KR20030003686A - 마이크로어레이 제작 기술 및 장치 - Google Patents

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쉬핑 첸
율링 루오
안토니 씨. 첸
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제노스펙트라 인코포레이티드
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Abstract

마이크로어레이 프린팅 시스템과 프린팅 프로브 마이크로어레이(1000)의 방법이 개시된다. 시스템은 광 유도 모세관과 같은 하나 이상의 모세관 다발(104)로 형성되는 프린트 헤드(102,606,706,806)를 가진다. 다발(104)은 특히 기판의 표면상에 많은 수의 프로브(1004)를 제공하는 모세관 다발(104)이 될 수 있다. 모세관의 원단부(112) 및 근단부(110)를 기록하거나 서로 연관시키는 방법이 또한 제공된다. 더욱이, 본 발명은 마이크로어레이(1000)의 표면으로부터 하나 이상의 프로브를 소실하고 있는 결함 마이크로어레이(1000)를 확인하기 위한 방법 및 장비를 제공한다.

Description

마이크로어레이 제작 기술 및 장치{MICROARRAY FABRICATION TECHNIQUES AND APPARATUS}
마이크로어레이는 기판 위에서 예정된 위치에 고정된 생물학적 또는 화학적 샘플("프로브")의 스팟의 배열이다. 각각의 스팟은 다수의 단일 생물학 또는 화학 물질의 분자를 함유한다. 배열을 따지기 위해, 마이크로어레이를 하나 이상의 생물학적 또는 화학적 샘플("표적")을 함유하는 유체로 채우는데, 그들의 원소들은 전형적으로 마이크로어레이에서 하나 이상의 보충의 프로브와 상호작용한다. 특히 DNA 마이크로어레이에서, 프로브는 올리고뉴클레오티드 또는 cDNA 스트레인이고,표적은 형광성 또는 방사성-표지된 DNA 샘플이다. 표적에서의 분자 스트랜드는 프로브 마이크로어레이에서의 보충 스트랜드와 혼성화한다. 혼성화 마이크로어레이는 마이크로어레이 리더에 의해 검사되는데, 이는 방사성 라벨의 존재를 검출하거나 레이저 또는 다른 에너지원으로 여기되어 형광성 라벨이 발광하도록 자극한다. 리더는 마이크로어레이에서 라벨 방출의 위치와 강도를 검출한다. 프로브는 마이크로어레이에서 예정되고 따라서 공지된 위치에 놓이므로, 유체에서 표적 서열의 존재 및 양은 형광 또는 방사선이 검출되는 위치 및 형광 또는 방사선의 강도에 의해 확인된다.
마이크로어레이 기술은 마이크로어레이 위에 제작할 수 있는 많은 수의 다른 프로브때문에, 대량 병렬 방식으로 생물학적 또는 화학적 실험을 수행하는데 매우 유용한 수단을 제공한다. 특히 DNA 샘플을 선별, 프로파일링 및 확인하는데 강력하다.
마이크로어레이는 오늘날 고체 유리 또는 나일론 기판위에 제작된 2차원 프로브 매트릭스로 나온다. 표적 샘플은 일반적으로 제조하기 어렵거나 매우 비싸기때문에, 단일 마이크로어레이에서 가능한 많은 특징에 대한 분석을 수행하는 것이 매우 바람직하다. 이것은 단일 기판에서 프로브 밀도 및 양에 있어서의 상당한 증가를 필요로 한다. 일반적으로, 500μm보다 작은 프로브 고정위치를 갖는 (즉, 제곱센티미터당 400프로브보다 큰 밀도)마이크로어레이는 고밀도 마이크로어레이로 언급되고, 그렇지 않은 것들은 "저밀도" 마이크로어레이이다.
시중에는 두가지 마이크로어레이 제작 기술, 즉, 사진 석판술 및 로봇 스팟팅 기술이 있다. 사진 석판 기술[US Patents 5445934, 5744305]은 전자 집적 회로를 위한 동일한 제작 방법을 적합하게 하여 프로브를 인시투 베이스 하나씩 합성한다. 이 기술은 장비를 작동하기 위해 수억 달러에 이르는 큰 자본 경비를 필요로한다. 새로운 마이크로어레이 설계의 초기 단계는 또한 고비용의 포토 마스크 제조 때문에 매우 고가이다. 이 기술은 따라서 매우 큰 부피에서의 표준 마이크로어레이의 대량 생산에서만 오직 실행 가능하다. 이러한 복잡성은 또한 합성된 DNA 스트레인의 길이를 짧은 올리고뉴클레오티드의 수준(~25 베이스)으로 제한하고, 이것은 일부 응용에서 혼성화의 특이성 및 민감성을 감소시킨다.
확립된 로봇 스팟팅 기술 [US Patent 5807522]은 특히 설계된 기계 로봇을 사용하고, 이는 오프라인에서 합성된 DNA를 함유하는 유체안으로 핀 헤드를 침지하고 그후 예정된 위치에서 슬라이드로 스팟팅함으로써 마이크로어레이 위에 프르브 스팟을 제조한다. 마이크로어레이에서 다른 프로브를 스팟팅하기 전에 핀을 세척하고 건조하는 것이 필요하다. 그러한 로봇 시스템의 현재 설계에 있어서, 핀을 스파팅하고/또는 마이크로어레이 기판을 운반하는 스테이지는 기판의 제어된 위치에 샘플을 부착하는 것과 협동하여, XYZ 축을 따라서 이동한다. 마이크로어레이는 다수의 다른 프로브를 포함하기 때문에, 매우 가요성이지만, 이 기술은 본질적으로 매우 느리다. 속도는 세척, 다중 핀-헤드를 사용하고 세척 전에 다중 슬라이드를 스팟팅함으로써 강화될 수 있지만, 제조 효율은 매우 느리게 남아있다. 따라서 이 기술은 대량의 마이크로어레이의 제조에는 적합하지 않다.
확립된 퀼(전동축)-핀 스팟팅 기술에 더하여, 개발되고 있는 다수의 마이크로어레이 제작 기술이 있다. 이들은 잉크젯 기술 및 모세관 스팟팅을 포함한다.
잉크젯 기술은 인시투 합성을 통해 올리고뉴클레오티드 마이크로어레이를 제조하기 위해 cDNA/올리고머뉴클레오티드, 또는 개별적인 뉴클레오티드를 정의된 위치에 부착하는데 사용되고 있다. 결과적으로, 올리고뉴클레오티드는 선택된 위치위에 모노머-함유 용액을 전달하고, 모노머를 반응시키고, 기판을 세정하여 과도한 모노머를 제거하고, 기판을 건조하여 모노머 반응물의 다음 스팟을 위해 준비함으로써, 한번에 원 베이스 인시투 제조된다.
신생 스팟팅 기술은 핀 대신에 모세관을 사용하여 지지물위에 DNA 프로브를 스팟한다. 4개의 참고문헌은 배열 제작을 위한 모세관-기반 스팟팅 기술을 논의한다.
*WO 98/29736, Genometrix Inc.에 의한, "Multiplexed molecular analysis apparatus and method",
*WO 00/01859, Orchid Biocomputer Inc.에 의한 "Gene pen devices for array printing",
*WO 00/13796, Incyte Pharmaceuticals Inc.에 의한 "Capillary printing system",
*WO 99/55461,Corning Inc.에 의한 "Redrawn capillary imaging reservoir"
요약하면, 고비용의 제조 때문에, 현존하는 기술로 제작된 마이크로어레이는 단일 사용 실험실 공급으로서는 너무 고가이다.
본 발명은 2000년 2월 22일 출원된 미국 가특허 번호 60/183, 737; 5월 13일 출원된 60/188,872; 2000년 7월 6일에 출원된 60/216,265; 2000년 7월 21일에 출원된 60/220,085; 2000년 10월 30일에 출원된 60/244,413에 대한 우선권의 이점을 주장한다. 아래에 충분히 제시되는 바와 같이 상기 출원 모두는 여기에서 전부 참고문헌으로서 포함된다.
본 발명은 생물학적 재료 또는 표적 화학물질의 존재를 검출하는데 사용되는 다중 프로브의 마이크로어레이를 형성하는데 사용되는 메카니즘 및 방법에 관한 것이다.
도 1은 마이크로어레이 제작 시스템의 한가지 구체예의 개략도이다.
도 2는 21 모세관 다발의 고정화된 일부를 포함하는 프린트-헤드를 나타낸다.
도 3은 단위 모세관 다발의 예를 나타낸다.
도 4a-4c는 모세관의 정돈된 배열을 갖는 단위 모세관 다발의 제작을 나타낸다.
도 5는 모세관을 통한, 즉, 가압 가스의 사용 및 전압의 사용을 통한 프로브-함유 용액의 유속 제어의 두가지 방법을 나타낸다.
도 6a-6c는 기계적 태핑(tapping)에 의한 프로브 부착을 나타낸다. 이들 예증에서, 프린트-헤드의 채널은 웰로 설명된다.
도 7a-7c는 기판과 프린트-헤드 사이에 개선된 배열을 제공하는 스프링-탑재된 기판 홀더의 예를 나타낸다.
도 8은 정전기 프린팅에 의해 프로브를 부착하는 방법의 예를 나타낸다.
도 9는 프로브 분자에 의해 고정된 비드 배열을 나타낸다.
도 10은 빛-산란을 사용하여 마이크로어레이를 검사하는 장비 및 방법을 나타낸다.
도 11a-11c는 기판내에서 빛의 전체 내부 반사를 사용하여 마이크로어레이를 검사하는 장비 및 방법을 나타낸다.
발명의 개요
본 발명은 기판상의 프로브 마이크로어레이를 운반하기 위한 모세관 다발을 제공하는데, 모세관 다발은 프로브를 공급하기 위한 근단부 및 마이크로어레이에 프로브를 운반하기 위한 원단부를 갖는 본체, 단부들 사이에 프로브를 운송하기 위한 복수의 독립된 채널을 포함하고, 각각의 상기 채널은 근단부로부터 원단부로 연장되고 채널 벽에 의해 둘러쌓이고; 적어도 본체의 연장된 부분은 원단부와 근단부 사이에 위치하고 가요성이어서 원단부는 근단부와 상관없이 이동할 수 있고; 적어도 근단부 및 원단부에서 상기 모세관 다발의 길이에 직교하는 어떠한 단면에 의해 정의된 바와 같이 상기 모세관 다발의 횡단면은 연속적인 구조를 포함한다.
본 발명의 또다른 변형은 근단부와 원단부를 갖는 본체; 다수의 분리된 채널들을 포함하는 모세관 다발을 포함하고, 각각의 채널은 근단부로부터 원단부로 연장되고 채널 벽에 의해 둘러쌓이며, 채널중 하나 이상은 채널이 채널이 모세관 원단부로부터 떠나가는 개별적인 벽을 갖고; 적어도 근단부 및 원단부에서 모세관 다발의 길이에 직교하는 어떠한 단면에 의해 정의된 바와같은 모세관 다발의 횡단면은 연속적인 구조를 포함한다.
모세관 다발의 또다른 변형은 근단부와 원단부를 갖는 본체; 다수의 분리된 채널을 포함하고, 각각의 채널은 근단부로부터 원단부까지 연장하고, 채널과 채널에 반대되는 첫번째 영역의 측면에서 적어도 두번째 영역과 소통하는 첫번째 영역을 갖는 채널 벽에 의해 둘러쌓이고, 여기서 첫번째 영역은 두번째 영역의 광학 굴절률보다 더 높은 광학 굴절률을 가져서 채널의 근단부로 투과되는 빛이 채널의 원단부에서 모세관 다발을 떠나도록 하고; 적어도 근단부 및 원단부에서, 모세관 다발의 길이에 직교하는 어떠한 단면에 의해 정의된 바와 같은 모세관 다발의 횡단면은 연속 구조를 포함한다. 채널 벽의 첫번째 영역은 게르마늄 또는 납으로 도핑될 수 있다.
본 발명의 또다른 변형은 적어도 원단부와 근단부 사이에 위치하고, 원단부가 근단부에 독립적으로 이동할 수 있도록 가요성인 본체의 연장된 일부를 포함할 수 있다.
또다른 변형에서, 모세관 다발은 채널이 원단부로부터 떠나가는 원단부에 위치하는 개별적인 웰을 갖는 다수의 채널중 하나 이상을 포함할 수 있다.
본 발명의 모세관 다발은 또한 모세관 다발의 전체의 전반에 걸쳐 연속 횡단면을 포함할 수 있다.
본 발명의 모세관 다발은 실리카 또는 폴리머를 포함할 수 있다.
또다른 변형에서, 본 발명의 모세관 다발은 전자 전도성 재료로 코팅되는 원단부에서 채널 벽의 일부를 포함할 수 있다. 또한, 근단부에서 적어도 채널 벽의 일부는 전자 전도성 물질로 코팅될 수 있다.
