KR20020083138A - 우울증의 치료 또는 인지 기능 감퇴의 예방 방법 및 키트 - Google Patents

우울증의 치료 또는 인지 기능 감퇴의 예방 방법 및 키트 Download PDF

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KR20020083138A
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웨슬리 워렌 데이
앤드류 조지 리
데이비드 듀안 톰슨
찰스 데이비드 페트리
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화이자 프로덕츠 인크.
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Abstract

본 발명은 필요한 환자에게 치료적 유효량의 화학식 (1)의 에스트로겐 작용제/길항제를 투여함으로써 우울증, 폐경전후기 우울증, 정신분열증, 불안, 공황발작, 폭식, 사회공포증을 치료하거나 또는 인지 기능의 감퇴를 예방하기 위한 방법 및 키트를 제공한다.
<화학식 1>

Description

우울증의 치료 또는 인지 기능 감퇴의 예방 방법 및 키트{METHODS AND KITS FOR TREATING DEPRESSION OR PREVENTING DETERIORATION OF COGNITIVE FUNCTION}
본 발명은 우울증, 폐경전후기 우울증, 정신분열증, 불안, 공황발작, 폭식, 사회공포증을 치료하거나 또는 인지 기능의 감퇴를 예방하기 위한 에스트로겐 작용제/길항제의 이용과 관련된 것이다.
에스트로겐은 감정 장애와 관련되어 왔다. 우울증은 환자가 정상적인 슬픔과는 임상적으로 구별될 정도의 범위 및(또는) 기간 동안 슬픔을 느끼는 감정 장애이다. 우울증 환자는 압도하는 무력감을 가질 수 있으며 무기력함과 자살충동을 느낄 수 있다. 사망 또는 나쁜 소식과 같은 원인 인자에 의한 정상적인 우울증과는 달리, 임상적 우울증을 갖는 환자는 시간이 지나면서 원인 인자에 대하여 적응할 수가 없고 장기간 동안 우울 상태에 남아 있을 수 있다. 다른 유형의 감정 장애가 환자의 일생 중 특정 시점에서 발생할 수 있다. 예를 들면, 폐경전후기 우울증은 폐경기에 가까운 여성에서 발생할 수 있다.
에스트로겐과 관련된 다른 장애는 정신 장애이다. 정신 장애의 예는 정신분열증, 불안, 공황 발작, 폭식 및 사회 공포증이다.
에스트로겐은 또한 학습 능력, 장기 및 단기 기억, 언어 및 시각 기억, 회상, 및 시각 재생과 같은 인지 기능과 관련되어 왔다. 또한 에스트로겐은 알쯔하이머병 및 노인성 치매에서의 기억 상실과도 관련되어 왔다.
감정 장애, 정신 장애를 치료하는 것 또는 인지 기능의 감퇴를 예방하는 것이 최근 의학 연구의 목표가 되어 왔다. 본 발명은 필요한 환자에게 치료학적 유효량의 에스트로겐 작용제/길항제를 투여함으로써 우울증, 폐경전후기 우울증, 정신분열증, 불안, 공황발작, 폭식, 사회공포증을 치료하거나 또는 인지 기능의 감퇴를 예방하기 위한 방법 및 키트를 제공한다.
본 발명은 필요한 환자에게 치료학적 유효량의 에스트로겐 작용제/길항제를 투여함으로써 우울증, 폐경전후기 우울증, 정신분열증, 불안, 공황발작, 폭식, 사회공포증을 치료하거나 또는 인지 기능의 감퇴를 예방하기 위한 방법 및 키트를 제공함을 목적으로 한다.
본 발명은 우울증 또는 폐경전후기 우울증 환자에게 치료적 유효량의 화학식 1의 에스트로겐 작용제/길항제 또는 이의 광학 또는 기하 이성질체; 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염, N-옥사이드, 에스테르, 4차 암모늄염 또는 프로드럭을 투여하는 것을 포함하는, 우울증 또는 폐경전후기 우울증의 치료 방법을 제공한다.
상기 식에서,
A는 CH2및 NR로부터 선택되고;
B, D 및 E는 독립적으로 CH 및 N으로부터 선택되고;
Y는 (a) R4로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환체로 치환되거나 또는 치환되지 않은 페닐;
(b) R4로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환체로 치환되거나 또는 치환되지 않은 나프틸;
(c) R4로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환체로 치환되거나 또는 치환되지 않은 C3-C8시클로알킬;
(d) R4로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환체로 치환되거나 또는 치환되지 않은 C3-C8시클로알케닐;
(e) R4로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환체로 치환되거나 또는 치환되지 않은, -O-, -NR2- 및 -S(0)n-으로 구성된 군으로부터 선택된 2개 이하의 헤테로원자를 함유하는 5원의 헤테로시클;
(f) R4로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환체로 치환되거나 또는 치환되지 않은, -O-, -NR2- 및 -S(0)n-으로 구성된 군으로부터 선택된 2개 이하의 헤테로원자를 함유하는 6원의 헤테로시클; 또는
(g) R4로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환체로 치환되거나 또는 치환되지 않은, -O-, -NR2- 및 -S(0)n-으로 구성된 군으로부터 선택된 2개 이하의 헤테로원자를 함유하는, 페닐 고리로 융합된 5 또는 6원의 헤테로시클릭 고리로 구성된 비시클릭 고리계이고;
Z1은 (a) -(CH2)pW(CH2)q-;
(b) -O(CH2)pCR5R6-;
(c) -O(CH2)pW(CH2)q-;
(d) -OCHR2CHR3-; 또는
(e) -SCHR2CHR3-이고;
G는 (a) -NR7R8;
(b) 인접한 탄소 원자 상에서 1 또는 2개의 페닐 고리와 함께 융합되거나 또는 융합되지 않고, 탄소 상에서 R4로부터 선택된 1 내지 3개의 치환체로 독립적으로 치환되거나 또는 치환되지 않고, 질소 상에서 R4로부터 선택된 화학적으로 적합한 치환체로 독립적으로 치환되거나 또는 치환되지 않은
(여기서, n은 0, 1 또는 2이고; m은 1, 2 또는 3이고; Z2는 -NH-, -O-, -S- 또는 -CH2-임); 또는
(c) 분지되거나 또는 융합된, R4로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환체로 치환되거나 또는 치환되지 않은, 5 내지 12개의 탄소 원자를 함유하는 비시클릭 아민이거나, 또는
Z1과 G는 함께일 수 있고;
W는 (a) -CH2-;
(b) -CH=CH-;
(c) -O-;
(d) -NR2-;
(e) -S(O)n-;
(f) -C(=O)-;
(g) -CR2(OH)-;
(h) -CONR2-;
(i) -NR2CO-;
(j); 또는
(k) -C≡C-이고;
R은 수소 또는 C1-C6알킬이고;
R2및 R3은 독립적으로 (a) 수소; 또는 (b) C1-C4알킬이고;
R4는 (a) 수소;
(b) 할로겐;
(c) C1-C6알킬;
(d) C1-C4알콕시;
(e) C1-C4아실옥시;
(f) C1-C4알킬티오;
(g) C1-C4알킬술피닐;
(h) C1-C4알킬술포닐;
(i) 히드록시 (C1-C4)알킬;
(j) 아릴 (C1-C4)알킬;
(k) -CO2H;
(l) -CN;
(m) -CONHOR;
(n) -SO2NHR;
(o) -NH2;
(p) C1-C4알킬아미노;
(q) C1-C4디알킬아미노;
(r) -NHSO2R;
(s) -NO2;
(t) -아릴; 또는
(u) -OH이고;
R5및 R6은 독립적으로 C1-C8알킬이거나, 또는 함께 C3-C10카르보시클릭 고리를 형성하고;
R7및 R8은 독립적으로
(a) 페닐;
(b) 포화 또는 불포화 C3-C10카르보시클릭 고리;
(c) -O-, -N- 및 -S-로부터 선택된 2개 이하의 헤테로원자를 함유하는 C3-C10헤테로시클릭 고리;
(d) H;
(e) C1-C6알킬이거나; 또는
(f) R5또는 R6과 함께 3 내지 8원의 질소 함유 고리를 형성하고;
직쇄 또는 고리 형태의 R7및 R8은 C1-C6알킬, 할로겐, 알콕시, 히드록시 및 카르복시로부터 독립적으로 선택된 3개 이하의 치환체로 치환되거나 또는 치환되지않을 수 있고;
R7및 R8에 의해 형성된 고리는 페닐 고리로 융합되거나 또는 융합되지 않을 수 있고;
e는 0, 1 또는 2이고;
m은 1, 2 또는 3이고;
n은 0, 1 또는 2이고;
p는 0, 1, 2 또는 3이고;
q는 0, 1, 2 또는 3이다.
본 방법의 바람직한 실시태양에서, 에스트로겐 작용제/길항제는 화학식 (1a)의 화합물 또는 이의 광학 또는 기하 이성질체; 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염, N-옥사이드, 에스테르, 4차 암모늄염 또는 프로드럭이다.
상기 식에서, G는이고;
R4는 H, OH, F 또는 Cl이며; B 및 E는 CH 및 N으로부터 독립적으로 선택된다.
본 방법의 또다른 바람직한 실시태양에 있어서, 에스트로겐 작용제/길항제는 (-)-시스-6-페닐-5-[4-(2-피롤리딘-1-일-에톡시)-페닐]-5,6,7,8-테트라히드로-나프탈렌-2-올 또는 이의 광학 또는 기하 이성질체; 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염, N-옥사이드, 에스테르, 4차 암모늄염 또는 프로드럭이다.
본 방법의 또다른 바람직한 실시태양에 있어서, 에스트로겐 작용제/길항제는 D-타르트레이트염의 형태이다.
본 방법의 또다른 바람직한 실시태양에 있어서, 우울증이나 폐경전후기 우울증을 치료하기에 유용한 부가적 화합물이 환자에게 투여된다.
부가적 화합물을 이용하는 방법의 또다른 바람직한 실시태양에 있어서, 그 부가적 화합물은 선택적 세로토닌 재흡수 억제제이다.
부가적 화합물이 선택적 세로토닌 재흡수 억제제인 방법의 또다른 바람직한 실시태양에 있어서, 그 선택적 세로토닌 재흡수 억제제는 세르트랄린(Zoloft)(등록상표),파록세틴(Paxil)(등록상표), 플루옥세틴(Prozac)(등록상표), 또는 시탈로프람(Celexa)(등록상표)이거나 이의 제약학적으로 허용되는 염 또는 프로드럭이거나 선택적 세로토닌 재흡수 억제제의 프로드럭의 염이다.
본 발명은 또한 정신분열증, 불안, 공황발작, 폭식, 사회공포증 환자에게 치료적 유효량의 화학식 (1)의 에스트로겐 작용제/길항제 또는 이의 광학 또는 기하 이성질체; 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염, N-옥사이드, 에스테르, 4차 암모늄염 또는 프로드럭을 투여하는 것을 포함하는, 정신분열증, 불안, 공황발작, 폭식, 사회공포증의 치료 방법을 제공한다.
