JP2004514652A - Il−18およびil−18組み合わせを用いるウイルス疾患の治療法 - Google Patents
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Abstract
本発明は、一般に、HIV、HSV、HPV、HAV、HBVおよびHCVによって引き起こされるウイルス疾患の予防および/または治療のための、インターフェロン−γ−誘導因子(IGIF)としても知られるIL−18を含む組成物および他の薬剤との組み合わせたIL−18の使用に関する。
Description
【0001】
(技術分野)
本発明は、一般に、ウイルス疾患の予防および/または治療において、インターフェロン−γ−誘導因子(IGIF)としても知られるIL−18およびIL−18と他の薬剤との組み合わせの使用に関する。
【0002】
(背景技術)
IL−18は、近年に見出された新規なサイトカインである。活性なIL−18は157個のアミノ酸残基を含む。それは、T細胞および脾臓細胞によるインターフェロン−γ−産生、NK細胞の致死活性の増強および天然CD4+T細胞のTh1細胞への分化の促進を包含する強い生物学的活性を有する。さらに、ヒトIL−18は、GM−CSFの産生を増加し、IL−10の産生を減少する。IL−18は、IL−12より大きいインターフェロン−γ−誘導能を有することが示されており、異なるレセプターを有し、別個のシグナル変換経路を利用するようである。
【0003】
CD4+T細胞は、全ての免疫応答の中央調節エレメントである。それらは、2つのサブセット、Th1およびTh2に分かれる。各サブセットは、異なるサイトカインを分泌する能力によって定義付けられる。興味深いことに、分化の最も強力な誘導因子はサイトカイン自体である。天然前駆体からのTh2細胞への発達は、IL−4によって誘導される。IL−18の発見より以前は、IL−12が主なTh1誘導性サイトカインでると考えられていた。IL−18もまたTh1誘導性サイトカインであり、インターフェロン−γの産生の刺激においてIL−12より強力である。
【0004】
Th1細胞は、IL−2、インターフェロン−γおよびTNF−βを分泌する。インターフェロン−γ、典型的なTh1サイトカインは、マクロファージに直接作用して、それらの殺微生物活性および食細胞活性を増強する。結果として、活性化されたマクロファージは、細胞内病原体および腫瘍細胞を効果的に破壊することができる。Th2細胞は、IL−4、IL−5、IL−6、IL−10およびIL−13を生産し、それらはB細胞を助けて抗体産生細胞に発達させることによって作用する。まとめると、Th1細胞は主として細胞媒介性免疫の原因であり、一方、Th2細胞は体液性免疫の原因である。
【0005】
IL−18、その精製蛋白質のコード化ヌクレオチド配列およびある種の物理化学的化学特性が知られている。
1996年1月17日に公開されたEP0 692 536に対応する株式会社林原生物化学研究所(「林原」)のUS5,912,324は、免疫担当細胞によるIFN−ガンマ産生を誘導するマウス蛋白質、さらに、ある種の物理化学的特性を有するとして特徴付けられている該蛋白質および定義付けられた部分アミノ酸配列を開示する。また、157アミノ酸配列を有する蛋白質、その2つのフラグメント、該蛋白質をコードしているDNA(471bp)、ハイブリドーマ、蛋白質精製法および該蛋白質の検出方法が開示される。
【0006】
1996年5月22日に公開されたEP 0 712 931に対応する林原のUS6,214,584は、157アミノ酸ヒト蛋白質およびその相同物、該蛋白質をコードしているDNA、形質転換体、該蛋白質の調製法、該蛋白質に対するモノクローナル抗体、ハイブリドーマ、蛋白質精製法、該蛋白質の検出法、および悪性腫瘍、ウイルス疾患、細菌感染疾患および免疫疾患の治療および/または予防法を開示する。
【0007】
1997年6月10日に公開されたIncyte Pharmaceuticals, Inc.のWO97/24441は、IL−18前駆体に対応する193アミノ酸蛋白質およびコード化DNAを開示する。
HIV、HSV、HPV、HAV、HVBおよびHCVなどのウイルス疾患は、現在、例えば、抗ウイルス剤、免疫療法およびワクチンを用いて治療および/または予防される。しかしながら、現行の治療は常に有効であるとは限らない。したがって、かかるウイルス疾患のためのより有効な治療が要望される。
【0008】
(発明の開示)
発明の概要
一の態様において、本発明は、配列番号1または配列番号2のアミノ酸配列と該配列の全長にわたり少なくとも70%の同一性を有するポリペプチドのウイルス疾患阻害量を単独で、または抗ウイルス剤、例えば、限定するものではないが、フォスカルネット(foscarnet)、アシクロビル(acyclovir)(ACV)、ACV−ホスホネート、ブリブジン(brivudine)(ブロモビニルデオキシウリジン、BVDU)、シドフォビル(cidofovir)(HPMPC、GS504)、サイクリックHPMPC、ファムシクロビル(famciclovir)、ガンシクロビル(ganciclovir)(GCV)、GCV−ホスホネート、ロブカビル(lobucavir)(ビスヒドロキシメチルシクロブチルグアニン、BHCG)、ペンシクロビル(penciclovir)、リバビリン(ribavirin)、アデフォビル(adefovir)、ラミブジン(lamivudine)(3TC)、アバカビル(abacavir)、スタブジン(stavudine)、ジドブジン(zidovudine)、テノビル(tenovir)、他のサイトカイン、例えば、IL−2、IL−12、IFNまたは免疫調節物質、例えば、限定するものではないが、リバビリン、チモシンアルファ、コルチコステロイド、サリドマイド、イミキモド(imiquimod)、ならびにワクチン、例えば、限定するものではないが、HavrixR(登録商標)、EngerixR(登録商標)と組み合わせて投与することを特徴とする、HIV、HSV、HPV、HAV、HBVおよびHCVなどのウイルス疾患を治療および/または予防する方法を提供する。
【0009】
さらなる態様において、本発明は、単独の、または抗ウイルス剤、例えば、限定するものではないが、フォスカルネット、アシクロビル(ACV)、ACV−ホスホネート、ブリブジン(ブロモビニルデオキシウリジン、BVDU)、シドフォビル(HPMPC、GS504)、サイクリックHPMPC、ファムシクロビル、ガンシクロビル(GCV)、GCV−ホスホネート、ロブカビル(ビスヒドロキシメチルシクロブチルグアニン、BHCG)、ペンシクロビル、リバビリン、アデフォビル、ラミブジン(3TC)、アバカビル、スタブジン、ジドブジン、テノビル、他のサイトカイン、例えば、IL−2、IL−12、IFNまたは免疫調節物質、例えば、限定するものではないが、リバビリン、チモシンアルファ、コルチコステロイド、サリドマイド、イミキモド、ならびにワクチン、例えば、限定するものではないが、HavrixR、EngerixRと組み合わせた、IL−18を含む組成物のウイルス疾患阻害量の投与を特徴とする、哺乳動物においてHIV、HSV、HPV、HAV、HBVおよびHCVなどのウイルス疾患を治療および/または予防する方法を提供する。組成物は、また、医薬上許容される担体を含んでいてもよい。
【0010】
発明の詳細な記載
本発明は、一般に、ウイルス疾患阻害量のIL−18を投与することを特徴とするHIV、HSV、HPV、HAV、HBVおよびHCVなどのウイルス疾患の予防および/または治療法およびIL−18を含む組成物に関する。
【0011】
下記の定義は、本明細書中でしばしば使用されるある特定の用語および略語の理解を容易にするために提供される。
【0012】
当該分野で既知の「同一性」なる語は、配列を比較して決定される2以上のポリペプチド配列または2以上のポリヌクレオチド配列間の関係をいう。当該分野において、「同一性」なる語はまた、ポリペプチドまたはポリヌクレオチド配列間の配列相関の度合を意味し、場合により、かかる一連の配列間の合致によって決定される。「同一性」および「類似性」は、限定するものではないが、(Computational Molecular Biology, Lesk, A.M.編, Oxford University Press, New York, 1988; Biocomputing: Informatics and Genome Projects, Smith, D.W.編, Academic Press, New York, 1993; Computer Analysis of Sequence Data, Part I, Griffin, A.M.および Griffin, H.G.編, Humana Press, New Jersey, 1994; Sequence Analysis in Molecular Biology, von Heinje, G., Academic Press, 1987; および Sequence Analysis Primer, Gribskov, M. および Devereux, J.編, M Stockton Press, New York, 1991; および Carillo, H.および Lipman, D., SIAM J. Applied Math., 48: 1073 (1988))に記載される方法を包含する既知の方法によって容易に算出できる。同一性を決定するための好ましい方法は、試験される配列間の最も大きい合致を与えるように設計される。同一性および類似性を決定するための方法は、公けに入手可能なコンピュータープログラムにおいて体系化されている。2つの配列間の同一性および類似性を決定するための好ましいコンピュータープログラム法は、限定するものではないが、GCGプログラムパッケージ(Devereux, J.ら、Nucleic Acids Research 12(1): 387(1984))、BLASTP、BLASTNおよびFASTA(Atschul, S.F.ら、J. Molec. Biol. 215: 403−410 (1990))を包含する。BLAST Xプログラムは、NCBIおよび他の供給源から公けに入手可能である(BLAST Manual, Altschul, S.ら、NCBI NLM NIH Bethesda, MD 20894; Altschul, S.ら、J. Mol. Biol. 215: 403−410 (1990))。よく知られたスミス・ウォーターマン(Smith Waterman)アルゴリズムもまた、同一性を決定するために使用されうる。
【0013】
「単離された」なる語は、「人の手によって」天然状態から変えられたことを意味する。「単離される」組成物または物質が天然物である場合、それは、その元々の環境から変化されたか、または取り出された、またはその両方である。例えば、該用語が本明細書中で使用される場合、生きている動物中に天然に存在するポリヌクレオチドまたはポリペプチドは「単離」されていないが、その天然状態の共存材料から分離された同じポリヌクレオチドまたはポリペプチドは「単離」されている。
【0014】
「ポリペプチド」は、互いにペプチド結合または修飾型ペプチド結合によって結合された2以上のアミノ酸を含むいずれかのペプチドまたは蛋白質、すなわち、ペプチドイソスターをいう。「ポリペプチド」は、一般にペプチド、オリゴペプチドまたはオリゴマーと称される短鎖および一般に蛋白質と称される長鎖をいう。ポリペプチドは、20個の遺伝子でコードされるアミノ酸以外のアミノ酸を含有していてもよい。「ポリペプチド」は、翻訳後プロセッシングのような自然な方法、または当該分野でよく知られた化学的修飾技術によって修飾されたアミノ酸配列を包含する。かかる修飾は、基本的なテキストおよびより詳細な研究論文ならびに大量の研究文献によく記載されている。修飾は、ペプチド骨格、アミノ酸側鎖およびアミノまたはカルボキシ末端を包含するポリペプチドのどこにでも起こり得る。同じ型の修飾が所定のポリペプチドのいくつかの部位に同じまたは異なる度合まで存在しうることは明らかであろう。また、所定のポリペプチドは、多くの型の修飾を含有していてもよい。ポリペプチドは、ユビキチン化の結果として分岐していてもよく、それらは分岐を有するまたは分岐を有さない環状であってもよい。環状の分岐したおよび分岐した環状のポリペプチドは、翻訳後の天然の過程から生じてもよく、または合成法によって作成されてもよい。修飾は、アセチル化、アシル化、ADP−リボシル化、アミド化、フラビンの共有結合、ヘム部分の共有結合、ヌクレオチドまたはヌクレオチド誘導体の共有結合、脂質または脂質誘導体の共有結合、ホスホチジルイノシトールの共有結合、架橋、環化、ジスルフィド結合形成、脱メチル化、電子対共有架橋の形成、シスチンの形成、ピログルタメートの形成、ホルミル化、ガンマ−カルボキシル化、グリコシル化、GPIアンカー形成、ヒドロキシル化、ヨウ化、メチル化、ミリストイル化、酸化、蛋白質分解性プロセッシング、リン酸化、プレニル化、ラセミ化、セレノイル化、硫酸化、アミノ酸の蛋白質へのトランスファーRNA媒介性付加、例えば、アルギニル化、およびユビキチン化を包含する(例えば、PROTEINS − STRUCTURE AND MOLECULAR PROPERTIES, 2nd Ed., T. E. Creighton, W. H. Freeman and Company, New York, 1993; Wold, F., Post−translational Protein Modifications: Perspectives and Prospects, pgs. 1−12 in POSTTRANSLATIONAL COVALENT MODIFICATION OF PROTEINS, B. C. Johnson, Ed., Academic Press, New York, 1983; Seifterら, ”Analysis for protein modifications and nonprotein cofactors”, Meth Enzymol (1990) 182:626−646 および Rattan ら, ”Protein Synthesis: Post−translational Modifications and Aging”, Ann NY Acad Sci (1992) 663:48−62を参照のこと)。
