KR20020096974A - 개선된 시험 장치 및 이의 사용 방법 - Google Patents

Abstract

본 발명은 수성 체액 중의 화학적 성분과 생화학적 성분의 농도를 측정하는데 사용하기 위한 장치, 시스템, 방법 및 키트에 관한 것이다. 당해 장치는 세로 축을 경계짓고 있는 시험편(test strip)을 포함하고, 또한 측정 기기의 정렬 부재와 맞물리기 위해 원위 에지 내에 형성된 정렬용 노치(alignment notch)를 갖고 측정 기기 내에 삽입용으로 배열된 원위 에지(distal edge)를 포함한다. 이러한 정렬용 노치는 반대편 에지를 지니고 있는데, 이러한 반대편 에지의 적어도 일부분은 상기 세로 축과 거의 평행 관계에 있다. 당해 장치를 사용하여, 이를 정렬용 핀을 갖는 측정 기기 내로 삽입시킨다. 정렬용 핀과 작동적으로 맞물려 있는 경우에는, 상기 노치가 당해 장치를 거의 움직임이 없는 위치로 유지시키는 역할을 한다. 본 발명은 각종 적용 분야, 특히 혈중 글루코즈 농도를 측정하는데 유용하다.

Description

개선된 시험 장치 및 이의 사용 방법{Improved test device and methods of use thereof}

본 발명은 수성 체액 중의 화학적 성분과 생화학적 성분(분석물)의 농도를 측정하기 위한 의학 진단 장치 분야에 관한 것이다. 특히, 본 발명은 생체액(예: 혈액) 중의 분석물, 특히 혈중 글루코즈의 농도 또는 특성을 측정하는 것에 관한것이다.

치료 약물, 중독성 물질, 유해 화학약품 등에 대한 노출을 정량화하는 것 뿐만 아니라 생체액(예: 혈액, 뇨 및 타액) 내의 화학적 및/또는 생화학적 성분과 생체액 분획 또는 유도체(예: 혈청 및 혈장) 내의 화학적 및/또는 생화학적 성분을 정량화 또는 검정하는 것도 의학 진단 및 치료에 있어 그 중요성이 상당히 증가하고 있다. 이러한 일반적인 적용 분야 중의 하나가 당뇨병 환자에게서 혈중 글루코즈 농도를 측정하는 것이다.

광범위하게 허용되고 있는 검정은 특별한 에너지원에 노출될 경우에, 시험하고자 하는 체액 또는 이러한 체액의 특정 요소의 물리적 특성 변화를 측정하는 것을 포함한다. 이러한 물리적 특성은 전형적으로 당해 체액 또는 이의 성분의 전기, 자기, 유체 또는 광학 특성이다. 예를 들면, 비색 검정 시스템을 이용하여, 광학 특성을 모니터할 수 있는데, 여기서는 체액의 흡광도 변화가 체액 중의 분석물 농도 또는 특성과 관련될 수 있다.

이러한 검정을 수행하기 위해, 1회용 시험편, 시험 패드 등이 계량기(meter)와 연계해서 이용된다. 시험하고자 하는 생체액 샘플이 제공된다. 이러한 생체액이 혈액인 경우에는, 전형적으로 핑거 스틱(finger stick)을 사용하여 샘플을 획득한다. 이어서, 상기 체액 샘플을, 수행하고자 하는 특정 검정용으로 선택된 시약을 함유하는 시험편의 지정된 측정 영역 내에 둔다. 이러한 시험편 또는 이의 적어도 일부를 계량기 내의 저장 영역 또는 시험편 홀더에 위치시킨다. 상기 계량기는 상기 시험편의 측정 영역에서부터 발생되는 시그날을 수용할 수 있고 관심있는성분 또는 분석물의 존재 여부 및/또는 농도를 측정할 수 있다. 이들 유형의 1회용 시험편 및 계량기를 이용하는 검정 시스템의 예가 1999년 6월 15일자로 출원된 미국 특허원 제09/333,765호 및 1999년 7월 16일자로 출원된 제09/356,248호; 및 전문이 본원에 참조로 인용된 미국 특허 제4,935,346호, 제5,049,487호, 제5,304,468호 및 제5,563,042호에 기재되어 있다.

종종, 이러한 시험편의 측정 영역은 이러한 시험편 표면 내의 작은 개구부(aperture)로써 한정된다. 시험편의 한쪽 측면 상의 개구부 전체를 덮고 있는 것은 관심있는 특정 분석물의 존재 여부 및/또는 농도를 측정하기에 적합한 시약(들)을 함유하는 친수성 재료, 예를 들면, 막, 매트릭스, 층 등이다. 이와 같이 샘플링된 체액을 상기 개구부 내에서 시험편의 반대쪽 측면 위에 위치시킴으로써, 체액이 친수성 매트릭스 내로 흡수되도록 한다. 이러한 시험편 형태는, 예를 들면, 비색 측정 시스템에서 사용된다[참조: 미국 특허 제5,563,042호]. 이러한 시스템은, 특정 파장에서의 광원을 자동 전송한 다음, 특정 시점에서 시험 샘플의 반사율을 판독할 수 있고, 보정 인자들을 사용하여 샘플링된 체액 중의 분석물 농도를 측정할 수 있게 하는 소프트웨어가 수반된 확산 반사율 분광광도계 등의 계량기를 이용한다.

개구부 내에 위치된 체액 샘플을 정확히 측정하기 위해서는, 시험편을 시험편 홀더 내에 적절하게 위치시키고 시험편의 개구부를 계량기 내의 광원, 전형적으로 고광도 발광 다이오드(LED)와 일직선 상으로 정렬시킬 필요가 있다. 시험편이 부적절하게 위치되는 것은, 예를 들면, 시험편의 약간의 반동으로 인해 유발될 수있는데, 이는 이의 원위 또는 삽입 말단부가 상기 시험편 홀더의 에지와 접촉되기 때문이다. 또한, 시험편을 계량기 내에 위치되도록 한 후에도 이러한 시험편이 약간 이동하거나 기울어질 수 있다.