<화학식 1>
상기 식에서,
A는 CH2및 NR로부터 선택되고;
B, D 및 E는 독립적으로 CH 및 N으로부터 선택되고;
Y는 (a) R4로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환체로 치환되거나 또는 치환되지 않은 페닐;
(b) R4로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환체로 치환되거나 또는 치환되지 않은 나프틸;
(c) R4로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환체로 치환되거나 또는 치환되지 않은 C3-C8시클로알킬;
(d) R4로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환체로 치환되거나 또는 치환되지 않은 C3-C8시클로알케닐;
(e) R4로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환체로 치환되거나 또는 치환되지 않은, -O-, -NR2- 및 -S(0)n-으로 구성된 군으로부터 선택된 2개 이하의 헤테로원자를 함유하는 5원의 헤테로시클;
(f) R4로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환체로 치환되거나 또는 치환되지 않은, -O-, -NR2- 및 -S(0)n-으로 구성된 군으로부터 선택된 2개 이하의 헤테로원자를 함유하는 6원의 헤테로시클; 또는
(g) R4로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환체로 치환되거나 또는 치환되지 않은, -O-, -NR2- 및 -S(0)n-으로 구성된 군으로부터 선택된 2개 이하의 헤테로원자를 함유하는, 페닐 고리로 융합된 5 또는 6원의 헤테로시클릭 고리로 구성된 비시클릭 고리계이고;
Z1은 (a) -(CH2)pW(CH2)q-;
(b) -O(CH2)pCR5R6-;
(c) -O(CH2)pW(CH2)q-;
(d) -OCHR2CHR3-; 또는
(e) -SCHR2CHR3-이고;
G는 (a) -NR7R8;
(b) 인접한 탄소 원자 상에서 1 또는 2개의 페닐 고리와 함께 융합되거나 또는 융합되지 않고, 탄소 상에서 R4로부터 선택된 1 내지 3개의 치환체로 독립적으로 치환되거나 또는 치환되지 않고, 질소 상에서 R4로부터 선택된 화학적으로 적합한 치환체로 독립적으로 치환되거나 또는 치환되지 않은
(여기서, n은 0, 1 또는 2이고; m은 1, 2 또는 3이고; Z2는 -NH-, -O-, -S- 또는 -CH2-임); 또는
(c) 분지되거나 또는 융합된, R4로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환체로 치환되거나 또는 치환되지 않은, 5 내지 12개의 탄소 원자를 함유하는 비시클릭 아민이거나, 또는
Z1과 G는 함께일 수 있고;
W는 (a) -CH2-;
(b) -CH=CH-;
(c) -O-;
(d) -NR2-;
(e) -S(O)n-;
(f) -C(=O)-;
(g) -CR2(OH)-;
(h) -CONR2-;
(i) -NR2CO-;
(j); 또는
(k) -C≡C-이고;
R은 수소 또는 C1-C6알킬이고;
R2및 R3은 독립적으로 (a) 수소; 또는 (b) C1-C4알킬이고;
R4는 (a) 수소;
(b) 할로겐;
(c) C1-C6알킬;
(d) C1-C4알콕시;
(e) C1-C4아실옥시;
(f) C1-C4알킬티오;
(g) C1-C4알킬술피닐;
(h) C1-C4알킬술포닐;
(i) 히드록시 (C1-C4)알킬;
(j) 아릴 (C1-C4)알킬;
(k) -CO2H;
(l) -CN;
(m) -CONHOR;
(n) -SO2NHR;
(o) -NH2;
(p) C1-C4알킬아미노;
(q) C1-C4디알킬아미노;
(r) -NHSO2R;
(s) -NO2;
(t) -아릴; 또는
(u) -OH이고;
R5및 R6은 독립적으로 C1-C8알킬이거나, 또는 함께 C3-C10카르보시클릭 고리를 형성하고;
R7및 R8은 독립적으로
(a) 페닐;
(b) 포화 또는 불포화 C3-C10카르보시클릭 고리;
(c) -O-, -N- 및 -S-로부터 선택된 2개 이하의 헤테로원자를 함유하는 C3-C10헤테로시클릭 고리;
(d) H;
(e) C1-C6알킬이거나; 또는
(f) R5또는 R6과 함께 3 내지 8원의 질소 함유 고리를 형성하고;
직쇄 또는 고리 형태의 R7및 R8은 C1-C6알킬, 할로겐, 알콕시, 히드록시 및 카르복시로부터 독립적으로 선택된 3개 이하의 치환체로 치환되거나 또는 치환되지않을 수 있고;
R7및 R8에 의해 형성된 고리는 페닐 고리로 융합되거나 또는 융합되지 않을 수 있고;
e는 0, 1 또는 2이고;
m은 1, 2 또는 3이고;
n은 0, 1 또는 2이고;
p는 0, 1, 2 또는 3이고;
q는 0, 1, 2 또는 3이다.
본 방법의 바람직한 실시태양에서, 에스트로겐 작용제/길항제는 화학식 (1a)의 화합물 또는 이의 광학 또는 기하 이성질체; 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염, N-옥사이드, 에스테르, 4차 암모늄염 또는 프로드럭이다.
<화학식 1a>
상기 식에서, G는이고;
R4는 H, OH, F 또는 Cl이며; B 및 E는 CH 및 N으로부터 독립적으로 선택된다.
본 방법의 또다른 바람직한 실시태양에 있어서, 에스트로겐 작용제/길항제는 (-)-시스-6-페닐-5-[4-(2-피롤리딘-1-일-에톡시)-페닐]-5,6,7,8-테트라히드로-나프탈렌-2-올 또는 이의 광학 또는 기하 이성질체; 또는 이의 제약학적으로 허용되는염, N-옥사이드, 에스테르, 4차 암모늄염 또는 프로드럭이다.
본 방법의 또다른 바람직한 실시태양에 있어서, 에스트로겐 작용제/길항제는 D-타르트레이트염의 형태이다.
본 방법의 또다른 바람직한 실시태양에 있어서, 정신분열증, 불안, 공황발작, 폭식, 사회공포증을 치료하기에 유용한 부가적 화합물이 환자에게 투여된다.
본 발명은 또한 인지 기능이 감퇴된 환자에게 치료적 유효량의 화학식 (1)의 에스트로겐 작용제/길항제 또는 이의 광학 또는 기하 이성질체; 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염, N-옥사이드, 에스테르, 4차 암모늄염 또는 프로드럭을 투여하는 것을 포함하는, 인지 기능의 감퇴에 대한 예방법을 제공한다.
<화학식 1>
상기 식에서,
A는 CH2및 NR로부터 선택되고;
B, D 및 E는 독립적으로 CH 및 N으로부터 선택되고;
Y는 (a) R4로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환체로 치환되거나 또는 치환되지 않은 페닐;
(b) R4로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환체로 치환되거나 또는 치환되지 않은 나프틸;
(c) R4로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환체로 치환되거나 또는 치환되지 않은 C3-C8시클로알킬;
(d) R4로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환체로 치환되거나 또는 치환되지 않은 C3-C8시클로알케닐;
(e) R4로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환체로 치환되거나 또는 치환되지 않은, -O-, -NR2- 및 -S(0)n-으로 구성된 군으로부터 선택된 2개 이하의 헤테로원자를 함유하는 5원의 헤테로시클;
(f) R4로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환체로 치환되거나 또는 치환되지 않은, -O-, -NR2- 및 -S(0)n-으로 구성된 군으로부터 선택된 2개 이하의 헤테로원자를 함유하는 6원의 헤테로시클; 또는
(g) R4로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환체로 치환되거나 또는 치환되지 않은, -O-, -NR2- 및 -S(0)n-으로 구성된 군으로부터 선택된 2개 이하의 헤테로원자를 함유하는, 페닐 고리로 융합된 5 또는 6원의 헤테로시클릭 고리로 구성된 비시클릭 고리계이고;
Z1은 (a) -(CH2)pW(CH2)q-;
(b) -O(CH2)pCR5R6-;
(c) -O(CH2)pW(CH2)q-;
(d) -OCHR2CHR3-; 또는
(e) -SCHR2CHR3-이고;
G는 (a) -NR7R8;
(b) 인접한 탄소 원자 상에서 1 또는 2개의 페닐 고리와 함께 융합되거나 또는 융합되지 않고, 탄소 상에서 R4로부터 선택된 1 내지 3개의 치환체로 독립적으로 치환되거나 또는 치환되지 않고, 질소 상에서 R4로부터 선택된 화학적으로 적합한 치환체로 독립적으로 치환되거나 또는 치환되지 않은
(여기서, n은 0, 1 또는 2이고; m은 1, 2 또는 3이고; Z2는 -NH-, -O-, -S- 또는 -CH2-임); 또는
(c) 분지되거나 또는 융합된, R4로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환체로 치환되거나 또는 치환되지 않은, 5 내지 12개의 탄소 원자를 함유하는 비시클릭 아민이거나, 또는
Z1과 G는 함께일 수 있고;
W는 (a) -CH2-;
(b) -CH=CH-;
(c) -O-;
(d) -NR2-;
(e) -S(O)n-;
(f) -C(=O)-;
(g) -CR2(OH)-;
(h) -CONR2-;
(i) -NR2CO-;
(j); 또는
(k) -C≡C-이고;
R은 수소 또는 C1-C6알킬이고;
R2및 R3은 독립적으로 (a) 수소; 또는 (b) C1-C4알킬이고;
R4는 (a) 수소;
(b) 할로겐;
(c) C1-C6알킬;
(d) C1-C4알콕시;
(e) C1-C4아실옥시;
(f) C1-C4알킬티오;
(g) C1-C4알킬술피닐;
(h) C1-C4알킬술포닐;
(i) 히드록시 (C1-C4)알킬;
(j) 아릴 (C1-C4)알킬;
(k) -CO2H;
(l) -CN;
(m) -CONHOR;
(n) -SO2NHR;
(o) -NH2;
(p) C1-C4알킬아미노;
(q) C1-C4디알킬아미노;
(r) -NHSO2R;
(s) -NO2;
(t) -아릴; 또는
(u) -OH이고;
R5및 R6은 독립적으로 C1-C8알킬이거나, 또는 함께 C3-C10카르보시클릭 고리를 형성하고;
R7및 R8은 독립적으로
(a) 페닐;
(b) 포화 또는 불포화 C3-C10카르보시클릭 고리;
(c) -O-, -N- 및 -S-로부터 선택된 2개 이하의 헤테로원자를 함유하는 C3-C10헤테로시클릭 고리;
(d) H;
(e) C1-C6알킬이거나; 또는
(f) R5또는 R6과 함께 3 내지 8원의 질소 함유 고리를 형성하고;
직쇄 또는 고리 형태의 R7및 R8은 C1-C6알킬, 할로겐, 알콕시, 히드록시 및 카르복시로부터 독립적으로 선택된 3개 이하의 치환체로 치환되거나 또는 치환되지않을 수 있고;
R7및 R8에 의해 형성된 고리는 페닐 고리로 융합되거나 또는 융합되지 않을 수 있고;
e는 0, 1 또는 2이고;
m은 1, 2 또는 3이고;
n은 0, 1 또는 2이고;
p는 0, 1, 2 또는 3이고;
q는 0, 1, 2 또는 3이다.
본 방법의 바람직한 태양에서, 에스트로겐 작용제/길항제는 화학식 (1a)의 화합물 또는 이의 광학 또는 기하 이성질체; 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염, N-옥사이드, 에스테르, 4차 암모늄염 또는 프로드럭이다.