【0015】
「変種」は、参照ポリヌクレオチドまたはポリペプチドと異なるが、本質的な特性を保持するポリヌクレオチドまたはポリペプチドをいう。ポリヌクレオチドの典型的な変種は、別の参照ポリヌクレオチドとヌクレオチド配列において異なる。変種のヌクレオチド配列における変化は、参照ポリヌクレオチドによってコードされるポリペプチドのアミノ酸配列を変えても変えなくてもよい。ヌクレオチド変化は、下記に論じるように、参照配列によってコードされるポリペプチドにおけるアミノ酸置換、付加、欠失、融合および切断をもたらしてもよい。ポリペプチドの典型的な変種は、別の参照ポリペプチドとアミノ酸配列において異なる。一般に、差異は、参照ポリペプチドおよび変種の配列が全体に密接に類似し、多くの領域において同一であるように限定される。変種および参照ポリペプチドは、1以上の置換、付加、欠失のいずれかの組み合わせによってアミノ酸配列において異なっていてもよい。置換または挿入されたアミノ酸残基は、遺伝子コードによってコードされるものであってもなくてもよい。ポリヌクレオチドまたはポリペプチドの変種は、対立遺伝子変種のような天然に生じるものであってもよく、または、天然に生じることが知られていない変種であってもよい。ポリヌクレオチドおよびポリペプチドの非天然変種は、突然変異誘発技術または直接合成によって作成されうる。
【0016】
ポリペプチド配列比較に関する好ましいパラメーターは:
1)アルゴリズム:NeedlemanおよびWunsch, J. Mol Biol. 48: 443−453 (1970)
比較マトリックス:Hentikoff and Hentikoff, Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 89:10915−10919 (1992)由来のBLOSSUM62
ギャップペナルティー:12
ギャップ長ペナルティー:4
を包含する。
【0017】
これらのパラメーターを用いて有用なプログラムは、「ギャップ」プログラムとしてGenetics Computer Group, Madison WIから公に入手可能である。上記のパラメーターは、ペプチド比較のためのデフォルトパラメーター(エンドギャップのためのペナルティーを伴わない)である。
【0018】
本発明のポリペプチド配列は、配列番号1または配列番号2の参照配列と同一、すなわち、100%同一であってもよく、またはそれは、同一性%が100%未満であるように参照配列と比較した場合、ある整数個までのアミノ酸改変を含んでいてもよい。かかる改変は、少なくとも1個のアミノ酸欠失、置換(保存的および非保存的置換を包含する)、または挿入よりなる群から選択され、ここに、該改変は、参照ポリペプチド配列のアミノまたはカルボキシ末端位置または参照配列中のアミノ酸の間で個々にまたは参照配列内の1以上の隣接する群において散在する該末端間のいずれの位置で起こってもよい。所定の%同一性に関するアミノ酸改変の数は、配列番号1または配列番号2におけるアミノ酸の総数に各パーセント同一性(100で割る)のパーセント数を掛け、次いで、その積を、配列番号1または配列番号2のアミノ酸の総数から各々、引くことによって決定される。
【0019】
na <xa−(xa・y)
式中、naはアミノ酸改変の数であり、xaは配列番号1または配列番号2におけるアミノ酸の総数であり、yは、例えば、70%なら0.70、80%なら0.80、85%なら0.85であり、ここに、xaおよびyのいずれかの整数でない積は、xaからそれを引く前に端数を切り捨てて最も近い整数にする。
【0020】
「融合蛋白質」なる語は、2つの、しばしば関連しない、融合遺伝子またはそのフラグメントによってコードされる蛋白質をいう。1の例において、EP−A−0 464は、免疫グロブリン分子の定常領域の種々の部分を別のヒト蛋白質またはその一部と一緒に含む融合蛋白質を開示する。多くの場合、免疫グロブリンFc領域を融合蛋白質の一部として用いることが、例えば、改善された薬物速度特性をもたらす治療および診断における使用に有益である(例えば、EP−A 0232 262を参照)。一方、いくつかの用途のために、融合蛋白質を発現させ、検出し、精製した後で、Fc部分を欠失できることが望ましい。
【0021】
IL−18ポリペプチド
IL−18ポリペプチドはEP0692536A2、EP0712931A2、EP0767178A1およびWO97/2441に開示される。該ポリペプチドは、配列番号1(ヒトIL−18)および配列番号2(ネズミIL−18)のアミノ酸配列と各々、配列番号1および配列番号2の全長にわたり、少なくとも70%同一性、好ましくは少なくとも80%同一性、より好ましくは少なくとも90%同一性、まだより好ましくは少なくとも95%同一性、最も好ましくは少なくとも97−99%同一性を有するアミノ酸配列を含む単離されたポリペプチドを包含する。かかるポリペプチドは、各々、配列番号1および配列番号2のアミノ酸を含むものを包含する。
【0022】
本発明のポリペプチドは、インターフェロン−γ−誘導性ポリペプチドである。それらは、T細胞および脾臓細胞によるインターフェロン−γ−産生の誘導、NK細胞の致死活性の増強および天然CD4+T細胞のTh1細胞への分化の促進を包含する細胞媒介性免疫の誘発における主要な役割を果たす。これらの特性は、本明細書で以後、「IL−18活性」または「IL−18ポリペプチド活性」または「IL−18の生物学的活性」と称する。また、該IL−18ポリペプチドの抗原性および免疫原性活性、特に、配列番号1および配列番号2のポリペプチドの抗原性および免疫原性活性もこれらの活性の中に包含される。好ましくは、本発明のポリペプチドは、IL−18の少なくとも1つの生物学的活性を示す。
【0023】
本発明のポリペプチドは、「成熟」蛋白質の形態であってもよく、または融合蛋白質のようなより大きな蛋白質の一部であってもよい。分泌またはリーダー配列、プロ配列、複数のヒスチジン残基のように精製を助ける配列、または組換え型生産の間の安定性のための付加配列を含有する付加的なアミノ酸配列を包含することがしばしば、有益である。
【0024】
本発明は、また、残基が同様の特性を有する別のものと置換する保存的アミノ酸置換によって参照から変化するポリペプチドである、上記のポリペプチドの変種を包含する。典型的なかかる置換は、Ala、Val、LeuおよびIle間;SerおよびThr間;酸性残基AspおよびGlu間;AsnおよびGln間;および塩基性残基LysおよびArg間;または芳香族残基PheおよびTyr間である。特に好ましくは、数個、5−10個、1−5個、1−3個、1−2個または1個のアミノ酸がいずれかの組み合わせにおいて置換、欠失または付加されている変種である。
【0025】
本発明のポリペプチドは、いずれかの適当な方法で調製できる。かかるポリペプチドは、単離された天然ポリペプチド、組換えにより生じたポリペプチド、合成により生じたポリペプチド、またはこれらの方法の組み合わせにより生じたポリペプチドを包含する。かかるポリペプチドを調製する方法は当該分野でよく理解されている。
【0026】
本発明の組換え型ポリペプチドは、当該分野でよく知られた方法により、発現系を含む遺伝子操作した宿主細胞から調製してもよい。したがって、さらなる態様において、本発明は、本発明のポリペプチドをコードしているポリヌクレオチドを含む発現系、かかる発現系を用いて遺伝子操作された宿主細胞および組換え技術による本発明のポリペプチドの生産に関する。無細胞翻訳系は、また、本発明のDNA構築物由来のRNAを用いてかかる蛋白質を生産するために使用できる。
【0027】
適当な宿主の代表例は、細菌細胞、例えば、連鎖球菌、ブドウ状球菌、イー・コリ(E.coli)、ストレプトミセス属およびバチルス・ズブチリス(Bacillus subtilis)細胞;真菌細胞、例えば、酵母細胞およびアスペルギルス属細胞;昆虫細胞、例えば、ドロソフィラ(Drosophila)S2およびスポドプテラ(Spodoptera)Sf9細胞;動物細胞、例えば、CHO、COS、HeLa、C127、3T3、BHK、HEK293およびBowesメラノーマ細胞;および植物細胞を包含する。
【0028】
例えば、染色体、エピソームおよびウイルス誘導系、例えば、細菌プラスミド由来、バクテリオファージ由来、トランスポゾン由来、酵母エピソーム由来、挿入エレメント由来、酵母染色体エレメント由来、バキュロウイルス、パボーベウイルス、例えば、SV40、ワクシニアウイルス、アデノウイルス、鶏痘ウイルス、偽狂犬病ウイルスおよびレトロウイルスなどのウイルス由来のベクター、およびその組み合わせ由来のベクター、例えば、プラスミドおよびバクテリオファージ遺伝エレメント、例えば、コスミドおよびファージミド由来のベクターなどの非常に多くの種類の発現系を使用することができる。発現系は、発現を調節ならびに発生させる調節領域を含有していてもよい。一般に、宿主においてポリペプチドを生産するためにポリヌクレオチドを維持、伝搬または発現することのできるいずれの系またはベクターを用いてもよい。適当なヌクレオチド配列は、例えば、Sambrookら, Molecular Cloning: A Laboratory Manual, 2nd Ed., Cold Spring Harbor Laboratory Press, Cold Spring Harbor, NY (1989)に示される方法のような種々のよく知られた慣用的な技術のいずれかによって、発現系中に挿入してもよい。細胞質網状構造、細胞周辺腔または細胞外環境の管腔中への翻訳蛋白質の分泌を可能とするために、適当な分泌シグナルが所望のポリペプチド中に組み込まれてもよい。これらのシグナルはポリペプチドに対して内在性であってもよく、または異種シグナルであってもよい。
【0029】
本発明のポリペプチドは、硫酸アンモニウムまたはエタノール沈殿、酸抽出、アニオンまたはカチオン交換クロマトグラフィー、ホスホセルロースクロマトグラフィー、疎水性相互作用クロマトグラフィー、高速液体クロマトグラフィー、ヒドロキシアパタイトクロマトグラフィーおよびレクチンクロマトグラフィーを包含するよく知られた方法によって組換え細胞培養体から回収および精製できる。最も好ましくは、アフィニティークロマトグラフィーを精製に用いる。単離および/または精製の間にポリペプチドが変性した場合、蛋白質のリホールディングのためのよく知られた技術を用いて、活性なコンホメーションを再生してもよい。
【0030】
ある種のウイルス疾患の予防/治療におけるIL−18に関するの治療上の可能性が動物モデルにおいて評価され、保護効果が明らかにされた。正常、ヌードまたはSCIDマウスへのIL−18の投与は、HSV−1感染における生存を改善した;保護は少なくとも一部、IFNγを介して媒介された(Fujiokaら、1999 J. Virology 73:2401)。さらに、近年のデータは、IFNγが、潜伏期からの再活性化後のHSVの迅速な抑制に重要であることを示し(Cantinら、1999 J. Virology 73:5196; Cantinら、1999 J. Virology 73: 3418)、それは、再活性化に起因する再発疾患の抑制のためのIL−18療法の可能性を示唆する。ワクシニアウイルス誘導性痘疹形成は、IL−18処理に応答して減少し、結果はIFNγレセプターノックアウトマウスにおけるワクシニアウイルスの複製の増加と一致した。ヘルペスおよびワクシニアウイルス感染モデルの両方において、IL−18を予防的に、および/または感染後早期に投与した。
【0031】
本発明のポリペプチドは、種々のウイルス疾患を治療または予防するために、単独で使用でき、または抗ウイルス剤、他のサイトカイン、IFN、抗生物質または抗ウイルスワクチンと組み合わせることができる。
【0032】
HIV