시험편 홀더 내에서의 시험편의 적절한 정렬을 촉진시키기 위해, 이러한 시험편 홀더의 내부 에지 내의 상응하거나 이와 짝을 이루는 정렬용 핀과 일직선 상에 정렬되어야 하는 노치 또는 컷-아웃(cut-out)을 시험편의 한 에지 내에 형성시킨다. 이는, 상기 시험편이 완전하게 삽입되지 않는 경우에는, 이러한 시험편이 여전히 어느 정도는 좌우로 이동할 수 있기 때문에 완전히 성공적이지는 못하였다. 이러한 시험편의 위치 이동 또는 "움직임(play)"으로 인해, 시험편이 계량기 내에 부적절하거나 완전치 못하게 삽입 또는 잘못 정렬될 가능성이 커진다. 이와 같이 잘못 정렬된 결과, 시험편의 측정 개구부가 광원에 대해 중앙에 위치하지 않아, 부정확한 측정 결과를 가져올 수 있다.

종종, 이러한 틀린 정렬과 이로 인한 부정확한 측정 결과가 예상되는 것을 보정하기 위해, 시험편 내에 보다 큰 측정 영역을 제공하도록, 보다 큰 용량의 시험용 생체액(예: 혈액)을 필요로 하는 보다 큰 개구부가 사용된다. 이러한 노출된 친수성 매트릭스 영역을 흠뻑 적시기 위해, 보다 큰 용량의 샘플링된 체액, 특히 혈액을 이용하는 방법의 단점은 환자로부터 보다 많은 용량의 혈액 샘플을 채취할 필요가 있다는 것이다. 이와 같이 보다 많은 용량의 샘플링된 체액을 필요로 하는 것은 전형적인 핑거 스틱의 경우보다 큰 혈액 샘플 크기를 사용해야 하므로, 직경이 보다 큰 바늘을 사용하고/하거나 피부 내로 보다 깊숙히 침투시켜야 한다. 이러한 요인들은 환자가 느끼는 통증과 불편함을 증대시킬 수 있고, 모세혈관이 잘 나타나지 않는 개개인의 대해서는 상기와 같이 수행하기가 어려울 수 있다. 많은 당뇨병 환자에 있어 이러한 샘플링 과정은 하루에도 여러 번 반복될 수 있기 때문에, 통증 증가로 인해 참기가 힘들어 지거나 전혀 참을 수 없게 된다.

관련 문헌

관심을 끄는 특허 공보로는 미국 특허 제4,935,346호, 제5,049,487호, 제5,304,468호 및 제5,563,042호가 있다.

따라서, 삽입이 용이하고 계량기 내에 자체 정렬되며, 삽입시 반동에 대한 저항이 크고, 일단 계량기 내에 작동적으로 위치된 후의 움직임에 대한 저항이 크며, 정확한 측정을 보장하는데 필요한 생체액 샘플 용량을 최소화시키는, 분석물 농도 측정에 사용하기 위한 시험 장치가 지속적으로 요망되고 있다.

도 1a는 계량기의 시험편 홀더(도시되지 않음)의 정렬용 핀과 작동적으로 맞물려 있는 선행 기술의 시험편을 도식적으로 나타낸 상면도이다.

도 1b는 도 1a의 선행 기술 시험편의 투시도이다.

도 2a는 계량기의 시험편 홀더(도시되지 않음)의 정렬용 핀과 작동적으로 맞물려 있는 본 발명의 시험편을 도식적으로 나타낸 상면도이다

도 2b는 최적화 노치(notch) 형태와 최적화 샘플 적용 개구부(aperture)의 상세 내역을 예시하는, 도 2a의 시험편의 삽입 말단부의 확대도이다.

본 발명은 선행 기술 분야에 비해 개선된, 체액 샘플링 및 분석물 측정 장치, 기기, 시스템 및 키트 뿐만 아니라 이를 사용하는 방법에 관한 것이다. 보다 구체적으로 언급하면, 계량기 또는 이와 연합된 시험편 홀더를 이용하여 측정하도록 샘플링된 체액을 유지시키는 시험편이 제공된다. 당해 시험편은 측정 기기, 즉분석물 측정 계량기, 분석물 측정 시스템, 분석물 측정용 키트 및/또는 부속 장치와 연계해서 제공될 수 있다.

당해 시험 장치는 측정 기기 또는 측정 기기 내의 시험편 홀더 내로 삽입하도록 배열된다. 많은 양태에 있어서, 당해 시험편은 세로축을 경계짓고 있는 편평한 박편 형태이고, 이는 이러한 세로축을 실질적으로 가로지르는 원위 에지, 및 계량기의 시험편 홀더 또는 계량기 자체 내에서의 정렬 부재 또는 핀과 맞물리도록 상기 원위 에지 내에 형성된 정렬용 노치를 포함한다. 이러한 정렬용 노치는 반대편 에지를 갖는데, 이들 에지 중의 적어도 일부분은 시험편의 세로축과 거의 평행이다. 당해 시험 장치는 선행 기술 장치가 요구하는 것보다 작은 용량의 체액 샘플을 수용하는 개구부를 추가로 포함한다.

당해 시험 장치는 지지 부재와 샘플 흡수용 부재를 포함할 수 있다. 당해 시험 장치의 상기 언급된 노치 및 개구부는 이러한 지지 부재의 특징을 이룬다. 지지 부재의 하단 면에, 상기 개구부를 덮고 있는 패드 형태의 샘플 흡수용 부재가 고정되어 있다. 이 패드는 친수성 재료로 제조되므로, 그 자체로 개구부 상에 위치된 체액 샘플을 흡수한다. 측정용으로 표적화된 분석물의 측정을 용이하게 하기 위해 패드 내에 시약 재료가 함유될 수 있다.

본 발명의 이들 양태 및 기타 양태들은 당해 분야의 숙련인들이 다음에 보다 상세히 기재되는 바와 같은 본 발명의 상세 내역 판독시 명백해질 것이다.

본 발명을 추가로 상세히 기술하기 전에, 본 발명이 물론 그자체로서도 다양할 수 있는 기술된 본 발명의 특정 양태에 제한되지 않는다는 것을 인지해야 한다.또한, 본원에 사용되는 용어는 단지 특정 양태를 기술하려 함이지 본 발명을 제한하려는 의도는 없다는 점도 인지해야 하는데, 이는 본 발명의 범주가 첨부된 특허청구범위에 의해서만 제한될 것이기 때문이다.