<화학식 1a>
상기 식에서, G는이고;
R4는 H, OH, F 또는 Cl이며; B 및 E는 CH 및 N으로부터 독립적으로 선택된다.
본 방법의 또다른 바람직한 실시태양에 있어서, 에스트로겐 작용제/길항제는 (-)-시스-6-페닐-5-[4-(2-피롤리딘-1-일-에톡시)-페닐]-5,6,7,8-테트라히드로-나프탈렌-2-올 또는 이의 광학 또는 기하 이성질체; 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염, N-옥사이드, 에스테르, 4차 암모늄염 또는 프로드럭이다.
본 방법의 또다른 바람직한 실시태양에 있어서, 에스트로겐 작용제/길항제는 D-타르트레이트염의 형태이다.
본 방법의 또다른 바람직한 실시태양에 있어서, 인지 기능의 감퇴를 예방하기에 유용한 부가적 화합물이 환자에게 투여된다.
본 발명은 또한 우울증, 폐경전후기 우울증, 정신분열증, 불안, 공황발작, 폭식, 사회공포증을 치료하거나 또는 인지 기능의 감퇴를 예방하기 위하여 사용되는 키트를 제공하며, 그 키트는 (A) 및 (B)를 포함한다:
(A) 화학식 (1)의 에스트로겐 작용제/길항제 또는 이의 광학 또는 기하 이성질체; 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염, N-옥사이드, 에스테르, 4차 암모늄염 또는 프로드럭을 포함하는 제약 조성물
<화학식 1>
(상기 식에서,
A는 CH2및 NR로부터 선택되고;
B, D 및 E는 독립적으로 CH 및 N으로부터 선택되고;
Y는 (a) R4로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환체로 치환되거나 또는 치환되지 않은 페닐;
(b) R4로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환체로 치환되거나 또는 치환되지 않은 나프틸;
(c) R4로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환체로 치환되거나 또는 치환되지 않은 C3-C8시클로알킬;
(d) R4로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환체로 치환되거나 또는 치환되지 않은 C3-C8시클로알케닐;
(e) R4로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환체로 치환되거나 또는 치환되지 않은, -O-, -NR2- 및 -S(0)n-으로 구성된 군으로부터 선택된 2개 이하의 헤테로원자를 함유하는 5원의 헤테로시클;
(f) R4로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환체로 치환되거나 또는 치환되지 않은, -O-, -NR2- 및 -S(0)n-으로 구성된 군으로부터 선택된 2개 이하의 헤테로원자를 함유하는 6원의 헤테로시클; 또는
(g) R4로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환체로 치환되거나 또는 치환되지 않은, -O-, -NR2- 및 -S(0)n-으로 구성된 군으로부터 선택된 2개 이하의 헤테로원자를 함유하는, 페닐 고리로 융합된 5 또는 6원의 헤테로시클릭 고리로 구성된 비시클릭 고리계이고;
Z1은 (a) -(CH2)pW(CH2)q-;
(b) -O(CH2)pCR5R6-;
(c) -O(CH2)pW(CH2)q-;
(d) -OCHR2CHR3-; 또는
(e) -SCHR2CHR3-이고;
G는 (a) -NR7R8;
(b) 인접한 탄소 원자 상에서 1 또는 2개의 페닐 고리와 함께 융합되거나 또는 융합되지 않고, 탄소 상에서 R4로부터 선택된 1 내지 3개의 치환체로 독립적으로 치환되거나 또는 치환되지 않고, 질소 상에서 R4로부터 선택된 화학적으로 적합한 치환체로 독립적으로 치환되거나 또는 치환되지 않은
(여기서, n은 0, 1 또는 2이고; m은 1, 2 또는 3이고; Z2는 -NH-, -O-, -S- 또는 -CH2-임); 또는
(c) 분지되거나 또는 융합된, R4로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환체로 치환되거나 또는 치환되지 않은, 5 내지 12개의 탄소 원자를 함유하는 비시클릭 아민이거나, 또는
Z1과 G는 함께일 수 있고;
W는 (a) -CH2-;
(b) -CH=CH-;
(c) -O-;
(d) -NR2-;
(e) -S(O)n-;
(f) -C(=O)-;
(g) -CR2(OH)-;
(h) -CONR2-;
(i) -NR2CO-;
(j); 또는
(k) -C≡C-이고;
R은 수소 또는 C1-C6알킬이고;
R2및 R3은 독립적으로 수소 또는 C1-C4알킬이고;
R4는 (a) 수소;
(b) 할로겐;
(c) C1-C6알킬;
(d) C1-C4알콕시;
(e) C1-C4아실옥시;
(f) C1-C4알킬티오;
(g) C1-C4알킬술피닐;
(h) C1-C4알킬술포닐;
(i) 히드록시 (C1-C4)알킬;
(j) 아릴 (C1-C4)알킬;
(k) -CO2H;
(l) -CN;
(m) -CONHOR;
(n) -SO2NHR;
(o) -NH2;
(p) C1-C4알킬아미노;
(q) C1-C4디알킬아미노;
(r) -NHSO2R;
(s) -NO2;
(t) -아릴; 또는
(u) -OH이고;
R5및 R6은 독립적으로 C1-C8알킬이거나, 또는 함께 C3-C10카르보시클릭 고리를 형성하고;
R7및 R8은 독립적으로
(a) 페닐;
(b) 포화 또는 불포화 C3-C10카르보시클릭 고리;
(c) -O-, -N- 및 -S-로부터 선택된 2개 이하의 헤테로원자를 함유하는 C3-C10헤테로시클릭 고리;
(d) H;
(e) C1-C6알킬이거나; 또는
(f) R5또는 R6과 함께 3 내지 8원의 질소 함유 고리를 형성하고;
직쇄 또는 고리 형태의 R7및 R8은 C1-C6알킬, 할로겐, 알콕시, 히드록시 및카르복시로부터 독립적으로 선택된 3개 이하의 치환체로 치환되거나 또는 치환되지않을 수 있고;
R7및 R8에 의해 형성된 고리는 페닐 고리로 융합되거나 또는 융합되지 않을 수 있고;
e는 0, 1 또는 2이고;
m은 1, 2 또는 3이고;
n은 0, 1 또는 2이고;
p는 0, 1, 2 또는 3이고;
q는 0, 1, 2 또는 3임); 및
(B) 우울증, 폐경전후기 우울증, 정신분열증, 불안, 공황발작, 폭식, 사회공포증을 치료하거나 또는 인지 기능의 감퇴를 예방하기 위한 제약 조성물의 사용 방법을 기재한 지시서.
키트의 바람직한 실시태양에 있어서, 에스트로겐 작용제/길항제는 화학식 (1a)의 화합물 또는 이의 광학 또는 기하 이성질체; 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염, N-옥사이드, 에스테르, 4차 암모늄염 또는 프로드럭이다.
<화학식 1a>
상기 식에서, G는이고;
R4는 H, OH, F 또는 Cl이며; B 및 E는 CH 및 N으로부터 독립적으로 선택된다.
본 키트의 또다른 바람직한 실시태양에 있어서, 에스트로겐 작용제/길항제는 (-)-시스-6-페닐-5-[4-(2-피롤리딘-1-일-에톡시)-페닐]-5,6,7,8-테트라히드로-나프탈렌-2-올 또는 이의 광학 또는 기하 이성질체; 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염, N-옥사이드, 에스테르, 4차 암모늄염 또는 프로드럭이다.
본 키트의 또다른 바람직한 실시태양에 있어서, 에스트로겐 작용제/길항제는 D-타르트레이트염의 형태이다.
또다른 바람직한 실시태양에 있어서, 본 키트는 우울증, 폐경전후기 우울증, 정신분열증, 불안, 공황발작, 폭식, 사회공포증을 치료하거나 또는 인지 기능의 감퇴를 예방하기에 유용한 부가적 화합물을 포함한다.
또한 화학식 (1)의 화합물 및 세르트랄린 (sertraline), 도네페질(donepezil), 타크린 (tacrine) 또는 지프라시돈 (ziprasidone)으로부터 선택된 1이상의 화합물, 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염 또는 프로드럭, 또는 프로드럭의 염을 포함하는 제약 조성물이 제공된다.
본 제약 조성물의 바람직한 실시태양에 있어서, 화학식 (1)의 화합물은 (-)-시스-6-페닐-5-[4-(2-피롤리딘-1-일-에톡시)-페닐]-5,6,7,8-테트라히드로-나프탈렌-2-올 또는 이의 광학 또는 기하 이성질체; 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염, N-옥사이드, 에스테르, 4차 암모늄염 또는 프로드럭이다.
본 발명은 필요한 환자에게 치료적 유효량의 에스트로겐 작용제/길항제를 투여함으로써, 우울증, 폐경전후기 우울증, 정신분열증, 불안, 공황발작, 폭식, 사회공포증을 치료하거나 또는 인지 기능의 감퇴를 예방하기 위한 방법 및 키트를 제공한다.
용어 "치료한다," "치료" 및 "치료하는"은 예방적 (예, 예방) 및 완화적 치료, 또는 예방적 또는 완화적 치료를 제공하는 행위를 포함한다.
용어 "환자"는 동물, 특히 포유류를 의미한다. 바람직한 환자는 사람이다. 특히 바람직한 환자는 폐경기후의 여성이다.
용어 "폐경기후의 여성"은 폐경기를 경과한 고령의 여성 뿐만 아니라, 자궁절제되거나 코르티코스테로이드의 장기 투여를 겪거나 쿠싱 (Cushing) 증후군으로 고통받거나 생식선 기형을 갖는 사람들과 같이, 다른 이유로 에스트로겐 생산이 억제된 여성을 포함한다.
"에스트로겐 작용제/길항제"는 전부는 아니지만, 에스트로겐이 영향을 미치는 동일한 수용체의 일부에 영향을 미치고, 어떤 경우에 있어서는 에스트로겐을 길항 또는 차단하는 화합물이다. 이것은 또한 "선택적 에스트로겐 수용체 조절제" (SERM)로서도 알려져 있다. 에스트로겐 작용제/길항제는 또한 이들이 일부 에스트로겐 수용체에서 일정한 에스트로겐 활성을 가짐에도 불구하고, 항에스트로겐으로 지칭될 수 있다. 따라서, 에스트로겐 작용제/길항제는 보통 "순수한 항에스트로겐"으로 지칭되는 것이 아니다. 작용제로서도 작용할 수 있는 항에스트로겐을 타입 I 항에스트로겐이라고 한다. 타입 I 항에스트로겐은 에스트로겐 수용체를 활성화시켜 장기간 동안 핵에 단단하게 결합하나, 수용체 보충(replenishment)은 결함을 나타낸다 (Clark 등,Steroids1973;22:707, Capony 등,Mol Cell Endocrinol, 1975; 3:233).
인지 기능의 한 측면은 학습과 기억에 관한 것이다. 학습 능력은 특이한 기술 또는 일단의 정보를 획득하고, 보유하거나 일반화시키는 환자의 역량과 관련된다. 환자의 학습 능력은 주의력, 기억, 인지 또는 추론에 있어서의 결핍에 의해 영향받을 수 있다.