본 발명의 모세관 다발의 또다른 변형은 소수성 필름으로 코팅되는 채널 벽의 적어도 일부를 포함할 수 있다.
본 발명의 모세관 다발의 또다른 변형은 근단부에서 첫번째 배치, 및 원단부에서 두번째 배치를 형성하고 첫번째 배치가 두번째 배치와 동일한 다수의 채널을 포함한다. 배치는 다발에 남아있는 채널에 대응하는 채널 구멍의 위치를 의미한다.
본 발명의 모세관 다발에서, 첫번째 배치에서 각각의 채널의 횡단면 영역은 두번째 배치에서 각각의 채널의 횡단면 영역보다 더 클 수 있다.
본 발명의 모세관 다발은 그것이 기판에서 12 cm2이하의 영역에서 프린트가 스팟이 중첩(overlap)되지 않는 1000 내지 500,000 이상의 채널을 포함할 수 있는 밀도에 있다.
본 발명은 기판상의 프로브 마이크로어레이를 프린팅하기 위한 프린트-헤드를 포함하고, 프린트-헤드는 여기서 기술된 발명의 모세관 다발을 하나이상 포함한다. 대안으로서는, 프린트-헤드는 여기서 기술된 본 발명의 다수의 모세관 다발을 포함할 수 있다. 본 발명은 또한 각각의 모세관 다발의 근단부가 또다른 모세관 다발의 또다른 근단부로부터 분리된 여기서 기술된 바와 같은 프린트 헤드를 포함할 수 있다. 그러한 구성은 프린트 헤드에서 다발의 원단부가 함께 모일 수 있는 반면, 프로브 재료를 다발의 근단부에 제공할때 효율과 공간을 개선할 수 있다. 본 발명은 프린트 헤드에서 각각의 모세관 다발의 각각의 원단부를 유지하는데 적합하게 된 프레임을 더욱 포함한다.
본 발명은 여기서 기술된 바와 같은 프린트 헤드, 모세관 다발의 채널의 근단부와 유체가 소통하는 복수의 저장소, 근단부에서 전기 전도성 물질에 연결되고 각각의 채널의 원단부에서 전기 전도성 물질에 연결되는 전압 공급원, 및 각각의 채널에 인가되는 전압을 개별적으로 조절하고 제어하도록 구성되는 전압 컨트롤러를 포함하는 프로브 마이크로어레이를 프린팅하기 위한 프린트 시스템을 포함한다.
본 발명의 프린트 시스템은 여기서 기술된 본 발명에 따르는 프린트-헤드 및 모세관 다발의 원단부에서 채널과 유체가 소통하는 복수의 저장소를 포함할 수 있다. 프린트 시스템의 변형은 웰을 갖는 마이크로타이터 판을 포함하는 다수의 저장소를 포함할 수 있다. 프린트 시스템의 또다른 변형에서, 원단부에서의 채널은 원단부 채널이 저장소로서 작용하도록 증가된 횡단면을 가질 수 있다.
여기서 기술되는 본 발명에 따르는 프린트 시스템은 프린팅에 사전에 기판이 위에 놓이는 가요성 마운트를 더욱 포함할 수 있고, 가요성 마운트의 부재하에 프린트 헤드가 모세관 다발의 원단부를 가로질러 기판과 접촉하지 않도록 프린트 헤드와 기판이 정렬되어 있음에도 불구하고, 프로브를 프린팅하기 위한 모세관 다발이 모세관 다발의 원단부를 가로질러 기판에 접촉하도록 가요성 마운트가 움직이게 구성되어 있다. 프린트 시스템의 변형은 고정된 위치에 존재하는 저장소를 포함할 수 있고, 여기서 프로브 배열을 프린팅하기 위한 모세관 다발은 저장소에 관련하여 이동가능하다.
본 발명은 기판상에 프로브 마이크로어레이를 프린팅하기에 적절한 모세관 다발의 제조 방법을 더욱 포함한다.
방법은 복수의 모세관 예비성형물을 실질적으로 같은평면인 첫번째 및 두번째 단부를 갖는 연속적이고 정돈된 매트릭스로 성형하는 것을 포함하는데, 각각 모세관은 본체와 벽에 의해 한정된 채널을 갖고, 채널은 첫번째 단부로부터 두번째 단부까지 연장하고, 적어도 모세관 예비성형물의 근단부 및 원단부를 결합시켜 연속 구조를 형성하고, 연속 구조를 연장하여 첫번째와 두번째 단부 사이의 거리를 증가시키고, 여기서 첫번째 및 두번째 단부에서 채널의 각각의 횡단면적에 비례하면서 첫번째 및 두번째 단부 사이의 채널의 각각의 횡단면적이 감소하고, 첫번째 및 두번째 단부 사이의 모세관 다발을 분리시켜 하나 이상의 모세관 다발을 형성하는데, 여기서 첫번째 및 두번째 단부는 각각 모세관 다발의 근단부를 한정하고 분리된 단부는 각각 모세관 다발의 원단부를 정의한다.
본 발명 방법의 변형은 채널이 단부에서 모세관 다발을 떠나는 한개 이상의 모세관 다발위에 한개 이상의 웰을 형성하는 것을 포함한다.
본 발명 방법의 또다른 변형은 원단부가 근단부에 독립하여 이동될 수 있도록, 연장하는 단계 동안에 근단부 및 원단부 사이에 모세관 다발의 가요성 부분을 형성하는 것을 포함한다.
본 발명 방법의 또다른 변형은 모세관 다발을 기판위에 프로브 마이크로어레이를 프린팅하는데 적합하도록 만드는 것을 포함하는데, 복수의 모세관 예비성형물을 각각 모세관이 본체와 벽에 의해 한정된 채널을 갖는 실질적으로 같은평면인 첫번째 및 두번째 단부를 갖는 연속적이고 정돈된 매트릭스로 성형하고, 채널은 단부에서부터 두번째 단부까지 계속되고, 여기서 벽은 모세관의 본체의 잔부의 광학 굴절지수보다 더 높은 광학 굴절률을 가지고; 적어도 모세관의 첫번째 및 두번째 단부를 결합시켜 연속적인 다발을 형성하는 것을 포함한다.
본 발명은 또한 모세관 다발을 연장하여 첫번째와 두번째 단부 사이의 거리를 증가시키고, 여기서 첫번째와 두번째 단부에서 채널의 각각의 횡단면적에 비례하면서 첫번째와 두번째 단부 사이의 채널의 각각의 횡단면적은 감소하고, 첫번째와 두번째 단부 사이의 모세관 다발을 분리시켜, 첫번째 및 두번째 단부가 모세관 다발의 각각의 근단부를 정의하고 모세관 다발의 분리된 단부가 모세관 다발의 각각의 원단부를 형성하는 두개의 모세관 다발을 형성하는 것을 더욱 포함하는 여기서 기술된 방법들을 포함한다.
본 발명의 방법의 변형은 복수의 모세관중 하나 이상의 모세관이 실리카를 포함하고 모세관의 원단부에서 적어도 채널의 벽이 에칭 속도 증가 화학물질로 도핑되고, 방법은 모세관의 원단부를 에칭하여 모세관의 원단부에서 채널내에 웰을 형성하는 것을 더욱 포함한다.
본 발명의 방법의 변형은 모세관의 원단부에서 채널 벽 안으로 구멍을 뚫음으로써 하나 이상의 웰을 성형하는 단계를 더욱 포함한다.
본 발명의 방법은 복수의 모세관을 가열하여 연속 구조를 형성하는 것을 포함하는 고정화(securing) 단계를 포함할 수 있다.
본 발명의 방법은 또한 벽이 게르마늄으로 도핑되는 복수의 모세관을 선택하는 것을 포함하는 형성 단계를 포함할 수 있다.
본 발명의 또다른 변형은 여기서 기술된 바와 같은 모세관 다발, 프린트 헤드 및/또는 프린트 시스템을 사용하여 기판위에 프로브를 부착하는 것을 포함하는 마이크로어레이의 제조 방법을 포함한다.
본 발명의 또다른 변형은 프린팅 표면을 갖고 프린팅 표면으로부터 복수의 프로브 운반 채널이 떠나는 프린트 헤드를 제공하고, 하나 이상의 채널은 프린팅표면에서 웰을 갖고, 표면을 갖는 기판을 제공하고 기판을 마운트에 놓고, 프린트 헤드 표면과 기판을 접촉시키고, 기판을 가로질러 프로브의 퍼짐을 제한하기 위해 프린팅 표면의 웰 내에서 기판위에 프로브를 부착하는 프로브의 배열을 프린팅하는 방법을 포함한다.
본 발명의 또다른 변형은 프린팅 표면을 갖고 복수의 빛 투과 및 프린팅 표면으로부터 떠나는 프로브 운반 채널을 갖는 프린트 헤드를 제공하고, 감광성이면서 빛에 노출하고 된 후에 친수성이 되는 소수성 표면을 포함하는 기판을 제공하고, 기판을 마운트에 놓고 빛을 채널을 통해 투과시켜 기판 표면상에 분리된 영역을 빛에 노출시키고, 기판 표면상에 친수성 배열위에 프로브를 부착시키는 프로브의 배열의 프린팅 방법을 포함한다.
여기서 기술된 방법은 채널을 통해 빛을 통과시켜 기판 표면상에 분리된 영역을 빛에 노출시켜 기판 표면상에 친수성 배열을 형성하는 것을 포함할 수 있다.
여기서 기술된 방법은 채널에 프린팅 표면 위에 웰을 제공하는 것을 포함할 수 있고, 프린팅 표면과 기판을 접촉시키는 단계를 더욱 포함할 수 있는데, 여기서 기판 표면을 투과된 빛에 노출하는 것은 각각 웰 안에 기판 표면으로 제한된다.
여기서 기술된 방법은 프린트 헤드가 기판 표면에 평행하지 않도록 프린트 헤드와 기판이 사전에 정렬되었지만, 프로브를 부착할 때는, 프린트 헤드와 마운트 중 적어도 하나를 움직이도록 하여 프린트 헤드의 프린팅 표면과 기판 표면이 평행하도록 구성하는 것을 포함할 수 있다. 이 방법은 마운트를 회전하도록 구성하는 것을 포함할 수 있다. 대안으로서, 프린트 헤드는 프린트 헤드가 기판에 접촉할때 프린트 헤드가 구부러지도록 충분히 탄성인 재료로 성형될 수 있다.
본 발명은 프로브의 중첩을 감소하기 위해 프로브의 점도를 증가시키거나 기판위에 프로브가 부착되는 동안의 시간을 줄이는 것을 더욱 포함한다. 또다른 변형에서, 본 발명은 건조 환경에서 기판을 가열하여 프로브에서 유체의 증발을 촉진시키는 것을 포함한다. 여전히 또다른 변형은 프로브 유체의 어는 점 아래로 기판의 표면 온도를 내리는 것을 포함한다.
본 발명의 또다른 변형은 프로브가 비드, 겔 및 페이스트로 구성되는 군으로부터 선택되는 형태인, 여기서 기술된 바와 같은 프로브의 배열을 프린팅하는 방법을 포함한다.
따라서 본 발명은 하기에 보다 충분히 설명된 바와 같이 프로브를 제조하기 위한 다수의 시스템, 성분, 수단 및 방법을 제공한다. 개시의 개요 부분은 본 발명의 일부 두드러지는 점의 개요를 제공하지만, 이 부분은 이 부분에서 논의된 그러한 특징과 구체예만으로 본 발명의 범위를 제한하는 것으로 해석되지 않는다. 대신에, 첨부된 청구항에 의해 정의된 것들에 더하여, 이 부분과 하기의 부분에서 논의된 모든 성분, 시스템, 방법을 포함한다.
본 발명은 감광 물질의 층으로 코팅된 기판, 및 상기 기판상의 매트릭스에 배열된 복수의 분리된 프로브들을 포함하는 마이크로어레이를 더욱 포함한다. 본 발명의 변형은 감광 물질이 소수성이고 빛에 노출된 후에 친수성이 될 수 있는 마이크로어레이를 포함한다. 본 발명의 마이크로어레이의 프로브는 친수성인 기판의 일부에 코팅될 수 있다.
본 발명의 또다른 변형은 웰을 갖는 복수의 채널을 갖는 프린트 헤드로부터 형성된 마이크로어레이를 포함하고, 마이크로어레이는 기판, 각각의 채널에 의해 기판 상에 매트릭스에 배열된 복수의 분리된 프로브를 포함하고, 여기서 각각의 개별적인 프로브는 채널의 각각의 웰의 영역보다 작거나 동일한 기판상의 영역을 커버한다.
본 발명의 또다른 변형은 웰을 갖는 복수의 채널을 갖는 프린트 헤드로부터 형성된 마이크로어레이를 포함할 수 있고, 마이크로어레이는 기판, 프로브가 기판위에서 운반체위에 부착되는 기판상의 매트릭스에 배열된 복수의 분리된 프로브를 포함한다.