수치 범위가 주어지는 경우, 별도의 명백한 언급이 없는 한, 당해 범위의 상한치와 하한치 사이의 하한치 단위의 1/10에 이르는 각각의 중간 수치와 기타 기술된 특정 수치 또는 중간 수치도 본 발명의 범주 내에 포함된다. 독립적으로 보다 좁은 범위에 포함될 수 있는 이렇게 보다 좁은 범위의 상한치 및 하한치는, 또한 상술한 범위에서 구체적으로 제외된 임의의 한계치에 적용되는 본 발명 내에 포함된다. 기재된 범위가 상기 한계치들 중의 하나 또는 둘 다를 포함하는 경우, 여기에 포함된 한계치 둘 다가 제외된 범위도 본 발명에 또한 포함된다.

달리 언급하지 않는 한, 본원에 사용되는 모든 기술적 용어 및 과학적 용어는 본 발명이 속하는 분야의 통상의 숙련인에 의해 보편적으로 이해되는 바와 동일한 의미를 갖는다. 본원에 기재된 바와 유사하거나 등가의 구조물 및 방법이 본 발명을 실시 또는 시험하는데 사용될 수 있지만, 바람직한 구조물 및 사용 방법은 후술되는 바와 같다. 본원에 언급된 모든 공보는 인용된 공보와 관련된 구조물 및/또는 방법을 기재하기 위해 본원에 참조로 인용된다.

본 명세서와 첨부된 특허청구범위에서 사용되는 바와 같이, 단수 표현들은 별도의 명백한 언급이 없는 한 복수 표현도 포함하는 것으로 이해해야 한다. 따라서, 예를 들면 "시험편"은 이러한 시험편 다수를 지칭하기도 하며, "계량기"는 하나 이상의 계량기 및 당해 분야의 숙련인에게 공지된 이의 등가물을 지칭하기도 한다.

본원에서 논의되거나 인용된 공보는 본원의 출원일 이전에 공개된 것만을 인용하였다. 본원에서, 본 발명이 선행 발명에 의해 이러한 공보보다 선행할 자격이 없다는 점을 승인하는 것으로 해석되는 것은 전혀 없다. 추가로, 제공된 공개일은 독립적으로 확인을 요할 수 있는 실제 공개일과 상이할 수 있다.

개요

상기 요약된 바와 같이, 본 발명은 체액 샘플 내에 존재하는 분석물의 농도 수준 및/또는 이의 존재 여부를 결정하기 위하여, 측정 장치, 예를 들면, 분석물 측정용 계량기와 함께 사용하기 위한 개선된 시험편을 제공한다. 당해 시험편은 전혈 샘플 중의 글루코즈 농도 측정용 측광 기기 또는 분광계와 함께 사용하는데 특히 적합하다.

본 발명의 이점은 도 1a 및 1b의 선행 기술 예시 시험편과의 다음 비교 내용과, 도 2a 및 2b에 예시되는 바와 같은 본 발명의 시험편의 예시 양태에 관한 기재 내용으로부터 보다 잘 이해될 것이다.

선행 기술 시험편(들)

도 1a를 참조로 하면, 관심있는 분석물을 측정하기 위하여, 계량기(도시되지 않음) 내에서의 시험편(10) 정렬을 가속화하기 위해 계량기 자체(도시되지 않음) 내의 시험편 수용 영역의 내부 원위 에지 내에 제공되거나 시험편 홀더(도시되지않음)의 내부 원위 에지 상에 통상 제공되는 정렬용 핀(20)과 작동적으로 맞물려 있는 선행 기술의 시험편(10)의 한 가지 양태를 도식적으로 나타낸 상면도이다. 이러한 시험편(10)은, 예를 들면, 미국 특허 제5,563,042호에 기재되어 있다.

도 1b에 보다 명백히 도시된 바와 같이, 시험편(10)은 이러한 시험편(10)을 유지시킬 수 있는, 전형적으로 플라스틱 재료 등으로 제조된 지지 부재(12)를 포함한다. 지지 부재(12)는 사용되는 시험편 홀더와 함께 사용하기에 적합한 길이와 폭 치수를 갖는다. 전형적으로, 길이 치수는 약 15 내지 60mm의 범위이고, 폭 치수는 약 5 내지 20mm의 범위이다. 지지 부재(12)의 상단 면 또는 하단 면에, 막, 패드 등의 형태의 시약 성분(11)을 적재하는데, 여기서 매트릭스 패드(11)는 전형적으로 친수성 다공성 매트릭스와 이러한 매트릭스의 기공 내로 함침된 하나 이상의 시약으로 제조된다. 하나 이상의 시약(들)은 측정용으로 표적화된 분석물에 근거하여 선택되며, 측광 측정의 경우에는, 표적 분석물과 반응시켜 검정용 매질이 실질적으로 빛을 흡수하는 파장 이외의 파장에서 특징적으로 흡광성인 화합물을 생성할 수 있다. 시약 성분(11)은 비-반응성 접착제(13)에 의해 지지 부재(12)에 직접적으로 견고하게 부착되어 있다. 전형적으로, 시약 성분(11)의 길이 치수는 약 5 내지 20mm의 범위이고, 폭 치수는 약 5 내지 10mm의 범위이다.

개구부(14)는 시약 패드(11)가 부착된 영역의 일부로 지지 부재(12)에 존재한다. 개구부(14)는 직경이 전형적으로 약 4.5 내지 5mm의 범위인 환상 형태를 갖는다. 따라서, 환상 개구부(14)에 의해 경계지어진 전형적인 표면적은 약 15.5 내지 20㎟의 범위이다.

시험편(10)은 지지 부재(12)의 y-축 또는 수직 중앙선(18)(도 1a 참조) 주변과 원위 에지(17)에서 "V" 형태의 정렬용 노치(15)를 추가로 포함한다. 보다 구체적으로 언급하면, 노치(15)는 2개의 직선 세그먼트(15a, 15b)[수직 중앙선(18)의 각 측면 상의 하나]로 구성되고, 이들 각각은 수직 중앙선(18)에 대해 약 45°각도로 설정되어 있으며, 세그먼트(15a, 15b)의 근위 말단부는 수직 중앙선(18)을 가로질러 노치(15)의 정점(15c)을 형성시킨다. 지주(15a, 15b)의 원위 말단부는 각각, 상기 시험편의 수직 중앙선(18)으로부터 대략 2 내지 4mm 사이의 지점에서 종결된다.