HIV感染の例において、本発明のポリペプチドを単独で使用することができ、またはプロテアーゼ阻害剤(PI)、ヌクレオシド類似体逆転写酵素阻害剤(NRTI)、非ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤(NNRTI)、HIVレセプターまたはコレセプター阻害剤、融合阻害剤、アンチセンスオリゴヌクレオチド阻害剤、グルコシダーゼ阻害剤、他のサイトカイン、IFN、抗生物質または免疫調節剤と組み合わせることができる。PIの例は、限定するものではないが、アムプレナビル(amprenavir)、クリキシバン(crixivan)、DMP−323、DMP−450、インジナビル(indinavir)、KNI−272、ラシナビル(lasinavir)、ロピナビル(lopinavir)、ビラセプト(viracept)、PD178390、リトナビル(ritonavir)、RPI312、サキナビル(saquinavir)、SC−52151、SDZ PRI053、チプラナビル(tipranavir)、U−103017、およびA−77003を包含する。NRTIの例は、限定するものではないが、アバカビル(abacavir)、アデフォビル、アロブジン(alovudine)、AZdU、CS−92、DAPD、ジダノシン(didanosine)、dOTC、コビラシル(coviracil)、ラミブジン(lamivudine)、ロブカビル(lobucavir)、ヨーデノシン(iodenosine)、スタブジン(stavudine)、テノフォビル、ザルシタビン(zalcitabine)、およびジドブジンを包含する。NNRTIの例は、限定するものではないが、アテビルジン(atevirdine)メシレート、カラノリド(calanolide)A,カプラビリン(capravirine)、デラビルジン(delavirdine)、エファビレンツ(efavirenz)、エミビリン(emivirine)、GW420 867X、HBY097、ロビリド(loviride)、ネビラピン(nevirapine)、PETT−5、チビラピン(tivirapine)、およびトロビルジン(trovirdine)を包含する。レセプター、コレセプターおよび融合阻害剤の例は、限定するものではないが、AMD 3100、TAK 779、T−20およびT−1249を包含する。これらおよびHIVに対する作用の種々のメカニズムのさらなる抗ウイルス剤の例は、定期刊行物International Antiviral Newsの要約に、例えば、200年1月第8巻1号に見出すことができる。サイトカインおよび免疫調節剤の例は、限定するものではないが、IL−2、ステロイド、およびサリドマイドを包含する。また、自然免疫応答を増強させるために、本発明を単独療法として感染個体に施して、感染の制御またはクリアランスのいずれかを達成することができる。
【0033】
HSV
単純ヘルペスウイルスは、典型的に粘膜表面または皮膚に感染するヘルペスウイルス科の一員である。潜伏は、知覚および自律神経節のニューロンにおいて確立される。ストレス、発熱、UV照射または免疫抑制のようなある特定の刺激下で、該ウイルスは再活性化でき、感染元の部位にて、または神経節によって刺激されるいずれかの部位にて出現することができる。現在、抗ウイルス剤が利用可能であり、アルファヘルペスウイルス複製を阻害するのに非常に有効である。しかしながら、それらは治癒時間の穏かな減少をもたらすが、ウイルス潜伏の確立に対する有益な効果は制限される。近年のデータは、IFN−γが潜伏からの再活性化後のHSVの迅速な抑制に重要であることを示し(Cantinら、Journal of Virology 73: 3418−3423, 73: 5196−5200)、それは、再活性化に起因する再発疾患の抑制に対するIL−18療法の可能性を示唆する。
【0034】
ヘルペス単純脳炎(HSE)は、ウイルス脳炎ケースの10−20%を占める重篤な散発性疾患である。それは、多くの場合、重篤な神経学的後遺症をもたらす病巣の壊死病変を引き起こすヘルペス単純ウイルス(HSV)感染の最も重篤な形態である(WhitleyおよびRoizman 1998, Clin. Inf. Dis. 26:541−547)。HSV−1および2の両方が中枢神経系(CNS)の感染と関連した。抗ウイルス剤処理は、HSE−関連死亡率を約30%に減少させうるが、今だ、重篤な神経学的欠陥を有する生存者を残しうる(Skoldenberg, 1996 Sc. J. Inf. Dis. 100:8−13; Kimberlinら、1998 J. Neurovirology 4: 474−485)。
【0035】
本発明のポリペプチドは、単独で使用でき、またはウイルス性ポリメラーゼ阻害剤(例えば、アシクロビル、バラシクロビル、ペンシクロビル、ファムシクロビル、ガンシクロビル、バンガンシクロビル、フォスカルネット、シドフォビル、および他のヌクレオシドおよびヌクレオチド)などの抗ウイルス剤と組み合わせて使用することができる。ポリペプチドはまた、IFN、IL−2、IL−12などのサイトカインならびに他の免疫調節物質と組み合わせて使用できる。また、自然免疫応答を増強するために、本発明を単独療法として感染個体に施して、感染の制御またはクリアランスのいずれかを達成することができる。
【0036】
HPV
HPV感染の予防および/または治療に対する今だ応じられていない要望がある。現在まで、100を越えるHPVの型が同定されている。感染は無徴候性であり、いぼを生じることができ、または子宮頚癌を包含する種々の良性または悪性生殖器腫瘍形成をもたらしうる(Koutsky, Am. J. Med. 102:3−8, 1997によって概説される)。正確な数字は入手できないが、目に見えるいぼが米国における性的に活性な大人の1%に存在し、少なくとも15%はHPV感染の分子的証拠を有すると見積もられた。該結果は、年間の子宮頚および生殖器癌の約65,000ケースである。現在、利用可能な抗ウイルス薬はなく、HPV疾患は、化学的または物理的除去、細胞毒性剤または免疫療法によって治療される(Miller, R.L.ら、Int J Immunopharmacology 21: 1−14, 1999)。現在の療法のほとんどは、結局、大多数の患者においていぼを取り除くことができるが、それらはウイルス伝達または疾患進行に影響を与えない(BeutnerおよびFerenczy, Am. J. Med. 102: 28−37, 1997)。耐久力のある免疫を誘導し、子宮頚癌の発症を予防する見込みのある治療のために、異常なパプ塗沫標本および高い危険性のあるHPV血清型を有する女性がおそらく同定された。
【0037】
本発明のポリペプチドは、シドフォビル(HPMPC、GS504)、BVDU、BVRUおよび他のヌクレオシドおよびヌクレオチドのような抗ウイルス剤と組み合わせて使用できる。本発明は、また、インターフェロンまたはインターフェロン誘導剤(イミキモド、Aldara;IL−12)のような他の免疫調節物質と組み合わせて使用できる。本発明は、また、現在開発中の組換え型ワクチン(予防的または治療的のいずれか)と組み合わせて使用できる。また、自然免疫応答を増強するために、本発明を単独療法として感染個体に施して、感染の制御またはクリアランスのいずれかを達成することができる。
【0038】
近年のデータは、ヘルペスウイルス関連腫瘍形成におけるIL−18に関する潜在的な保護的役割を示唆する。IL−18ならびにインターフェロンガンマは、EBV急性感染細胞においてアップレギュレートされ、EBVによって誘導された移植後リンパ組織増殖疾患においてダウンレギュレートされる(Setsudaら、1999, American Journal of Pathology 155: 257−265)。これらのデータは、これらのメディエーターがEBVの腫瘍形成特性に対する宿主防御に関連することを示唆する。本発明は、HSVに関して列挙されたような薬剤と組み合わせて使用できる。また、自然免疫応答を増強するために、本発明を単独療法として感染個体に施して、感染の制御またはクリアランスのいずれかを達成することができる。
【0039】
HAV
A型肝炎ウイルス(HAV)はピコルナウイルス科に属する。A型肝炎は、汚染された食物、食物を扱う人、汚染された水、汚染された水由来の貝の摂取による糞便−経口経路を介して、または他の直接的な人と人との接触によって、人から人への高い感染性を有する。HAVは、肝臓で複製し、胆汁中で排出される。感染は急性であって、一般に徴候的であり、徴候は、穏かで一過性から重篤で長期までの範囲にわたり、発熱、嘔吐、下痢、黄疸および肝腫を包含し得る。治療は、一般に、支持療法であり、肝臓移植は特に重篤なケースにおいて稀に行われる。予防は、不活性化されたウイルス(Havrix)を用いる事前の曝露による活性免疫化またはプールした免疫グロブリンを用いる曝露後の受動免疫化を介する。
【0040】
本発明のポリペプチドは、免疫を増強するために、または治療的効果を達成するために(1回、患者はすでに感染している)、既存のワクチンと組み合わせて使用できる。また、自然免疫応答を増強するために、本発明を単独療法として感染個体に施して、感染の制御またはクリアランスのいずれかを達成することができる。
【0041】
HBV
B型肝炎ウイルス(HBV)は、DNAウイルスのヘパドナウイルス科の一員である。HBVは、血液または体液を介して、HIVの伝達と同様の経路で、人から人へ伝達する。HBVは、主に肝臓で複製し、ウイルスは血流中を流れ、次いで、精液および唾液を包含する身体分泌物中で見出される。曝露と臨床的徴候との間に60−180日の潜伏期間があり、臨床的徴候は、無徴候性の感染から黄疸を伴う胆汁鬱帯肝炎までの範囲にわたり、時折、肝臓障害までの範囲にわたる。急性の進行の後、患者の大部分はウイルスを取り除き、免疫になる。幾人かの患者は、慢性肝臓疾患、繊維症および肝細胞性癌腫を導くことができる慢性感染を発症する。
【0042】
複数の薬剤がHBVの治療に利用できるが、ほとんどは慢性HBV感染の一部においてただ有効なだけである。現在利用可能な認可された実験的薬剤は、抗ウイルス剤(ラミブジン[3TC]、ファムシクロビル、ロブカビル、アデフォビル、およびいくつかの他のヌクレオシドおよびヌクレオチド剤);免疫調節物質(インターフェロンアルファ、ベータ、ガンマ、コルチコステロイド、レバミソール、チモシンアルファ、IL−2、リバビリン)および治療的ワクチンまたは高免疫グロブリンを包含する。
【0043】
本発明のポリペプチドは、これらの現行の療法または他の同様の薬剤のいずれかと組み合わせて使用できる。また、自然免疫応答を増強するために、本発明を単独療法として感染個体に施して、感染の制御またはクリアランスのいずれかを達成することができる。
【0044】
HCV
C型肝炎ウイルス(HCV)は、ヘパシウイルスまたはフラビウイルス科の一本鎖RNAウイルスメンバーである。HCVは、血液および身体分泌物中に存在するウイルスを用いて、HIVおよびHBVとほぼ同じ方法で人から人へ伝達される。HCVは、主に肝臓で複製するが、ウイルスはリンパ球および樹状細胞のような他の細胞型において見出すことができる。急性感染は、しばしば、無徴候性であるか、またはより一般的なウイルス感染としばしば混同される穏かな進行によって特徴付けられる。稀なケースでは、急性感染が劇症肝炎および死を導くこともある。ほとんどの感染は、慢性の、しばしば無徴候性の感染をもたらし、それは、肝臓酵素の随時の上昇または穏かな硬変症だけを伴って、何十年も持続しうる。肝臓機能不全および肝細胞性癌腫を包含するより重篤な肝臓疾患へ進むケースもある。
【0045】
HCVの治療は、一般的に、インターフェロン−アルファ、コンセンサスインターフェロン、またはリバビリンと組み合わせたインターフェロン−アルファを介する。現在、真の抗ウイルス化合物がちょうど初期の臨床試験中であり、ウイルス性ポリメラーゼ、アンチセンスポリヌクレオチド、またはリボザイムの阻害剤を包含する。
【0046】
本発明は、これらの現行の療法のいずれかまたは他の同様の薬剤と組み合わせて使用できる。また、自然免疫応答を増強するために、本発明を単独療法として感染個体に施して、感染の制御またはクリアランスのいずれかを達成することができる。
【0047】
慢性HCV感染の間のIL−18の投与は、IFNγまたはTNFαなどの非細胞融解性抗ウイルス性サイトカインの誘導によって、または増強および持続された保護免疫を導くウイルス抗原に対するT細胞応答の増強によって、ウイルスレベルを減少することが期待されると考えられる。
【0048】