본 발명의 마이크로어레이는 비드, 겔 또는 페이스트를 포함하는 운반체를 포함할 수 있다. 본 발명은 또한 매트릭스가 12 cm2이하의 영역에서 적어도 1,000 내지 500,000 이상의 분리된 프로브들을 포함하는 마이크로어레이를 포함한다.
본 발명의 마이크로어레이는 생물학적 또는 화학적 재료로 구성되는 군으로부터 선택되는 프로브 재료를 포함할 수 있다. 생물학적 또는 화학적 재료는 데옥시리보핵산(DNA), 리보핵산(RNA), 합성 올리고뉴클레오티드, 항체, 단백질, 펩티드, 렉틴, 변형된 다당류, 합성 복합체 고분자, 기능화 나노구조물, 합성 폴리머, 변형된/차단된 뉴클레오티드/뉴클레오시드, 변형된/차단된 아미노산, 형광단, 발색단, 리간드, 킬레이트, 합텐 및 약제 화합물로 구성되는 군으로부터 선택될 수 있다.
본 발명의 바람직한 구체예 및 더 나아간 논의
하기의 설명에서, DNA 마이크로어레이는 본 발명의 한가지 구체예로서 사용된다. 여기서 설명된 기술은 또한 넓은 범위의 생물학적 화학적 재료의 마이크로어레이를 제조하는데 사용될 수 있다. 예를 들어, 여기서 사용된 바와 같이, "프로브"는 특정 샘플 또는 샘플의 일부에 특이성 결합을 할 수 있는 한가지 타입의 분자 또는 한가지 타입의 다중분자 구조의 복사의 세트이다. 여기서 사용된 바와 같이, "프로브들"는 하나 이상의 그러한 분자들의 세트를 의미한다. 프로브는 공유성 또는 비공유성 접합중의 하나에 의해 기판에 고정화될 수 있다. 프로브는 폴리뉴클레오티드, 폴리펩티드, 올리고당, 다당류, 항체, 세포 리셉터, 리간드, 지질, 세포, 또는 이들 구조들의 조합, 또는 관심의 샘플 또는 관심의 샘플의 일부가 특이성을 가지고 결합하는 어떠한 다른 구조가 될 수 있다. 선택되는 프로브의 세트는 장비의 사용에 의존한다. 예를 들어, 만일 장비가 프로브로서 폴리뉴클레오티드를 사용하면, 만일 서열 분석을 수행하고 있다면, 완전한 또는 거의 완전한 n-머의 세트를 선호할 것이다; 그러한 세트의 사용은 보다 충분히 미국 특허 번호 # 5,700,637 및 6.054,270에 기술되어 있고, 이것은 여기서 전체적으로 참고문헌으로 포함되어 있다. 다른 한편으로, 만일 장치가 유전자에서 또는 유전자 세트에서의 돌연변이 또는 다형성을 분석하기 위해 사용된다면, 치환, 결여, 및 삽입 돌연변이와 같이 완전한 또는 선택된 세트의 변화를 나타내는 폴리뉴클레오티드는 특정 유전자 또는 관심의 유전자의 단면에 대해 바람직할 것이다. 더나아간 예로서, 암-관련 돌연변이에 대한 진단에 있어서, 특히 특정 암 또는 암들과 관련된 것으로 공지된 유전자의 세트에서 돌연변이성 "핫 스팟"은 보충 폴리뉴클레오티드가 프로브의 세트로서 작용하는 영역이 될 것이다. 이들 예들은 이들은 현재 사용에 있어서 가장 통상적인 프로브의 타입이기 때문에 특정 장비를 위해 선택되고 뉴클레오티드에 초점을 두는 단지 다양한 관습적 세트의 프로브의 예증이고; 다른 타입의 프로브와 다른 세트의 폴리뉴클레오티드는 당업자들에게 쉽게 명백할 것이다.
여기서 사용된 바와 같이, "폴리뉴클레오티드"는 어떠한 길이의 뉴클레오티드의 폴리머 형태를 의미하고, 이는 데옥시리보뉴클레오티드, 리보뉴클레오티드, 및/또는 그들의 유사체를 포함한다. 여기서 사용된 용어 "폴리뉴클레오티드" 및 "뉴클레오티드"는 서로 혼용할 수 있다. 폴리뉴클레오티드는 어떠한 3차원 구조를 가질 수 있으며, 공지되거나 공지되지 않은 어떠한 기능을 수행할 수 있다. 용어 "폴리뉴클레오티드"는 이중 또는 단일-스트랜드, 그리고 삼중-나선형 분자를 포함한다. 다르게 정의되거나 필요하지 않으면, 폴리뉴클레오티드를 포함하는 여기서 기술된 본 발명의 어떠한 구체예는 이중 스트랜드 형태 및 이중 스트랜드 형태를 구성한다고 공지되거나 예측된 두개의 보충 단일-스트랜드 형태의 각각을 모두 포함한다. 상대적으로 더 짧은 길이의 폴리뉴클레오티드(약 100 뉴클레오티드 미만)는 또한 올리고뉴클레오티드로서 언급된다.
하기는 제한하지 않는 폴리뉴클레오티드의 예이다: 유전자 또는 유전자 단편, 엑손, 인트론, mRNA, rRNA, 리보자임, cDNA, 재조합 폴리뉴클레오티드, 분지상 폴리뉴클레오티드, 플라스미드, 벡터, 어떠한 서열의 분리된 DNA, 어떠한 서열의분리된 RNA, 핵산 프로브 및 프라이머. 폴리뉴클레오티드는 메틸화 뉴클레오티드 및 뉴클레오티드 유사체와 같은 변형된 뉴클레오티드를 포함할 수 있다. 당업계에 공지된 푸린 및 피리미딘의 유사체는 이것으로 제한되지는 않지만 아지리디닐시토신, 4-아세틸시토신, 5-플루오로우라실, 5-브로모우라실, 5-카르복시메틸아미노메틸-2-티오우라실, 5-카르복시메틸-아미노메틸우라실, 이노신, N6-이소펜테닐아데닌, 1-메틸아데닌, 1-메틸수도우라실, 1-메틸구아닌, 1- 메틸이노신, 2,2-디메틸구아닌, 2-메틸아데닌, 2-메틸구아닌, 3-메틸시토신, 5-메틸시토신, 수도루아실, 5-펜티닐우라실 및 2,6-디아미노푸린을 포함한다. 데옥시리보핵산에서의 티미딘의 대체로서 우라실의 사용은 또한 피리미딘의 유사체 형태로 고려된다.
존재한다면, 뉴클레오티드 구조에 대한 변형은 폴리머 조합 전 또는 후에 전달될 수 있다. 뉴클레오티드의 서열은 비뉴클레오티드 성분에 의해 차단될 수 있다. 폴리뉴클레오티드는 예를 들어 표지화 성분으로 접합함으로써 중합후에 더욱 변형될 수 있다. 이러한 정의에 포함되는 변형의 다른 타입은 변형되지 않은 형태의 폴리뉴클레오티드(들)은 물론이고, 예를 들어 "캡스", 자연적으로 발생하는 하나 이상의 뉴클레오티드와 유사체의 치환, 예를 들어 충전되지 않은 연결(예를 들어, 메틸 포스포네이트, 포스포트리에스테르, 포스포아미데이트, 바르바메이트등) 및 충전된 연결(예를 들어, 포스포로티오에이트,포르포로디티오에이트 등)을 갖는 것들, 인터칼레이터를 갖는 것들(예를 들어, 아크리딘,프소랄렌 등), 킬레이트화제를 함유하는 것들(예를 들어, 금속, 방사성 금속, 붕소, 산화 금속 등), 알킬화제를 함유하는 것들, 변형된 연결을 갖는 것들(예를 들어, 알파 아노머 핵산 등)과같은 인터뉴클레오티드 변형이다.
더 나아가, 통상 당에 존재하는 어떠한 히드록실기는 표준 보호기에 의해 보호되거나, 또는 추가 연결을 추가 뉴클레오티드 또는 고체 지지물에 준비하도록 활성화된 포스포네이트기, 포스페이트기로 대체될 수 있다. 5' 및 3' 터미날 OH 기는 포스포릴화되거나 또는 1 내지 20개 탄소 원자의 아민 또는 유기 캡핑 기 부분으로 치환될 수 있다. 다른 히드록실은 또한 표준 보호기로 유도될 수 있다.
폴리뉴클레오티드는 또한 일반적으로 당업계에 공지된 리보오스 또는 데옥시리보스 당의 유사 형태를 포함할 수 있다. 이것으로 제한되지는 않지만, 2'-O-메틸-, 2'-O-알릴, 2'-플루오로-또는 2'-아지도-리보오스, 탄소고리 당 유사체, α-아노머 당, 아라비노스, 크실로스 또는 릭소스와 같은 에피머 당, 피라노스 당, 푸라노스 당, 세도헵튤로스, 비고리 유사체 및 메틸 리보시드와 같은 비염기 뉴클레오시드 유사체를 포함한다. 위에서 명기한 바와 같이, 하나 이상의 포스포디에스테르 연결은 대신하는 연결 기로 대체될 수 있다. 이들 대체 연결기는 이것으로 제한되지는 않지만, 여기 구체예에서 포스페이트가 P(O)S ("티오에이트"), P (S)S ("디티오에이트"),"(O)NR2("아미데이트"), P(O)R, P(O)OR', CO 또는 CH2("포름아세탈")로 대체되고, 여기서 각각 R 또는 R'는 독립적으로 H 또는 치환된 또는 비치환 알킬(1-20 C) 선택적으로 포함하는 및 에테르 (-O-) 연결, 아릴, 알케닐, 시클로알키, 시클로알케닐 또는 아랄딜을 포함한다. 폴리뉴클레오티드에서 모든 연결이 동일할 필요는 없다. 당, 푸린, 피리미딘의 유사 형태의 치환은 폴리아미드 백본처럼 대신하는 백본 구조가 될 수 있듯이, 최종 생성물을 설계하는데 있어서 이익이 될 수 있다.
용어 "폴리펩티드", "올리고펩티드","펩티드" 및 "단백질"은 여기서 어떠한 길이의 아미노산의 폴리머를 언급하는데 서로 대체하여 사용된다. 폴리머는 선형 또는 분지상이 될 수 있고, 그것은 변형된 아미노산을 포함할 수 있고, 비아미노산에 의해 차단될 수 있다. 용어는 또한 자연적으로 또는 개재에 의해 변형된 아미노산 폴리머; 예를 들어, 디술피드 결합 형성, 글리코실화, 지질화, 아세틸화, 포스포릴화, 또는 표지화 성분으로 접합하는 것과 같은 어떠한 다른 조작 또는 변형을 포함한다. 또한 당업계에 공지된 다른 변형은 물론이고, 예를 들어, 하나 이상의 아미노산의 유사체를 함유하는 폴리펩티드는 정의안에 포함된다. 폴리펩티드는 단일 측쇄 또는 연합된 측쇄로서 일어날 수 있다.
여기서 사용된 바와 같이, "리간드"는 특정 리셉터에 결합하는 분자이다. 리셉터는 세포 리셉터가 될 수 있고 또는 또다른 분자의 일부, 예를 들어, 효소의 알로스테릭 변경인자에 대한 리셉터가 될 수 있다. 리간드의 예는 이것으로 제한되지는 않지만, 효소 공통인자, 기판 및 억제제, 효소의 알로스테릭 변경인자, 세포 막 리셉터에 대한 작용물질 및 길항제, 독소 및 독액, 바이러스 에피토프, 합텐, 호르몬, 렉틴, 및 마취제와 스테로이드와 같은 약물을 포함한다.
여기서 사용되는 바와 같이 "세포 리셉터"는 세포 분자이고, 이는 통상적으로 세포내에 또는 세포 막과 결합하여 존재할 수 있고, 이것은 주어진 리간드에 대해 친화력을 가진다. 예는 이것으로 제한되지 않지만, 호르몬 리셉터, 세포 운반체, 시토킨 리셉터 및 신경전달자 리셉터를 포함한다.
여기서 개시된 기술을 사용하여 마이크로어레이 기판에 부착되는 샘플은 모세관을 통해 운반될 수 있는 어떠한 물리적 형태에 의해 흡수하거나 운송될 수 있다. 이들은 이것으로 제한되지는 않지만, 유체, 겔, 페이스트, 비드, 분말 및 액체에 현탁된 입자들을 포함한다.
본 발명의 기판은 다양한 물질로 이루어질 수 있다. 기판은 사용된 특정 프로브를 고정할 수 있도록 요구되고, 또는 기판은 그러한 고정화가 가능하도록 변형(예를 들어, 코팅에 의해)될 수 있어야 한다. 본 발명의 기판을 위한 바람직한 재료는 실리카, 유리, 금속, 플라스틱 및 폴리머를 포함한다.