상기 언급된 시험편(10)을 사용하는 측정 방법은 시험편(10)이 작동적으로 삽입되어 있는, 적합한 소프트웨어를 갖는 확산 반사율 분광광도계와 같은 측정 기기 또는 계량기(도시되지 않음)를 사용함을 포함한다. 일반적으로, 적합한 분광광도계는 광원, 예를 들면, 하나 이상의 발광 다이오드(LED), 및 특정 파장을 갖는 빛을 각각 발생시키고 이에 대해 반응하도록 적응시킬 수 있는 상응하는 광반사율 검출기를 포함한다. 이러한 계량기는 분석물 측정 분야의 숙련인에게 통상적으로 공지되어 있다.

적합한 계량기의 시험편 홀더 또는 홀더를 갖지 않는 계량기 자체 내로 작동적으로 삽입시킨 경우에는, 노치(15)가 정렬용 핀(20)과 맞물릴 때까지 시험편(10)이 전방 또는 원위 방향으로 움직인다. 이러한 검정 과정은 측정하고자 하는 분석물을 함유하는 샘플을 제공한 다음 이를 시험편(10)의 개구부(14)에 적용시킴으로써 시작된다. 상기 샘플을 개구부(14)에 적용하는 것은 시험편(10)을 시험편 홀더내로 삽입하기 이전 또는 후에 발생할 수 있다. 지지 부재(12)는 시약 패드(11)를 유지시켜, 특정 샘플을 지지 부재(12)의 상단 면 상의 개구부(14)에 적용할 수 있으며, 또한 광 반사율을 지지 부재(12)의 하단 면으로부터, 즉 개구부(14)에 직면하는 시약 패드(11)의 한쪽 면 상에서 측정된다. 일반적으로, 적용된 샘플의 정상적인 용량은 약 5 내지 50㎕, 보다 전형적으로는 약 12 내지 30㎕의 범위이다. 이어서, 광 빔을 발생시키고, 이를 분광광도계에 의해 시약 패드(11) 상에 투영한 다음, 상기 샘플 내의 표적 분석물과 상기 시약 간의 반응으로 인해 발생된 빛의 반사율을 특정 시점에서 자동으로 측정한다. 이때, 상기 계량기의 소프트웨어는 두 측정치 간의 반사율 변화율을 자동적으로 계산하며, 보정 인자를 이용하여, 샘플 중의 분석물 수준을 측정한다.

정렬용 노치와 정렬용 핀을 배열하는 목적은 시험편(10)이 시험편 홀더 내에 적절히 정렬되는 것을 촉진시켜, 개구부(14)가 상기 계량기의 광원 위에 정확하게 일직선 상으로 정렬되도록 하는 것이다. 시험편(10)은 노치(15)에서 핀(20) 주변의 약간의 이동을 허용하기 때문에, 시험편(10)의 측에지(16)은 시험편 홀더(도시되지 않음)의 측면 내에 적절하게 자리잡을 것이다. 이는 개구부(14)를 측정 계량기 내의 광원 위로 정렬시키고자 한 것이지만, 이것이 종종 시험편의 부적절한 정렬의 원인이 되는 움직임 또는 측면 "움직임", 즉 좌우로의 이동이다.

부가적으로, V자 노치 형태는 이것이 일단 시험편 홀더 내에 위치 설정된 후에는, 시험편(10)의 y-축(18)을 따라 발생된 직선 또는 세로 방향의 움직임을 구체적으로 막을 수단을 갖고 있지 않다. 이러한 움직임을 보정하기 위해서,시험편(10)은 시험하고자 하는 샘플의 보다 큰 용량을 필요로 하는 큰 개구부(14)를 제공한다. 그럼에도 불구하고, 반동시, 개구부(14)는, 이의 내부 표면적과 샘플링된 체액이 광원과 일직선 상으로 전혀 정렬되지 않거나 불충분한 양으로 정렬되어, 부정확한 측정치 판독을 야기시키기에 충분할 정도로 전위될 수 있다.

본 발명의 시험편(들)

도 2a를 참조로 하면, 본 발명의 시험 장치(30)를 도식적으로 나타낸 상단도가 도시되어 있다. 이 양태에서, 시험 장치(30)는 세로축(38)을 경계짓고 있는, 편평하고 얇은 직사각형 형태, 즉 시험편 형태이지만, 관련 분야의 숙련인에게는 기타 외형 및/또는 형태가 또한 본 발명에 의해 고려된다는 것이 명백한 일이다. 본원에서, 시험편 장치(30)는 시험편 홀더(도시되지 않음)의 정렬용 핀(40)과 작동적으로 맞물려 있는 것으로 도시된다. 시험편(30)은 도 1a 및 1b의 시험편(10)과 동일하거나 유사한 일반적 기능과 구조를 지니고 있고, 본원에서 언급된 측정 기기 유형에 적합하다.

시험편(30)은 이의 하단 면 상에서 샘플 흡수 부재(31)와 접착 상태로 맞물려 있는 지지 부재(32)를 포함한다. 여기서, 지지 부재(32)는 직사각형 형태를 갖는 것으로 예시되며, 샘플 흡수 부재(31)는 지지 부재(32)의 세로축을 가로지르는 세로축을 따라 위치된 직사각형 패드 형태이다. 이러한 직사각형 형태가 예시되긴 하였지만, 소정의 측정용 기기에 적합한 특정 형태가 시험편(30)에 허용될 수 있다. 많은 양태에 있어서, 지지 부재(32)는 폴리스티렌, 폴리에스테르, 폴리에틸렌등을 포함하지만 이에 제한되지는 않는 플라스틱 재료로 제조된다. 지지 부재(32)는 또한, 라미네이트, 종이 및 복합체, 예를 들면, 재생 플라스틱을 포함한 기타 적합한 재료로부터 제조될 수 있다. 많은 양태에 있어서, 샘플 흡수용 패드(31)는 전형적으로 다공성의 친수성 매트릭스, 또는 측정용으로 표적화된 분석물(들)에 적합한 또 다른 매트릭스로 제조된다. 이러한 매트릭스는 종종, 상기 표적화된 분석물(들)용으로 선택된 하나 이상의 시약 재료를 함유한다. 시험편(30)의 지지 부재(32)와 시약 패드(31)는 도 1a 및 1b의 시험편(10)의 지지 부재(12)와 시약 패드(11)와 동일하거나 유사한 길이, 폭 및 두께 치수를 가질 수 있다. 특정 양태에서, 지지 부재(32)의 길이는 약 15 내지 60mm의 범위이고, 폭은 약 5 내지 20mm의 범위이며, 두께는 약 0.1 내지 2.5mm의 범위이다. 많은 양태에서, 시약 패드(31)의 길이는 약 5 내지 20mm의 범위이고, 폭은 약 5 내지 10mm의 범위이며, 두께는 약 0.05 내지 1mm의 범위이다.