本発明は、また、上記のように、他の薬剤と組み合わせてもよい治療上有効量のIL−18を含む医薬組成物を提供する。医薬上許容される担体または賦形剤もまた、使用してもよい。使用される医薬担体は、例えば、固体または液体のいずれであってもよい。固体担体の例は、限定するものではないが、ラクトース、白土、シュークロース、タルク、ゼラチン、寒天、ペクチン、アラビアゴム、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸などを包含する。液体担体の例は、限定するものではないが、セーライン、緩衝化セーライン、デキストロース、水、グリセロール、エタノールシロップ、ピーナツ油、オリーブ油、およびその組み合わせを包含する。同様に、担体または希釈剤は、単独またはワックスエチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルメタクリレートなどと一緒のモノステアリン酸グリセリルまたはジステアリン酸グリセリルなどの当該分野でよく知られた時間遅延性材料を包含しうる。
【0049】
本発明はさらに、上記の本発明の組成物の1以上の材料を充填した1以上の容器よりなる医薬パックおよびキットに関する。ポリペプチドは、単独で、または治療化合物などの他の化合物と一緒に使用されうる。
【0050】
組成物は、例えば、全身または経口経路などの投与経路に適応させる。全身投与の好ましい形態は、注射、典型的には静脈内注射を包含する。皮下、筋内、または腹腔内などの他の注射経路を使用できる。さらに、本発明が腸溶性またはカプセル処方において処方できる場合、経口投与が可能である。全身性投与のための別の手段は、胆汁酸塩またはフシジン酸または他の界面活性剤などの浸透剤を用いる経粘膜および経皮投与を包含する。これらの組み合わせの投与はまた、膏薬、ペースト、ゲルなどの形態において、局所的であってもよく、および/または局在化されていてもよい。
【0051】
必要とされるIL−18の投与量範囲は、アジュバンド(もしあれば)の選択、投与経路、処方の性質、対象の状態の性質、および随伴する医師の判断に依存する。しかしながら、IL−18のための組成物の適当な投与量は、1ミリグラム/キログラムの対象に対して1ナノグラム/キログラムの範囲にある。しかしながら、必要な投与量における幅広い変動は、利用可能な種々の化合物および種々の投与経路の異なる効率を考慮して予測されるべきである。例えば、経皮投与は、静脈内注射による投与よりも高い投与量を必要とすると予測されたであろう。これらの投与量レベルにおける変動は、当該分野でよく理解されているように、最適化のための標準的な経験的手順を用いて調整できる。
【0052】
組成物の投与のためのスケジュールは、投与量、アジュバンドの選択、投与経路、処方の性質、対象の状態の性質、および随伴する医師の判断に依存する。適当な投与スケジュールは、毎日、毎週または毎月である。しかしながら、組成物の投与スケジュールにおける幅広い変動は、利用可能な種々の他の薬剤および種々の投与経路の異なる効率を考慮して予測されるべきである。例えば、経皮投与は、静脈内注射による投与よりも高い投与量を必要とすると予測されたであろう。組成物のこれらの投与スケジュールにおける変動は、当該分野でよく理解されているように、最適化のための標準的な経験的手順を用いて調整できる。
【0053】
限定するものではないが、特許および特許出願を包含する本明細書に引用した全ての出版物は、個々の出版物が特別および個々に、あたかも完全に示されているかのように出典明示により本明細書の一部とされることが指示されているかのごとく、出典明示により本明細書の一部とされる。
【0054】
当業者は、上記の記載を用いて、その完全な範囲まで本発明を利用できると確信する。したがって、本明細書の実施例は、単なる例示であって、いかなる方法においても、本発明の範囲を制限するものではないと解釈されるべきである。
【0055】
実施例
実施例1:ネズミIL−18でのマウスの処理はIFNγおよびGM−CSFを誘導する。
ネズミIL−18の活性は、非感染マウスにおけるサイトカインメッセージおよび蛋白質誘導の速度論をプロファイリングすることによって評価された。雌性Balb/Cマウスを10または100μgのネズミIL−18を用いて腹腔内(IP)処理し、試料を処理後0、2.5、4または6時間にて収集した。プールした血清(n=3)および個々の脾臓ホモジネートを、TNF−α、IFN−γおよびGM−CSFについてELISAによって評価した。IL−18は、処理後2.5時間までに血清および脾臓(2ng/ml)中のIFNレベルを誘導し、活性と一致した。TNF−αの最小の誘導(100pg/ml)およびGM−CSFの誘導がないことが検出された。対照的に、GM−CSF、IFN−ガンマおよびTNFのmRNA誘導が、定量的リアルタイムPCRによって観察された。IFNγmRNAは、注射後2.5−6時間でビヒクルの20倍まで誘導され(図3)、GM−CSFはビヒクル対照値と比較して約6−10倍誘導された(示されない)。したがって、サイトカインを誘導する点でネズミIL−18の活性が確認された。
【0056】
図3は、緩衝化セーライン中においてIP投与される変化量のネズミIL−18を用いて処理されたマウスにおけるIFN−γ蛋白質の誘導を示す。蛋白質レベルは、ELISAキットを用いて血清および脾臓ホモジネート中で、製造者(R&D Systems)の指示書により検出された。
【0057】
図4は、緩衝化セーライン中においてIP投与される変化量のネズミIL−18を用いて処理されたマウスにおけるIFN−γmRNAの誘導を示す。全RNAを脾臓から収集し、cDNA(Superscript, Life Technologiesを用いて調製された)を個々の試料において、ハウスキーピング遺伝子GAPDHおよびIFN−γについてリアルタイムPCRを用いて分析した(R.J. Cohrsら、J. Virology 2000; 24:11464−11471において記載される方法)。
【0058】
実施例2:ネズミIL−18はマウスを致死HSV−1攻撃から保護する。
いくつかの研究は、致死全身性HSV感染モデルにおけるネズミIL−18の効果を評価した。ネズミIL−18は、HSV−1(SC−16)でのIP感染の2時間前、24時間後および48時間後にIP投与された。ビヒクル処理動物が生き残らないことと比べて、10μg/マウスでのIL−18処理は、全ての研究において40%までの生存率を導く(図5)。全ての研究において、IL−18処理は、死までの時間の遅延を導く。1つの研究において、100μg/マウスにてIL−18の1日に2回の投与が70%の生存率を導く(示されない)。
【0059】
図5は、対照と比較した、2時間前、1日目および2日目でのネズミIL−18のIP投与後のHSV−1(SC−16)の致死用量で攻撃されたマウスの改善された生存率を示す。
【0060】
実施例3:IL−18は、インフルエンザ誘導性病因を改善する。
IL−18での処理は、ネズミインフルエンザ肺炎モデルにおける臨床疾患に対して有益な効果を有する。Balb/Cマウスに、マウス適合性インフルエンザA/PR/8/34のほとんど致死量に近い攻撃で鼻腔内接種した。実施例2に記載されるようなIL−18の投与は、インフルエンザに誘導される体重減少(図6)ならびにパルス酸素測定を用いて測定された肺機能(図7)および全身のプレスチモグラフィー(Buxco Electronics、示されない)における改善を導く。
【0061】
実施例4:IL−18投与はHBVウイルス複製を減少する。
B型肝炎ウイルス(HBV)トランスジェニックマウスのIL−18処理は、ウイルスDNAのレベルの減少によって示されるように、ウイルス複製において用量依存的減少をもたらす(図8)。HBVトランスジェニックマウス(Guidottiら、1995, J. Virol 69:6158−6169)を、組換え型ネズミIL−18の4つの異なる投与量(100、10、1および0.1マイクログラム)の皮下注射で1日に3回処理し、3日目にサザンブロットによってHBV DNAについて肝臓の分析を行った。IL−18の全ての投与量は、最も低い投与量(0.1マイクログラム)で見られるある程度の減少およびより高い投与量でより大きな減少を伴う効果を有した。
【0062】
実施例5:IL−18は、チンパンジーおよびヒト末梢血単核細胞(PBMC)におけるIFN産生の誘導に関し、IL−2と共に相乗的に作用する。
チンパンジーまたはヒトPBMCを単離し、対照培地、100ng/mlのヒトIL−18、または3ng/mlのIL−2と組み合わせたIL−18(100ng/ml)のいずれかを用いて処理した。24、48、72または96時間インキュベーション後に上清を冷凍した。メディエーターレベルをELISAによって分析した。図9および10に示されるデータは、ヒトIL−18が、ヒトPBMCに対するその影響と類似の速度論を伴って、チンパンジーPBMCにおいてサイトカイン発現を誘導する点で活性であることを示す。さらに、GM−CSF、IL−8、ネオプテリン(Neopterin)およびIFN−ガンマの誘導においてIL−2およびIL−18の間に相乗作用が存在する(図9および10)。これらの観察は、複数のチンパンジーおよびヒトドナーにおいて確認された。
【0063】
図9は、ヒトIL−18がIL−8(14倍)、ネオプテリン(7倍)、GM−CSF(100倍)およびIFN−ガンマ(8倍)を誘導したことを示す。最も高い蛋白質レベルは、24時間で最大レベルに達したIFN−ガンマを除き、処理後96時間で得られた試料において検出された。ヒトIL−18およびIL−2の組み合わせ処理は、有意により高い誘導を導く。
【0064】
図10は、異なる動物における結果の再現性を示す。該研究において、IL−2単独処理を対照として用いた。IFN−ガンマは、図10(a);ネオプテリンは図10(b);IL−8は図10(c)に示される。
【0065】
実施例6:HBV複製のIL−18阻害は、IL−12を用いて相加的または相乗的である。
実施例4および図8に記載のものと同様の研究において、IL−12と組み合わせたB型肝炎ウイルス(HBV)トランスジェニックマウスのIL−18処理は、ウイルス複製ならびにウイルスDNAの転写の減少において、いずれかのサイトカイン単独処理よりも大きな効果を有する。該相加的または相乗的効果は、IL−12(1マイクログラム)と共にIL−18(10マイクログラム)を用いる0日目のHBVトランスジェニックマウスの1回の皮下処理後に見られた。これらのマウスの肝臓を3日目に調べたとき、サザンブロットによるウイルスDNAの検出から明らかなように(図11)、HBV複製は顕著に減少していた。また、これらの同じ肝臓試料のノーザンブロットから明らかなように(図11)、IL−18およびIL−12の組み合わせは、HBV DNA生産を減少させただけでなく、ウイルスRNAの生産も劇的に減少させた。
【図面の簡単な説明】
【図1】図1は、ヒトIL−18のアミノ酸配列(配列番号1)を示す。
【図2】図2は、ネズミIL−18のアミノ酸配列(配列番号2)を示す。
【図3】図3は、緩衝化セーライン中において腹腔内投与される変化量のネズミIL−18を用いて処理されたマウスにおけるIFN−γ蛋白質の誘導を示すグラフを示す。
【図4】図4は、緩衝化セーライン中において腹腔内投与される変化量のネズミIL−18を用いて処理されたマウスにおけるIFN−γmRNAの誘導を示すグラフを示す。
【図5】図5は、対照と比較した、2時間前、1日目および2日目でのネズミIL−18の腹腔内投与後の、HSV−1(SC−16)の致死用量を用いて攻撃されたマウスの改善された生存を示すグラフを示す。
【図6】図6は、IL−18の投与がインフルエンザに誘導される体重減少における改善を導くことを示すグラフである。
【図7】図7は、IL−18の投与がパルス酸素測定を用いて測定された肺機能における改善を導くことを示すグラフである。
【図8】図8は、HBV複製に対するIL−18の影響を示す。
【図9】図9(a)−(d)は、IL−18がIL−8を14倍(図9(a))、ネオプテリンを7倍(図9(b))、GM−CSFを100倍(図9(c))およびIFN−ガンマを8倍(図9(d))誘導したことを示すグラフである。
【図10】図10(a)−(c)は、IL−18がIFN−ガンマ(図10(a))、ネオプテリン(図10(b))およびIL−8(図10(c))の産生を誘導したことを示すグラフである。該研究において、IL−2単独での処理を対照として用いた。
【図11】図11は、HBV複製に対するIL−12およびIL−18の影響を示す。
(技術分野)
本発明は、一般に、ウイルス疾患の予防および/または治療において、インターフェロン−γ−誘導因子(IGIF)としても知られるIL−18およびIL−18と他の薬剤との組み合わせの使用に関する。
【0002】
(背景技術)
IL−18は、近年に見出された新規なサイトカインである。活性なIL−18は157個のアミノ酸残基を含む。それは、T細胞および脾臓細胞によるインターフェロン−γ−産生、NK細胞の致死活性の増強および天然CD4+T細胞のTh1細胞への分化の促進を包含する強い生物学的活性を有する。さらに、ヒトIL−18は、GM−CSFの産生を増加し、IL−10の産生を減少する。IL−18は、IL−12より大きいインターフェロン−γ−誘導能を有することが示されており、異なるレセプターを有し、別個のシグナル変換経路を利用するようである。
【0003】