학습의 한 측면은 기억이다. 기억의 두가지 주요 유형이 정의되어 왔는데 장기 및 단기 기억이 그것이다. 기억의 다른 측면은 회상 및 인식을 포함한다. 기억에 관련된 장애는 장기 기억, 단기 기억, 그리고 언어 및 시각 기억에 관한 문제를 포함한다.
기억에 더하여 인지 기능은 또한 추상적 사고력과 같은 사고력; 인지; 및 공간 정위력을 포함한다.
" 인지 기능의 감퇴를 예방하는"이라는 구절은 정위 (orientation), 주의 및 집중, 정신운동 속도 및 기능, 언어 및 명명, 언어 기억 (즉각적 및 지연적 회상), 범주 능변 (category fluency), 추상적 사고력 및 습관 (운동 통합 및 복합 학습 운동의 관리 조절) 중 1 이상의 인지 영역의 감퇴를 예방하는 것을 포함한다. 인지 기능 감퇴의 예방은 아직 인지 기능의 감퇴를 보이지 않는 환자에서의 예방 및 바람직하게는 인지 기능의 감퇴를 보여온 환자에서의 예방을 포함할 수 있다.
불안은 일반화된 불안 장애, 의학적 상태와 관련된 불안, 급성 스트레스 장애, 외상후 스트레스 장애, 사회 불안 장애, 특이성 불안 장애 등을 포함하는 몇가지 종류로 분류될 수 있다. 다양한 유형의 불안은 당업자에게 잘 공지되어 있고, 본 발명에 따라서 치료될 수 있다. 다양한 유형의 불안은 DSM Ⅳ로도 알려진 '정신 장애의 진단 및 통계 매뉴얼'(제4판, 미국 정신과 협회, 워싱턴 D.C, 1994)에 자세히 기재되어 있다.
본 발명의 에스트로겐 작용제/길항제는 전신적 또는 국소적으로 투여될 수 있다. 전신적 사용에 있어서, 에스트로겐 작용제/길항제는 통상의 방법에 따라 비경구 (예, 정맥내, 피하, 근육내, 복강내, 비강내 또는 경피) 또는 장내 (예, 경구 또는 직장) 전달용으로 제제화된다. 정맥내 투여는 일련의 주사에 의하거나, 또는 장기간에 걸친 연속 주입에 의할 수 있다. 주사에 의한 투여, 또는 불연속적으로 간격을 두고 투여되는 다른 경로는 주 1회 내지 일일 1 내지 3회 이상의 간격으로 실시될 수 있다.
본 발명의 바람직한 에스트로겐 작용제/길항제는 미국 특허 제5,552,412호에기재된 화합물을 포함한다. 이 화합물들은 본원에서 하기 화학식 (1)로 나타낸 화학식 및 이의 광학 및 기하 이성질체; 및 이의 제약학적으로 허용되는 비독성 산 부가염, N-옥사이드, 에스테르, 4차 암모늄염 및 프로드럭으로 설명된다:
<화학식 1>
상기 식에서,
A는 CH2및 NR로부터 선택되고;
B, D 및 E는 독립적으로 CH 및 N으로부터 선택되고;
Y는 (a) R4로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환체로 치환되거나 또는 치환되지 않은 페닐;
(b) R4로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환체로 치환되거나 또는 치환되지 않은 나프틸;
(c) R4로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환체로 치환되거나 또는 치환되지 않은 C3-C8시클로알킬;
(d) R4로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환체로 치환되거나 또는 치환되지 않은 C3-C8시클로알케닐;
(e) R4로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환체로 치환되거나 또는 치환되지 않은, -O-, -NR2- 및 -S(0)n-으로 구성된 군으로부터 선택된 2개 이하의 헤테로원자를 함유하는 5원의 헤테로시클;
(f) R4로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환체로 치환되거나 또는 치환되지 않은, -O-, -NR2- 및 -S(0)n-으로 구성된 군으로부터 선택된 2개 이하의 헤테로원자를 함유하는 6원의 헤테로시클; 또는
(g) R4로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환체로 치환되거나 또는 치환되지 않은, -O-, -NR2- 및 -S(0)n-으로 구성된 군으로부터 선택된 2개 이하의 헤테로원자를 함유하는, 페닐 고리로 융합된 5 또는 6원의 헤테로시클릭 고리로 구성된 비시클릭 고리계이고;
Z1은 (a) -(CH2)pW(CH2)q-;
(b) -O(CH2)pCR5R6-;
(c) -O(CH2)pW(CH2)q-;
(d) -OCHR2CHR3-; 또는
(e) -SCHR2CHR3-이고;
G는 (a) -NR7R8;
(b) 인접한 탄소 원자 상에서 1 또는 2개의 페닐 고리와 함께 융합되거나 또는 융합되지 않고, 탄소 상에서 R4로부터 선택된 1 내지 3개의 치환체로 독립적으로 치환되거나 또는 치환되지 않고, 질소 상에서 R4로부터 선택된 화학적으로 적합한 치환체로 독립적으로 치환되거나 또는 치환되지 않은
(여기서, n은 0, 1 또는 2이고; m은 1, 2 또는 3이고; Z2는 -NH-, -O-, -S- 또는 -CH2-임); 또는
(c) 분지되거나 또는 융합된, R4로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환체로 치환되거나 또는 치환되지 않은, 5 내지 12개의 탄소 원자를 함유하는 비시클릭 아민이거나, 또는
Z1과 G는 함께일 수 있고;
W는 (a) -CH2-;
(b) -CH=CH-;
(c) -O-;
(d) -NR2-;
(e) -S(O)n-;
(f) -C(=O)-;
(g) -CR2(OH)-;
(h) -CONR2-;
(i) -NR2CO-;
(j); 또는
(k) -C≡C-이고;
R은 수소 또는 C1-C6알킬이고;
R2및 R3은 독립적으로 (a) 수소; 또는 (b) C1-C4알킬이고;
R4는 (a) 수소;
(b) 할로겐;
(c) C1-C6알킬;
(d) C1-C4알콕시;
(e) C1-C4아실옥시;
(f) C1-C4알킬티오;
(g) C1-C4알킬술피닐;
(h) C1-C4알킬술포닐;
(i) 히드록시 (C1-C4)알킬;
(j) 아릴 (C1-C4)알킬;
(k) -CO2H;
(l) -CN;
(m) -CONHOR;
(n) -SO2NHR;
(o) -NH2;
(p) C1-C4알킬아미노;
(q) C1-C4디알킬아미노;
(r) -NHSO2R;
(s) -NO2;
(t) -아릴; 또는
(u) -OH이고;
R5및 R6은 독립적으로 C1-C8알킬이거나, 또는 함께 C3-C10카르보시클릭 고리를 형성하고;
R7및 R8은 독립적으로
(a) 페닐;
(b) 포화 또는 불포화 C3-C10카르보시클릭 고리;
(c) -O-, -N- 및 -S-로부터 선택된 2개 이하의 헤테로원자를 함유하는 C3-C10헤테로시클릭 고리;
(d) H;
(e) C1-C6알킬이거나; 또는
(f) R5또는 R6과 함께 3 내지 8원의 질소 함유 고리를 형성하고;
직쇄 또는 고리 형태의 R7및 R8은 C1-C6알킬, 할로겐, 알콕시, 히드록시 및카르복시로부터 독립적으로 선택된 3개 이하의 치환체로 치환되거나 또는 치환되지않을 수 있고;
R7및 R8에 의해 형성된 고리는 페닐 고리로 융합되거나 또는 융합되지 않을 수 있고;
e는 0, 1 또는 2이고;
m은 1, 2 또는 3이고;
n은 0, 1 또는 2이고;
p는 0, 1, 2 또는 3이고;
q는 0, 1, 2 또는 3이다.
다른 바람직한 화합물은 미국 특허 제5,552,412호에 기재되어 있고, 본원에서 하기 화학식 (1a)로 나타낸 화학식 및 이의 광학 및 기하 이성질체; 및 이의 제약학적으로 허용되는 비독성 산 부가염, N-옥사이드, 에스테르, 4차 암모늄염 및 프로드럭으로 설명된다:
<화학식 1a>
상기 식에서, G는이고;
R4는 H, OH, F 또는 Cl이며; B 및 E는 CH 및 N으로부터 독립적으로 선택된다.
본 발명의 방법 및 키트에 특히 바람직한 화합물은,
시스-6-(4-플루오로-페닐)-5-[4-(2-피페리딘-1-일-에톡시)-페닐]-5,6,7,8-테트라히드로-나프탈렌-2-올,
(-)-시스-6-페닐-5-[4-(2-피롤리딘-1-일-에톡시)-페닐]-5,6,7,8-테트라히드로-나프탈렌-2-올,
시스-6-페닐-5-[4-(2-피롤리딘-1-일-에톡시)-페닐]-5,6,7,8-테트라히드로-나프탈렌-2-올,
시스-1-[6'-피롤리디노에톡시-3'-피리딜]-2-페닐-6-히드록시-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌,
1-(4'-피롤리디노에톡시페닐)-2-(4''-플루오로페닐)-6-히드록시-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린,
시스-6-(4-히드록시페닐)-5-[4-(2-피페리딘-1-일-에톡시)-페닐]-5,6,7,8-테트라히드로-나프탈렌-2-올,
1-(4'-피롤리디노에톡시페닐)-2-페닐-6-히드록시-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린, 및 이의 제약학적으로 허용되는 염이다. (-)-시스-6-페닐-5-[4-(2-피롤리딘-1-일-에톡시)-페닐]-5,6,7,8-테트라히드로-나프탈렌-2-올의 특히 바람직한 염은 D-타르트레이트염이다.
다른 바람직한 에스트로겐 작용제/길항제는 미국 특허 제5,047,431호에 기재되어 있다. 이 화합물들은 본원에서 하기 화학식 (2)로 나타낸 화학식 및 이의 광학 또는 기하 이성질체; 및 제약학적으로 허용되는 염, N-옥사이드, 에스테르, 4차 암모늄염 및 프로드럭으로 설명된다:
상기 식에서, R1A및 R2A는 같거나 또는 다를 수 있고, H, 메틸, 에틸 또는 벤질기이다.
화학식 (2)의 바람직한 화합물은 드롤록시펜이다.