폴리뉴클레오티드 및 폴리펩티드를 고정하기 위해서는, 실리카, 즉, 순수 유리가 바람직한 재료인데, 이는 처리된 유리 표면에 폴리뉴클레오티드와 폴리펩티드가 공유결합으로 부착될 수 있고 실리카는 최소 형광 노이즈 신호를 방출하기 때문이다. 실리카는 또다른 재료위에 층을 이룰 수 있고, 또는 그것은 장비의 핵심 또는 기제 재료, 또는 둘다가 될 수 있다. 기판의 또다른 예는 프로브 구체예를 위해 실리카 코팅을 갖는 플라스틱 또는 폴리머 테이프를 주성분 기판로서 포함한다. 이 구체예에서, 금속 재료의 또다른 층을 실리카 층으로부터 테이프의 반대면위에 첨가하거나 또는 실리카 층과 폴리머 또는 플라스틱 사이에 끼어넣을 수 있다.
본 발명에 기반한 마이크로어레이 제작 시스템의 예는 도 1에 개략적으로 나타나있다. 시스템(100)은 특별한 단위 모세관 다발(104) 또는 그러한 다수의 단위 모세관으로부터의 모세관 다발의 집합을 포함하는 프린트-헤드(102)를 포함할 수있다. 단위 모세관 다발이 압력 챔버안에 있는 것으로 설명하고 있지만, 본 발명은 그것과 같이 제한되지는 않는다. 다발에서의 각각의 모세관은 특이성 DNA 샘플을 함유하는 저장소에 유동적으로 연결될 수 있다. 프로브는 단위 모세관 다발(104)을 통해 프린트-헤드(102)로 전달되고 프로브의 전체 세트는 단일 프린팅 작동에서 기판(106)위에 부착될 수 있다. 본 발명은 온라인 또는 오프라인에서 제작된 마이크로어레이의 특성을 검사하는 검사 시스템(108)을 포함할 수 있다.
본 발명의 주 구성 요소는 프린트-헤드, 유체 운반, 프로브 분해 및 검사를 위한 방법 및 장비를 포함한다. 이들 기술적인 요소의 자세한 논의는 하기에 나온다. 이 응용을 통해, 용어 "모세관 다발", "채널" 또는 "미세-채널"은 서로 대체하여 사용될 수 있고 원단부로부터 근단부에 이르는 단위 모세관 다발을 따라 작동하는 미세-채널을 의미하는 것으로 의도된다. 용어 "웰" 또는 "마이크로웰"은 서로 대체하여 사용할 수 있고 단위 모세관 다발이 떠나는 미세 채널에 대해 단위 모세관 다발의 원단부에 위치하는 마이크로웰을 의미한다.
1. 프린트-헤드
프린트-헤드(102)는 그들의 개별적인 저장소로부터 프로브 유체를 모으고 그들을 조금씩 각각의 프린팅 작동에서 마이크로어레이 기판으로 부착한다. 프린트-헤드(102)는 응고되거나 그렇지않으면 접합된 한 조각이 될 수 있고 균일한 프로브 부착을 촉진하기 위해서 그것의 작은면은 마이크로어레이 기판(106)의 표면 윤곽에 일치하도록 제작된다. 프린트-헤드(102)는 단일 또는 다중 단위 모세관 다발(104)을 포함할 수 있다. 도 2에 나타낸 다중 다발 프린트-헤드(102) 구성의 변화에 있어서, 각각의 다발의 형태는 모세관 다발(104)의 집합의 용이함을 고려하여 직사각형 프린트-헤드(102)에서 구조적 메트릭스를 형성하도록 직사각형 또는 정사각형이다. 그러나, 본 발명은 어떠한 다른 윤곽 형태를 포함할 수 있다. 도 2의 변화가 프린트-헤드(102)를 3 x 7 구성의 단위 모세관 다발(104)을 갖는 것으로 나타내고 있지만, 본 발명은 그러한 것으로 제한되지는 않는다. 단위 모세관 다발(104)의 수는 원하는대로 선택될 수 있다. 직사각형 프린트-헤드(102) 구성은 몇가지 잇점을 가진다. 예를 들어, 직사각형 프린트-헤드(102)는: 1)표준 현미경 슬라이드의 표면적을 가장 잘 사용하고; 2)시스템에서 각각의 다발(104)의 위치 및 배향의 예정을 허용하고; 3)다발에서 각각의 모세관의 확인을 가능하게 한다. 본 발명에서 사용되는 모세관은 실리카 또는 유리, 세라믹, 폴리머 또는 금속과 같은 다른 적절한 물질로 이루어질 수 있다.
단위 모세관 다발
도 3에서 나타낸 바와 같이, 시스템에서 단위 모세관 다발(104)은 특히 그것의 길이에 직교하는 횡단면을 따라 볼 때, 단일 연속 구조이다. 예를 들어, 단일 연속 구조는 각각 예비성형물을 통해 연장하는 채널을 갖는 별개의 모세관을 취하고 예를 들어, 개별적인 예비성형물이 다중 모세관 채널을 갖는 연속 구조로 형성하도록 하는 가열 프로세스를 통해, 예비성형물을 함께 결합시킴으로써 제작될 수 있다. 따라서, 다발(104)은 단지 함께 단단히 고정된 다수의 연속 예비성형물을 더이상 포함하지 않는다. 대신에, 다발(104)는 이제 연속적 단위구조이다. 단위 모세관 다발(104)은 프로브 재료가 제공될 수 있는 근단부(110)와, 프린트-헤드안으로 결합될 수 있는 원단부(112)를 가질 수 있다. 모세관 다발(104)은 적어도 근단부(110)와 원단부(112)에서 연속적이어야 한다. 그러나, 모세관 다발(104)은 또한 전체 본체를 통해 연속적일 수 있다. 단위 모세관 다발(104)은 그것의 길이를 통해 가요성이 될 수 있지만, 적어도 그것의 원단부(112)를 향해서 가요성이다. 원단부(112)은 프린트-헤드가 프로브 재료를 부착시킴에 따라 이동하는 반면, 그러한 가요성은 프로브 재료(나타내지 않음)에 대한 개별적인 저장소의 고정된 배치 또는 저장소로서 근단부(110)의 고정된 배치를 고려한다. 단위 모세관 다발(104)는 바람직하게는 많은 수의 유동적으로 분리된 내부 채널을 포함한다. 그러나, 유동적으로 분리된 내부 채널의 어떠한 숫자는 본 발명의 범위내에서 고려된다. 본 발명의 한가지 변화에 있어서, 각각의 채널은 근단부(110)(투입 단부)에서 더 큰 구멍과 원단부(112)(배출 단부)에서 더 작은 구멍을 갖는 깔때기의 형태가 될 수 있다. 따라서 채널 구멍은 다른 공간적인 고정위치를 갖는 각각의 다발의 단부에서 정돈되어 매트릭스를 형성한다. 용어 "정돈된 매트릭스"는 채널 구멍의 위치/장소가 다발(104)의 단부들 사이에 해당되는 것을 의미한다. 예를 들어, 다발(104)의 첫번째 단부상의 특정 채널의 위치를 알면 다발(104)의 두번째 단부에 해당하는 위치를 탐지함으로써 다발(104)의 두번째 단부에서 상응하는 채널을 결정할 수 있다.
근단부(110)부터 원단부(112)까지 단위 모세관의 길이를 따라서, 모든 치수는 다른 횡단면에서 균일하게 감소될 수 있다. 도 3에서 나타낸 것처럼, 본질적으로 균일하지만, 다발(104) 횡단면은 근단부(110)에서 크고 원단부(112)쪽으로 충분히 더 작아질 수 있다. 원단부(112)가 마이크로어레이 기판위에 프로브를 부착하는데 사용될 수 있는 반면, 근단부(110)에 가까운 부분에서의 각각의 채널의 큰 내부 부피는 프로브 저장소로서 작용할 수 있다. 본 발명의 또다른 변화에 있어서, 마이크로타이터 판으로부터 단위 모세관 다발(104)까지 프로브 재료의 편리한 이동을 촉진하도록, 근단부(110)에서의 채널 매트릭스는 표준 마이크로타이터 판(나타내지 않음)에서의 웰과 동일한 공간 패턴 및 고정위치를 또한 가질 수 있다. 원단부(112)에서의 채널 매트릭스는 제작된 마이크로어레이상에서 프로브 배열의 고정위치 및 패턴을 결정한다.
그러한 특별한 모세관 다발은 각각의 전체가 여기에 참고문헌으로 포함된 미국 특허 5,265,327 및 4,010,019를 포함하여 많은 특허에서 기술된 바와 같은 압출 또는 드로잉 공정을 사용하여 커다란 예비성형물로부터 제작될 수 있다. 넓은 범위의 재료는 제한되지는 않지만 유리, 세라믹, 및 폴리머를 포함하는 장치를 제작하는데 사용될 수 있다.
한가지 제작 방법이 하기에 기술되고 도 4a-4c에 나타나있다. 예비성형물 (402,404)(예를 들어, 유리 튜브)는 단위 모세관 다발의 근단부에서 원하는 의도된 고정위치와 동일한 외부 횡단면 크기로 선택될 수 있다. 도 4a-4c에서 나타낸 바와 같이, 예비성형물(402,404)은 정돈된 매트릭스(406,408)로 쌓아올릴 수 있다. 매트릭스는 예비성형물의 윤곽 형태 및 예비성형물을 결합하는데 사용되는 쌓는 방법에 의존하는 벌집, 체스판, 또는 다른 원하는 패턴으로 성형할 수 있다. 정돈된 매트릭스(406,408)는 그후 함께 결합되어 정돈된 단위 매트릭스 구조를 형성할 수있다. 결합 방법의 예는 열을 사용하여 예비성형물을 함께 용접하는 것을 포함한다. 도 4c에서 나타낸바와 같이, 단위 매트릭스(410)는 그후 예를 들어, 압출기에 의해 또는 섬유 드로 타워에 드로잉함으로써 연장할 수 있다. 이 과정에서, 단위 매트릭스(410)의 중간 부분이 원하는 고정위치의 매트릭스 배열을 갖는 유동성 모세관 다발안으로 얇아지는 반면, 단위 매트릭스(410)의 각각의 단부(412)은 변하지 않고 남아있다. 단위 매트릭스는 그후 중간 부분에서 분리되고 따라서 두가지 특별한 단위 다발을 생산할 수 있는데, 그것의 하나의 단부(412)은 마이크로타이터 판과 호환되는 크기를 갖는 딱딱하고 큰 튜브의 2D 배열인 반면, 나머지 단부(414)는 동일한 구성의 모세관의 2D 배열이다. 다발에서의 각각의 모세관의 위치는 매우 조직적이고 다발에서 그들의 위치 순서에 따라 기록될 수 있다. 그러한 경우에 있어서, 분리된 단부(414)은 결과의 단위 모세관 다발이 원단부가 되는 반면, 미리-연장된 단위 구조의 단부(412)은 결과의 단위 모세관 다발의 근단부가 된다.
하기에 논의한 바와 같이, 본 발명의 단위 모세관 다발은 마이크로어레이의 생산을 돕는 추가적인 특징을 포함할 수 있다. 첫번째 추가적인 특징은 본 발명의 단위 모세관 다발이 그것의 채널 또는 코어 영역을 통해 프로브 샘플을 운반하는 것은 물론이고, 그것의 코어 또는 채널을 통해 빛을 투과하도록 제작될 것이다. 단위 모세관 다발이 빛을 투과하는 능력은 기판의 표면에서 광 활성화된 변형 또는 화학 반응을 수행하는데 매우 유용하다. 본 발명의 단위 모세관의 두번째 추가적인 특징은 채널이 다발로부터 떠나는 단위 모세관 다발의 근단부에서 다발이 웰(또한 "마이크로-웰"이라고도 언급)을 포함할 수 있는 것이다. 이들 마이크로-웰은기판위로 부착되는 프로브 샘플을 웰내에서 남아있도록 한정하는 것을 돕는다. 웰 안으로 프로브 샘플의 구속하는 것은 따라서 스팟이 중첩되거나 인접 프로브 사이에서 혼선되는 것을 막는다.
본 발명의 한가지 변화에 있어서, 유리로 만들어진 튜브 예비성형물은 Ge, Er 등과 같은 희토류 원소로 도핑된 중앙 공동(cavity)주변에 내부 영역을 가질 수 있다. 그러한 예비성형물은 둘러싸는 클래딩(cladding)보다 더 높은 광학 굴절률을 갖는 코어 영역을 형성할 것이다. 그러한 특별한 예비성형물은 섬유 광학 산업에서 널리 사용되는 변형된 화학 증착(MCVD) 공정을 사용하여 제작될 수 있다. 대안으로서는, 그러한 특별한 예비성형물은 정상 멀티모드 광학 섬유 예비성형물의 중앙을 통해 단순히 구멍을 뚫음으로써 만들 수 있다. 단위 다발 제작을 위해 그러한 특별한 튜브 예비성형물을 사용하는데 있어서의 추가적인 잇점은 에칭 유체, 예를 들어 불소산에 프린트-헤드를 단순히 침지함으로써, 마이크로웰을 프린트-헤드의 작은면 상에 각각의 미세-채널의 중심 주변에 제작할 수 있다는 점이다.