CD4+T細胞は、全ての免疫応答の中央調節エレメントである。それらは、2つのサブセット、Th1およびTh2に分かれる。各サブセットは、異なるサイトカインを分泌する能力によって定義付けられる。興味深いことに、分化の最も強力な誘導因子はサイトカイン自体である。天然前駆体からのTh2細胞への発達は、IL−4によって誘導される。IL−18の発見より以前は、IL−12が主なTh1誘導性サイトカインでると考えられていた。IL−18もまたTh1誘導性サイトカインであり、インターフェロン−γの産生の刺激においてIL−12より強力である。
【0004】
Th1細胞は、IL−2、インターフェロン−γおよびTNF−βを分泌する。インターフェロン−γ、典型的なTh1サイトカインは、マクロファージに直接作用して、それらの殺微生物活性および食細胞活性を増強する。結果として、活性化されたマクロファージは、細胞内病原体および腫瘍細胞を効果的に破壊することができる。Th2細胞は、IL−4、IL−5、IL−6、IL−10およびIL−13を生産し、それらはB細胞を助けて抗体産生細胞に発達させることによって作用する。まとめると、Th1細胞は主として細胞媒介性免疫の原因であり、一方、Th2細胞は体液性免疫の原因である。
【0005】
IL−18、その精製蛋白質のコード化ヌクレオチド配列およびある種の物理化学的化学特性が知られている。
1996年1月17日に公開されたEP0 692 536に対応する株式会社林原生物化学研究所(「林原」)のUS5,912,324は、免疫担当細胞によるIFN−ガンマ産生を誘導するマウス蛋白質、さらに、ある種の物理化学的特性を有するとして特徴付けられている該蛋白質および定義付けられた部分アミノ酸配列を開示する。また、157アミノ酸配列を有する蛋白質、その2つのフラグメント、該蛋白質をコードしているDNA(471bp)、ハイブリドーマ、蛋白質精製法および該蛋白質の検出方法が開示される。
【0006】
1996年5月22日に公開されたEP 0 712 931に対応する林原のUS6,214,584は、157アミノ酸ヒト蛋白質およびその相同物、該蛋白質をコードしているDNA、形質転換体、該蛋白質の調製法、該蛋白質に対するモノクローナル抗体、ハイブリドーマ、蛋白質精製法、該蛋白質の検出法、および悪性腫瘍、ウイルス疾患、細菌感染疾患および免疫疾患の治療および/または予防法を開示する。
【0007】
1997年6月10日に公開されたIncyte Pharmaceuticals, Inc.のWO97/24441は、IL−18前駆体に対応する193アミノ酸蛋白質およびコード化DNAを開示する。
HIV、HSV、HPV、HAV、HVBおよびHCVなどのウイルス疾患は、現在、例えば、抗ウイルス剤、免疫療法およびワクチンを用いて治療および/または予防される。しかしながら、現行の治療は常に有効であるとは限らない。したがって、かかるウイルス疾患のためのより有効な治療が要望される。
【0008】
(発明の開示)
発明の概要
一の態様において、本発明は、配列番号1または配列番号2のアミノ酸配列と該配列の全長にわたり少なくとも70%の同一性を有するポリペプチドのウイルス疾患阻害量を単独で、または抗ウイルス剤、例えば、限定するものではないが、フォスカルネット(foscarnet)、アシクロビル(acyclovir)(ACV)、ACV−ホスホネート、ブリブジン(brivudine)(ブロモビニルデオキシウリジン、BVDU)、シドフォビル(cidofovir)(HPMPC、GS504)、サイクリックHPMPC、ファムシクロビル(famciclovir)、ガンシクロビル(ganciclovir)(GCV)、GCV−ホスホネート、ロブカビル(lobucavir)(ビスヒドロキシメチルシクロブチルグアニン、BHCG)、ペンシクロビル(penciclovir)、リバビリン(ribavirin)、アデフォビル(adefovir)、ラミブジン(lamivudine)(3TC)、アバカビル(abacavir)、スタブジン(stavudine)、ジドブジン(zidovudine)、テノビル(tenovir)、他のサイトカイン、例えば、IL−2、IL−12、IFNまたは免疫調節物質、例えば、限定するものではないが、リバビリン、チモシンアルファ、コルチコステロイド、サリドマイド、イミキモド(imiquimod)、ならびにワクチン、例えば、限定するものではないが、HavrixR(登録商標)、EngerixR(登録商標)と組み合わせて投与することを特徴とする、HIV、HSV、HPV、HAV、HBVおよびHCVなどのウイルス疾患を治療および/または予防する方法を提供する。
【0009】
さらなる態様において、本発明は、単独の、または抗ウイルス剤、例えば、限定するものではないが、フォスカルネット、アシクロビル(ACV)、ACV−ホスホネート、ブリブジン(ブロモビニルデオキシウリジン、BVDU)、シドフォビル(HPMPC、GS504)、サイクリックHPMPC、ファムシクロビル、ガンシクロビル(GCV)、GCV−ホスホネート、ロブカビル(ビスヒドロキシメチルシクロブチルグアニン、BHCG)、ペンシクロビル、リバビリン、アデフォビル、ラミブジン(3TC)、アバカビル、スタブジン、ジドブジン、テノビル、他のサイトカイン、例えば、IL−2、IL−12、IFNまたは免疫調節物質、例えば、限定するものではないが、リバビリン、チモシンアルファ、コルチコステロイド、サリドマイド、イミキモド、ならびにワクチン、例えば、限定するものではないが、HavrixR、EngerixRと組み合わせた、IL−18を含む組成物のウイルス疾患阻害量の投与を特徴とする、哺乳動物においてHIV、HSV、HPV、HAV、HBVおよびHCVなどのウイルス疾患を治療および/または予防する方法を提供する。組成物は、また、医薬上許容される担体を含んでいてもよい。
【0010】
発明の詳細な記載
本発明は、一般に、ウイルス疾患阻害量のIL−18を投与することを特徴とするHIV、HSV、HPV、HAV、HBVおよびHCVなどのウイルス疾患の予防および/または治療法およびIL−18を含む組成物に関する。
【0011】
下記の定義は、本明細書中でしばしば使用されるある特定の用語および略語の理解を容易にするために提供される。
【0012】
当該分野で既知の「同一性」なる語は、配列を比較して決定される2以上のポリペプチド配列または2以上のポリヌクレオチド配列間の関係をいう。当該分野において、「同一性」なる語はまた、ポリペプチドまたはポリヌクレオチド配列間の配列相関の度合を意味し、場合により、かかる一連の配列間の合致によって決定される。「同一性」および「類似性」は、限定するものではないが、(Computational Molecular Biology, Lesk, A.M.編, Oxford University Press, New York, 1988; Biocomputing: Informatics and Genome Projects, Smith, D.W.編, Academic Press, New York, 1993; Computer Analysis of Sequence Data, Part I, Griffin, A.M.および Griffin, H.G.編, Humana Press, New Jersey, 1994; Sequence Analysis in Molecular Biology, von Heinje, G., Academic Press, 1987; および Sequence Analysis Primer, Gribskov, M. および Devereux, J.編, M Stockton Press, New York, 1991; および Carillo, H.および Lipman, D., SIAM J. Applied Math., 48: 1073 (1988))に記載される方法を包含する既知の方法によって容易に算出できる。同一性を決定するための好ましい方法は、試験される配列間の最も大きい合致を与えるように設計される。同一性および類似性を決定するための方法は、公けに入手可能なコンピュータープログラムにおいて体系化されている。2つの配列間の同一性および類似性を決定するための好ましいコンピュータープログラム法は、限定するものではないが、GCGプログラムパッケージ(Devereux, J.ら、Nucleic Acids Research 12(1): 387(1984))、BLASTP、BLASTNおよびFASTA(Atschul, S.F.ら、J. Molec. Biol. 215: 403−410 (1990))を包含する。BLAST Xプログラムは、NCBIおよび他の供給源から公けに入手可能である(BLAST Manual, Altschul, S.ら、NCBI NLM NIH Bethesda, MD 20894; Altschul, S.ら、J. Mol. Biol. 215: 403−410 (1990))。よく知られたスミス・ウォーターマン(Smith Waterman)アルゴリズムもまた、同一性を決定するために使用されうる。
【0013】
「単離された」なる語は、「人の手によって」天然状態から変えられたことを意味する。「単離される」組成物または物質が天然物である場合、それは、その元々の環境から変化されたか、または取り出された、またはその両方である。例えば、該用語が本明細書中で使用される場合、生きている動物中に天然に存在するポリヌクレオチドまたはポリペプチドは「単離」されていないが、その天然状態の共存材料から分離された同じポリヌクレオチドまたはポリペプチドは「単離」されている。
【0014】
「ポリペプチド」は、互いにペプチド結合または修飾型ペプチド結合によって結合された2以上のアミノ酸を含むいずれかのペプチドまたは蛋白質、すなわち、ペプチドイソスターをいう。「ポリペプチド」は、一般にペプチド、オリゴペプチドまたはオリゴマーと称される短鎖および一般に蛋白質と称される長鎖をいう。ポリペプチドは、20個の遺伝子でコードされるアミノ酸以外のアミノ酸を含有していてもよい。「ポリペプチド」は、翻訳後プロセッシングのような自然な方法、または当該分野でよく知られた化学的修飾技術によって修飾されたアミノ酸配列を包含する。かかる修飾は、基本的なテキストおよびより詳細な研究論文ならびに大量の研究文献によく記載されている。修飾は、ペプチド骨格、アミノ酸側鎖およびアミノまたはカルボキシ末端を包含するポリペプチドのどこにでも起こり得る。同じ型の修飾が所定のポリペプチドのいくつかの部位に同じまたは異なる度合まで存在しうることは明らかであろう。また、所定のポリペプチドは、多くの型の修飾を含有していてもよい。ポリペプチドは、ユビキチン化の結果として分岐していてもよく、それらは分岐を有するまたは分岐を有さない環状であってもよい。環状の分岐したおよび分岐した環状のポリペプチドは、翻訳後の天然の過程から生じてもよく、または合成法によって作成されてもよい。修飾は、アセチル化、アシル化、ADP−リボシル化、アミド化、フラビンの共有結合、ヘム部分の共有結合、ヌクレオチドまたはヌクレオチド誘導体の共有結合、脂質または脂質誘導体の共有結合、ホスホチジルイノシトールの共有結合、架橋、環化、ジスルフィド結合形成、脱メチル化、電子対共有架橋の形成、シスチンの形成、ピログルタメートの形成、ホルミル化、ガンマ−カルボキシル化、グリコシル化、GPIアンカー形成、ヒドロキシル化、ヨウ化、メチル化、ミリストイル化、酸化、蛋白質分解性プロセッシング、リン酸化、プレニル化、ラセミ化、セレノイル化、硫酸化、アミノ酸の蛋白質へのトランスファーRNA媒介性付加、例えば、アルギニル化、およびユビキチン化を包含する(例えば、PROTEINS − STRUCTURE AND MOLECULAR PROPERTIES, 2nd Ed., T. E. Creighton, W. H. Freeman and Company, New York, 1993; Wold, F., Post−translational Protein Modifications: Perspectives and Prospects, pgs. 1−12 in POSTTRANSLATIONAL COVALENT MODIFICATION OF PROTEINS, B. C. Johnson, Ed., Academic Press, New York, 1983; Seifterら, ”Analysis for protein modifications and nonprotein cofactors”, Meth Enzymol (1990) 182:626−646 および Rattan ら, ”Protein Synthesis: Post−translational Modifications and Aging”, Ann NY Acad Sci (1992) 663:48−62を参照のこと)。
【0015】