본원에서 기재된 방법 및 키트에서 이용될 수 있는 다른 에스트로겐 작용제/길항제는 타목시펜: (에탄아민, 2-[4-(1,2-디페닐-1-부테닐)페녹시]-N,N-디메틸-, (Z)-2-, 2-히드록시-1,2,3-프로판트리카르복실레이트 (1:1)) 및 미국 특허제4,536,516호에 기재된 다른 화합물; 4-히드록시 타목시펜 (즉, 2-페닐 부분이 4번 위치에 히드록시기를 갖는 타목시펜) 및 미국 특허 제4,623,660호에 기재된 다른 화합물; 랄록시펜: (메타논, [6-히드록시-2-(4-히드록시페닐)벤조[b]티엔-3-일][4-[2-(1-피페리디닐)에톡시]페닐]-, 염산염) 및 미국 특허 제4,418,068호, 제5,393,763호, 제5,457,117호, 제5,478,847호 및 제5,641,790호에 기재된 다른 화합물; 토레미펜: (에탄아민, 2-[4-(4-클로로-1,2-디페닐-1-부테닐)페녹시]-N,N-디메틸-, (Z)-, 2-히드록시-1,2,3-프로판트리카르복실레이트 (1:1) 및 미국 특허 제4,696,949호 및 제4,996,225호에 기재된 다른 화합물; 센트크로만: 1-[2-[(4-메톡시-2,2-디메틸-3-페닐-크로만-4-일)-페녹시]-에틸]-피롤리딘 및 미국 특허 제3,822,287호에 기재된 다른 화합물; 이독시펜: 피롤리딘, 1-[4-[[1-(4-요오도페닐)-2-페닐-1-부테닐]페녹시]에틸] 및 미국 특허 제4,839,155호에 기재된 다른 화합물; 6-(4-히드록시-페닐)-5-[4-(2-피페리딘-1-일-에톡시)-벤질]-나프탈렌-2-올 및 미국 특허 제5,484,795호에 기재된 다른 화합물; 및 {4-[2-(2-아자-비시클로[2.2.1]헵트-2-일)-에톡시]-페닐}-[6-히드록시-2-(4-히드록시-페닐)-벤조[b]티오펜-3-일]-메타논 및 공개된 국제 특허출원 WO 95/10513에 기재된 다른 화합물이다. 다른 바람직한 화합물은 GW 5638 및 GW 7604를 포함한다. GW 5638 및 GW 7604의 합성은 문헌[Willson 등,J. Med. Chem., 1994;37:1550-1552]에 기재되어 있다.
다른 바람직한 에스트로겐 작용제/길항제는 EM-652 (본원에서 화학식 (3)으로 나타낸 화학식으로 표현됨) 및 EM-800 (본원에서 화학식 (4)로 나타낸 화학식으로 표현됨)을 포함한다. EM-652 및 EM-800의 합성 및 다양한 거울상이성질체의 활성은 문헌[Gauthier 등,J. Med. Chem., 1997;40:2117-2122]에 기재되어 있다.
다른 바람직한 에스트로겐 작용제/길항제는 본원에서 하기 화학식 (5) 및 (6)으로 나타낸 화학식으로 설명된 화합물 및 이의 광학 및 기하 이성질체, 및 이의 제약학적으로 허용되는 비독성 산 부가염, N-옥사이드, 에스테르, 4차 암모늄염 및 프로드럭을 포함하여, TSE-424 및 미국 특허 제5,998,402호, 미국 특허제5,985,910호, 미국 특허 제5,780,497호, 미국 특허 제5,880,137호 및 유럽 특허 출원 EP 0802183 A1에 기재된 다른 화합물을 포함한다:
상기 식에서,
R1B는 H, OH, C1-C12에스테르 (직쇄 또는 분지쇄) 또는 이의 C1-C12알킬 에테르 (직쇄, 분지쇄 또는 시클릭), 할로겐, 및 트리플루오로메틸 에테르 및 트리클로로메틸 에테르를 포함하는 C1-C4할로겐화 에테르로부터 선택되고;
R2B, R3B, R4B, R5B및 R6B는 H, OH, C1-C12에스테르 (직쇄 또는 분지쇄) 또는 이의 C1-C12알킬 에테르 (직쇄, 분지쇄 또는 시클릭), 할로겐, 트리플루오로메틸 에테르 및 트리클로로메틸 에테르를 포함하는 C1-C4할로겐화 에테르, 시아노, C1-C6알킬 (직쇄 또는 분지쇄) 및 트리플루오로메틸로부터 독립적으로 선택되고;
XA는 H, C1-C6알킬, 시아노, 니트로, 트리플루오로메틸 및 할로겐으로부터 선택되고;
s는 2 또는 3이고;
YA는 a)
(여기서, R7B및 R8B는 H, C1-C6알킬, 및 CN, C1-C6알킬 (직쇄 또는 분지쇄), C1-C6알콕시 (직쇄 또는 분지쇄), 할로겐, -OH, -CF3또는 -OCF3에 의해 치환되거나 또는 치환되지 않은 페닐로부터 독립적으로 선택됨);
b) 수소, 히드록실, 할로, C1-C4알킬, 트리할로메틸, C1-C4알콕시, 트리할로메톡시, C1-C4아실옥시, C1-C4알킬티오, C1-C4알킬술피닐, C1-C4알킬술포닐, 히드록시 (C1-C4)알킬, -CO2H, -CN, -CONHR1B, -NH2, C1-C4알킬아미노, 디(C1-C4) 알킬아미노, -NHSO2R1B, -NHCOR1B, -NO2및 1 내지 3개의 (C1-C4)알킬로 치환되거나 또는 치환되지 않은 페닐로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환체로 치환되거나 또는 치환되지 않은, -O-, -NH-, -N(C1-C4알킬)-, -N= 및 -S(O)u- (여기서, u는 0 내지 2의 정수임)로 구성된 군으로부터 선택된 2개 이하의헤테로원자를 함유하는, 5원의 포화, 불포화 또는 부분 불포화 헤테로시클;
c) 수소, 히드록실, 할로, C1-C4알킬, 트리할로메틸, C1-C4알콕시, 트리할로메톡시, C1-C4아실옥시, C1-C4알킬티오, C1-C4알킬술피닐, C1-C4알킬술포닐, 히드록시 (C1-C4)알킬, -CO2H, -CN, -CONHR1B, -NH2, C1-C4알킬아미노, 디(C1-C4)알킬아미노, -NHSO2R1B, -NHCOR1B, -NO2및 1 내지 3개의 (C1-C4)알킬로 치환되거나 또는 치환되지 않은 페닐로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환체로 치환되거나 또는 치환되지 않은, -O-, -NH-, -N(C1-C4알킬)-, -N= 및 -S(O)u- (여기서, u는 0 내지 2의 정수임)로 구성된 군으로부터 선택된 2개 이하의 헤테로원자를 함유하는, 6원의 포화, 불포화 또는 부분 불포화 헤테로시클;
d) 수소, 히드록실, 할로, C1-C4알킬, 트리할로메틸, C1-C4알콕시, 트리할로메톡시, C1-C4아실옥시, C1-C4알킬티오, C1-C4알킬술피닐, C1-C4알킬술포닐, 히드록시 (C1-C4)알킬, -CO2H, -CN, -CONHR1B, -NH2, C1-C4알킬아미노, 디(C1-C4)알킬아미노, -NHSO2R1B, -NHCOR1B, -NO2및 1 내지 3개의 (C1-C4)알킬로 치환되거나 또는 치환되지 않은 페닐로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환체로 치환되거나 또는 치환되지 않은, -O-, -NH-, -N(C1-C4알킬)-, -N= 및 -S(O)u- (여기서, u는 0 내지 2의 정수임)로 구성된 군으로부터 선택된 2개 이하의헤테로원자를 함유하는, 7원의 포화, 불포화 또는 부분 불포화 헤테로시클; 또는
e) 수소, 히드록실, 할로, C1-C4알킬, 트리할로메틸, C1-C4알콕시, 트리할로메톡시, C1-C4아실옥시, C1-C4알킬티오, C1-C4알킬술피닐, C1-C4알킬술포닐, 히드록시 (C1-C4)알킬, -CO2H, -CN, -CONHR1B, -NH2, -N= , C1-C4알킬아미노, 디(C1-C4)알킬아미노, -NHSO2R1B, -NHCOR1B, -NO2및 1 내지 3개의 (C1-C4)알킬로 치환되거나 또는 치환되지 않은 페닐로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환체로 치환되거나 또는 치환되지 않은, -O-, -NH-, -N(C1-C4알킬)- 및 -S(O)u- (여기서, u는 0 내지 2의 정수임)로 구성된 군으로부터 선택된 2개 이하의 헤테로원자 및 분지되거나 또는 융합된 6 내지 12개의 탄소 원자를 함유하는, 비시클릭 헤테로시클이다.
바람직한 화합물은,
R1B는 H, OH, 또는 C1-C12에스테르 또는 이의 알킬 에테르, 및 할로겐으로 부터 선택되고;
R2B, R3B, R4B, R5B및 R6B는 H, OH, 또는 C1-C12에스테르 또는 이의 알킬 에테르, 할로겐, 시아노, C1-C6알킬, 또는 트리할로메틸, 바람직하게는 트리플루오로메틸로부터 독립적으로 선택되고 (단, R1B가 H일 때, R2B는 OH가 아님);
XA는 H, C1-C6알킬, 시아노, 니트로, 트리플루오로메틸 및 할로겐으로부터선택되고;
YA는
(여기서, R7B및 R8B는 H, C1-C6알킬로부터 독립적으로 선택되거나, 또는 -(CH2)w- (여기서, W는 2 내지 6의 정수임)에 의해 결합되어 수소, 히드록시, 할로, C1-C4알킬, 트리할로메틸, C1-C4알콕시, 트리할로메톡시, C1-C4알킬티오, C1-C4알킬술피닐, C1-C4알킬술포닐, 히드록시 (C1-C4)알킬, -CO2H, -CN, -CONH(C1-C4알킬), -NH2, C1-C4알킬아미노, C1-C4디알킬아미노, -NHSO2(C1-C4알킬), -CO(C1-C4알킬) 및 -NO2로 구성된 군으로부터 선택된 3개 이하의 치환체로 치환되거나 또는 치환되지 않은 고리를 형성함)인 화학식 (5) 또는 (6)를 갖는 화합물 및 이의 광학 및 기하 이성질체; 및 이의 제약학적으로 허용되는 염, N-옥사이드, 에스테르, 4차 암모늄염 및 프로드럭이다.
상기 언급된, 결합된 R7B및 R8B에 의해 형성된 고리는 아지리딘, 아제티딘, 피롤리딘, 피페리딘, 헥사메틸렌아민 또는 헵타메틸렌아민 고리를 포함하나, 이에 제한되는 것은 아니다.
상기 화학식 (5) 또는 (6)의 바람직한 화합물은,
R1B는 OH이고; R2B내지 R6B는 상기 정의된 바와 같고; XA는 Cl, NO2, CN, CF3또는 CH3로 구성된 군으로부터 선택되고; YA는
(여기서, R7B및 R8B는 -(CH2)t- (여기서, t는 4 내지 6의 정수임)로서 함께 결합하여 수소, 히드록실, 할로, C1-C4알킬, 트리할로메틸, C1-C4알콕시, 트리할로메톡시, C1-C4알킬티오, C1-C4알킬술피닐, C1-C4알킬술포닐, 히드록시 (C1-C4)알킬, -CO2H, -CN, -CONH(C1-C4)알킬, -NH2, C1-C4알킬아미노, 디(C1-C4)알킬아미노, -NHSO2(C1-C4)알킬, -NHCO(C1-C4)알킬 및 -NO2로 구성된 군으로부터 선택된 3개 이하의 치환체로 치환되거나 또는 치환되지 않은 고리를 형성함)인 화합물 및 이의 광학 및 기하 이성질체, 및 이의 제약학적으로 허용되는 염, N-옥사이드, 에스테르, 4차 암모늄염 및 프로드럭이다.
