KR20020087418A - 복막염 치료를 위한 락트산 박테리아의 용도 - Google Patents
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Abstract
본 발명은, 복막염 관련 질환의 치료를 위해 장의 점막에 부착하여 본질적으로 칼러니화 가능한 락트산 박테리아의 용도에 관한 것이다. 본 발명은 특히, 간 경변에 의해 야기되는 복막염의 치료를 위한 상기의 락트산 박테리아의 용도에 관한 것이다.
Description
복막염은, 외과 수술 또는 복막 투석을 포함하는, 위장 염증 및 감염, 위-장 천공 및 외상에 의해 보통 야기되는 심한 국소 감염에 따른 복막 염증이다. 이는, 병원성 및 잠정적으로 병원성인 미생물 및 때로는 세포 물질이 복막에 침입하여 호스트에 의한 면역 반응을 일으키는 것으로, 호스트는 병원성 침입에 대해 종종 대항하지 못한다.
이는 특히 간 경변으로 고생하는 환자에게 있어 심각하다. 경변 환자는 보통 장 내에 박테리아의 과다 증식 및 감소된 면역 반응을 보이는데, 이는 적어도 부분적으로는 복수액 내의 옵소닌 활성이 저해된 때문이다. 진행된 경변은, 일반적으로 장에서 발견되는 그램 음성인, 장 병원체와 보통 관련된 자발적 박테리아성 복막염 (spontaneous bacterial peritonitis, SBP)과 매우 빈번히 수반된다.따라서, 복수액에서 SBP가 진행되는 것은, 복막 내로 장 박테리아의 박테리아 전이에 의해 야기되는 것으로 보여진다.
복막염은 가장 큰 위험은 박테리아 확산으로서, 즉, 혈액과 림프 시스템을 통해 병원체가 확산되어 각종 조직의 감염을 초래하여, 감염된 개인의 생명을 위협하는 상태로 이르게 한다. 박테리아가 복막강 내로 일단 들어가면, 확산은 매우 빠르다. 개에게 박테리아를 복강 내 주사한지 6 분 이내에, 흉곽 림프가 배양액 양성화되며, 12 분 이내에 혈류 내 박테리아 농도가 증가되는 것이 관찰된다.
복막염의 진단 및 치료에 있어 여러 진전이 이루어졌으나, 이러한 감염으로 입원한 환자의 약 1/3이 위장 출혈, 간 기능 정지 및 간신성 (肝腎性) 증후군으로 결국 사망한다.
현재, 복막염의 방지 및/또는 치료를 위한 일반적 의학 치료는, 특히 외과 수술 이전의 항생제 치료를 포함한다. 그러나 이 방법은, 복막염을 야기하는 것으로 알려진 박테리아가 개발된 약물에 내성을 가지는 문제점이 있다. 또한, 복막염은 그램 양성 또는 그램 음성 미생물 모두에 의해 야기되므로, 항생제의 사용이 모든 경우에 있어 충분치 않을 수 있다.
또한, 항생제 치료는 비특이적인 것으로서, 특히 위장관 내에서 박테리아 저항성을 통해 박테리아성 질환을 일반적으로 방지하는 비병원성 미생물까지 제거한다. 따라서, 장기간에 걸쳐 다양한 종류의 항생제를 투여하면, 장관 내에서 번성하는 박테리아의 대부분의 성장을 억제하여, 항생제 내성을 가지는 병원성 미생물이 자유롭게 증식하게 되는 결과를 초래한다. 결과적으로, 항생제는 복막염을방지하는 대신 이를 종종 촉진할 수 있다.