개구부(34)와 노치(35) 모두의 기하학 및 치수는 시험편(30)의 사용을 유리하게 최적화시키는 형태를 갖는다. 보다 구체적으로 언급하면, 시험편(30)의 개구부(34)는 비-환상 외형을 갖고, 선행 기술 시험편(10)의 개구부(14)보다 표면적이 작다. 많은 양태에서, 개구부(34)는 직선의 중앙부에 의해 이격 확장된 2개의 반원을 포함하는 실질적으로 "오브라운드(obround)"인 외형 또는 형태를 갖고 있다. 개구부(34)의 기타 가능한 형태에는 시험편(30)의 y-축 또는 수직 중앙선(38)과 동축인 주축 길이 치수를 갖는 달걀형, 타원형 또는 장원형이 포함되지만, 이에 제한되지는 않는다. 개구부(34)의 오브라운드 기하학은 상단 및 하단 반원 또는아크(34a 및 34b)와 중앙부(36)로써 보다 구체적으로 한정된다. 아크(34a 및 34b)는 각각, 약 3 내지 6mm의 범위, 보다 전형적으로는 약 3.5 내지 4mm의 범위인 기저 폭 및 약 1.5 내지 3mm의 범위, 보다 전형적으로는 약 1.75 내지 2mm의 범위인 아크 높이로써 규정된다. 중앙부(36)의 폭은 아크(34a 및 34b)의 기저 폭과 동일하고, 높이[y-축(38)에 따른 높이]는 약 0.1 내지 0.2mm의 범위, 보다 전형적으로는 약 0.15mm이다. 개구부(34)에 대한 총 y-축 탄젠트 대 탄젠트 치수는 아크 직경에 중앙부(36) 길이를 합한 것의 2배에 달하는 약 3.1 내지 6.2mm의 범위, 보다 전형적으로는 약 3.5 내지 4.5mm의 범위이다. 따라서, 개구부(34)에 의해 경계지어진 표면적은 약 7 내지 30㎟의 범위, 보다 전형적으로는 약 10 내지 13.5㎟의 범위이다. 본 발명의 시험편의 특정 양태는 개구부 표면적이 바람직하게는 약 15㎟ 이하이다.

따라서, 본 발명의 시험편(30)을 사용하여 정확한 측정치를 제공하는데 필요한 체액 샘플의 용량은 선행 기술 시험편을 이용하는 경우에 요구되는 용량 미만이다. 오브라운드 형태의 개구부(34)를 사용하는 경우에, 샘플의 양은 약 35㎕ 미만, 보다 전형적으로는 약 10㎕ 미만이며, 특정 양태에서는 정확한 측정을 위해, 약 5㎕ 미만이 필요하다. 따라서, 환자로부터 채취해야 하는 체액 샘플(예: 혈액)의 용량은 통상적으로 요구되는 용량보다 적다. 따라서, 환자나 당해 장치 사용자로부터 체액 샘플을 채취하는데 비교적 보다 작은 바늘, 랜싯(lancet) 및 방혈 장치 등이 사용될 수 있으므로, 샘플링 과정 동안에 환자가 겪게 될 통증과 불편함을 최소화하고 환자들 중의 거부율을 최소화시킬 수 있다.

전술한 바와 같이, 시험편은 시험 계량기 내로 삽입되는 경우에 시험편 홀더의 원위 말단부와 접촉시 근위 방향으로 튀어 오르거나 반동되는 경향을 가질 수 있다. 이러한 시험편의 근위 전위(displacement) 및 측정 개구부의 근위 전위는, 계량기의 광원 빔에 상기 개구부가 노출되고 이에 따라 샘플링된 체액이 노출되는 것이 개구부 내에 위치된 샘플의 정확한 측정 판독치를 제공하기에 불충분할 정도이다. 그러나, 오브라운드 형태의 개구부(34)의 경우에는, 이러한 개구부(34)의 정점(35c)과 정점(40) 간의 거리가 짧을 수록, 공칭 또는 전형적인 거리 내에서의 시험편(30)의 근위 전위가 광원 빔에 노출된 개구부(34)의 면적을 제한하지 않을 것이다. 이로써, 확대된 정점 대 정점 거리는 시험편(30)에 의한 반동 효과를 최소화한다. 부가적으로, 이러한 양태는 시험편(30)이 시험편 홀더 또는 계량기 내로 완전히 삽입되지 않은 경우에도 개구부(34)의 충분한 표면적이 측정원에 노출되도록 증가된 삽입 영역을 제공해준다. 이는 또한, 샘플을 보다 정확하게 측정할 수 있게 해주며, 시간 경과시, 정확한 측정이 최대한 반복적으로 가능하도록 한다.

정렬용 노치(35)는 또한, 선행 기술 시험편(10)의 상응하는 정렬용 노치(15)와는 상이한 외형과 형태를 갖고 있다. 도 2b에는 노치(35)의 예시 형태가 도시되어 있다. 노치(35)는 중앙선(38) 각 측면 위에 대립되는 에지를 갖고 있다. 바람직하게는, 이러한 반대편 에지는 서로 동일, 즉 서로 거울 영상이거나 실질적으로 유사하다. 이러한 노치(35)의 반대편 에지의 적어도 일부분은 실질적으로 서로 평행 관계이고 중앙선(38)과도 평행 관계이다. 노치(35)는 또한, 중앙선(38)과 각을 이루는 하나 이상의 세그먼트 쌍을 포함할 수 있다.

도 2a 및 2b의 예시 양태에서는, 노치(35)가 세쌍의 반대편 에지 세그먼트(35a 및 35b, 35a' 및 35b', 및 35a'' 및 35b'')를 갖는 것으로 도시되어 있다. 그러나, 노치(35)는 보다 많거나 보다 적은 세그먼트 쌍을 가질 수 있는데, 단 노치(35)의 전체 형태는 시험편(30)에 안정성을 제공하고 계량기 내에서 맞물릴 때 시험편(30)의 움직임이나 이동을 실질적으로 최소화한다.

