스테아레이트 또는 글리세릴 디스테아레이트를 단독으로, 또는 왁스 에틸셀룰로스, 히드록시프로필메틸셀룰로스, 메틸메타크릴레이트 등과 함께 포함할 수 있다.
본 발명은 추가로 상술한 본 발명 조성물의 하나 이상의 성분으로 채워진 하나 이상의 용기를 포함하는 제약 팩 (pack) 및 킷트 (kit)에 관한 것이다. 폴리펩티드는 단독으로 사용될 수도, 또는 치료 화합물 등의 다른 화합물과 함께 사용될 수도 있다.
조성물은 투여 경로, 예를 들어 전신 또는 경구 투여에 따라 적용될 것이다. 전신 투여의 바람직한 형태는 주사, 통상적으로 정맥내 주사를 포함한다. 다른 주사 경로, 예를 들어 피하, 근육내 또는 복강내 주사를 이용할 수 있다. 추가로, 본 발명이 장내 제형 또는 캡슐화된 제형으로 제형화될 수 있으면, 경구 투여가 가능할 수 있다. 전신 투여의 다른 방법은 담즙산염 또는 후시딘 산 또는 다른 계면활성제와 같은 침투제를 사용하는 경점막 및 경피 투여를 포함한다. 상기 조합의 투여는 또한 연고, 페이스트, 겔 등의 형태로 국소 및(또는) 국부 투여일 수 있다.
필요한 IL-18의 투여량 범위는 보조제의 선택 (존재하는 경우), 투여 경로, 제형의 특성, 대상체 증상의 특성, 및 담당 의사의 판단에 의해 좌우된다. 그러나, IL-18 조성물의 적합한 투여량은 대상체 1 kg 당 1 ng 내지 1 mg의 범위이다. 그러나, 필요한 투여량은 이용가능한 화합물의 다양성 및 각종 투여 경로의 상이한 효능의 관점에서 폭넓게 변할 수 있으리라 예상된다. 예를 들어, 경피 투여는 정맥내 주사에 의한 투여보다 더 높은 투여량을 필요로 할 것이라 예상할 수 있다. 이런 투여 농도의 차이는 당업계에 잘 공지된 최적화를 위한 표준 실험 방법을 이용하여 조정할 수 있다.
조성물의 투여 계획은 투여량, 보조제의 선택, 투여 경로, 제형의 특성, 대상체 증상의 특성, 담당 의사의 판단에 의해 좌우된다. 적합한 투여 계획은 매일, 매주 또는 매달 투여이다. 그러나, 이용가능한 다른 약제의 다양성 및 각종 투여 경로의 상이한 효능의 관점에서 조성물의 투여 계획에 큰 차이가 있으리라 예상된다. 예를 들어, 경피 투여는 정맥내 주사에 의한 투여보다 더 높은 투여량을 필요로 할 것이라 예상할 수 있다. 이러한 조성물 투여 계획의 차이는 당업계에 잘 공지된 최적화를 위한 표준 실험 방법을 이용하여 조정할 수 있다.
특허 문헌 및 특허 출원 등을 비롯하여 본원에서 인용한 모든 간행물은 이들 개개에 대하여 본원에 참고로 포함된다고 구체적이고 개별적으로 지적하지는 않았으나, 이들의 전문이 본원에 참고로 포함된다.
당업자는 상술한 기재를 이용하여 본 발명을 최대한 이용할 수 있다고 여겨진다. 따라서, 본원의 실시예는 예시하기 위한 것이며, 어떠한 방식으로든 본 발명의 범위를 제한하는 것으로 간주되어서는 안된다.
실시예 1: 쥐 IL-18을 사용한 생쥐의 처리는 IFN-γ 및 GM-CSF를 유도한다.
쥐 IL-18의 활성은 감염되지 않은 생쥐에서 싸이토카인 메세지 및 단백질 유도의 반응 속도 프로파일에 의해 평가하였다. 암컷 Balb/C 생쥐를 쥐 IL-18 10 또는 100 ㎍을 사용하여 복강내 (IP)로 처리하고, 처리 후 0, 2.5, 4 또는 6시간에샘플을 수거하였다. 모아진 혈청 (n=3) 및 각각의 비장 균질화물을 TNF-α, IFN-γ 및 GM-CSF에 대한 ELISA로 평가하였다. 처리 후 2시간 30분에 혈청 및 비장 (2 ng/ml)에서 IL-18에 의해 유도된 IFN의 농도는 활성도와 일치하였다. TNF-α (100 pg/ml)가 최소로 유도되고 GM-CSF는 유도되지 않음을 관찰하였다. 반대로, GM-CSF, IFN-감마 및 TNF의 mRNA 유도를 정량적인 실시간 PCR에 의해 관찰하였다. IFN-γ mRNA는 주사 후 2시간 30분 내지 6시간에 비히클에 비해 20배까지 유도되었고 (도 3), GM-CSF는 비히클 대조군 값에 비해 약 6 내지 10배 유도되었다 (데이타는 나타내지 않음). 따라서, 싸이토카인의 유도에 있어서 쥐 IL-18의 활성이 확인되었다.