단위 모세 다발이 어떻게 원단부에서 배열을 생성하도록 구성될 수 있는지 보여주는 예는 다음과 같다. 원래의 튜브는 3mm x 3mm 정사각형 형태의 횡단면을 갖는다고 가정하고, 이들 원래 예비성형물의 20 x 20 배열의 횡단면은 6cm x 6mm으로 측정한다. 예를 들어, 용접, 가열 등에 의해 예비성형물 스택 배열을 단위 구조물로 결합시킨후에, 스택은 근단부에서 1mm x 1mm로 1미터의 길이가 넘게 드로잉할 수 있다. 이제 400미세 채널을 포함하는 단위 다발은 원위 부분에서 충분히 유동성이고 원위 작은면에서 50μm 채널 고정위치를 갖는다. 이 다발에 의해 생산되는 프로브 고정위치는 50μm 이다. 정돈된 방식으로 20 x 60 그러한 단위 모세관 다발의 배열을 집합하여 거의 50만 미세 채널의 정돈된 매트릭스를 포함하는 프린트-헤드를 제조한다. 그러나, 프린트-헤드는 표준 현미경 슬라이드에 맞도록 충분히 작게 남아있다. 배열이 정돈되어있기 때문에, 무작위로 다발화된 모세관과 달리, 그들이 근단부에서의 채널에 해당하므로 원단부에서의 채널의 확인이 필요하지 않다.
비교적 길고, 가요성이고, 균일하게 작은 횡단면의 길이를 따라 큰 부분을 갖는 단위 모세관 다발의 이러한 기하학 특징은 마이크로어레이 제작에 있어서 매우 유익하다. 첫째로, 원단부쪽의 가요성 및 크기 균일성은 매우 많은 수의 미세-채널을 포함하는 다수의 단위 모세관 다발과 프린트-헤드의 집합을 허용한다. 둘째로, 상기한 바와 같이, 다발의 근단부에서 저장소 부분은 프린팅하는 동안 고정될 수 있고, 이는 프린트-헤드쪽으로 안정된 프로브 흐름을 유지하는 것을 돕는다. 마지막으로, 비교적 길고, 작은 내부 채널은 직접적인 접촉 프린팅 동안에 생성되는 포지티브 모세관 압력의 영향을 감소시키고, 이것은 하기한 바와 같이, 마이크로어레이에서 프로브 유출(overflow) 및 중첩에 공헌할 수 있다.
2. 유체 운송
어레이어(arrayer)에서 유체 운반 하부 시스템의 기능은: 각각의 채널을 통해 프로브 유체를 단위 모세관 다발의 저장소로부터 프린트-헤드로 운반하고; 프린트-헤드를 가로질러 각각의 채널에서 일정하고 균일한 유속을 확보하는 것을 포함한다.
유체 운반
본 발명은 프로브 유체를 저장소로부터 채널안으로 그리고 프린트-헤드 쪽으로 추진하는 몇가지 방법을 포함한다. 이들 방법은 유체 운송 하부 시스템에서 단독으로 또는 조합하여 사용될 수 있다.
방법들에는 공기압, 중력 및/또는 전기장의 사용을 포함한다.
공기압의 사용에 의해 프로브를 추진하는 것은 단위 모세관 다발의 근단부와 원단부 사이에 미분 공기압을 성립시키고 유지하는 것을 포함한다. 이 압력 미분은 수압으로 전환되어 프로브 유체를 추진한다.
중력은 일단 모세관이 프로브 유체로 채워지면 프로브를 추진하는데 사용될 수 있다. 일정한 흐름은 프린트-헤드의 위치에 대해, 유체 저장소 예를 들어, 마이크로타이터 판의 수직 위치를 맞춤으로써 유지하고 제어할 수 있다.
전기장은 프로브 재료가 전기 전하를 운반할 수 있는 경우에 사용될 수 있다. 예를 들어, DNA 유체는 음으로 하전되기 때문에, 저장소와 프린트-헤드 사이에 인가된 전압은 정전기와 전기삼투력(EOF)를 통해 유체의 흐름을 제어하는데 사용될 수 있다. 프로브 재료를 추진하기 위한 전기장의 사용은 Camilleri, CRC Press, ISBN 084939127X에 의한 "Capillary Electrophoresis, Theory and Practice",에서 기술되어 있다.
유속 제어
유속이 각각의 채널에서 일정하고 프린트-헤드를 가로질러 균일하도록 제어하는 것은 기판상의 프로브 스팟 크기가 배열에서 배열까지 일정하고 각각의 마이크로어레이를 가로질러 균일할 확률을 증가시킨다.
모세관 채널에서 유체 흐름을 일정한 속도로 유지하는 것은 상대적으로 쉽다. 상기한 모든 유체 추진 방법은 유속을 제어하는데 사용될 수 있다. 그러나, 공기압과 중력은 유속 제어에 대해 상대적으로 부정확한 메카니즘이다. 공기압 또는 상승 차이가 사라질때, 모세관 채널에 생기는 백-압력때문에, 흐름은 즉시 멈추지 않는다. 이에 비해서, 전기장은 프로브 흐름을 제어하기 위해 훨씬 더 정확하고 민감한 메카니즘을 제공한다.
프린트-헤드의 모든 모세관 채널에서 유속의 균일성을 확보하기는 훨씬 더 어렵다. 모세관 채널에서 유속은 추진력 이외의 많은 인자들에 의존적이다. 그러한 인자들에는 공동 크기, 모세관 표면 특성, 및 유체 점도를 포함한다. 모세관에서 클로깅 및 버블 포획은 또한 제작된 마이크로어레이 상에 프로브를 사라지게하는 결과를 초래하는 프로브 흐름의 균일성을 방해한다. 따라서, 균일한 프로브 흐름을 막는 인자들을 최소화하는 것이 바람직하다.
본 발명의 또다른 양태는 유속 균일성을 확보하도록하는 대책을 제공한다. 본 발명의 변형은 실리카 기반 모세관을 선택하고, 프로브 유체 점도를 변동하고, 모세관 채널의 클로깅을 막고, 버블 형성 및 채널안에 포획을 막고, 유속을 제어하는데 개별적인 전기장을 사용함으로써 유속의 균일성을 높이는 것을 포함한다.
균일한 유속을 확보하는 본 발명의 첫번째 변형는 실리카 기반 모세관의 사용이다. 실리카 모세관의 특성은 미세-배열의 제조쪽에 적합하다. 실리카 모세관의 내부 및 외부 직경 모두는 동일한 드로에서 2%미만이고 다른 드로사이에서 5%미만으로 변할 수 있다. 따라서, 단위 모세관 다발에서 모세관 채널 사이에 치수 균일성을 강화하기 위해서는 오직 동일한 드로로 만들어진 모세관을 사용하는 것이 바람직하다. 또한, 실리카의 녹는점에서 모세관의 드로잉이 수행되기 때문에 드로잉 과정 후에 실리카 모세관의 표면은 매끄럽다. 게다가, 모세관에서 실리카 표면은 자연적으로 음 전하이고, 이는 그것을 DNA 샘플에 대해 "혐오성"으로 만들고, 샘플과 모세관 사이에 최소 마찰을 초래한다. 모세관 채널에서 실리카 표면의 자연적인 전하는 샘플 유체가 프린트-헤드로 매끄럽게 전달되도록 해준다. 게다가, 채널 벽은 또한 플루오로카본 폴리머와 같은 다른 소수성 필름으로 코팅되어 내구성과 모세관의 균일성을 더욱 강화할 수 있다.
본 발명의 또다른 변형은 프로브 유체의 점도를 바꿈으로써 흐름 균일성을 확보하는 것을 포함한다. 예를 들어, 프로브 유체의 점도는 예를 들어, 당과 같은 불활성 완충 재료의 적절한 양을 프로브 유체에 첨가함으로써 조절될 수 있다.
흐름 균일성을 증가시키는 본 발명의 또다른 변형은 모세관 채널의 클로깅을 방해하고 프로브 유체내에 버블의 형성을 막는 것이다. 예를 들어, 모든 프로브 유체는 모세관 클로깅을 막기위해 청정실 환경에서 정제하고 취급될 수 있다. 버블 포획은 초음파 및 진공 흡입으로 유체를 선처리함으로써 제거될 수 있다.
각각의 모세관에서 제어 유속은 또한 개별적인 전기장의 사용으로 수행된다. 상기한 첫번째 세가지 측정을 사용하여, 공기압 또는 중력과 같은 균일한 추진력하에서 프린트 헤드를 통한 유속 변화는 작은 범위(예를 들어 20%)내에 유지될 수 있는 것이 매우 확실하다. 이들 방법은 대부분 마이크로어레이의 제조에 충분하다.보다 정확한 흐름 제어가 필요한 경우에는, 전기장 방법은 각각의 개별적인 모세관 채널에서 유속을 제어하는데 사용될 수 있다. 도 5는 중력 및/또는 공기압이 주요 유체 추진력으로 사용되고 전기장(502,504)은 흐름 제어를 위한 추가적인, 미세 조절 메카니즘으로서 사용되는 흐름 제어 하부 시스템의 구체예를 나타낸다. 나타낸바와 같이, 단위 모세관 다발(506)의 다른 저장소 또는 채널에 다른 전압이 인가될 수 있다. 예를 들어, 전극은 단위 모세관 다발의 채널안으로 전극(510)을 직접 부유시키는 전극 프레임(508)을 사용함으로써 각각의 채널과 접촉하게 유지될 수 있다. 또한, 프린트-헤드(512)의 단부 작은면과 근단부에서의 각각의 모세관 끝은 예를 들어 금속과 같은 전도성 물질로 코팅될 수 있다. 프린트 헤드(512)에서 모든 모세관은 공통의 바닥에 유지될 것이다. 다른 전압은 근단부(514)에서 다른 모세관 끝에 인가될 것이다. 결과의 전기장은 모세관에서 유속을 미세조정한다. 전기장이 유체를 추진시키는 주요 수단 대신에, 오직 미세조정 장치로서 사용되기 때문에, 상대적으로 작은 전압으로 충분할 수 있다. 게다가, 전압은 아래에서 논의된 바와 같이, 검사 장치로부터의 피드백에 기반하여 조절되거나, 예를 들어 광학 또는 주사 현미경을 사용하여 프로브 재료의 부착된 작은 방울의 크기를 모니터링함으로써 조절될 수 있다.
3.프로브 부착
위에서 논의한 바와 같이 프로브 부착 하부 시스템은 균일한 부피의 프로브 유체가 기판위에 부착되도록 하고 마이크로어레이에 사라지거나 중첩된 스팟이 없도록 확실하게 한다. 본 발명은 부착 메카니즘으로서 기계적 태핑 및 정전기 프린팅을 더욱 포함한다.
기계적 태핑
도 6에 나타낸바와 같이, 프로브(602)는 기판(604)위에 기계적으로 프린트-헤드(606)를 태핑함으로써 마이크로어레이 기판(604)위에 부착될 수 있다. 도 6a에 나타낸 바와 같이, 모세관 채널(608)에서 프로브 용액(602)의 일정한 흐름은 각각의 모세관 채널(608)의 작은면(612)에서 프로브 유체(602)의 마이크로 스피어(610)를 제조한다. 프린트-헤드(606)를 기판(604)위에 태핑할때, 도 6b에 나타낸 바와 같은 표면 장력때문에 작은 방울(610)은 기판(604)에 결합한다. 이 표면 장력은 유체(602)에서 결합력을 극복한다. 도 6c에 나타낸 바와 같이 프린트-헤드가 철수할 때, 따라서 작은 방울(610)은 가장 약한 점, 즉 모세관 채널(608)이 떠나는 점에서 유체 칼럼으로부터 분해된다. 프로브 스팟(614)는 기판에 부착된다.
여기서 기술된 본 발명은 통상 마이크로어레이와 관련된 두가지 문제, 즉, 마이크로어레이에서 소실되고 중첩되는 프로브 스팟 문제들을 피한다. 본 발명은 제작된 마이크로어레이에서 스팟을 소실하는 것을 막기 위해 단독으로 또는 조합하여 사용될 수 있는 수단을 제공한다.
1) 하나의 변형에 있어서, 탭 작용 동안에 프린트-헤드 작은면의 표면은 그것의 전체 면을 통해서 본질적으로 기판과 접촉해야 한다. 현미경 슬라이드가 마이크로어레이 기판으로 사용될 때, 프린트-헤드 작은면의 표면은 고도의 평활도로 연마해야 한다.