복막염 치료의 다른 방법이 WO 97/00081에 개시되어 있다. 이는, CD14에 대한 길항제의 사용을 제시하고 있는데, CD14은 박테리아 기원의 리포폴리사카라이드와 상호 작용하는 표면 항원으로 알려져 있다. 박테리아에서 유도된 리포폴리사카라이드는, 면역 시스템 세포의 세포 표면 수용체에 결합함으로써 면역 시스템을 자극하여, 면역 시스템을 자극하는 사이토카인 및 기타 매개물의 생산 및 분비를 촉진하는 것으로 알려져 있다. 그러나, 이러한 사이토카인 및 매개물 각각은, 박테리아 성장 및 침투성을 제고하는 것으로 또한 알려져 있다. 따라서 제안된 치료법의 요점은, 사이토카인/매개물이 생성되는 초기 면역 반응을 교란시키는 것이다. CD14을 통한 활성화를 차단함으로써 사이토카인의 생성을 본질적으로 억제하면, 박테리아의 성장 또한 저해되는 것으로 여겨진다. 그러나 이 방법은, 면역 반응 또한 저해되어 호스트 자체의 방어 시스템 역시 저해된다는 문제가 있다.
본 발명은, 복막염 관련 질환의 치료를 위해 장의 점막에 부착하여 본질적으로 칼러니화 가능한 락트산 박테리아의 용도에 관한 것이다. 본 발명은 특히, 간 경변에 의해 야기되는 복막염의 치료를 위한 상기의 락트산 박테리아의 용도에 관한 것이다.
따라서, 복막염 관련과 같은 국소 감염의 방지 및/또는 치료를 위한 효과적인 방법이 필요하다. 따라서 본 발명의 목적은, 이와 같은 방법을 개발하는 것이다.
본 발명에 이르는 상당한 실험에 의해, 본 발명자들은, 개인의 장 내에 존재하는 락트산 박테리아가 복막 면역 시스템의 세포, 특히 장에 인접한 면역 시스템의 세포에 긍정적 효과를 미칠 수 있는가에 관한 이론을 테스트하였다. 그 결과, 특정 락트산 박테리아가, 복막염을 앓고 있는 동물의 복수 및 복막 내 각각의 박테리아 수를 명백히 감소시키는 것을 발견하였고, 이는 락트산 박테리아, 특히 공생성 락트산 박테리아가 장 내 박테리아 과다 증식 및 병원체의 전이를 효과적으로 감소시키는 것을 나타낸다.
따라서 상기한 문제점은, 복막염 관련 질환의 방지 및/또는 치료를 위한 섭취 가능한 캐리어 제조를 위해, 장 점막에 부착하여 반드시 칼러니화하는 락트산 박테리아의 용도를 제공함에 의해 해결된다.
복막염은, 간 경변성 상태 동안 간 기능의 저하와 종종 수반되는, 복막 내 잠정적 병원체의 갑작스런 출현에 의해 야기되는 것과 같은 SBP일 수 있다. 또한 복막염은, 바이러스로 야기되거나, 투석 또는 수술에 따른 복막염일 수 있다.
바람직한 구현예에서, 락트산 박테리아는 공생성 락트산 박테리아이며, 바람직하게는 락토바실러스 또는 비피도박테리아 속이며, 보다 바람직하게는 락토바실러스 존스니 (Lactobascillus johnsonii) CNCM I-1225, 락토바실러스 파라카세이 (Lactobascillus paracasei) CNCM I-2116, 또는 비피도박테리아 (Bifidobacteria) CNCM I-2168이다.
본 발명에 따르면, 락트산 박테리아는, 일례로 우유, 요거트, 커드, 치즈, 발효 우유, 우유 기재 발효품, 아이스크림, 발효 곡물 기재품, 우유 기재 파우더, 유아식 및 정제, 액체 박테리아 현탁액, 건조 구강 영양제, 습성 구강 영양제, 건조 튜브 피딩 또는 습성 튜브 피딩과 같은 형태의 식품 또는 약학 제품과 같은 캐리어에 혼입되어 사용된다.
캐리어는, 장의 손상된 상태에 유용한 기타 화합물, 일례로 비타민 C, E, Se, 또는 Zn 과 같은 항산화제를 포함할 수 있다. 각각의 치료 및/또는 예방 요법에 따라, 개인의 건강 개선을 도모하기 위해 당업자는 적절한 갈렌성 형태 및/또는 영양제를 선택할 수 있다.