「変種」は、参照ポリヌクレオチドまたはポリペプチドと異なるが、本質的な特性を保持するポリヌクレオチドまたはポリペプチドをいう。ポリヌクレオチドの典型的な変種は、別の参照ポリヌクレオチドとヌクレオチド配列において異なる。変種のヌクレオチド配列における変化は、参照ポリヌクレオチドによってコードされるポリペプチドのアミノ酸配列を変えても変えなくてもよい。ヌクレオチド変化は、下記に論じるように、参照配列によってコードされるポリペプチドにおけるアミノ酸置換、付加、欠失、融合および切断をもたらしてもよい。ポリペプチドの典型的な変種は、別の参照ポリペプチドとアミノ酸配列において異なる。一般に、差異は、参照ポリペプチドおよび変種の配列が全体に密接に類似し、多くの領域において同一であるように限定される。変種および参照ポリペプチドは、1以上の置換、付加、欠失のいずれかの組み合わせによってアミノ酸配列において異なっていてもよい。置換または挿入されたアミノ酸残基は、遺伝子コードによってコードされるものであってもなくてもよい。ポリヌクレオチドまたはポリペプチドの変種は、対立遺伝子変種のような天然に生じるものであってもよく、または、天然に生じることが知られていない変種であってもよい。ポリヌクレオチドおよびポリペプチドの非天然変種は、突然変異誘発技術または直接合成によって作成されうる。
【0016】
ポリペプチド配列比較に関する好ましいパラメーターは:
1)アルゴリズム:NeedlemanおよびWunsch, J. Mol Biol. 48: 443−453 (1970)
比較マトリックス:Hentikoff and Hentikoff, Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 89:10915−10919 (1992)由来のBLOSSUM62
ギャップペナルティー:12
ギャップ長ペナルティー:4
を包含する。
【0017】
これらのパラメーターを用いて有用なプログラムは、「ギャップ」プログラムとしてGenetics Computer Group, Madison WIから公に入手可能である。上記のパラメーターは、ペプチド比較のためのデフォルトパラメーター(エンドギャップのためのペナルティーを伴わない)である。
【0018】
本発明のポリペプチド配列は、配列番号1または配列番号2の参照配列と同一、すなわち、100%同一であってもよく、またはそれは、同一性%が100%未満であるように参照配列と比較した場合、ある整数個までのアミノ酸改変を含んでいてもよい。かかる改変は、少なくとも1個のアミノ酸欠失、置換(保存的および非保存的置換を包含する)、または挿入よりなる群から選択され、ここに、該改変は、参照ポリペプチド配列のアミノまたはカルボキシ末端位置または参照配列中のアミノ酸の間で個々にまたは参照配列内の1以上の隣接する群において散在する該末端間のいずれの位置で起こってもよい。所定の%同一性に関するアミノ酸改変の数は、配列番号1または配列番号2におけるアミノ酸の総数に各パーセント同一性(100で割る)のパーセント数を掛け、次いで、その積を、配列番号1または配列番号2のアミノ酸の総数から各々、引くことによって決定される。
【0019】
na <xa−(xa・y)
式中、naはアミノ酸改変の数であり、xaは配列番号1または配列番号2におけるアミノ酸の総数であり、yは、例えば、70%なら0.70、80%なら0.80、85%なら0.85であり、ここに、xaおよびyのいずれかの整数でない積は、xaからそれを引く前に端数を切り捨てて最も近い整数にする。
【0020】
「融合蛋白質」なる語は、2つの、しばしば関連しない、融合遺伝子またはそのフラグメントによってコードされる蛋白質をいう。1の例において、EP−A−0 464は、免疫グロブリン分子の定常領域の種々の部分を別のヒト蛋白質またはその一部と一緒に含む融合蛋白質を開示する。多くの場合、免疫グロブリンFc領域を融合蛋白質の一部として用いることが、例えば、改善された薬物速度特性をもたらす治療および診断における使用に有益である(例えば、EP−A 0232 262を参照)。一方、いくつかの用途のために、融合蛋白質を発現させ、検出し、精製した後で、Fc部分を欠失できることが望ましい。
【0021】
IL−18ポリペプチド
IL−18ポリペプチドはEP0692536A2、EP0712931A2、EP0767178A1およびWO97/2441に開示される。該ポリペプチドは、配列番号1(ヒトIL−18)および配列番号2(ネズミIL−18)のアミノ酸配列と各々、配列番号1および配列番号2の全長にわたり、少なくとも70%同一性、好ましくは少なくとも80%同一性、より好ましくは少なくとも90%同一性、まだより好ましくは少なくとも95%同一性、最も好ましくは少なくとも97−99%同一性を有するアミノ酸配列を含む単離されたポリペプチドを包含する。かかるポリペプチドは、各々、配列番号1および配列番号2のアミノ酸を含むものを包含する。
【0022】
本発明のポリペプチドは、インターフェロン−γ−誘導性ポリペプチドである。それらは、T細胞および脾臓細胞によるインターフェロン−γ−産生の誘導、NK細胞の致死活性の増強および天然CD4+T細胞のTh1細胞への分化の促進を包含する細胞媒介性免疫の誘発における主要な役割を果たす。これらの特性は、本明細書で以後、「IL−18活性」または「IL−18ポリペプチド活性」または「IL−18の生物学的活性」と称する。また、該IL−18ポリペプチドの抗原性および免疫原性活性、特に、配列番号1および配列番号2のポリペプチドの抗原性および免疫原性活性もこれらの活性の中に包含される。好ましくは、本発明のポリペプチドは、IL−18の少なくとも1つの生物学的活性を示す。
【0023】
本発明のポリペプチドは、「成熟」蛋白質の形態であってもよく、または融合蛋白質のようなより大きな蛋白質の一部であってもよい。分泌またはリーダー配列、プロ配列、複数のヒスチジン残基のように精製を助ける配列、または組換え型生産の間の安定性のための付加配列を含有する付加的なアミノ酸配列を包含することがしばしば、有益である。
【0024】
本発明は、また、残基が同様の特性を有する別のものと置換する保存的アミノ酸置換によって参照から変化するポリペプチドである、上記のポリペプチドの変種を包含する。典型的なかかる置換は、Ala、Val、LeuおよびIle間;SerおよびThr間;酸性残基AspおよびGlu間;AsnおよびGln間;および塩基性残基LysおよびArg間;または芳香族残基PheおよびTyr間である。特に好ましくは、数個、5−10個、1−5個、1−3個、1−2個または1個のアミノ酸がいずれかの組み合わせにおいて置換、欠失または付加されている変種である。
【0025】
本発明のポリペプチドは、いずれかの適当な方法で調製できる。かかるポリペプチドは、単離された天然ポリペプチド、組換えにより生じたポリペプチド、合成により生じたポリペプチド、またはこれらの方法の組み合わせにより生じたポリペプチドを包含する。かかるポリペプチドを調製する方法は当該分野でよく理解されている。
【0026】
本発明の組換え型ポリペプチドは、当該分野でよく知られた方法により、発現系を含む遺伝子操作した宿主細胞から調製してもよい。したがって、さらなる態様において、本発明は、本発明のポリペプチドをコードしているポリヌクレオチドを含む発現系、かかる発現系を用いて遺伝子操作された宿主細胞および組換え技術による本発明のポリペプチドの生産に関する。無細胞翻訳系は、また、本発明のDNA構築物由来のRNAを用いてかかる蛋白質を生産するために使用できる。
【0027】
適当な宿主の代表例は、細菌細胞、例えば、連鎖球菌、ブドウ状球菌、イー・コリ(E.coli)、ストレプトミセス属およびバチルス・ズブチリス(Bacillus subtilis)細胞;真菌細胞、例えば、酵母細胞およびアスペルギルス属細胞;昆虫細胞、例えば、ドロソフィラ(Drosophila)S2およびスポドプテラ(Spodoptera)Sf9細胞;動物細胞、例えば、CHO、COS、HeLa、C127、3T3、BHK、HEK293およびBowesメラノーマ細胞;および植物細胞を包含する。
【0028】
例えば、染色体、エピソームおよびウイルス誘導系、例えば、細菌プラスミド由来、バクテリオファージ由来、トランスポゾン由来、酵母エピソーム由来、挿入エレメント由来、酵母染色体エレメント由来、バキュロウイルス、パボーベウイルス、例えば、SV40、ワクシニアウイルス、アデノウイルス、鶏痘ウイルス、偽狂犬病ウイルスおよびレトロウイルスなどのウイルス由来のベクター、およびその組み合わせ由来のベクター、例えば、プラスミドおよびバクテリオファージ遺伝エレメント、例えば、コスミドおよびファージミド由来のベクターなどの非常に多くの種類の発現系を使用することができる。発現系は、発現を調節ならびに発生させる調節領域を含有していてもよい。一般に、宿主においてポリペプチドを生産するためにポリヌクレオチドを維持、伝搬または発現することのできるいずれの系またはベクターを用いてもよい。適当なヌクレオチド配列は、例えば、Sambrookら, Molecular Cloning: A Laboratory Manual, 2nd Ed., Cold Spring Harbor Laboratory Press, Cold Spring Harbor, NY (1989)に示される方法のような種々のよく知られた慣用的な技術のいずれかによって、発現系中に挿入してもよい。細胞質網状構造、細胞周辺腔または細胞外環境の管腔中への翻訳蛋白質の分泌を可能とするために、適当な分泌シグナルが所望のポリペプチド中に組み込まれてもよい。これらのシグナルはポリペプチドに対して内在性であってもよく、または異種シグナルであってもよい。
【0029】
本発明のポリペプチドは、硫酸アンモニウムまたはエタノール沈殿、酸抽出、アニオンまたはカチオン交換クロマトグラフィー、ホスホセルロースクロマトグラフィー、疎水性相互作用クロマトグラフィー、高速液体クロマトグラフィー、ヒドロキシアパタイトクロマトグラフィーおよびレクチンクロマトグラフィーを包含するよく知られた方法によって組換え細胞培養体から回収および精製できる。最も好ましくは、アフィニティークロマトグラフィーを精製に用いる。単離および/または精製の間にポリペプチドが変性した場合、蛋白質のリホールディングのためのよく知られた技術を用いて、活性なコンホメーションを再生してもよい。
【0030】
ある種のウイルス疾患の予防/治療におけるIL−18に関するの治療上の可能性が動物モデルにおいて評価され、保護効果が明らかにされた。正常、ヌードまたはSCIDマウスへのIL−18の投与は、HSV−1感染における生存を改善した;保護は少なくとも一部、IFNγを介して媒介された(Fujiokaら、1999 J. Virology 73:2401)。さらに、近年のデータは、IFNγが、潜伏期からの再活性化後のHSVの迅速な抑制に重要であることを示し(Cantinら、1999 J. Virology 73:5196; Cantinら、1999 J. Virology 73: 3418)、それは、再活性化に起因する再発疾患の抑制のためのIL−18療法の可能性を示唆する。ワクシニアウイルス誘導性痘疹形成は、IL−18処理に応答して減少し、結果はIFNγレセプターノックアウトマウスにおけるワクシニアウイルスの複製の増加と一致した。ヘルペスおよびワクシニアウイルス感染モデルの両方において、IL−18を予防的に、および/または感染後早期に投与した。
【0031】
本発明のポリペプチドは、種々のウイルス疾患を治療または予防するために、単独で使用でき、または抗ウイルス剤、他のサイトカイン、IFN、抗生物質または抗ウイルスワクチンと組み合わせることができる。
【0032】
HIV
HIV感染の例において、本発明のポリペプチドを単独で使用することができ、またはプロテアーゼ阻害剤(PI)、ヌクレオシド類似体逆転写酵素阻害剤(NRTI)、非ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤(NNRTI)、HIVレセプターまたはコレセプター阻害剤、融合阻害剤、アンチセンスオリゴヌクレオチド阻害剤、グルコシダーゼ阻害剤、他のサイトカイン、IFN、抗生物質または免疫調節剤と組み合わせることができる。PIの例は、限定するものではないが、アムプレナビル(amprenavir)、クリキシバン(crixivan)、DMP−323、DMP−450、インジナビル(indinavir)、KNI−272、ラシナビル(lasinavir)、ロピナビル(lopinavir)、ビラセプト(viracept)、PD178390、リトナビル(ritonavir)、RPI312、サキナビル(saquinavir)、SC−52151、SDZ PRI053、チプラナビル(tipranavir)、U−103017、およびA−77003を包含する。NRTIの例は、限定するものではないが、アバカビル(abacavir)、アデフォビル、アロブジン(alovudine)、AZdU、CS−92、DAPD、ジダノシン(didanosine)、dOTC、コビラシル(coviracil)、ラミブジン(lamivudine)、ロブカビル(lobucavir)、ヨーデノシン(iodenosine)、スタブジン(stavudine)、テノフォビル、ザルシタビン(zalcitabine)、およびジドブジンを包含する。NNRTIの例は、限定するものではないが、アテビルジン(atevirdine)メシレート、カラノリド(calanolide)A,カプラビリン(capravirine)、デラビルジン(delavirdine)、エファビレンツ(efavirenz)、エミビリン(emivirine)、GW420 867X、HBY097、ロビリド(loviride)、ネビラピン(nevirapine)、PETT−5、チビラピン(tivirapine)、およびトロビルジン(trovirdine)を包含する。レセプター、コレセプターおよび融合阻害剤の例は、限定するものではないが、AMD 3100、TAK 779、T−20およびT−1249を包含する。これらおよびHIVに対する作用の種々のメカニズムのさらなる抗ウイルス剤の例は、定期刊行物International Antiviral Newsの要約に、例えば、200年1月第8巻1号に見出すことができる。サイトカインおよび免疫調節剤の例は、限定するものではないが、IL−2、ステロイド、およびサリドマイドを包含する。また、自然免疫応答を増強させるために、本発明を単独療法として感染個体に施して、感染の制御またはクリアランスのいずれかを達成することができる。