2)또다른 변형에 있어서, 접촉 부분 중의 하나, 즉, 프린트 헤드 또는 기판은 단단하게 지지되는 반면, 잔부는 부드러운 또는 스프링-채워진 플랫폼위에 고정될 수 있다. 만일 이들 두개의 표면이 약간 비평형이면, 부드러운 지지물 위에 있는 부분은 완전한 접촉을 확보하기 위해 단단한 마운팅 위의 부분에 양보할 것이다. 예를 들어, 도 7a-7c에 나타낸바와 같이, 기판(702)를 포함하는 플랫폼(700)은 고정된 베이스(708)에 채워진 스프링(704)이 될 수 있다. 또는, 예를 들어, 플랫폼(700)은 접합부 또는 짐벌 위에 탑재되거나, 또는 그 위에 기판이 놓이는 폴리머 또는 스폰지 같은 블록이 될 수 있다. 따라서, 프린트-헤드(706)가 기판에 접근할수록, 마운트(700)의 가요성 성질이 마운트(700)와 프린트-헤드(706)사이의 어떠한 비정렬을 바로잡을 것이다. 그림으로 설명하지는 않지만, 프린트 헤드는 가요성 마운트 위에 놓일 수 있고, 또는 프린트 헤드는 프린트-헤드와 기판 사이에 어떠한 비정렬의 원인이 되는 가요성 재료를 포함할 수 있다. 또한, 만일 프린트 헤드 및 기판의 구성이 프린트 헤드가 기판과 절대 접촉하지 않도록 한다면, 예를 들어, 프린트-헤드의 프레임과 기판의 지지물 사이에 접촉이 이루어져서 프로브의 부착 도중에 프린트 헤드와 기판이 서로 평행하게 할 수 있다.
3)본 발명의 또다른 변형에 있어서, 프린트 헤드 작은면이 음으로 하전되고 소수성으로 만들어지는 반면, 기판 표면은 양전하가 되도록 처리될 수 있다.
스팟의 중첩(또한 프로브 "혼선" 또는 교차 소통"으로 언급된다)은 기판 상에 특정 영역안에 부착된 유체를 한정하는 수단의 부족과 조합되어, 기판 상에 부착된 과도한 양의 프로브 유체에 의해 야기될 수 있다. 그렇지만, 상기된 유속 제어는 유체 유출을 막는 것을 돕지만, 프린트 헤드를 기판에 매우 가깝게 가져갈 때, 프린트-헤드 작은면과 기판 사이에 모세관력이 생성될 수 있고, 두 표면 사이에 유체 결합이 확립된다. 이들 모세관력은 나머지 유체를 채널밖으로 끌어낼 수 있다. 여기서 기술된 본 발명은 하기의 양태를 더욱 제공하고, 이것은 제작된 마이크로어레이상에 스팟이 중첩되는 것을 막기 위해 단독으로 또는 조합하여 사용될 수 있다. :
1)프린트-헤드 및 기판 표면 모두 소수성으로 만든다.
2)도 6a-6c에 나타낸 바와 같이, 웰 또는 마이크로웰을 사용한다. 마이크로웰(616) 또는 웰(616)은 각각의 모세관 채널(608)의 끝에 제작될 수 있다. 이 마이크로웰은 유체(602)의 부피를 조정할 수 있다. 마이크로웰은 예를 들어, 다이아몬드 달린 정밀 드릴을 사용하여 하나씩 제조하거나 또는 사진석판 방법을 사용하여 평행하게 제조될 수 있다. Ge을 아주 조금 도핑하면 실리카의 에칭 속도를 Ge에 가깝도록 매우 효과적으로 촉진할 수 있기 때문에, 모세관이 Ge으로 도핑된 중심 영역을 가지면(상기한 바와 같이 원래는 빛 투과를 위해 설계됨), 프린트 헤드를 HF와 같은 불소산 용액과 같은 에칭 유체로 침지함으로써, 이들 마이크로웰을 평행하게 제작할 수 있다. 마이크로웰(616)은 기판(604)위에 부착되는 프로브 재료(602)의 크기를 제어하는것을 돕는다. 마이크로웰(616)은 오직 웰(616)내에서 프로브 재료(602)의 부착을 허용하는 프로브 재료(602)에 대해 물리적 장벽을 제공할 수 있다. 각각의 개별적인 마이크로 웰(616)안에 프로브 재료(602)를 유지하는 것은 인접한 프로브 재료의 혼선을 막는다. 마이크로웰(616)의 형태나 횡단면은도면으로 제한되지 않으며 원하는 대로 선택될 수 있다.
3)용액중의 샘플 밀도를 증가시킴으로써 또는 충분한 양의 불활성 완충 재료를 첨가함으로써 프로브 재료의 점도를 증가시킨다. 비드, 겔 또는 페이스트 형태의 프린트 프로브는 중첩 문제를 없앨 수 있다.
4)유체에서 프린트 헤드가 기판과 접촉하는 시간을 줄인다.
5)더 작은 내부 직경을 갖는 모세관을 사용하고, 이는 접촉 프린팅 도중에 프린트 헤드와 기판 사이의 유체 층에서 발생되는 모세관 인력의 효과를 감소시킬 것이다.
6)건조 환경에서 고온 기판상에 프로브를 부착하고, 이는 프로브중의 유체의 증발을 촉진하고 유출을 감소시킨다.
7)프로브 유체의 어는점 아래의 표면 온도를 갖는 기판상에 프로브를 부착한다.
정전기 프린팅
도 8에서 나타낸 바와 같이, 금속과 같은 전도층(802)을 프린트-헤드(806)의 작은면(804)위에 코팅할 수 있고 마이크로어레이 기판(808)은 전도체(810) 또는 전도체 코팅된 지지물(812)위에 놓는다. 대안으로서는, 전도층을 갖는 특별한 마이크로어레이 기판(808)을 사용할 수 있다. 프린트-헤드(806)와 기판(808) 또는 기판 단부에 포지티브 극성을 갖는 그것의 지지물(812)사이에 전압(V)이 인가될 때, 모세관 채널(816)에서의 프로브 재료(814), 예를 들어 DNA 샘플은 그들의 음전하때문에 기판(812)쪽으로 끌릴 것이다. 프린트-헤드 작은면(804)이 기판에 가까울때충분히 높은 전압의 짧은 펄스를 인가하면, 다양한 프로브 유체의 스팟(818)이 모세관 채널(816)으로부터 떨어지고 기판(808)으로 추진된다. 이 방법의 한가지 잇점은 프린트-헤드(806)가 기판 표면(808)을 접촉할 필요가 없어서, 제작된 마이크로어레이 위에 스팟이 사라지거나 중첩하는 것과 관련되는 많은 잠재적인 문제들을 제거한다는 것이다. 게다가, 프린트-헤드는 고정될 것이고, 따라서 모세관 채널의 단부에서 마이크로웰에 대한 필요성을 제거한다.
프린팅 비드, 겔, 페이스트
프로브 혼선을 막는 본 발명의 또다른 변형은 마이크로스피어(비드), 겔 또는 페이스트의 물리적 형태를 취하는 운반체 위에 프로브를 프린팅하는 것이다. 특히, 운반체로서 비드를 사용하는 것은 추가적인 잇점을 가진다. 예를 들어, 올리고뉴클레오티드와 같이 많은 합성된 생체 분자들은 비드위에 제조된다. 따라서, 비드를 프린팅하는 것은 비드로부터 분자를 떼어낼 필요가 없다. 또한, 비드는 빛이 되돌아오기 전에 비드내에서 또는 인접한 비드들 사이에서 입사광을 여러번 반사한다. 이것은 형광성 여기의 효율을 증가시키고 따라서 마이크로어레이를 읽어내는 동안에 노이즈 비율에 대한 신호를 개선한다.
본 발명의 또다른 변형은 기판상 특정 위치에 부착된 겔 또는 페이스트 방울의 배열을 포함한다. 각각의 방울은 특정 프로브 재료를 운송할 수 있다. 본 발명은 또한 비드가 기판에 직접적으로 공유결합으로 부착되지 않는 특별한 비드 배열의 사용을 포함한다. 대신에, 도 9에서 나타낸바와 같이, 프로브 분자(902)는 분자 측쇄의 하나의 단부에서의 작용기를 통해 비드(904)에 공유결합으로부착된다. 기판(900)상에 부착할때, 프로브 분자(902)는 분자 측쇄의 다른 단부에서 적절한 작용기를 통해 기판(900)에 공유결합으로 부착한다.
4. 배열 검사
본 발명의 또다른 양태에서, 배열 검사 하부 시스템은 제작된 마이크로어레이의 특성을 모니터하는데 사용될 수 있다. 검사는 오프라인 또는 온라인에서 실시간으로 수행될 수 있다. 소실되고 중첩된 스팟을 갖는 배열은 자동적으로 검출되고, 기록되고 결국 불량품으로서 거부된다. 장치는 또한 스팟의 크기를 실시간으로 모니터하고 정보를 유체 운송 하부-시스템으로 피드백하여 모세관 채널에서의 유속을 조절한다. 마이크로어레이 또는 프린트-헤드상의 스팟 크기가 균일하게 너무 크거나 작으면, 시스템은 예를 들어 개별적인 모세관 채널에 인가되는 전압을 조절함으로써, 프린팅 속도를 조절하여 따라서 스팟 크기로 원하는 변화를 보정하도록 구성할 수 있다.
본 발명은 검사 하부시스템을 위한 두가지 다른 광학 설계를 제공한다.
도 10에 나타낸 첫번째 설계는 마이크로어레이에서 스팟에 의해 산란된 빛의 검출에 기반한다. 제작된 마이크로어레이(1000)은 큰 각도 α에서 투영된 빛으로 조명된다. 디지탈 카메라(1002)는 위에서부터 마이크로어레이(1000)을 관찰한다. 그들의 작은 유체 부피때문에, 기판(1006)상에 부착된 프로브(1004)는 곧 거의 대부분 건조하고 프로브 유체 용액에 높은 염 함량을 부착할 것이다. 건조된 프로브(1004)에서의 염은 그것에 비추는 빛(1008)을 산란시키기에 충분한 양으로 존재한다. 프로브 스팟(1004)이 없는 기판(1006)위의 영역에서, 빛을 산란시키는염이 전혀 없고 따라서 빛(1008)은 측면에 대해 동일한 큰 각도에서 반사된다. 카메라(1002)를 향해 아무런 빛(1008)도 반사되지 않기 때문에, 카메라(1002)는 이러한 영역에서 어두운 배경을 기록한다. 프로브 부착(1004)이 있는 영역에서, 염은 카메라(1002)를 향해 빛(1008)을 산란시키고, 카메라(1002)는 프로브(1004)가 부착되는 영역에서 밝은 스팟을 기록한다.
도 11a-11c에 나타낸, 대체 설계는 전체 내부 반사의 원리에 기반하며, 이전에 논의된 방법으로 검사하기에는 별로 적합하지 않을 수 있는 마이크로어레이의 검사에 적합하다. 이 변형에서는, 평행하게 된 광빔(1100)은 그위에 프로브 배열이 부착되는 슬라이드(1104)의 바닥 표면(1102)에 투영된다. 바닥 표면(1102)에 대한 빛(1100)의 입사각은 기판-대-공기 계면에 전체 내부 반사의 임계 각도보다 약간 더 크다. 도 11b-11c는 슬라이드(1104)의 바닥 표면(1102)에 투영된 광빔(1100)과 함께 기판(1004)의 확대된 모습을 나타낸다. 디지탈 이미지 카메라(1108)은 기판 표면위에서 조명된 영역을 관찰하는데 사용된다. 도 11b에 나타낸바와 같이, 프로브가 없는 기판(1104)의 영역에서 전체 내부 반사가 일어나고 이 위치에 맞춰진 카메라 픽셀에 의해서 검출되는 빛은 거의 없다. 도 11c에 나타낸바와 같이, 프로브(1106)가 있는 영역에서, 그러나, 프로브(1106)의 존재는 기판-공기 계면에서 전체 내부 반사의 조건을 파괴한다. 광빔의 일부는 기판 표면 위의 공간으로 굴절되고 이미져(imager)에 의해 포착될 것이다. 이 방법은 가장 투명한 물체의 대조를 상당히 증가시킬 수 있다.
어느 한가지 설계에서, 전체 마이크로어레이를 커버하기 위해 다중 카메라가마이크로어레이 운반 단계를 따라 다른 위치들에서 필요할 수 있다.