또다른 바람직한 화합물은 본원에서 하기 화학식 (5a)로 나타낸 화학식으로 설명되는 TSE-424이다:
"제약학적으로 허용되는 염"이라는 표현은 제약학적으로 허용되는 산 부가염 및 제약학적으로 허용되는 양이온성염 모두를 포함한다. "제약학적으로 허용되는 양이온성염"이라는 표현은 알칼리 금속염 (예, 나트륨 및 칼륨), 알칼리 토금속염 (예, 칼슘 및 마그네슘), 알루미늄염, 암모늄염, 및 벤자틴 (N,N'-디벤질에틸렌디아민), 콜린, 디에탄올아민, 에틸렌디아민, 메글루민 (N-메틸글루카민), 베네타민 (N-벤질펜에틸아민), 디에틸아민, 피페라진, 트로메타민 (2-아미노-2-히드록시메틸-1,3-프로판디올) 및 프로카인과 같은 유기 아민과의 염과 같은 염을 포함하는 것을 의도하나, 이에 제한되는 것은 아니다. "제약학적으로 허용되는 산 부가염"이라는 표현은 염산염, 브롬화수소산염, 술페이트, 히드로겐 술페이트, 포스페이트, 히드로겐 포스페이트, 디히드로겐포스페이트, 아세테이트, 숙시네이트, 시트레이트, 타르트레이트, 메탄술포네이트 (메실레이트) 및 p-톨루엔술포네이트 (토실레이트)염과 같은 염을 포함하는 것을 의도하나, 이에 제한되는 것은 아니다.
본 발명의 에스트로겐 작용제/길항제의 제약학적으로 허용되는 산 부가염은 그 화합물 자체 또는 그 에스테르로부터 형성될 수 있고, 또한 제약 화학에서 자주 이용되는 제약학적으로 허용되는 염을 포함한다. 예를 들면, 염은 염산, 타르타르산, 브롬화수소산, 요오드화수소산, 술폰산(나프탈렌술폰산, 메탄술폰산 및 톨루엔술폰산을 포함함), 황산, 질산, 인산, 타르타르산, 피로황산, 메타인산, 숙신산, 개미산, 프탈산, 젖산 등과 같은 무기 또는 유기산으로 형성될 수 있으며, 가장 바람직하게는 염산, 시트르산, 벤조산, 말레산, 아세트산 또는 프로피온산으로 형성될 수 있다.
염기성 화합물의 염은 그 화합물을 적당한 산과 반응시킴으로써 형성될 수 있다. 염은 일반적으로 적당한 온도에서 고수율로 형성되고, 종종 합성의 최종 단계로서 적당한 산성 세척물로부터 화합물을 단리함으로써 제조된다. 염 형성 산은 적당한 유기 용매, 또는 알칸올, 케톤 또는 에스테르와 같은 수성 유기 용매에 용해된다. 한편, 본 발명의 화합물이 유리 염기 형태의 화합물을 목적으로 하는 경우, 염기의 최종 세척 단계로부터 이를 단리한다. 염산염을 제조하기 위한 바람직한 기술은 유리 염기를 적당한 용매에 용해시키고, 분자체 상에서와 같이 용액을 완전히 건조시킨 후, 염화수소 가스를 발포시키는 것이다. (-)-시스-6-페닐-5-[4-(2-피롤리딘-1-일-에톡시)-페닐]-5,6,7,8-테트라히드로-나프탈렌-2-올의 바람직한 염은 D-(-)-타르트레이트염이다 (미국 특허 제5,948,809호 참조). 또한, 무정형의 에스트로겐 작용제/길항제를 투여하는 것이 가능하다는 것도 인식할 것이다.
당업계의 숙련가는 본 발명의 에스트로겐 작용제/길항제가 입체이성질체, 호변이성질체 및 배위 이성질체를 만드는 특정 입체화학적, 호변적 또는 기하학적 배열일 수 있는 1 이상의 원자를 함유함을 인식할 것이다. 그러한 모든 호변이성질체 및 그의 이성질체 및 혼합물이 본 발명에 포함된다. 본 발명의 수화물 및 용매화물도 포함된다.
본 발명은 또한 상기 기술된 것과 구조적으로 동일하나, 사실상 하나 이상의 원자가 원래 일반적으로 발견되는 원자 질량 또는 질량 번호와 다른 원자 질량 또는 질량 번호를 갖는 원자로 치환된, 동위원소로 표지된 에스트로겐 작용제/길항제를 포함한다. 본 발명의 화합물에 혼입될 수 있는 동위원소의 예는 각각2H,3H,13C,14C,15N,18O,17O,31P,32P,35S,18F 및36Cl과 같은 수소, 탄소, 질소, 산소, 인, 황, 불소 및 염소의 동위원소를 포함한다. 상기 언급된 동위원소 및(또는) 다른 원소의 다른 동위원소를 함유하는 본 발명의 화합물, 이의 프로드럭, 및 상기 화합물 및 상기 프로드럭의 제약학적으로 허용되는 염은 본 발명의 범위 내이다. 본 발명의 일부 동위원소로 표지된 화합물, 예를 들면,3H 및14C와 같은 방사성 동위원소가 혼입된 것은 약물 및(또는) 기질 조직 분포 분석법에 유용하다. 삼중수소표지, 즉,3H 및 탄소-14, 즉,14C 동위원소는 제조의 용이성 및 검출감도 때문에 특히 바람직하다. 더욱이, 중수소, 즉,2H와 같은 더 무거운 동위원소로의 치환은 더 큰 대사 안정성, 예를 들면, 증가된 생체내 반감기 또는 감소된 투여 요구로부터 기인하는 일정한 치료적 이점을 제공할 수 있고, 따라서, 어떤 경우에 있어서는 바람직할 수 있다. 본 발명의 동위원소로 표지된 화합물 및 이의 프로드럭은 일반적으로 공지되거나 또는 참고문헌에 실린 공정을 수행하고, 동위원소로 표지되지 않은 시약을 쉽게 입수가능한 동위원소로 표지된 시약으로 치환함으로써 제조할 수 있다.
당업계의 숙련가는 접근가능한 히드록시기를 갖는 생리학적으로 활성인 화합물을 제약학적으로 허용되는 에스테르의 형태로 투여할 수 있다는 것을 인식할 것이다. 본 발명의 화합물은 히드록시기 상에 형성된 에스테르로서 효과적으로 투여될 수 있다. 에스테르기의 적절한 선택에 의해 화합물의 작용 속도 또는 지속 기간을 조절하는 것이 가능하다.
본 발명의 화합물이 에스테르를 함유할 경우, 일정한 에스테르기가 바람직하다. 에스테르기가 -COOR9(여기서, R9은 C1-C14알킬, C1-C3클로로알킬, C1-C3플루오로알킬, C5-C7시클로알킬, 페닐, 또는 C1-C4알킬, C1-C4알콕시, 히드록시, 니트로, 클로로, 플루오로 또는 트리(클로로 또는 플루오로)메틸로 독립적으로 단일- 또는 이중 치환된 페닐임)로 나타내어질 경우, 화학식 (1), (1a), (2), (3), (4), (5), (5a) 또는 (6)의 화합물을 포함하는 에스트로겐 작용제/길항제는 상기 정의된 바와 같은 다양한 위치에서 에스테르기를 함유할 수 있다.
본원에서 사용된, "유효량"이란 용어는 기재된 상태를 치료할 수 있는 화합물의 양을 의미한다. 본 발명에 따라 투여되는 화합물의 구체적인 투여량은 예를 들면, 투여되는 화합물, 투여 경로 및 치료될 상태의 경중도를 포함하는 그 사안을 둘러싼 특별한 상황에 의해 결정될 것이다.
환자에 투여될 본 발명의 화합물의 투여량은 아주 광범위하게 변할 수 있고, 주치의의 판단에 달려있다. 염 형성 잔기가 상당한 분자량을 갖는 라우레에이트와 같은 염의 형태로 화합물이 투여될 경우, 이 화합물의 투여량을 조절할 필요가 있을 수 있다는 것을 주목해야 한다.
하기 투여량은 약 65 kg 내지 약 70 kg의 체중을 갖는 보통 사람에 대한 것이다. 숙련된 개업의는 환자의 병력을 기초로 하여 65 kg 내지 70 kg 범위 외에속하는 체중을 갖는 환자에 요구되는 투여량을 쉽게 결정할 수 있을 것이다. 본원 및 청구범위에 제시된 모든 투여량은 유리 염기 형태의 에스트로겐 작용제/길항제의 일일 투여량이다. 염 또는 수화물과 같은 유리 염기 형태가 아닌 형태에 대한 투여량의 계산은 관여된 종류의 분자량에 대하여 단비(simple ratio)를 수행함으로써 쉽게 계산할 수 있다.
에스트로겐 작용제/길항제의 효과적인 투여 속도의 일반적인 범위는 약 0.001 mg/일 내지 약 200 mg/일이다. 바람직한 속도 범위는 약 0.010 mg/일 내지 약 100 mg/일이다. 물론, 화합물의 일일 투여량을 하루 중 다른 시간에 나누어 투여하는 것이 종종 유용하다. 그러나, 어떠한 경우에서도, 투여된 화합물의 양은 특정 에스트로겐 작용제/길항제의 효능, 화합물의 용해도, 사용된 제형 및 투여 경로와 같은 인자에 의존할 것이다.
제형화 방법은 당업계에 널리 공지되어 있으며, 예를 들면, 문헌[Remington: The Science and Practice of Pharmacy, Alphonso R. Genaro, Mack Publishing Company, Easton, Pa., 19th Edition (1995)]에 기재되어 있다. 본 발명 내에서 유용한 제약 조성물은 비발열성 멸균 용액 또는 현탁액, 코팅된 캡슐, 좌제, 동결건조된 분말, 경피 팻취의 형태 또는 당업계에 공지된 다른 형태일 수 있다.
캡슐은 화합물을 적당한 희석제와 혼합하고, 혼합물의 적당량을 캡슐에 충전함으로써 제조한다. 통상의 희석제는 다양한 종류의 전분, 분말 셀룰로스, 특히 결정질 및 미세결정질 셀룰로스, 프럭토스, 만니톨 및 수크로스와 같은 당, 곡물 가루 및 유사한 식용 분말과 같은 불활성 분말 물질을 포함한다.
정제는 직접 압축, 습윤 과립 또는 건식 과립에 의해 제조한다. 이들의 배합물은 통상 화합물 뿐만 아니라 희석제, 결합제, 윤활제 및 붕해제를 포함한다. 대표적인 희석제는 예를 들면, 다양한 유형의 전분, 락토스, 만니톨, 카올린, 칼슘 포스페이트 또는 술페이트, 염화나트륨과 같은 무기염 및 가루 설탕을 포함한다. 또한, 분말 셀룰로스 유도체도 유용하다. 대표적인 정제 결합제는 전분, 젤라틴, 및 당(예, 락토스, 프럭토스, 글루코스 등)과 같은 물질이다. 또한, 아라비아 고무, 알기네이트, 메틸셀룰로스, 폴리비닐피롤리딘 등을 포함하여, 천연 및 합성 고무도 알맞다. 또한, 폴리에틸렌 글리콜, 에틸셀룰로스 및 왁스도 결합제로 이용할 수 있다.