【0033】
HSV
単純ヘルペスウイルスは、典型的に粘膜表面または皮膚に感染するヘルペスウイルス科の一員である。潜伏は、知覚および自律神経節のニューロンにおいて確立される。ストレス、発熱、UV照射または免疫抑制のようなある特定の刺激下で、該ウイルスは再活性化でき、感染元の部位にて、または神経節によって刺激されるいずれかの部位にて出現することができる。現在、抗ウイルス剤が利用可能であり、アルファヘルペスウイルス複製を阻害するのに非常に有効である。しかしながら、それらは治癒時間の穏かな減少をもたらすが、ウイルス潜伏の確立に対する有益な効果は制限される。近年のデータは、IFN−γが潜伏からの再活性化後のHSVの迅速な抑制に重要であることを示し(Cantinら、Journal of Virology 73: 3418−3423, 73: 5196−5200)、それは、再活性化に起因する再発疾患の抑制に対するIL−18療法の可能性を示唆する。
【0034】
ヘルペス単純脳炎(HSE)は、ウイルス脳炎ケースの10−20%を占める重篤な散発性疾患である。それは、多くの場合、重篤な神経学的後遺症をもたらす病巣の壊死病変を引き起こすヘルペス単純ウイルス(HSV)感染の最も重篤な形態である(WhitleyおよびRoizman 1998, Clin. Inf. Dis. 26:541−547)。HSV−1および2の両方が中枢神経系(CNS)の感染と関連した。抗ウイルス剤処理は、HSE−関連死亡率を約30%に減少させうるが、今だ、重篤な神経学的欠陥を有する生存者を残しうる(Skoldenberg, 1996 Sc. J. Inf. Dis. 100:8−13; Kimberlinら、1998 J. Neurovirology 4: 474−485)。
【0035】
本発明のポリペプチドは、単独で使用でき、またはウイルス性ポリメラーゼ阻害剤(例えば、アシクロビル、バラシクロビル、ペンシクロビル、ファムシクロビル、ガンシクロビル、バンガンシクロビル、フォスカルネット、シドフォビル、および他のヌクレオシドおよびヌクレオチド)などの抗ウイルス剤と組み合わせて使用することができる。ポリペプチドはまた、IFN、IL−2、IL−12などのサイトカインならびに他の免疫調節物質と組み合わせて使用できる。また、自然免疫応答を増強するために、本発明を単独療法として感染個体に施して、感染の制御またはクリアランスのいずれかを達成することができる。
【0036】
HPV
HPV感染の予防および/または治療に対する今だ応じられていない要望がある。現在まで、100を越えるHPVの型が同定されている。感染は無徴候性であり、いぼを生じることができ、または子宮頚癌を包含する種々の良性または悪性生殖器腫瘍形成をもたらしうる(Koutsky, Am. J. Med. 102:3−8, 1997によって概説される)。正確な数字は入手できないが、目に見えるいぼが米国における性的に活性な大人の1%に存在し、少なくとも15%はHPV感染の分子的証拠を有すると見積もられた。該結果は、年間の子宮頚および生殖器癌の約65,000ケースである。現在、利用可能な抗ウイルス薬はなく、HPV疾患は、化学的または物理的除去、細胞毒性剤または免疫療法によって治療される(Miller, R.L.ら、Int J Immunopharmacology 21: 1−14, 1999)。現在の療法のほとんどは、結局、大多数の患者においていぼを取り除くことができるが、それらはウイルス伝達または疾患進行に影響を与えない(BeutnerおよびFerenczy, Am. J. Med. 102: 28−37, 1997)。耐久力のある免疫を誘導し、子宮頚癌の発症を予防する見込みのある治療のために、異常なパプ塗沫標本および高い危険性のあるHPV血清型を有する女性がおそらく同定された。
【0037】
本発明のポリペプチドは、シドフォビル(HPMPC、GS504)、BVDU、BVRUおよび他のヌクレオシドおよびヌクレオチドのような抗ウイルス剤と組み合わせて使用できる。本発明は、また、インターフェロンまたはインターフェロン誘導剤(イミキモド、Aldara;IL−12)のような他の免疫調節物質と組み合わせて使用できる。本発明は、また、現在開発中の組換え型ワクチン(予防的または治療的のいずれか)と組み合わせて使用できる。また、自然免疫応答を増強するために、本発明を単独療法として感染個体に施して、感染の制御またはクリアランスのいずれかを達成することができる。
【0038】
近年のデータは、ヘルペスウイルス関連腫瘍形成におけるIL−18に関する潜在的な保護的役割を示唆する。IL−18ならびにインターフェロンガンマは、EBV急性感染細胞においてアップレギュレートされ、EBVによって誘導された移植後リンパ組織増殖疾患においてダウンレギュレートされる(Setsudaら、1999, American Journal of Pathology 155: 257−265)。これらのデータは、これらのメディエーターがEBVの腫瘍形成特性に対する宿主防御に関連することを示唆する。本発明は、HSVに関して列挙されたような薬剤と組み合わせて使用できる。また、自然免疫応答を増強するために、本発明を単独療法として感染個体に施して、感染の制御またはクリアランスのいずれかを達成することができる。
【0039】
HAV
A型肝炎ウイルス(HAV)はピコルナウイルス科に属する。A型肝炎は、汚染された食物、食物を扱う人、汚染された水、汚染された水由来の貝の摂取による糞便−経口経路を介して、または他の直接的な人と人との接触によって、人から人への高い感染性を有する。HAVは、肝臓で複製し、胆汁中で排出される。感染は急性であって、一般に徴候的であり、徴候は、穏かで一過性から重篤で長期までの範囲にわたり、発熱、嘔吐、下痢、黄疸および肝腫を包含し得る。治療は、一般に、支持療法であり、肝臓移植は特に重篤なケースにおいて稀に行われる。予防は、不活性化されたウイルス(Havrix)を用いる事前の曝露による活性免疫化またはプールした免疫グロブリンを用いる曝露後の受動免疫化を介する。
【0040】
本発明のポリペプチドは、免疫を増強するために、または治療的効果を達成するために(1回、患者はすでに感染している)、既存のワクチンと組み合わせて使用できる。また、自然免疫応答を増強するために、本発明を単独療法として感染個体に施して、感染の制御またはクリアランスのいずれかを達成することができる。
【0041】
HBV
B型肝炎ウイルス(HBV)は、DNAウイルスのヘパドナウイルス科の一員である。HBVは、血液または体液を介して、HIVの伝達と同様の経路で、人から人へ伝達する。HBVは、主に肝臓で複製し、ウイルスは血流中を流れ、次いで、精液および唾液を包含する身体分泌物中で見出される。曝露と臨床的徴候との間に60−180日の潜伏期間があり、臨床的徴候は、無徴候性の感染から黄疸を伴う胆汁鬱帯肝炎までの範囲にわたり、時折、肝臓障害までの範囲にわたる。急性の進行の後、患者の大部分はウイルスを取り除き、免疫になる。幾人かの患者は、慢性肝臓疾患、繊維症および肝細胞性癌腫を導くことができる慢性感染を発症する。
【0042】
複数の薬剤がHBVの治療に利用できるが、ほとんどは慢性HBV感染の一部においてただ有効なだけである。現在利用可能な認可された実験的薬剤は、抗ウイルス剤(ラミブジン[3TC]、ファムシクロビル、ロブカビル、アデフォビル、およびいくつかの他のヌクレオシドおよびヌクレオチド剤);免疫調節物質(インターフェロンアルファ、ベータ、ガンマ、コルチコステロイド、レバミソール、チモシンアルファ、IL−2、リバビリン)および治療的ワクチンまたは高免疫グロブリンを包含する。
【0043】
本発明のポリペプチドは、これらの現行の療法または他の同様の薬剤のいずれかと組み合わせて使用できる。また、自然免疫応答を増強するために、本発明を単独療法として感染個体に施して、感染の制御またはクリアランスのいずれかを達成することができる。
【0044】
HCV
C型肝炎ウイルス(HCV)は、ヘパシウイルスまたはフラビウイルス科の一本鎖RNAウイルスメンバーである。HCVは、血液および身体分泌物中に存在するウイルスを用いて、HIVおよびHBVとほぼ同じ方法で人から人へ伝達される。HCVは、主に肝臓で複製するが、ウイルスはリンパ球および樹状細胞のような他の細胞型において見出すことができる。急性感染は、しばしば、無徴候性であるか、またはより一般的なウイルス感染としばしば混同される穏かな進行によって特徴付けられる。稀なケースでは、急性感染が劇症肝炎および死を導くこともある。ほとんどの感染は、慢性の、しばしば無徴候性の感染をもたらし、それは、肝臓酵素の随時の上昇または穏かな硬変症だけを伴って、何十年も持続しうる。肝臓機能不全および肝細胞性癌腫を包含するより重篤な肝臓疾患へ進むケースもある。
【0045】
HCVの治療は、一般的に、インターフェロン−アルファ、コンセンサスインターフェロン、またはリバビリンと組み合わせたインターフェロン−アルファを介する。現在、真の抗ウイルス化合物がちょうど初期の臨床試験中であり、ウイルス性ポリメラーゼ、アンチセンスポリヌクレオチド、またはリボザイムの阻害剤を包含する。
【0046】
本発明は、これらの現行の療法のいずれかまたは他の同様の薬剤と組み合わせて使用できる。また、自然免疫応答を増強するために、本発明を単独療法として感染個体に施して、感染の制御またはクリアランスのいずれかを達成することができる。
【0047】
慢性HCV感染の間のIL−18の投与は、IFNγまたはTNFαなどの非細胞融解性抗ウイルス性サイトカインの誘導によって、または増強および持続された保護免疫を導くウイルス抗原に対するT細胞応答の増強によって、ウイルスレベルを減少することが期待されると考えられる。
【0048】
本発明は、また、上記のように、他の薬剤と組み合わせてもよい治療上有効量のIL−18を含む医薬組成物を提供する。医薬上許容される担体または賦形剤もまた、使用してもよい。使用される医薬担体は、例えば、固体または液体のいずれであってもよい。固体担体の例は、限定するものではないが、ラクトース、白土、シュークロース、タルク、ゼラチン、寒天、ペクチン、アラビアゴム、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸などを包含する。液体担体の例は、限定するものではないが、セーライン、緩衝化セーライン、デキストロース、水、グリセロール、エタノールシロップ、ピーナツ油、オリーブ油、およびその組み合わせを包含する。同様に、担体または希釈剤は、単独またはワックスエチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルメタクリレートなどと一緒のモノステアリン酸グリセリルまたはジステアリン酸グリセリルなどの当該分野でよく知られた時間遅延性材料を包含しうる。
【0049】
本発明はさらに、上記の本発明の組成物の1以上の材料を充填した1以上の容器よりなる医薬パックおよびキットに関する。ポリペプチドは、単独で、または治療化合物などの他の化合物と一緒に使用されうる。
【0050】
組成物は、例えば、全身または経口経路などの投与経路に適応させる。全身投与の好ましい形態は、注射、典型的には静脈内注射を包含する。皮下、筋内、または腹腔内などの他の注射経路を使用できる。さらに、本発明が腸溶性またはカプセル処方において処方できる場合、経口投与が可能である。全身性投与のための別の手段は、胆汁酸塩またはフシジン酸または他の界面活性剤などの浸透剤を用いる経粘膜および経皮投与を包含する。これらの組み合わせの投与はまた、膏薬、ペースト、ゲルなどの形態において、局所的であってもよく、および/または局在化されていてもよい。
【0051】