5. 광 유도 모세관의 다른 잠재적인 잇점
상기한 바와 같이, 빛을 투과시킬 수 있는 광학 도파관으로서 각각의 모세관 채널 기능이 본 발명의 양태이다. 그러한 특징은 마이크로어레이제작에서 사용하기 위한 중요한 효용을 가질 수 있다. 예를 들어, 배열 기판은 감광 재료, 예를 들어 빛 노출없이는 소수성이고 노출 후에는 친수성이 되는 재료의 층으로 코팅될 수 있다. 이러한 재료의 예는 O-카르복시메틸화 캘릭스 레조르시나렌, 또는 포토크로믹 아조벤젠을 함유하는 다른 화합물을 포함한다. 본 발명의 모세관 채널은 프린트-헤드가 프로브 배열을 기판위에 부착하는 매 순간에서 광 펄스의 투과를 허용한다. 감광 물질이 기판을 친수성으로 만드는 작용을 하는 경우에, 빛의 노출은 기판 표면의 나머지는 소수성으로 남기는 반면, 각각의 모세관 끝에서 미세-유체 웰 아래에 있는 영역을 즉시 친수성이 되도록 만든다. 이러한 식으로, 프로브가 웰-정의된 영역으로 한정될 뿐만 아니라, 표적 샘플은 또한 혼성화 단계 동안 프로브 영역에 집중될 것이다. 마이크로웰이 사용되는 경우에, 빛은 프로브의 표적 영역을 더욱 정의하는 웰 안에서의 영역으로 한정될 수 있다. 그러한 특징은 혼성화 효율을 향상시키고 표적 유체의 필요량을 감소시킨다. 본 발명의 또다른 양태는 특정 파장의 빛을 수용하는 기판 코팅 물질을 선택하여, 프로브가 유체 상에 저장될때 즉각 기판-프로브 가교결합이 일어나도록 하는 것이다. 여전히 또다른 특징은 프로브 샘플에서 광자 분열가능한 링커를 포함하고 특정 프로브의 분자 구조를 변경하거나 또는 그들이 놓일 때 단편이 얽히지 않도록 하는 것이다. 또한 특정조건에서 프로브 배열을 조명함으로써 프로브 내에서 특정 화학 반응을 활성화 할 수 있다.
6.개시된 발명의 추가적인 응용
마이크로타이터 판은 화학적 또는 생물학적 샘플의 저장, 운반 및 취급을 위한 장치로 또는 유사하게는 다중 화학적 또는 생물학적 반응을 수행하는 반응 용기로서 가장 널리 사용된다. 위에서 기술한 마이크로어레이 제작의 응용에 더하여, 개시된 발명은 실험실 시험 시스템에서 하나 또는 다중 마이크로타이터 판으로부터 다른 위치까지 생물학적 및 화학적 샘플을 운반하는데 적합화될 수 있다. 특히, 그것은 샘플을 표준 마이크로타이터 판에서 다른 멀티-웰 또는 멀티-채널 장치 사이로 또는 동일하거나 다른 포맷을 갖는 표준 마이크로타이터 판사이로 (예를 들어 96-웰 판 내지 364-웰 판 및 반대의 경우도 마찬가지) 운반하는데 이상적으로 적합하다.

Claims (63)

  1. 근단부와 원단부를 갖는 본체와;
    복수의 분리된 채널을 포함하고, 각각의 상기 채널은 상기 근단부로부터 원단부로 연장되고 채널 벽에 의해 둘러싸이고;
    상기 원단부와 상기 근단부 사이에 위치하는 상기 본체의 적어도 일부는 가요성이어서 상기 원단부는 상기 근단부에 독립적으로 이동할 수 있고;
    상기 모세관 다발의 길이에 직교하는 어떠한 단면에 의해 정의된 바와 같이, 적어도 상기 근단부 및 원단부에서 상기 모세관 다발의 횡단면은 연속 구조를 포함하는 것을 특징으로 하는 모세관 다발.
  2. 근단부와 원단부를 갖는 본체와;
    복수의 분리된 채널을 포함하고, 상기 채널의 각각은 상기 근단부로부터 원단부로 연장되고 채널 벽에 의해 둘러싸이고, 하나 이상의 상기 채널은 여기서 개별적인 웰을 갖고 상기 채널이 상기 원단부로부터 상기 모세관 다발을 떠나고 ;
    상기 모세관 다발의 길이에 직교하는 어떠한 단면에 의해 정의된 바와 같이, 적어도 상기 근단부 및 원단부에서 상기 모세관 다발의 횡단면은 연속 구조를 포함하는 것을 특징으로 하는 모세관 다발.
  3. 기판상에서 프로브 마이크로어레이를 운반하기 위한 모세관 다발로서,
    근단부와 원단부를 갖는 본체;
    복수의 분리된 채널을 포함하며, 각각의 상기 채널은 상기 근단부로부터 원단부로 연장되고 상기 채널과 소통하는 첫번째 영역과 상기 채널에 마주보는 상기 첫번째 영역의 측면에서 적어도 두번째 영역을 갖는 채널 벽에 의해 둘러싸이고, 여기서 상기 첫번째 영역은 상기 두번째 영역의 광학 굴절률보다 더 높은 광학 굴절률을 가지므로 상기 채널의 근단부로 투과되는 빛이 상기 채널의 상기 원단부에서 모세관 다발을 떠나며;
    상기 모세관 다발의 길이에 직교하는 어떠한 단면에 의해 정의된 바와 같이, 적어도 상기 근단부 및 원단부에서, 상기 모세관 다발의 횡단면은 연속 구조를 포함하는 것을 특징으로 하는 모세관 다발.
  4. 제 2항 내지 제 3항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 원단부와 상기 근단부 사이에 위치하는 상기 본체의 적어도 일부는 가요성이어서 상기 원단부가 상기 근단부에 독립적으로 이동할 수 있는 것을 특징으로 하는 단위 모세관 다발.
  5. 제 1항 또는 제 3항 내지 제 4항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 복수의 채널중 하나 이상은 상기 채널이 상기 원단부로부터 떠나는 상기 원단부에 위치하는 개별적인 웰을 포함하는 것을 특징으로 하는 모세관 다발.
  6. 제 3항에 있어서, 상기 채널벽의 상기 첫번째 영역이 게르마늄 또는 납으로도핑되는 것을 특징으로 하는 모세관 다발.
  7. 제 1항 내지 제 6항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 모세관 다발은 상기 모세관 다발의 전체를 통해 연속적인 횡단면을 포함하는 것을 특징으로 하는 모세관 다발.
  8. 제 1항 내지 제 7항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 모세관 다발은 실리카를 포함하는 것을 특징으로 하는 모세관 다발.
  9. 제 1항 내지 제 7항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 모세관 다발이 폴리머를 포함하는 것을 특징으로 하는 모세관 다발.
  10. 제 1항 내지 제 9항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 원단부에서 상기 채널 벽의 적어도 일부를 전기 전도성 물질로 코팅한 것을 특징으로 하는 모세관 다발.
  11. 제 1항 내지 제 10항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 근단부에서 상기 채널 벽의 적어도 일부를 전기 전도성 물질로 코팅한 것을 특징으로 하는 모세관 다발.
  12. 제 1항 내지 제 11항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 채널 벽의 적어도 일부를 소수성 필름으로 코팅한 것을 특징으로 하는 모세관 다발.
  13. 제 1항 내지 제 12항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 복수의 채널이 상기 근단부에서 첫번째 배열 및 상기 원단부에서 두번째 배열을 형성하고, 여기서 상기 첫번째 배열은 상기 두번째 배열과 동일한 것을 특징으로 하는 모세관 다발.
  14. 제 1항 내지 제 13항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 첫번째 배열에서 상기 채널의 각각의 횡단면적은 상기 두번째 배열에서 상기 채널의 각각의 횡단면적보다 더 큰 것을 특징으로 하는 모세관 다발.
  15. 제 1항 내지 제 14항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 모세관 다발의 상기 원단부는 기판상의 12 cm2이하의 영역에서 중첩하지 않는 스팟들을 프린트하는 1000개 이상의 채널을 포함하는 것을 특징으로 하는 모세관 다발.
  16. 제 15항에 있어서, 상기 모세관 다발의 상기 원단부는 기판상의 12 cm2이하의 영역에서 중첩하지 않는 스팟들을 프린트하는 10,000개 이상의 채널을 포함하는 것을 특징으로 하는 모세관 다발.
  17. 제 16항에 있어서, 상기 모세관 다발의 상기 원단부는 기판상의 12 cm2이하의 영역에서 중첩하지 않는 스팟들을 프린트하는 100,000 개 이상의 채널을 포함하는 것을 특징으로 하는 모세관 다발.
  18. 제 17항에 있어서, 상기 모세관 다발의 상기 원단부는 기판상의 12 cm2이하의 영역에서 중첩하지 않는 스팟들을 프린트하는 500,000개 이상의 채널을 포함하는 것을 특징으로 하는 모세관 다발.
  19. 기판위에 프로브 마이크로어레이를 프린팅하기 위한 프린트 헤드로서, 상기 프핀트 헤드는 제 1항 내지 제 18항 중 어느 한 항의 모세관 다발을 하나 이상 포함하는 것을 특징으로 하는 프린트 헤드.
  20. 제 19항에 있어서, 상기 프린트 헤드는 제 1항 내지 제 18항 중 어느 한 항의 복수의 모세관 다발을 포함하는 것을 특징으로 하는 프린트 헤드.
  21. 제 19항 내지 제 20항 중 어느 한 항에 있어서, 각각의 모세관 다발의 상기 근단부는 또다른 모세관 다발의 또다른 근단부로부터 분리되어 있는 것을 특징으로 하는 프린트 헤드.
  22. 제 19항 내지 제 21항 중 어느 한 항에 있어서, 각각의 모세관 다발의 상기 원단부의 각각을 유지하는데 적합하게 된 프레임을 더욱 포함하는 것을 특징으로하는 프린트 헤드.
  23. 제 19항 내지 제 22항 중 어느 한 항의 프린트 헤드, 상기 모세관 다발의 상기 채널의 상기 근단부와 유체가 소통하는 복수의 저장소, 상기 근단부에서 상기 전기 전도성 물질 및 상기 채널의 각각의 상기 원단부에서 상기 전기 전도성 물질에 연결된 전압 공급원, 및 각각의 상기 채널에 인가되는 전압을 개별적으로 조절하고 제어하도록 구성되는 전압 제어 장치를 포함하는 것을 특징으로 하는 프로브 마이크로어레이를 프린팅하기 위한 프린트 시스템.
  24. 제 19항 내지 제 22항 중 어느 한 항에 따르는 프린트 헤드 및 상기 모세관 다발의 상기 원단부에서 상기 채널과 유체가 소통하는 유체에서 복수의 저장소를 포함하는 것을 특징으로 하는 프로브 마이크로어레이를 프린팅하기 위한 프린트 시스템.
  25. 제23항 내지 제 24항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 복수의 저장소는 웰을 갖는 마이크로타이터 판을 포함하는 것을 특징으로 하는 프린트 시스템.
  26. 제23항 내지 제 24항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 원단부에서 상기 채널이 증가된 횡단면적을 가지므로 상기 원단부 채널이 저장소로서 작용하는 것을 특징으로 하는 프린트 시스템.
  27. 제23항 내지 제 26항 중 어느 한 항에 있어서, 프린팅하기 전에 기판을 올려놓는 가요성 마운트를 더욱 포함하며, 프린트 헤드가 가요성 마운트의 부재하에 상기 모세관 다발의 상기 원단부를 가로질러 상기 기판과 접촉하지 않도록 프린트 헤드와 기판이 정렬됨에도 불구하고, 상기 가요성 마운트는 움직이도록 구성되어 프로브 배열을 프린팅하기 위한 상기 모세관 다발이 상기 모세관 다발의 원단부를 가로질러 상기 기판에 접촉하도록 하는 것을 특징으로 하는 프린트 시스템.
  28. 제23항 내지 제 27항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 저장소가 고정된 위치에 존재하고, 프로브 배열을 프린팅하기 위한 상기 모세관 다발은 상기 저장소에 대해 이동가능한 것을 특징으로 하는 프린트 시스템.