윤활제는 정제 및 펀치가 다이에 달라붙는 것을 방지하기 위해 정제에 필요할 수 있다. 윤활제는 탈크, 마그네슘 및 칼슘 스테아레이트와 같은 윤활 고체, 스테아르산 및 수소화 식물유로부터 선택된다.
정제 붕해제는 정제가 습윤될 때 정제의 붕해를 촉진시켜 화합물을 방출시키는 물질이다. 이들은 전분, 점토, 셀룰로스, 알긴 및 고무, 특히, 옥수수 및 감자 전분, 메틸셀룰로스, 한천, 벤토나이트, 목질 셀룰로스, 천연 분말 스폰지, 양이온 교환 수지, 알긴산, 구아검, 감귤류 펄프를 포함하고, 예를 들면, 나트륨 라우릴 술페이트 뿐만 아니라 카르복시메틸셀룰로스도 사용할 수 있다.
정제는 종종 향미료 및 밀봉제인 당으로 코팅되거나, 또는 필름 형성 보호제로 코팅되어 정제의 용해 속성을 변화시킨다. 또한, 화합물은 당업계에 널리 확립되어 있는 바와 같이, 배합물에 만니톨과 같은 다량의 향미 물질을 사용함으로써저작정으로 제형화될 수 있다.
화합물을 좌제로 투여하는 것이 바람직할 경우, 대표적인 기제를 사용할 수 있다. 코코아 버터는 전통적인 좌제 기제이며, 왁스를 첨가하여 융점을 약간 증가시키는 것에 의해 변성될 수 있다. 특히, 다양한 분자량의 폴리에틸렌 글리콜을 포함하는 수 혼화성 좌제 기제가 널리 사용되고 있다.
화합물의 효과는 적당한 제형에 의해 지연되거나 또는 연장될 수 있다. 예를 들면, 화합물의 서서히 용해하는 펠렛을 제조하여 정제 또는 캡슐에 혼입할 수 있다. 그 기술은 몇 개의 상이한 용해 속도를 갖는 펠렛을 제조하여 펠렛의 혼합물로 캡슐을 충전하는 것을 포함할 수 있다. 정제 또는 캡슐을 예상가능한 기간 동안 용해에 견디는 필름으로 코팅할 수 있다. 국소 제제는 화합물의 지연되고(지연되거나) 연장된 경피 흡수를 가져오도록 디자인될 수 있다. 심지어는 비경구 제제도 혈청에서 서서히 분산되게 하는 오일성 또는 유제화된 비히클에 화합물을 용해 또는 현탁시킴으로써 장시간 작용성으로 할 수 있다.
용어 "프로드럭"은 생체 내에서 전환되어 본 발명의 화합물을 생성하는 화합물을 의미한다. 전환은 혈액에서 가수분해를 거치는 것과 같은 다양한 기전에 의해 일어날 수 있다. 프로드럭의 사용에 관한 논의는 문헌[T. Higuchi 및 W. Stella, "Pro-drugs as Novel Delivery Systems," Vol. 14,A.C.S. Symposium Series; 및Bioreversible Carriers in Drug Design, ed. Edward B. Roche, American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 1987]에 의해 제공된다.
예를 들면, 본 발명의 화합물이 카르복실산 관능기를 함유하는 경우, 프로드럭은 산기의 수소 원자를 (C1-C8)알킬, (C2-C12)알카노일옥시메틸, 4 내지 9개의 탄소 원자를 갖는 1-(알카노일옥시)에틸, 5 내지 10개의 탄소 원자를 갖는 1-메틸-1-(알카노일옥시)-에틸, 3 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 알콕시카르보닐옥시메틸, 4 내지 7개의 탄소 원자를 갖는 1-(알콕시카르보닐옥시)에틸, 5 내지 8개의 탄소 원자를 갖는 1-메틸-1-(알콕시카르보닐옥시)에틸, 3 내지 9개의 탄소 원자를 갖는 N-(알콕시카르보닐)아미노메틸, 4 내지 10개의 탄소 원자를 갖는 1-(N-(알콕시카르보닐)아미노)에틸, 3-프탈리딜, 4-크로토노락토닐, 감마-부티로락톤-4-일, 디-N,N-(C1-C2)알킬아미노(C2-C3)알킬 (예, 베타-디메틸아미노에틸), 카르바모일-(C1-C2)알킬, N,N-디(C1-C2)알킬카르바모일-(C1-C2)알킬, 및 피페리디노-, 피롤리디노- 또는 모르폴리노(C2-C3)알킬과 같은 기로 치환함으로써 형성된 에스테르를 포함할 수 있다.
유사하게, 본 발명의 화합물이 알콜 관능기를 포함하는 경우, 프로드럭은 알콜기의 수소 원자를 (C1-C6)알카노일옥시메틸, 1-((C1-C6)알카노일옥시)에틸, 1-메틸-1-((C1-C6)알카노일옥시)에틸, (C1-C6)알콕시카르보닐옥시메틸, N-(C1-C6)알콕시카르보닐아미노메틸, 숙시노일, (C1-C6)알카노일, α-아미노(C1-C4)알카노일, 아릴아실 및 α-아미노아실, 또는 각 α-아미노아실기가 천연 L-아미노산, P(O)(OH)2, -P(O)(O(C1-C6)알킬)2또는 글리코실 (헤미아세탈 형태의 탄수화물의 히드록실기의 제거에 기인하는 라디칼)로부터 독립적으로 선택되는 α-아미노아실-α-아미노아실과 같은 기로 치환함으로써 형성될 수 있다.
본 발명의 화합물이 아민 관능기를 포함하는 경우, 프로드럭은 아민기의 수소 원자를 RX-카르보닐, RXO-카르보닐, NRXRX1-카르보닐 (여기서, RX및 RX1은 각각 독립적으로 (C1-C10)알킬, (C3-C7)시클로알킬 또는 벤질이거나, 또는 RX-카르보닐은 천연 α-아미노아실 또는 천연 α-아미노아실-천연 α-아미노아실임), -C(OH)C(O)OYX(여기서, YX는 H, (C1-C6)알킬, 또는 벤질임), -C(OYX0)YX1(여기서, YX0는 (C1-C4)알킬이고, YX1은 (C1-C6)알킬, 카르복시(C1-C6)알킬, 아미노(C1-C4)알킬, 또는 모노-N- 또는 디-N,N-(C1-C6)알킬아미노알킬임), -C(YX2)YX3(여기서, YX2는 H 0또는 메틸이고, YX3은 모노-N- 또는 디-N,N-(C1-C6)알킬아미노, 모르폴리노, 피페리딘-1-일 또는 피롤리딘-1-일임)과 같은 기로 치환함으로써 형성될 수 있다.
유리하게는, 본 발명은 또한 우울증, 폐경전후기 우울증, 정신분열증, 불안, 공황발작, 폭식, 사회공포증을 치료하거나 또는 인지 기능의 감퇴를 예방하기 위해 사용할 키트를 제공한다. 키트는 a) 본원에서 명시된 에스트로겐 작용제/길항제를 포함하는 제약 조성물; 및 b) 우울증, 폐경전후기 우울증, 정신분열증, 불안, 공황발작, 폭식, 사회공포증을 치료하거나 또는 인지 기능의 감퇴를 예방하기 위한 제약 조성물의 사용 방법을 기재한 지시서를 포함한다.
본 출원에서 사용된 "키트"는 제약 조성물을 함유하기 위한 용기를 포함하고, 또한 분할된 병 또는 분할된 호일 포장과 같은 분할된 용기를 포함할 수 있다. 용기는 예를 들면, 종이 또는 마분지 상자, 유리 또는 플라스틱 병 또는 단지, 재밀봉가능한 주머니(예를 들면, 다른 용기로 옮기기 위한 정제의 "리필"을 보유하기 위한 것), 또는 치료 스케줄에 따라 포장을 눌러서 개별 용량을 나오게 하는 블리스터 포장과 같은, 제약학적으로 허용되는 물질로 제조된 당업계에 공지된 어떠한 적당한 모양 또는 형태라도 될 수 있다. 사용된 용기는 관련된 정확한 투약형태에 의존할 수 있다. 예를 들면, 통상의 마분지 상자는 일반적으로 현탁액을 보유하는데 사용될 수 없을 것이다. 하나 이상의 용기를 단일 포장에서 함께 사용하여 단일 투약형태를 판매할 수 있을 것이다. 예를 들면, 정제를 병에 넣은 다음, 이것을 다시 상자 내에 넣을 수 있다.
이러한 키트의 한 예는 소위 블리스터 포장이다. 블리스터 포장은 포장업계에 널리 알려져 있으며, 제약학적 단위 투약형태 (정제, 캡슐 등)의 포장에 널리 사용되고 있다. 블리스터 포장은 일반적으로 바람직하게는 투명한 플라스틱 물질로 된 박으로 덮인 비교적 딱딱한 물질 시트로 구성되어 있다. 포장 과정 중, 플라스틱 박에 움푹 들어간 곳이 형성된다. 이 움푹 들어간 곳은 포장될 각각의 정제 또는 캡슐의 크기 및 모양을 가지거나, 또는 포장될 다수의 정제 및(또는) 캡슐을 수용할 정도의 크기 및 모양을 가질 수 있다. 이어서, 정제 또는 캡슐을 움푹들어간 곳에 놓고, 움푹 들어간 곳이 형성된 방향과 반대인 박쪽에 있는 플라스틱 박에 대해 비교적 딱딱한 물질로 된 시트를 밀봉한다. 결과적으로, 정제 또는 캡슐은 목적한 바와 같이, 플라스틱 박과 시트 사이의 움푹 들어간 곳에서 개별적으로 밀봉되거나 또는 한꺼번에 밀봉된다. 바람직하게는, 시트의 강도는 수동으로 움푹 들어간 곳에 압력을 가하여 움푹 들어간 곳에 위치하는 시트에 개구가 형성됨으로써 정제 또는 캡슐이 블리스터 포장으로부터 이탈될 수 있는 정도이다. 이어서, 정제 또는 캡슐이 상기 개구를 거쳐 이탈될 수 있다.
의사, 약사 또는 환자를 위해 예를 들면, 숫자가 특정 정제 또는 캡슐을 복용해야 하는 요법일에 대응하도록 정제 또는 캡슐 옆에 숫자를 기록한 형태의 정보 및(또는) 지시가 있는 유형의 기록된 기억 보조물, 또는 동일한 유형의 정보를 갖는 카드를 제공하는 것이 바람직할 수 있다. 이러한 기억 보조물의 또다른 예는 예를 들면, "제1주, 월요일, 화요일,"...등..."제2주, 월요일, 화요일,..." 등과 같이 카드 상에 인쇄된 달력이 있다. 기억 보조물의 다른 변형물은 쉽게 알 수 있을 것이다. "일일 투여량"은 당일에 복용할 단일 정제 또는 캡슐, 또는 여러 개의 정제 또는 캡슐일 수 있다.
키트의 또다른 구체적인 태양은 한 번에 하나씩 일일 투여량을 분배하도록 디자인된 분배기이다. 바람직하게는, 분배기는 요법에의 순응도를 더 촉진하기 위해 기억 보조물을 가진다. 이러한 기억 보조물의 예는 분배된 일일 투여량의 수를 지시하는 기계적 계수기이다. 이러한 기억 보조물의 또다른 예는 예를 들면, 마지막 일일 투여량이 복용된 날을 판독하고(판독하거나) 다음 투여량이 복용되어야 할경우 이를 알려주는 액정 판독기 또는 청취가능한 암시 신호와 결합된 전지 동력의 마이크로-칩 메모리(micro-chip memory)이다.