도 3은 IP로 투여되는 완충 염수 중 다양한 양의 쥐 IL-18을 사용하여 처리한 생쥐에서 IFN-γ 단백질의 유도를 입증한다. 단백질 농도를 제조사 (R & D Systems)의 지시에 따라 ELISA 킷트를 사용하여 혈청 및 비장 균질화물에서 측정하였다.
도 4는 IP로 투여되는 완충 염수 중 다양한 양의 쥐 IL-18을 사용하여 처리한 생쥐에서 IFN-γmRNA의 유도를 입증한다. 전체 RNA를 비장으로부터 수확하고, cDNA (수퍼스크립트 (Superscript; Life Technologies)를 사용하여 제조함)를 각각의 샘플에서 실시간 PCR을 사용하여 하우스킵핑 (housekeeping) 유전자인 GAPDH 및 IFN-γ에 대해 분석하였다 (문헌 [R. J. Cohrs et al. J. Virology 2000; 24: 11464-11471]에 기재된 방법).
실시예 2: 쥐 IL-18은 치사 HSV-1 항원투여로부터 생쥐를 보호한다.
몇몇 연구는 치사 전신 HSV 감염 모델에서 쥐 IL-18의 효능을 평가하였다. HSV-1 (SC-16)로 IP 감염시킨 후, 쥐 IL-18을 -2시간, 24시간 및 48시간에 IP로 투여하였다. 비히클로 처리한 동물은 전혀 생존하지 못한 반면, 1마리 당 IL-18 10 ㎍을 처리한 생쥐는 모든 연구에서 생존률이 40％였다 (도 5). 모든 연구에서 IL-18 처리는 사망까지의 시간을 지연시켰다. 단일 연구에서, 1마리 당 IL-18 100 ㎍을 매일 1회씩 2일 투여한 생쥐는 생존률이 70％가 되었다 (데이타는 나타내지 않음).
도 5는 쥐 IL-18을 IP 투여한 후 -2시간, 1일 및 2일에 치사량의 HSV-1 (SC-16)로 항원투여한 생쥐의 생존율이 대조군에 비해 개선됨을 입증한다.
실시예 3: IL-18은 인플루엔자-유도 발병을 개선시킨다.
IL-18로의 처리는 쥐 인플루엔자 폐렴 모델에서 임상 질환에 이로운 영향을 미친다. Balb/C 생쥐를 생쥐-적용 인플루엔자 A/PR/8/34의 치사량 이하 항원투여로 비강내에 접종시켰다. 실시예 2에 기재된 IL-18의 투여는 인플루엔자-유도 체중 손실을 개선시킬 뿐만 아니라 (도 6), 맥박 산소 계측기 (도 7) 및 전신 체적변동 기록법 (Buxco Electronics, 데이타는 나타내지 않음)으로 측정한 폐기능을 개선시킨다.
실시예 4: IL-18 투여는 HBV 바이러스 복제를 감소시킨다.
B형 간염 바이러스 (HBV) 트랜스제닉 생쥐의 IL-18 처리는, 바이러스 DNA 농도의 감소로 입증된 바와 같이 바이러스 복제를 투여량에 의존적으로 감소시킨다 (도 8). HBV 트랜스제닉 생쥐 (Guidotti et. al, 1995. J. Virol 69: 6158-6169)를재조합 쥐 IL-18의 4가지 투여량 (100, 10, 1 및 0.1 ㎍)으로 매일 1회씩 3일 (0, 1 및 2일) 동안 피하 주사로 처리하였고, 3일째에 HBV DNA에 대한 서던 블랏으로 간을 분석하였다. IL-18의 모든 투여 농도에서 효과가 나타났으며, 가장 낮은 투여량 (0.1 ㎍)에서 약간의 감소 및 더 높은 투여량에서 더 큰 감소를 나타내었다.
실시예 5: IL-18은 침팬지 및 인간 말초혈 단핵 세포 (PBMC)에서 IFN 생산의 유도에 대해 IL-2과 함께 상승 작용을 나타낸다.
침팬지 또는 인간 PBMC를 단리하여, 조건화 배지, 인간 IL-18 100 ng/ml, 또는 IL-2 3 ng/ml과 조합된 IL-18 (100 ng/ml)로 처리하였다. 24, 48, 72 또는 96시간 동안 인큐베이션 한 후, 상층액을 동결시켰다. 매개물질 농도를 ELISA로 분석하였다. 도 9 및 10에 나타낸 데이타는, 인간 IL-18이 인간 PBMC에서 그의 효과에 대한 반응 속도와 유사하게 침팬지 PBMC에서도 싸이토카인 발현 유도에 활성이 있음을 입증한다. 또한, GM-CSF, IL-8, 네오프테린 및 IFN-감마의 유도에서 IL-2와 IL-18 사이에 상승 효과가 있다(도 9 및 10). 이런 결과는 다수의 침팬지 및 인간 공여체에서 확인되었다.