노치(35)는 중앙선(38)의 각 측면 위의 하나인 첫 번째 쌍의 에지 세그먼트(35a, 35b)로 이루어지는데, 각각은 중앙선(38)에 대해 각 α로 설정된다. 각 α는 바람직하게는 중앙선(38)으로부터 약 30 내지 60°의 범위이고, 보다 전형적으로는 약 45°이다. 세그먼트(35a, 35b)의 길이는 약 0.5 내지 2.0mm의 범위, 보다 전형적으로는 약 0.7 내지 1.25mm의 범위이다. 에지 세그먼트(35a, 35b)의 각각의 원위 말단부는 각각, 중앙선(38)으로부터 바람직하게는 약 2.0 내지 3.0mm의 범위, 보다 전형적으로는 약 2.4 내지 2.6mm 범위의 거리로 측면으로 확장된다. 에지 세그먼트(35a, 35b)의 각각의 근위 말단부는 각각, 상기 각각의 원위 말단부로부터 내부로 확장되고, 중앙선(38)로부터 바람직하게는 약 1.0 내지 2.0mm 범위, 보다 전형적으로는 약 1.5 내지 1.7mm 범위의 거리로 측면으로 확장된다.

두 번째 쌍의 에지 세그먼트(35a', 35b')는 세그먼트(35a, 35b)의 근위 말단부로부터 각각 하향 확장되고, 실질적으로 중앙선(38)과 평행하다. 세그먼트(35a', 35b')의 길이는 바람직하게는 약 0.5 내지 2mm의 범위, 보다 전형적으로는 약 0.9 내지 1.1mm의 범위의 거리이다.

세 번째 쌍의 세그먼트(35a'', 35b'')는 세그먼트(35a', 35b')의 근위 말단부 각각으로부터 내부로 확장되며, 각각은 중앙선(38)에 대해 각 β를 형성한다. 각 β는 바람직하게는 약 30 내지 60°의 범위이고, 보다 전형적으로는 약 45°이다. 세그먼트(35a'', 35b'')의 근위 말단부는 중앙선(38)을 가로지른다. 약 0.2 내지 0.4mm 범위의 반경을 갖는 필릿(fillet)을 상기 세그먼트 연결부 각각에 가하여 제조 공정을 촉진시킬 수 있다.

정렬용 노치(35)의 형태는 기존의 노치 도안의 많은 단점들을 해결한다. 특히, 노치(35)의 두 번째 쌍의 세그먼트(35a', 35b'), 즉 중앙선(38)과 거의 평행인 세그먼트는 노치(35)와 정렬용 핀(40) 간의 작동적 맞물림시 시험편(30)을 직선 삽입로로 시험편 홀더 또는 계량기 내로 유도하는 역할을 한다. 더우기, 이러한 노치(35) 형태는 시험편 홀더 또는 계량기 내로의 삽입시 시험편의 측면으로의 움직임 가능성을 최소화시키는 역할을 한다. 부가적으로, 에지 세그먼트(35a', 35b')는, 시험편(30)의 특정 측면 움직임을 제한함으로써 삽입 후 및 시험 공정 동안에 시험편(30)을 시험편 홀더 또는 계량기 내에서 직선으로 및 최적으로 일직선 상으로 정렬된 위치로 유지시켜 준다.

본 발명의 시스템(들)

본 발명은 또한, 생체액 샘플 중의 하나 이상의 표적 분석물 농도 측정용 시스템을 포함한다. 당해 시스템은 하나 이상의 당해 시험편과 측정 기기를 포함한다. 이러한 측정 기기는 간질액, 혈액, 혈액 분획 등의 생리액 또는 생체액 샘플을 포함한 체액 샘플 중의 표적화 분석물 측정용으로 채택된 적합한 특정 기기일수도 있다. 당해 시험편은 광학 또는 측광 장치(예: 분광계)와 함께 사용하기에 특히 적합하지만, 이러한 시험편은 본 발명의 범위로부터 벗어나지 않으면서 전기화학적 측정 기기와 함께 사용하기 위한 성분을 포함할 수 있다.

측정 계량기는 전형적으로, 시험편이 직접 삽입되는 시험편 홀더를 포함하지만, 계량기가 상기 홀더를 가질 필요는 없다. 어느 경우든, 상기 계량기는 시험편 홀더 내에 또는 계량기의 시험편 저장 영역 내에 정렬용 핀을 갖는다. 당해 시험편의 정렬용 노치는 삽입시 시험편의 적절한 정렬을 보장해주기 위해 정렬용 핀과 맞물려 있는 형태를 취한다. 부가적으로, 이와 같이 노치-핀 맞물림 형태는, 시험편이 상술한 바와 같이 시험편 홀더 또는 계량기 내에서 작동적으로 맞물려 있을 경우에, 시험편을 정렬용 핀에 대해 거의 움직임이 없는 위치에 유지시킨다.

본 발명의 시험편(들)의 사용 방법

본 발명의 한 예시 방법은 체액 샘플 중의 하나 이상의 성분의 농도를 측정하기 위한 측정 기기와 연계해서 하나 이상의 당해 시험편을 사용함을 포함한다. 또한, 본 발명에 의해 수성 체액 중의 화학적 및 생화학적 성분(분석물)의 존재 여부와 농도를 측정하기 위해 당해 장치, 즉 시험편을 사용하는 방법이 제공된다. 각종 상이한 성분(예: 분석물)을 검출할 수 있고, 이들의 농도는 당해 시험편을 사용하여 측정할 수 있는데, 대표적인 성분에는 글루코즈, 콜레스테롤, 락테이트, 알콜 등이 포함된다. 많은 양태에서는, 당해 방법을 이용하여 수성 체액, 예를 들면, 생체액 중의 글루코즈 농도를 측정한다. 원칙상 당해 방법을 사용하여 각종상이한 생체액 샘플, 예를 들면, 뇨, 눈물, 타액 등 중의 성분의 농도를 측정할 수 있지만, 이러한 방법은 혈액 또는 혈액 분획, 특히 전혈 중의 성분의 농도를 검출하고 측정하는데 사용하기에 특히 적합하다.

당해 방법을 실시하는데 있어서, 제1 단계는 세로 축을 경계짓고 있고 이러한 세로 축을 실질적으로 가로지르는 원위 에지를 갖는 시험 장치(예: 시험편 등); 상기 언급된 바와 같은, 체액 샘플을 수용하기 위한 개구부; 및 측정 기기의 정렬 부재, 예를 들면, 시험편 홀더의 핀 또는 계량기의 저장 영역 내의 핀과의 맞물림용으로 원위 에지 내에 형성된 정렬용 노치를 제공하는 것으로, 이러한 정렬용 노치는 적어도 일부분이 세로 축에 대해 거의 평행 관계에 있는 반대편 에지를 갖는다.