  29. 기판위에 프로브 마이크로어레이를 프린팅하는데 적합한 모세관 다발의 제조 방법으로서, 상기 방법은:
    복수의 모세관 예비성형물을 실질적으로 같은평면인 첫번째 및 두번째 단부를 갖는 연속적이고 정돈된 매트릭스로 성형하는 단계, 여기서 각각의 상기 모세관은 본체와 벽에 의해 정의된 채널을 갖고, 상기 채널은 첫번째 단부로부터 두번째 단부로 연장되고,
    적어도 모세관 예비성형물의 근단부 및 원단부를 결합시켜 연속 구조를 형성하는 단계,
    상기 연속 구조를 연장하여 첫번째와 두번째 단부 사이의 거리를 증가시키는 단계, 여기서 첫번째 및 두번째 단부 사이의 상기 채널의 각각의 횡단면적은 상기 첫번째 및 두번째 단부에서 상기 채널의 각각의 횡단면적에 비례하여 남아있으면서 감소하고,
    상기 첫번째 및 두번째 단부 사이의 상기 모세관 다발을 분리시켜 하나 이상의 모세관 다발을 형성하는 단계, 여기서 상기 첫번째 및 두번째 단부는 각각 상기 모세관 다발의 근단부를 정의하고 상기 분리된 단부는 각각 상기 모세관 다발의 원단부를 정의하고,
    상기 원단부에서 상기 채널이 상기 모세관 다발을 떠나는 하나 이상의 상기 모세관 다발에 하나 이상의 웰을 형성하는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
  30. 기판위에 프로브 마이크로어레이를 프린팅하는데 적합한 모세관 다발의 제조 방법으로서, 상기 방법은:
    복수의 모세관 예비성형물을 실질적으로 같은평면인 첫번째 및 두번째 단부를 갖는 연속적이고 정돈된 매트릭스로 성형하는 단계, 여기서 각각의 상기 모세관은 본체와 벽에 의해 정의된 채널을 갖고, 상기 채널은 첫번째 단부로부터 두번째 단부로 연장되고,
    적어도 모세관 예비성형물의 근단부 및 원단부를 결합시켜 연속 구조를 형성하는 단계,
    상기 연속 구조를 연장하여 첫번째와 두번째 단부 사이의 거리를 증가시키는 단계, 여기서 첫번째 및 두번째 단부 사이의 상기 채널의 각각의 횡단면적은 상기 첫번째 및 두번째 단부에서 상기 채널의 각각의 횡단면적에 비례하여 남아있으면서 감소하고,
    상기 첫번째 및 두번째 단부 사이의 상기 모세관 다발을 분리시켜 하나 이상의 모세관 다발을 형성하는 단계, 여기서 상기 첫번째 및 두번째 단부는 각각 상기 모세관 다발의 근단부를 정의하고 상기 분리된 단부는 각각 상기 모세관 다발의 원단부를 정의하고,
    여기서 연장 단계 동안에 상기 근단부 및 원단부 사이에 상기 모세관 다발의 적어도 일부가 가요성으로 형성되어 상기 원단부가 상기 근단부에 독립적으로 움직일 수 있도록하는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
  31. 기판위에 프로브 마이크로어레이를 프린팅하는데 적합한 모세관 다발의 제조 방법으로서, 상기 방법은
    복수의 모세관 예비성형물을 실질적으로 같은평면인 첫번째 및 두번째 단부를 갖는 연속적이고 정돈된 매트릭스로 성형하는 단계, 여기서 각각의 상기 모세관은 본체와 벽에 의해 정의된 채널을 갖고, 상기 채널은 첫번째 단부로부터 두번째 단부로 연장되고, 여기서 상기 벽은 상기 모세관의 본체의 잔부의 광학 굴절률보다 더 높은 광학 굴절률을 갖고;
    적어도 상기 모세관의 상기 근단부 및 원단부를 결합시켜 연속 구조를 형성하는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
  32. 제 31항에 있어서,
    상기 모세관 다발을 연장하여 상기 첫번째와 두번째 단부 사이의 거리를 증가시키는 단계, 여기서 첫번째 및 두번째 단부 사이의 상기 채널의 각각의 횡단면적은 상기 첫번째 및 두번째 단부에서 상기 채널의 각각의 횡단면적에 비례하면서 감소하고,
    상기 첫번째 및 두번째 단부 사이의 상기 모세관 다발을 분리시켜 두개의 모세관 다발을 형성하는 단계, 여기서 상기 첫번째 및 두번째 단부는 각각 상기 모세관 다발의 근단부를 정의하고 모세관 다발의 상기 분리된 단부는 상기 모세관 다발의 각각의 원단부를 형성하는 것을 더욱 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
  33. 제 32항에 있어서, 상기 복수의 모세관 중 하나 이상의 모세관이 실리카를 포함하고 모세관의 상기 원단부에서 적어도 상기 채널의 벽이 에칭 속도 증가 화학물질로 도핑되고, 상기 방법은 모세관의 상기 원단부를 에칭하여 모세관의 원단부에서 상기 채널내에 웰을 형성하는 것을 더욱 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
  34. 제 29항 또는 제 32항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 모세관의 상기 근단부에서 상기 채널 벽 안으로 구멍을 뚫음으로써 하나 이상의 웰을 형성하는 단계를 더욱 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
  35. 제 29항 내지 제 34항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 고정화 단계는 상기 복수의 모세관을 가열하여 상기 연속 구조를 형성하는 것을 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
  36. 제 29항 내지 제 35항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 성형 단계는 상기 벽을 게르마늄으로 도핑한 상기 복수의 모세관을 선택하는 것을 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
  37. 제 1항 내지 제 18항 중 어느 한 항의 모세관 다발을 사용하여 기판위에 프로브를 부착하는 것을 포함하는 것을 특징으로 하는 마이크로어레이의 제조 방법.
  38. 제 19항 내지 제 22항의 프린트 헤드 또는 제 23항 내지 제 28항 중 어느 한 항의 프린트 시스템을 사용하여 기판위에 프로브를 부착하는 것을 포함하는 것을 특징으로 하는 마이크로어레이의 제조 방법.
  39. 프로브의 배열을 프린팅하는 방법으로서,
    프린팅 표면을 가지고 상기 프린팅 표면으로부터 떠나는 프로브를 운반하는 복수의 채널을 갖는 프린트 헤드를 제공하고, 하나 이상의 채널은 상기 프린팅 표면에서 웰을 가지며,
    표면을 가지는 기판을 제공하고 상기 기판을 마운트에 놓고,
    상기 프린트 헤드 표면과 상기 기판을 접촉시키고,
    상기 프린팅 표면의 상기 웰 안에 상기 기판위에 프로브를 부착시켜 상기 기판을 가로질러 프로브의 상기 퍼짐을 제한하는 것을 특징으로 하는 방법.
  40. 프로브의 배열을 프린팅하는 방법으로서,
    프린팅 표면을 가지며, 이 프린팅 표면으로부터 떠나는, 빛을 투과하고 프로브를 운반하는 복수의 채널을 갖는 프린트 헤드를 제공하고,
    빛에 노출된 후에 친수성이 되는 감광성이고, 소수성인 표면을 포함하는 기판을 제공하고 상기 기판을 마운트에 놓고,
    상기 채널을 통해 빛을 투과시켜 상기 기판 표면상의 분리된 영역을 빛에 노출시키고,
    상기 기판 표면상의 상기 친수성 배열에 프로브를 부착시키는 것을 특징으로 하는 방법.
  41. 제 40항에 있어서, 상기 채널을 통해 빛을 투과시켜 상기 기판 표면상의 분리된 영역을 빛에 노출시키는 것은 상기 기판 표면위에 친수성 배열을 형성하는 것을 특징으로 하는 방법.
  42. 제 40항 내지 제 41항중 어느 한 항에 있어서, 상기 채널은 상기 프린팅 표면위에 웰을 가지고, 상기 방법은 상기 기판과 상기 프린팅 표면을 접촉시키는 단계를 더욱 포함하고, 여기서 상기 투과된 빛에 상기 기판 표면을 노출하는 것은 각각의 상기 웰내에서 상기 기판 표면으로 제한되는 것을 특징으로 하는 방법.
  43. 제 39항 내지 제 42항중 어느 한 항에 있어서, 상기 프린트 헤드와 상기 기판이 상기 프린트 헤드 표면이 상기 기판 표면에 평행하지 않도록 사전에 정렬되어있음에도 불구하고, 프로브를 부착할때 상기 프린트 헤드와 마운트 중 적어도 하나를 움직이도록 구성하여 상기 프린트 헤드의 프린팅 표면과 기판 표면이 평행하도록 구성하는 단계를 더욱 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
  44. 제 43항에 있어서, 상기 마운트는 회전하도록 구성되는 것을 특징으로 하는 프로브의 배열을 프린팅하는 방법.
  45. 제 43항에 있어서, 상기 프린트 헤드는 상기 프린트 헤드가 상기 기판에 접촉할때 상기 프린트 헤드가 구불어지도록 충분히 탄성인 재료로 형성되는 것을 특징으로 하는 프로브의 배열을 프린팅하는 방법.
  46. 제 39항 내지 제 45항 중 어느 한 항에 있어서, 프로브의 중첩을 감소시키기 위해 프로브의 점도를 증가시키는 단계를 더욱 포함하는 것을 특징으로 하는 프로브의 배열을 프린팅하는 방법.
  47. 제 39항 내지 제 46항 중 어느 한항에 있어서, 상기 기판위에 프로브가 부착되는 동안의 시간을 줄이는 단계를 더욱 포함하는 것을 특징으로 하는 프로브의 배열을 프린팅하는 방법.
  48. 제 39항 내지 제 47항 중 어느 한 항에 있어서, 건조 환경에서 기판을 가열하여 프로브에서 유체의 증발을 촉진하는 단계를 더욱 포함하는 것을 특징으로 하는 프로브의 배열을 프린팅하는 방법.
  49. 제 39항 내지 제 48항 중 어느 한 항에 있어서, 프로브 유체의 어는점 아래로 상기 기판의 표면 온도를 줄이는 단계를 더욱 포함하는 것을 특징으로 하는 프로브의 배열을 프린팅하는 방법.
  50. 제 39항 내지 제 49항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 부착 단계는 상기 기판과 상기 프린트 헤드 사이에 전압을 인가함으로써 프로브를 전기적으로 부착시키는 것을 포함하는 것을 특징으로 하는 프로브의 배열을 프린팅하는 방법.
  51. 제 39항 내지 제 50항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 프로브는 비드, 겔, 및 페이스트로 구성되는 군으로부터 선택되는 형태인 것을 특징으로 하는 프로브의 배열을 프린팅하는 방법.
  52. 감광 물질의 층으로 코팅된 기판, 및
    상기 기판상의 매트릭스에 배열된 복수의 분리된 프로브를 포함하는 것을 특징으로 하는 마이크로어레이.
  53. 제 52항에 있어서, 상기 감광 물질이 소수성이고 빛에 노출된 후에 친수성이 되는 것을 특징으로 하는 마이크로어레이.
  54. 제 53항에 있어서, 상기 프로브가 친수성인 상기 기판의 일부 위에 위치하는 것을 특징으로 하는 마이크로어레이.
  55. 웰을 갖는 복수의 채널을 갖는 프린트 헤드로부터 형성된 마이크로어레이로서, 상기 마이크로어레이는
    기판,
    각각의 채널에 의해 상기 기판위에서 매트릭스에 배열된 복수의 분리된 프로브를 포함하고, 여기서 각각의 개별적인 프로브는 채널의 각각의 웰의 영역보다 작거나 동일한 상기 기판위의 영역을 커버하는 것을 특징으로 하는 마이크로어레이.
  56. 웰을 갖는 복수의 채널을 갖는 프린트 헤드로부터 형성된 마이크로어레이로서, 상기 마이크로어레이는
    기판,
    상기 프로브가 상기 기판위에 운반체 위에 부착되는 상기 기판상에 매트릭스에 배열된 복수의 분리된 프로브를 포함하는 것을 특징으로 하는 마이크로어레이.
  57. 제 52항 내지 제 56항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 운반체는 비드, 겔, 또는 페이스트를 포함하는 것을 특징으로 하는 마이크로어레이.
  58. 제 52항 내지 제 57항중 어느 한 항에 있어서, 상기 매트릭스가 12 cm2이하의 영역에서 적어도 1000개의 분리된 프로브를 포함하는 것을 특징으로 하는 마이크로어레이.
  59. 제 58항에 있어서, 상기 매트릭스가 12 cm2이하의 영역에서 적어도 10,000개의 분리된 프로브를 포함하는 것을 특징으로 하는 마이크로어레이.
  60. 제 59항에 있어서, 상기 매트릭스가 12 cm2이하의 영역에서 적어도 100,000개의 분리된 프로브를 포함하는 것을 특징으로 하는 마이크로어레이.
  61. 제 59항에 있어서, 상기 매트릭스가 12 cm2이하의 영역에서 적어도 500,000개의 분리된 프로브를 포함하는 것을 특징으로 하는 마이크로어레이.
  62. 제 52항 내지 제 61항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 프로브 재료는 생물학적 또는 화학적 재료로 구성되는 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 마이크로어레이.
  63. 제 62항에 있어서, 상기 생물학적 또는 화학적 재료는 데옥시리보핵산(DNA), 리보핵산(RNA), 합성 올리고뉴클레오티드, 항체, 단백질, 펩티드, 렉틴, 변형된 다당류, 합성 복합체 고분자, 기능화 나노구조물, 합성 폴리머, 변형된/차단된 뉴클레오티드/뉴클레오시드, 변형된/차단된 아미노산, 형광단, 발색단, 리간드, 킬레이트, 합텐 및 약제 화합물로 구성되는 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 마이크로어레이.
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