도 9는 인간 IL-18이 IL-8 (14배), 네오프테린 (7배), GM-CSF (100배) 및 IFN-감마 (8배)를 유도했음을 입증한다. 처리 후 24시간에 최대 농도에 도달한 IFN-감마를 제외하고는, 가장 높은 단백질 농도는 처리 후 96시간에 수득된 샘플에서 검출되었다. 인간 IL-18과 IL-2의 조합 처리는 상당히 강한 유도를 초래하였다.
도 10은 상이한 동물에서 이러한 발견의 재현성을 입증한다. 이 연구에서,IL-2로의 단독 처리를 대조군으로 이용하였다. IFN-감마를 도 10a; 네오프테린을 도 10b; IL-8을 도 10c에 나타내었다.
실시예 6: IL-18을 사용한 HBV 복제의 억제는 IL-12와 상가 효과 또는 상승 효과가 있다.
실시예 4 및 도 8에 기재된 것과 유사한 연구에서, IL-12와 함께 B형 간염 바이러스 (HBV) 트랜스제닉 생쥐의 IL-18로의 처리는 어느 한 싸이토카인 단독에 비해 바이러스 복제의 감소 및 바이러스 DNA 전사의 감소에 큰 효과가 있었다. 이런 상가 또는 상승 효과는 HBV 트랜스제닉 생쥐를 0일째에 IL-12 (1 ㎍)와 함께 IL-18 (10 ㎍)로 1회 피하 처리한 후 나타났다. 이들 생쥐의 간을 3일째에 조사한 경우, HBV 복제가 현저히 감소됨을 서던 블랏에 의해 바이러스 DNA의 검출로 확인하였다 (도 11). 또한, IL-12와 IL-18의 조합은 HBV DNA 생성을 감소시킬 뿐만 아니라, 상기 동일한 간 샘플의 노던 블랏에 의해 확인된 바와 같이 바이러스 RNA 생성을 상당히 감소시켰다 (도 11).
Claims (10)
- 서열 1의 전체 길이에 걸쳐 서열 1의 아미노산 서열과 90％ 이상의 동일성을 갖는 폴리펩티드를 포함하는 조성물을 치료 유효량으로 투여하는 것을 포함하는, 포유동물에서 인플루엔자 바이러스, HIV, HSV, HPV, HAV, HBV 또는 HCV에 의해 유발된 질환의 치료 방법.
- 서열 2의 전체 길이에 걸쳐 서열 2의 아미노산 서열과 90％ 이상의 동일성을 갖는 폴리펩티드를 포함하는 조성물을 치료 유효량으로 투여하는 것을 포함하는, 포유동물에서 인플루엔자 바이러스, HIV, HSV, HPV, HAV, HBV 또는 HCV에 의해 유발된 질환의 치료 방법.
- 제1항에 기재된 폴리펩티드를 포함하는 조성물을 치료 유효량으로 투여하는 것을 포함하는, 포유동물에서 인플루엔자 바이러스, HIV, HSV, HPV, HAV, HBV 또는 HCV에 의해 유발된 질환의 예방 방법.
- 제2항에 기재된 폴리펩티드를 포함하는 조성물을 치료 유효량으로 투여하는 것을 포함하는, 포유동물에서 인플루엔자 바이러스, HIV, HSV, HPV, HAV, HBV 또는 HCV에 의해 유발된 질환의 예방 방법.
- 제1항 또는 제2항에 기재된 폴리펩티드와 항바이러스제를 포함하는 조성물을 치료 유효량으로 투여하는 것을 포함하는, 바이러스에 의해 유발된 질환의 치료 방법.
- 제1항 또는 제2항에 기재된 폴리펩티드와 면역조절성 싸이토카인을 포함하는 조성물을 치료 유효량으로 투여하는 것을 포함하는, 바이러스에 의해 유발된 질환의 치료 방법.
- 제1항 또는 제2항에 기재된 폴리펩티드와, 리바비린, 인터페론 α 또는 β, IL-2, IL-12, GM-CSF, TNF, 라미부딘, 레베트론 (리바비린 및 인터페론 α), 시도포버, 아실로버, 발라실로버, 펜시클로버, 팜시클로버, 간시클로버 또는 발간시클로버로 구성된 군으로부터 선택되는 약제를 포함하는 조성물을 치료 유효량으로 투여하는 것을 포함하는, 바이러스에 의해 유발된 질환의 치료 방법.
- 제1항 또는 제2항에 기재된 폴리펩티드와, 바이러스의 단백질 또는 뉴클레오티드 서열로부터 유래한 면역원을 포함하는 조성물을 치료 유효량으로 투여하는 것을 포함하는, 바이러스에 의해 유발된 질환의 치료 방법.
- 제1항 또는 제2항에 기재된 폴리펩티드와 바이러스 백신을 포함하는 조성물을 치료 유효량으로 투여하는 것을 포함하는, 바이러스에 의해 유발된 질환의 치료방법.
- 제1항 또는 제2항에 기재된 폴리펩티드와, 해브릭스 (Havrix), 엔지릭스 (Engerix) B 및 레콤비박스 (Recombivax)로부터 선택되는 백신을 포함하는 조성물을 치료 유효량으로 투여하는 것을 포함하는, 바이러스에 의해 유발된 질환의 치료 방법.
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