당해 시험편을 적합한 측정 기기 내로 삽입하기 이전 또는 후에, 일정량의 생체액 샘플을 시험편, 즉 시험편의 개구부에 적용하거나 이에 도입한다. 시험편에 적용되는 생체액(예: 혈액)의 양은 다양할 수 있지만, 일반적으로 약 5㎕ 미만이다. 이러한 샘플은, 이를 주사 또는 주입할 수 있는 등의 모든 적합한 프로토콜을 사용하여 시험편에 적용할 수 있다. 많은 양태, 예를 들면, 비색 검정에서는, 샘플을 시험편의 시약(들)과 반응시켜 상기한 바와 같은 검출 가능한 생성물을 생성시킨다.

비색 검정과 함께 사용하기 위한 시험편 상에 위치된 생체액 샘플 중의 하나 이상의 성분 농도를 측정하기 위한 자동화 계량기는 당해 분야에 널리 공지되어 있다[참조: 본원에 참조로 인용된 미국 특허 제5,059,395호]. 이러한 측정 기기는시험편의 정렬용 노치와 맞물린 형태를 취하고 있는 정렬용 핀을 포함한다. 상기한 바와 같이, 계량기는 시험편이 직접적으로 삽입되는 시험편 홀더를 포함할 수 있지만, 이러한 계량기가 상기 홀더를 가질 필요는 없다. 어느 경우든지, 계량기는 시험편 홀더 내에 또는 계량기 그 자체, 예를 들면, 계량기의 시험편 저장 영역 내에 정렬용 핀을 포함한다. 따라서, 시험편을 계량기 내로 삽입시, 시험편, 보다 구체적으로는 시험편의 정렬용 노치는 상기 측정 기기의 정렬용 핀과 작동적으로 맞물려 있다. 구체적으로 언급하면, 상기 측정 기기의 정렬용 핀은 시험편의 반대편 평행 에지 사이에 작동적으로 맞물려 있다. 많은 양태에 있어서, 당해 시험편은 정렬용 핀과 작동적으로 맞물려 있으면서 거의 움직임이 없는 위치에 유지된다. 즉, 시험편이 정렬용 핀과 맞물려 있는 동안, 바람직하지 못거나, 의도하지 않았거나 원치 않은 시험편의 움직임이나 전위, 특히 측면 움직임이 노치와 핀과의 맞물림으로 인해 실질적으로 방해를 받거나, 최소화되거나 이들 모두가 전부 방지된다.

특정 양태에서, 당해 방법은 시험편의 근위 전위가 발생되는 경우에도, 이러한 시험편의 특정 근위 전위 효과도 최소화하는 단계를 추가로 포함한다. 따라서, 많은 양태에서, 상기한 바와 같이 시험편의 삽입 영역 또는 면적을 증대시킴으로써 근위 전위 효과를 최소화시킨다. 예를 들면, 특정 양태에서는, 삽입 영역을 도 2a를 참조로 하여 상기한 바와 같이 정렬용 노치의 깊이를 확장시키거나 심화시킴으로써 증대시켜(즉, 정렬용 노치 정점과 시험편의 원위 에지 간의 거리를 선행 기술에 비해 증가시켜), 시험 장치 개구부가 계량기 또는 시험편 홀더의 원위 경계면에 보다 밀접하게 위치되도록 한다. 이로써, 상기 개구부는, 시험 장치의 (공칭 또는전형적인 범위 내에서) 반동 또는 근위 전위가 일어나는 경우에도, 측정 영역, 즉 상기 계량기의 광원이 표적화되는 영역 내에 유지될 가능성이 더 높아진다. 기타 양태에서는, 상기한 바와 같이 삽입 갭을 감소시킴으로써 삽입 영역이 증대된다. 삽입 영역을 증대시키는 방식에 상관없이, 이러한 증대 결과는 시험편이 가질 수 있는 특정 근위 전위 효과를 최소화한다.

당해 시험편을 측정 기기 내에 삽입하고 그 내부에서 작동적으로 맞물리게 한 후, 측정을 수행한다. 보다 구체적으로 언급하면, 시험편의 하나 이상의 시약과 생체액 샘플 간의 상호작용으로 인해 생성된 검출 가능한 생성물을 검출하고, 측정 기기를 사용하여 샘플 중의 성분(예: 분석물) 양과 관련시킨다.

부가적으로, 당해 방법은 하나 이상의 체액 샘플을 수회 측정하기 위해 상기한 방법을 반복하는 단계를 추가로 포함할 수 있는데, 이러한 측정 결과는 선행 기술에 비해 보다 정확하고 더 우수한 재현성을 갖는다.

키트

또한, 본 발명에 의해 당해 방법을 실시하는데 사용하기 위한 키트가 제공된다. 본 발명의 키트는 하나 이상의 당해 시험 장치 또는 시험편을 포함한다. 당해 키트는 또한, 재활용 또는 1회용 시험 장치와 함께 사용될 수 있는 측정 기기를 포함할 수 있다. 특정 키트는 크기가 상이하고/하거나 동일하거나 상이한 시약을 함유하는 각종 시험 장치 또는 시험편을 포함할 수 있다. 부가적으로, 상기 키트는 특정 부속품, 예를 들면, 시험하고자 하는 체액을 샘플링하기 위한 수단을 포함할 수 있다. 예를 들면, 샘플링 수단에는 환자로부터 약 5㎕ 미만 내지 약 10㎕의 혈액을 채취하기 위한 바늘, 랜싯 또는 방혈 장치가 포함될 수 있지만, 이에 제한되지는 않는다. 최종적으로, 당해 키트는 바람직하게는 체액 샘플 중의 분석물 농도를 측정하는데 있어서 당해 장치와 기기의 사용 지침을 포함한다. 이러한 사용 지침에는, 예를 들면, 키트 사용자가 체액 샘플 약 35㎕ 미만, 약 10㎕ 미만 또는 약 5㎕ 미만을 시험 장치에 적용하도록 지시하는 표현이 포함될 수 있다. 이들 지침은 하나 이상의 포장물, 라벨 삽입물, 또는 키트 내에 존재하는 용기 상에 존재할 수 있다.