이론에 구애되지 않고, 미생물의 활성은 주로 두 가지 인자에 의존하는 것으로 알려져 있다.
공생체 (probiotics)는, 호스트의 면역 시스템에 유익한 효과를 가진다. 본 경우에서는, 락트산 박테리아가 복막 내의 면역 시스템, 특히 개인의 장 주위의 비특이성 면역 방어를 촉진함으로써, 장 벽을 통해 침투하여 복막으로 들어오는 미생물에 대항하는 것으로 보여진다. 이러한 면역 방어벽은, 간 경변을 앓고 있는 환자에게 있어 보통 약화된다.
반면, 장 벽에 칼러니화된 락트산 박테리아는, 장을 통해 복막으로 침투하는 잠정적 병원체를 물리적으로 방해하거나, 적어도 그 수를 감소시키는 것으로 생각된다. 장과의 부착을 통해, 박테리아는 장 점막과 가깝게 접촉하게 되어 병원체로부터 장 표면의 수용체를 차단하게 된다.
이해되어지는 바와 같이, 미생물의 활성은 효과와 함께 투여량 의존성으로써, 음식 또는 약학 조성물 각각에 보다 많은 량의 미생물을 혼입시킬수록, 예방 및/또는 치료 활성이 증가한다. 따라서, 본 발명에 따라 사용되는 음식 또는 약학 조성물은 캐리어 g당 약 105cfu/g 내지 약 1012cfu/g 양의 락트산 박테리아를함유한다. 본 발명의 목적 하에서, "cfu"는 "유니트 당 칼러니" (colony per unit)을 나타내며, 이는 아가 플레이트 상의 미생물 계수에 의한 박테리아 세포의 수로 정의된다.
사용된 미생물이 인간 및 동물에 무해하고 유아 변과 같은 자연 환경으로부터 추출된 것이어서, 과량으로 이들을 혼입할 수 있고, 따라서 개인의 장의 상당 부분이 미생물에 의해 칼러니화될 수 있다.
본 발명을 이제 실시예에 의해 개시하되, 구현예에 의해 한정하는 것은 아니다.
실시예 1
동물 치료
Sparague-Dawley 래트 수컷 총 31 마리를 본 연구에 사용하며, 19 마리는 매주 임의량의 페노바비탈 (1.5mmol/ℓ)과 함께 사염화탄소와 물의 위장 내 가바즈 (gavage) 투여에 의해 경변성이 되게 한다. 다이어트는, 표준 B & K (Barcelona, Spain) 이며, 임의량으로 래트에게 공급한다. 대조군의 12 래트는 전체 연구 동안, 물과 페노바비탈과 함께 표준 다이어트를 실시하며 (supra), 테스트군의 나머지 래트 (19)에게는, 약 1010cfu/day 량의 락트산 박테리아 CNCM I-1225 (Lactobascillus johnsonii, La1) 또는 물을 함유한 표준 다이어트를 실시한다.
페노바비탈 함유 물을 섭취한지 18 주 이후 모든 대조군 래트를 희생시킨다. 대조군 래트 12 마리 중, 6 마리에게는 처리 A (물)를, 6 마리에게는 처리 B (페노바비탈 함유 물)를 실시한다. 섭취는 가바즈 투여에 의한다. 각각의 처리 또는 비처리 10 일 이후, 마취 하에서 개복술을 실시하여, 미생물 스터디를 위한 맹장 변, 회장 변, 회장 벽, 장간막 림프 노드 및 복수 및 흉막 액을 취한다. 내소독혈증 검증을 위해 공동 정맥으로부터 혈액을 채취한다. 또한, 회장 벽, 맹장 벽, 지라 및 간의 샘플을 취하여, 조직 검사를 하고, 문맥 정맥 천공 및 지라 중량/래트 중량 비율에 의해 문맥압을 측정한다.