必要とされるIL−18の投与量範囲は、アジュバンド(もしあれば)の選択、投与経路、処方の性質、対象の状態の性質、および随伴する医師の判断に依存する。しかしながら、IL−18のための組成物の適当な投与量は、1ミリグラム/キログラムの対象に対して1ナノグラム/キログラムの範囲にある。しかしながら、必要な投与量における幅広い変動は、利用可能な種々の化合物および種々の投与経路の異なる効率を考慮して予測されるべきである。例えば、経皮投与は、静脈内注射による投与よりも高い投与量を必要とすると予測されたであろう。これらの投与量レベルにおける変動は、当該分野でよく理解されているように、最適化のための標準的な経験的手順を用いて調整できる。
【0052】
組成物の投与のためのスケジュールは、投与量、アジュバンドの選択、投与経路、処方の性質、対象の状態の性質、および随伴する医師の判断に依存する。適当な投与スケジュールは、毎日、毎週または毎月である。しかしながら、組成物の投与スケジュールにおける幅広い変動は、利用可能な種々の他の薬剤および種々の投与経路の異なる効率を考慮して予測されるべきである。例えば、経皮投与は、静脈内注射による投与よりも高い投与量を必要とすると予測されたであろう。組成物のこれらの投与スケジュールにおける変動は、当該分野でよく理解されているように、最適化のための標準的な経験的手順を用いて調整できる。
【0053】
限定するものではないが、特許および特許出願を包含する本明細書に引用した全ての出版物は、個々の出版物が特別および個々に、あたかも完全に示されているかのように出典明示により本明細書の一部とされることが指示されているかのごとく、出典明示により本明細書の一部とされる。
【0054】
当業者は、上記の記載を用いて、その完全な範囲まで本発明を利用できると確信する。したがって、本明細書の実施例は、単なる例示であって、いかなる方法においても、本発明の範囲を制限するものではないと解釈されるべきである。
【0055】
実施例
実施例1:ネズミIL−18でのマウスの処理はIFNγおよびGM−CSFを誘導する。
ネズミIL−18の活性は、非感染マウスにおけるサイトカインメッセージおよび蛋白質誘導の速度論をプロファイリングすることによって評価された。雌性Balb/Cマウスを10または100μgのネズミIL−18を用いて腹腔内(IP)処理し、試料を処理後0、2.5、4または6時間にて収集した。プールした血清(n=3)および個々の脾臓ホモジネートを、TNF−α、IFN−γおよびGM−CSFについてELISAによって評価した。IL−18は、処理後2.5時間までに血清および脾臓(2ng/ml)中のIFNレベルを誘導し、活性と一致した。TNF−αの最小の誘導(100pg/ml)およびGM−CSFの誘導がないことが検出された。対照的に、GM−CSF、IFN−ガンマおよびTNFのmRNA誘導が、定量的リアルタイムPCRによって観察された。IFNγmRNAは、注射後2.5−6時間でビヒクルの20倍まで誘導され(図3)、GM−CSFはビヒクル対照値と比較して約6−10倍誘導された(示されない)。したがって、サイトカインを誘導する点でネズミIL−18の活性が確認された。
【0056】
図3は、緩衝化セーライン中においてIP投与される変化量のネズミIL−18を用いて処理されたマウスにおけるIFN−γ蛋白質の誘導を示す。蛋白質レベルは、ELISAキットを用いて血清および脾臓ホモジネート中で、製造者(R&D Systems)の指示書により検出された。
【0057】
図4は、緩衝化セーライン中においてIP投与される変化量のネズミIL−18を用いて処理されたマウスにおけるIFN−γmRNAの誘導を示す。全RNAを脾臓から収集し、cDNA(Superscript, Life Technologiesを用いて調製された)を個々の試料において、ハウスキーピング遺伝子GAPDHおよびIFN−γについてリアルタイムPCRを用いて分析した(R.J. Cohrsら、J. Virology 2000; 24:11464−11471において記載される方法)。
【0058】
実施例2:ネズミIL−18はマウスを致死HSV−1攻撃から保護する。
いくつかの研究は、致死全身性HSV感染モデルにおけるネズミIL−18の効果を評価した。ネズミIL−18は、HSV−1(SC−16)でのIP感染の2時間前、24時間後および48時間後にIP投与された。ビヒクル処理動物が生き残らないことと比べて、10μg/マウスでのIL−18処理は、全ての研究において40%までの生存率を導く(図5)。全ての研究において、IL−18処理は、死までの時間の遅延を導く。1つの研究において、100μg/マウスにてIL−18の1日に2回の投与が70%の生存率を導く(示されない)。
【0059】
図5は、対照と比較した、2時間前、1日目および2日目でのネズミIL−18のIP投与後のHSV−1(SC−16)の致死用量で攻撃されたマウスの改善された生存率を示す。
【0060】
実施例3:IL−18は、インフルエンザ誘導性病因を改善する。
IL−18での処理は、ネズミインフルエンザ肺炎モデルにおける臨床疾患に対して有益な効果を有する。Balb/Cマウスに、マウス適合性インフルエンザA/PR/8/34のほとんど致死量に近い攻撃で鼻腔内接種した。実施例2に記載されるようなIL−18の投与は、インフルエンザに誘導される体重減少(図6)ならびにパルス酸素測定を用いて測定された肺機能(図7)および全身のプレスチモグラフィー(Buxco Electronics、示されない)における改善を導く。
【0061】
実施例4:IL−18投与はHBVウイルス複製を減少する。
B型肝炎ウイルス(HBV)トランスジェニックマウスのIL−18処理は、ウイルスDNAのレベルの減少によって示されるように、ウイルス複製において用量依存的減少をもたらす(図8)。HBVトランスジェニックマウス(Guidottiら、1995, J. Virol 69:6158−6169)を、組換え型ネズミIL−18の4つの異なる投与量(100、10、1および0.1マイクログラム)の皮下注射で1日に3回処理し、3日目にサザンブロットによってHBV DNAについて肝臓の分析を行った。IL−18の全ての投与量は、最も低い投与量(0.1マイクログラム)で見られるある程度の減少およびより高い投与量でより大きな減少を伴う効果を有した。
【0062】
実施例5:IL−18は、チンパンジーおよびヒト末梢血単核細胞(PBMC)におけるIFN産生の誘導に関し、IL−2と共に相乗的に作用する。
チンパンジーまたはヒトPBMCを単離し、対照培地、100ng/mlのヒトIL−18、または3ng/mlのIL−2と組み合わせたIL−18(100ng/ml)のいずれかを用いて処理した。24、48、72または96時間インキュベーション後に上清を冷凍した。メディエーターレベルをELISAによって分析した。図9および10に示されるデータは、ヒトIL−18が、ヒトPBMCに対するその影響と類似の速度論を伴って、チンパンジーPBMCにおいてサイトカイン発現を誘導する点で活性であることを示す。さらに、GM−CSF、IL−8、ネオプテリン(Neopterin)およびIFN−ガンマの誘導においてIL−2およびIL−18の間に相乗作用が存在する(図9および10)。これらの観察は、複数のチンパンジーおよびヒトドナーにおいて確認された。
【0063】
図9は、ヒトIL−18がIL−8(14倍)、ネオプテリン(7倍)、GM−CSF(100倍)およびIFN−ガンマ(8倍)を誘導したことを示す。最も高い蛋白質レベルは、24時間で最大レベルに達したIFN−ガンマを除き、処理後96時間で得られた試料において検出された。ヒトIL−18およびIL−2の組み合わせ処理は、有意により高い誘導を導く。
【0064】
図10は、異なる動物における結果の再現性を示す。該研究において、IL−2単独処理を対照として用いた。IFN−ガンマは、図10(a);ネオプテリンは図10(b);IL−8は図10(c)に示される。
【0065】
実施例6:HBV複製のIL−18阻害は、IL−12を用いて相加的または相乗的である。
実施例4および図8に記載のものと同様の研究において、IL−12と組み合わせたB型肝炎ウイルス(HBV)トランスジェニックマウスのIL−18処理は、ウイルス複製ならびにウイルスDNAの転写の減少において、いずれかのサイトカイン単独処理よりも大きな効果を有する。該相加的または相乗的効果は、IL−12(1マイクログラム)と共にIL−18(10マイクログラム)を用いる0日目のHBVトランスジェニックマウスの1回の皮下処理後に見られた。これらのマウスの肝臓を3日目に調べたとき、サザンブロットによるウイルスDNAの検出から明らかなように(図11)、HBV複製は顕著に減少していた。また、これらの同じ肝臓試料のノーザンブロットから明らかなように(図11)、IL−18およびIL−12の組み合わせは、HBV DNA生産を減少させただけでなく、ウイルスRNAの生産も劇的に減少させた。
【図面の簡単な説明】
【図1】図1は、ヒトIL−18のアミノ酸配列(配列番号1)を示す。
【図2】図2は、ネズミIL−18のアミノ酸配列(配列番号2)を示す。
【図3】図3は、緩衝化セーライン中において腹腔内投与される変化量のネズミIL−18を用いて処理されたマウスにおけるIFN−γ蛋白質の誘導を示すグラフを示す。
【図4】図4は、緩衝化セーライン中において腹腔内投与される変化量のネズミIL−18を用いて処理されたマウスにおけるIFN−γmRNAの誘導を示すグラフを示す。
【図5】図5は、対照と比較した、2時間前、1日目および2日目でのネズミIL−18の腹腔内投与後の、HSV−1(SC−16)の致死用量を用いて攻撃されたマウスの改善された生存を示すグラフを示す。
【図6】図6は、IL−18の投与がインフルエンザに誘導される体重減少における改善を導くことを示すグラフである。
【図7】図7は、IL−18の投与がパルス酸素測定を用いて測定された肺機能における改善を導くことを示すグラフである。
【図8】図8は、HBV複製に対するIL−18の影響を示す。
【図9】図9(a)−(d)は、IL−18がIL−8を14倍(図9(a))、ネオプテリンを7倍(図9(b))、GM−CSFを100倍(図9(c))およびIFN−ガンマを8倍(図9(d))誘導したことを示すグラフである。
【図10】図10(a)−(c)は、IL−18がIFN−ガンマ(図10(a))、ネオプテリン(図10(b))およびIL−8(図10(c))の産生を誘導したことを示すグラフである。該研究において、IL−2単独での処理を対照として用いた。
【図11】図11は、HBV複製に対するIL−12およびIL−18の影響を示す。
Claims (10)
- 配列番号1の全長にわたり配列番号1のアミノ酸配列と少なくとも90%同一性を有するポリペプチドを含む治療上有効量の組成物の投与を特徴とする、哺乳動物におけるインフルエンザウイルス、HIV、HSV、HPV、HAV、HBVまたはHCVによって引き起こされる疾患の治療法。
- 配列番号2の全長にわたり配列番号2のアミノ酸配列と少なくとも90%同一性を有するポリペプチドを含む治療上有効量の組成物の投与を特徴とする、哺乳動物におけるインフルエンザウイルス、HIV、HSV、HPV、HAV、HBVまたはHCVによって引き起こされる疾患の治療法。
- 治療上有効量の請求項1記載のポリペプチドを含む組成物の投与を特徴とする、哺乳動物におけるインフルエンザウイルス、HIV、HSV、HPV、HAV、HBVまたはHCVによって引き起こされる疾患の予防法。
- 治療上有効量の請求項2記載のポリペプチドを含む組成物の投与を特徴とする、哺乳動物におけるインフルエンザウイルス、HIV、HSV、HPV、HAV、HBVまたはHCVによって引き起こされる疾患の予防法。
- 治療上有効量の請求項1または2記載のポリペプチドを含む組成物および抗ウイルス剤の投与を特徴とする、ウイルスによって引き起こされる疾患の治療法。
- 治療上有効量の請求項1または2記載のポリペプチドを含む組成物および免疫調節性サイトカインの投与を特徴とする、ウイルスによって引き起こされる疾患の治療法。
- 治療上有効量の請求項1または2記載のポリペプチドを含む組成物およびリバビリン、インターフェロンαまたはβ、IL−2、IL−12、GM、CSF、TNF、ラミブジン、レベトロン(リバビリンおよびリバビリンα)、シドフォビル、アシクロビル、バラシクロビル、ペンシクロビル、ファムシクロビル、ガンシクロビルまたはバルガネシクロビルよりなる群から選択される薬剤の投与を特徴とする、ウイルスによって引き起こされる疾患の治療法。
- 治療上有効量の請求項1または2に記載のポリペプチドを含む組成物およびウイルス蛋白質またはヌクレオチド配列から由来の免疫原の投与を特徴とする、ウイルスによって引き起こされる疾患の治療法。
- 治療上有効量の請求項1または2に記載のポリペプチドを含む組成物およびウイルス性ワクチンの投与を特徴とする、ウイルスによって引き起こされる疾患の治療法。
- 治療上有効量の請求項1または2に記載のポリペプチドを含む組成物ならびにHavrix、Engerix BおよびRecombivaxから選択されるワクチンの投与を特徴とする、ウイルスによって引き起こされる疾患の治療法。
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