상기한 내용으로부터, 당해 시험편의 양태들은 선행 기술 시험편의 많은 단점을 극복하고 있음이 명백한데, 이에는 시험편 홀더 내에서의 삽입 동안 및 삽입 후 시험편의 움직임을 최소화시키는 효과, 일어날 경우에 이롭지 못한 반동 효과와 시험편의 완전 삽입 결여를 최소화시키는 효과, 정확한 측정을 위해 필요한 체액 샘플 용량을 감소시키는 효과가 포함되지만, 이에 제한되지는 않는다. 당해 시험편의 기타 이점은 보다 적은 용량의 샘플을 필요로 하고 측정 공정에서의 재현성을 크게 함으로써 환자가 겪게 될 통증을 감소시켜 주는 것이다. 그 결과, 본 발명은 당해 기술 분야에 상당히 기여한다.

본 발명은 가장 실용적이고 바람직한 양태로 여겨지는 것으로 본원에서 제시 및 기재되었다. 그러나, 본 발명의 범주 내에서 변경이 이루어질 수 있으며, 본명세서를 숙지하는 당해 분야의 숙련인이 명백한 변형을 가할 수 있다는 것이 인지된다.

본 발명은 다수의 적용 분야, 각종 체액의 샘플링 및 여러 형태의 성분의 검출에 유용하지만, 본 발명은 주로 생체액 중의 분석물을 검출하는 맥락에서 기술되었으며, 특히 혈중 글루코즈를 검출하는데 특히 유용하다. 따라서, 기재된 특정한 장치 및 방법과 본원에서 논의된 용도, 생체액 및 성분은 예시용이지, 본 발명을 제한하고자 하는 것은 아니다. 관련 분야의 숙련인에게 용이하게 나타나는 바와 같이, 기재된 개념의 등가의 의미 및 범위 내에서의 변형이 첨부된 특허청구범위의 범주 내에 포함된다.

Claims (10)

1. (a) 세로 축;

   (b) 세로 축을 실질적으로 가로지르고 측정 기기 내에 삽입용으로 배열된 원위 에지(edge) 및

   (c) 정렬 부재와의 맞물림용으로 원위 에지 내에 형성된, 적어도 일부분이 세로 축에 대해 실질적으로 평행 관계에 있는 반대편 에지를 포함하는 정렬용 노치를 포함하는, 내부에 시험 장치와의 맞물림용 정렬 부재를 갖는 측정 기기 내로 삽입하기 위한 시험 장치.
2. 제1항에 있어서, 내부에 약 5㎕ 미만의 체액 샘플 용량을 수용하기 위한 개구부(aperture)를 추가로 포함하는 시험 장치.
3. 제2항에 있어서, 개구부가 비-환상(non-circular) 형태인 시험 장치.
4. 제2항에 있어서, 지지 부재와 샘플 흡수용 부재를 추가로 포함하고, 세로 축, 원위 에지, 노치 및 개구부가 이러한 지지 부재의 특징을 이루고, 지지 부재가 상단 면과 하단 면을 추가로 포함하여 개구부가 상단 면에서 하단 면으로 확장되며, 샘플 흡수 부재가 지지 부재의 상단 면 또는 하단 면에 고정되어 개구부를 덮고 있는 시험 장치.
5. (a)(i) 세로 축을 실질적으로 가로지르고 측정 기기 내에 삽입용으로 배열된 원위 에지; (ii) 정렬 부재와의 맞물림용으로 원위 에지 내에 형성된, 적어도 일부분이 세로 축에 대해 실질적으로 평행 관계에 있는 반대편 에지를 포함하는 정렬용 노치 및 (iii) 생체액 샘플을 수용하기 위한 개구부를 포함하고 세로 축을 경계짓고 있는 지지 부재 및

   (b) 지지 부재에 고정되어 있고, 개구부를 덮고 있으며, 하나 이상의 분석물과 반응하도록 선택된 하나 이상의 시약 물질을 함유하는 시약 패드를 포함하는, 내부에 정렬 부재를 갖는 측정 기기와 연계해서 사용하고 생체액 샘플 중의 하나 이상의 분석물 농도를 측정하기 위한 시험편.
6. 제5항에 있어서, 반대편 에지의 적어도 일부분이 세로 축에 대해 각을 이루는 시험편.
7. (a)(i) 생체액 샘플 약 5㎕ 미만 내지 약 10㎕ 용량을 수용하기 위한, 실질적으로 오브라운드(obround) 외형의 개구부; (ii) 상단 면 또는 하단 면 중의 하나에 고정되어 있고 실질적으로 오브라운드 외형의 개구부를 덮고 있는 친수성 패드 및 (iii) 반대편 평행 에지를 포함하는 정렬용 노치를 포함하는, 상단 면과 하단 면을 갖는 하나 이상의 시험편 및

   (b) 시험편이 시험편 홀더 내에서 작동적으로 맞물려 있는 경우에, 시험편이정렬용 핀에 대해 거의 움직임이 없는 위치로 유지되도록 정렬용 노치와의 맞물림용으로 배열된 정렬용 핀을 포함하는 측정 기기를 포함하는, 생체액 샘플 내의 하나 이상의 표적 분석물 농도 측정용 시스템.
8. (a)(i) 세로 축을 실질적으로 가로지르는 원위 에지; (ii) 체액 샘플 중의 하나 이상의 성분 농도 측정용으로 채택된 측정 기기의 정렬용 핀과의 맞물림용으로 원위 에지 내에 형성된, 적어도 일부분이 세로 축에 대해 거의 평행 관계에 있는 반대편 에지를 포함하는 정렬용 노치 및 (iii) 내부에 생체액 샘플 수용용으로 형성된 개구부를 포함하고, 세로 축을 경계짓고 있는 시험 장치를 제공하는 단계;

   (b) 시험 장치를 측정 기기 내로 삽입하는 단계 및

   (c) 정렬용 노치를 정렬용 핀과 작동적으로 맞물리게 하는 단계를 포함하는, 체액 샘플 중의 하나 이상의 성분의 농도를 측정하는 방법.
9. 제8항에 있어서, 시험편을 정렬용 핀과 작동적으로 맞물리게 하면서, 시험 장치를 거의 움직임이 없는 위치로 유지시키는 단계를 추가로 포함하는 방법.
10. 제8항에 있어서, 측정 기기 내로의 삽입시 시험편이 부닥치게 되는 특정 근위 전위 효과를 최소화하는 단계를 추가로 포함하는 방법.