테스트 군에서, 래트가 복수를 가지기 시작할 때 (경변 유도 시작 이후 약 20 주 이후), 마취 하에 천자술 (paracentesis)을 실시하여 복수를 확인하고, 임의로 두 그룹으로 나눈다: 한 그룹은 (n=8)은 처리 A (물)로, 다른 그룹은 (n=11)은 처리 B (락트산 박테리아 첨가)로 처리한다. 가바즈에 의해 처리한다. 스터디 종결부의 방법은 (처리 10 일 이후), 대조군 래트의 경우와 동일하다.
처리 시작 및 처리 종료 24 시간 전에, 대조군 및 경변 래트 모두에 대해, 소변 내의 락툴로스 및 만니톨의 측정을 위한 장 투과성 연구를 실시한다. 또한, 경변 유도 및 대조 기간에 걸쳐 4 주마다 대조군과 경변 래트에 대한 장 투과도 연구를 실시한다.
실시예 2
복수, 박테리아 전이 및 박테리아성 복막염의 존재
개복 시점에서, 물 (처리 A) 로 처리한 7/8의 경변성 래트 및 처리 B의 7/11 경변성 래트에서 복수액이 관측되었다. 장간막 림프 노드의 배양액은 22 마리의 대조군 래트 모두에 있어서 음성이었다. 장간막 림프 노드, 복수 액 및 흉막 액 또한, 처리 B를 실시한 경변성 래트 모두에게 있어서 음성이었다. 물로 처리한 경변성 래트에 있어서, 5/8 래트가 장간막 림프 노드 또는 복수 또는 흉막액에 대해 박테리아 전이 (양성 배양)를 나타내었고 (처리 A 및 처리 B 그룹에 대해, p< 0.01); 흉막액으로는 2, 장간막 림프 노드로는 2, 흉막 및 복수액 및 장간 림프 노드로는 1이다. 분리된 박테리아는, 에스쳐리치아 콜라이 (Escherichia coli)가 2, E.coli + 엔테로코커스 (enterococcus)가 2, E. coli + 스트렙토코커스 (streptococcus) 가 1 이다.
결과를 하기 표 1에 기재하였다.
| 처리 A(n=8) | 처리 B (+ 락트산 박테리아)(n=11) | |
| 복수 | 7/8 | 7/11 |
| 장간막 림프 노드 | 3 | 0 |
| 복수액 | 2 | 0 |
| 흉막액 | 2 | 0 |
| 합계 | 7/8 | 0/11 |
상기의 결과로부터, 물을 섭취한 경변 래트와 비교하여 L.johnsonii CNCM 1225로 처리한 경변성 래트에 있어서 박테리아 전이가 현저하게 감소되는 것이 명백하다.
실시예 3
미생물학적 장 연구
본 연구에서는, 상기 실시예 1 및 2에서 지시된 바와 같이 처리된 대조군 및 경변성 래트에 대해 각종 미생물을 테스트하였다.
| 대조군 래트 | 경변성 래트 | ||
| log 10 cfu/g | 처리 Bn=6 | 물n=8 | 처리 Bn=11 |
| 맹장 박테로이데스(Cecal Bacteroides) | 5.1 ±0.7 | 7.9 ±0.5 | 7.4 ±0.4 |
| 맹장 비피더스(Cecal Bifidus) | 3.72 ±0.29 | 비측정 | < 3.3 |
| 맹장 락토바실러스(Cecal Lactobascillus) | 7.3 ±0.1 | 비측정 | 8.0 ±0.2 |
| 맹장 엔테로코커스(Cecal Enterococcus) | 3.8 ±0.1 | 5.8 ±0.2 | 4.6 ±0.3# |
| 맹장 엔테로박테리(Cecal Enterobacteri) | 4.3 ±0.2 | 5.7 ±0.3 | 4.8 ±0.5 |
| 회장 박테로이데스(Ileal Bacteroides) | 4.2 ±0.6 | 5.7 ±0.9 | 4.7 ±0.3 |
| 회장 비피더스(Ileal Bifidus) | < 3.3 | < 3.3 | |
| 회장 락토바실러스(Ileal Lactobascillus) | 7.3 ±0.1 | 6.4 ±0.4 | 7.8 ±0.3 |
| 회장 엔테로코커스(Ileal Enterococcus) | 3.5 ±0.1 | 6.1 ±0.5 | 3.7 ±0.2## |
| 회장 엔테로박테리(Ileal Enterobacteri) | 3.4 ±0.0 | 5.3 ±0.6 | 3.7 ±0.6# |
| 회장 벽 박테로이데스(Ileal wall Bacteroides) | 3.3 ±0.0 | 3.8 ±0.5 | 3.8 ±0.2 |
| 회장 벽 비피더스(Ileal wall Bifidus) | < 3.3 | < 3.3 | |
| 회장 벽 락토바실러스(Ileal wall Lactobascillus) | 5.6 ±0.2 | 6.4 ±0.3 | |
| 회장 벽 엔테로코커스(Ileal wall Enterococcus) | < 3.3 | 4.4 ±0.6 | < 3.3## |
| 회장 벽 엔테로박테리(Ileal wall Enterobacteri) | 3.4 ±0.1 | 3.5 ±0.2 | < 3.3 |
| 물로 처리한 경변성 래트에 대해서, *p<0.01, **p<0.001, 및 ***p<0.03 (Mann-Whiteney test)이다.물로 처리한 경변성 래트에 대해서, #p<0.05 및 ##p<0.01이다. |
상기 데이터는 또한, 장내 미생물 밸런스의 교란, 즉 대조군 래트에 비해서 경변성 래트에서의 잠정적으로 병원성인 박테리아의 장내 과다 증식과 일치한다. 처리 B는, 물로 처리한 래트와 비교하여 엔테로박테리아 및 엔테로코커스의 박테리아 수효를 감소시키고, 락토바실러스를 증가시킨다. 따라서 처리 B는, 경변성 래트에 있어서, 잠정적 병원성 박테리아의 박테리아성 과다 증식을 교정할 수 있다.
Claims (9)
- 복막염 관련 질환의 예방 및/또는 치료를 위한 섭취성 캐리어 제조를 위한, 장의 점막에 부착하여 본질적으로 칼러니화되는 락트산 박테리아의 용도.
- 제 1 항에 있어서, 락트산 박테리아가 공생성 박테리아인 용도.
- 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, 박테리아가, 락토바실러스 및 비피도박테리아로 이루어지는 군에서 선택되는 용도.
- 제 3 항에 있어서, 박테리아가, 락토바실러스 존스니 (Lactobascillus johnsonii) CNCM I-1225, 락토바실러스 파라카세이 (Lactobascillus paracasei) CNCM I-2116, 또는 비피도박테리아 (Bifidobacteria) CNCM I-2168 인 용도.
- 제 1 항 내지 제 4 항 중 어느 한 항에 있어서, 복막염이 자발적 박테리아성 복막염 (spontaneous bacterial peritonitis, SBP), 바이러스 유도성 복막염 또는 투석 유도성 복막염 (DIP)인 용도.
- 제 1 항 내지 제 5 항 중 어느 한 항에 있어서, 복막염이 간 경변과 수반되는 용도.
- 제 1 항 내지 제 6 항 중 어느 한 항에 있어서, 락트산 박테리아가 캐리어 g당 약 105cfu/g 내지 약 1012cfu/g 의 양으로 캐리어 내에 함유된 용도.
- 제 7 항에 있어서, 락트산 박테리아를 함유한 캐리어가 식품 또는 약학 조성물인 용도.
- 제 7 항에 있어서, 캐리어가, 우유, 요거트, 커드, 치즈, 발효 우유, 우유 기재 발효품, 아이스크림, 발효 곡물 기재품, 우유 기재 파우더, 유아식 및 정제, 액체 박테리아 현탁액, 건조 구강 영양제, 습성 구강 영양제, 건조 튜브 피딩 또는 습성 튜브 피딩에서 선택된 식품 조성물인 용도.
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