본 발명의 키트 및 방법은 또한, 본원에서 명시한 에스트로겐 작용제/길항제이외에, 우울증, 폐경전후기 우울증, 정신분열증, 불안, 공황발작, 폭식, 사회공포증을 치료하거나 또는 인지 기능의 감퇴를 예방하는데 사용될 수 있는 1 이상의 부가적 제약학적 활성 화합물을 포함할 수 있다. 바람직하게, 부가적 화합물은 에스트로겐 작용제/길항제 또는 우울증, 폐경전후기 우울증, 정신분열증, 불안, 공황발작, 폭식, 사회공포증을 치료하거나 또는 인지 기능의 감퇴를 예방하는데 유용한 다른 화합물이다.
우울증을 치료하기 위해 사용되고 본 방법 및 키트에서 에스트로겐 작용제/길항제와 결합하여 사용될 수 있는 화합물은 시탈로프람 (Celexa)(등록상표), 파록세틴 (Paxil)(등록상표), 플루옥세틴 (Prozac)(등록상표) 및 세르트랄린 히드로클로라이드 (Zoloft)(등록상표)와 같은 선택적 세로토닌 재흡수 억제제 (SSRIs); 아미트리프틴 (Elvanil)(등록상표), 페르페나진 (Etrafon)(등록상표), 클로르디아즈에폭사이드 및 아미트리프틸린(Limbitrol)(등록상표), 데시프라민 (Norpramin)(등록상표), 독세핀 (Sinequan)(등록상표), 트리미프라민 (Surmontil)(등록상표) 및 프로트리프틸린 (Vivactil)(등록상표)과 같은 트리시클릭 화합물; 페넬진 (Nardil)(등록상표) 및 트라닐시프로민 (Parnate)(등록상표)과 같은 모노아민 옥시다제 억제제; 및 벤라팍신 (Effexor)(등록상표), 미르타자핀 (Remeron)(등록상표), 네파조돈 (Serzone)(등록상표) 및 부프로피온 (Wellbutrin)(등록상표)과 같이 우울증을 치료하기 위해 사용되는 다른 화합물을 포함한다.
불안을 치료하기 위해 사용되고, 본 방법 및 키트에서 에스트로겐 작용제/길항제와 결합하여 사용될 수 있는 화합물은 로라제팜 (Ativan)(등록상표), 클로르디아제프옥사이드 (Librium)(등록상표), 클로르디아제폭시드 및 아미트리프틸린 (Limbitrol)(등록상표), 클로라제페이트 (Tranxene)(등록상표), 디아제팜 (Valium)(등록상표) 및 알프라졸람 (Xanax)(등록상표)과 같은 베조디아제핀을 포함한다. 결합하여 사용할 수 있는 다른 항불안제는 히드록시진 (Atarax)(등록상표), 부스피론 (BuSpar)(등록상표), 벤라팍신 (Effexor)(등록상표), 메포바르비탈 (Mebaral)(등록상표),밀타운 (Miltown) (등록상표), 파록세틴 (Paxil)(등록상표), 독세핀 (Sinequan)(등록상표), 페르페나진 및 아미트리프틸린 (Triavil)(등록상표) 및 히드록시진 (Vistaril)(등록상표)을 포함한다. 파고클론, N-{[3-플루오로-4-(2-프로필아미노에톡시)]페닐}-4-옥소-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인돌-3-카르복사미드, 또는 다른 감마 아미노 부티르산 (GABA) 리간드, 특히 GABAa작용제가 본 발명의 에스트로겐 작용제/길항제와 결합하여 사용될 것으로 예기된다.
공황발작을 치료하기 위해 사용되고, 본 방법 및 키트에서 에스트로겐 작용제/길항제와 결합하여 사용될 수 있는 화합물은 클론아제팜 (Klonopin)(등록상표), 파록세틴 (Paxil)(등록상표), 알프라졸람 (Xanax)(등록상표) 및 세르트랄린 히드로클로라이드 (Zoloft)(등록상표)를 포함한다.
또한 본 발명의 에스트로겐 작용제/길항제와 결합하여 사용될 수 있는 화합물은 도네페질 히드로클로라이드 (Aricept)(등록상표) 및 타크린 히드로클로라이드 (Cognex)(등록상표)와 같은 알쯔하이머병을 치료하기 위하여 사용되는 화합물을 포함한다.
또한 본 발명의 에스트로겐 작용제/길항제와 결합하여 사용될 수 있는 화합물은 지프라시돈 (Geodon)(등록상표) 또는 올란자핀 (Zyprexa)(등록상표)과 같은 정신분열증을 치료하기 위하여 사용되는 화합물을 포함한다.
상기 시판 제품은 활성 화합물의 특정한 염 또는 프로드럭일 수 있다. 예를 들면, 졸로프트 (Zoloft)(등록상표)는 활성화합물 세르트랄린의 히드로클로라이드염이다. 본 발명은 활성 화합물의 염 및 프로드럭을 포함하는 것이 의도된다. 따라서, 상품명 (예, 세르트랄린) 또는 상표 (예, Zoloft (등록상표))가 사용될 경우, 활성 화합물 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염 또는 프로드럭을 의미하는 것이 의도된다.
본 발명의 방법 및 키트의 결합 측면에서, 에스트로겐 작용제/길항제 및 부가적 화합물은 동일한 투약 형태로 투여되거나 분리된 투약 형태로 투여될 수 있다. 투약형태는 동일 (예, 모두 정제) 또는 상이할 수 있다. 마찬가지로, 화합물은 동시에 투여되거나 상이한 시간에 투여될 수 있다. 모든 변화가 본 방법 및 키트에 포함되도록 의도된다.
하기 실험은 발명의 구체적 실시태양을 예시하는 것이며, 어떠한 형태로든 명세서 (청구범위를 포함함)를 제한하는 것은 아니다.
특허 및 특허 출원을 포함하여, 본원에 인용된 모든 문헌은 본원에 참고로인용된다.
실 험
우울증, 폐경전후기 우울증, 정신분열증, 불안, 공황발작, 폭식, 사회공포증 또는 인지 기능의 감퇴를 보이거나 보일 위험이 있는 환자의 진단 및 평가는 당업계에서 잘 공지되어 있다. 상기 증상의 진행을 진단, 평가 및 측정하기 위하여 빈번히 사용되는 일부 프로토콜이 아래에 참고 및 요약되어 있다.
인지 기능
인지 기능을 측정하기 위해, 비임상 집단에 대한 확립된 표준 값을 가지는 표준화된 신경심리학적 평가를 이용한 객관적 검사를 기준선일 때, 12개월, 24개월일 때에 수행해 볼 수 있다. 사용될 수 있는 인지평가측정은 수정된 최소정신상태검사 (3MS), 논리기억 및 흔적만들기검사 (TMT)를 포함한다.
우울증 및 폐경전후기 우울증
우울증은 우울증 척도 역학연구센터, 약식 (CESD-10)으로 평가될 수 있다.
측정
기준선 우울증 척도 역학연구센터, 약식 (CESD-10)수정된 최소정신상태검사 (3MS)개정된 웩슬러 기억척도 (WMS-R)에 의한 논리기억 I 및 II흔적 만들기 검사 A 및 B
12개월 우울증 척도 역학연구센터, 약식 (CESD-10)수정된 최소정신상태검사 (3MS)논리기억 I 및 II흔적 만들기 검사 A 및 B
24개월 우울증 척도 역학연구센터, 약식 (CESD-10)수정된 최소정신상태검사 (3MS)논리기억 I 및 II흔적 만들기 검사 A 및 B
CESD-10
본 검사는 노인들에 있어 우울한 기분의 증상에 관한 10개 항목의 선별 설문이다. 이는 우울증척도 역학연구센터의 (CES-D)의 전장 (20개 항목) 버전에서 유래된 것이다. CESD와 유사하게 CESD-10은 상대적으로 건강한 노인들에서 높은 신빙성과 유효성을 보여주며, 전장 20개 항목 버전과 비교했을 때 좋은 예견적 정확성을 나타낸다 (κ=0.97). CESD-10에서 점수는 0 내지 30까지의 범위가 될 수 있다. 한 대규모 선별 샘플 (N=1542)에서, 평균점수는 4.7(95% CI : 4.5 - 5.0)이었다. 10 이상을 차단한 점수는 잘못된 양성값 (false positive)을 최소화하였고 단 1개의 잘못된 음성값 (false negative)만을 포함하였다 (안드레센 등, 1994).
최소정신상태검사 (MMSE)
본 검사는 인지상태에 대한 11개 항목 (30점)의 간단한 선별척도이다. 24점 미만의 점수는 일반적으로 의미있는 인지손상을 반영하는 것으로 인정된다 (폴스타인 등, 1975). 이 검사는 인지수행에 있어 근소한 차이에는 민감하지 않으나 전반적인 인지작용의 유용한 기준을 제공하며 환자가 새로운 의학적 또는 신경심리학적 상태로 발달되었는가를 나타낼 수 있는 인지수행의 극적인 변화를 확인할 수 있다. 26이상의 MMSE 점수는 특이성을 극대화하는 보존적 포괄 표준이다 (즉, 기준선에서 인지손상을 갖지 않은 환자를 포괄).
수정된 최소정신상태검사 (3MS)
본 검사는 MMSE를 수정한 것으로 더 넓은 범위의 인지능력을 표본화하기 위해 4개의 부가적 항목 (출생일과 출생장소, 단어의 풍부성, 유사성 및 단어의 지연회상력)과 환자들 사이에 좀더 세밀한 구별을 제공하기 위해 30에서 100으로 넓힌점수범위, 그리고 표준화된 검사 및 점수화 과정을 포함한다 (텡 및 츄이, 1987). 이러한 수정은 MMSE의 신빙성 및 유효성을 향상시키기 위한 목적으로 이루어졌으며, 최근의 발표는 3MS가 MMSE보다 심리측정학적으로 우월하다는 것을 지지하고 있다 (텡 등, 1990; 라마르 & 파텐, 1991; 그레이스 등, 1996; 브라보 & 허버트, 1997a; 맥도웰 등, 1997). 65 내지 69세의 연령을 가진 비치매성 노인집단 (N=2098)에서 평균점수와 표준편차 (sd)는 90.9 (7.6)이었다 (브라보 & 허버트, 1997b).
예기되는 역학적 연구로부터의 경험적 자료는 임상적으로 유의하다고 간주되는 비치매성 집단의 3MS 점수 변화의 크기를 가리킨다. 심혈관 건강 연구에서 3년간 3MS 점수의 5점 이상의 감소는 임상적으로 의미있는 변화를 나타내는 것으로 간주되었다 (쿨러 등, 1998). 캐나다 건강 및 노화 연구에서는 5년간 10점의 감소(표본 3MS 점수의 약 1sd)는 임상적으로 의미있는 것으로 간주되었고, 치매 및 공공기관수용의 분화도와 상관관계가 있었다 (맥스웰 등, 1999).
논리기억 I 및 II (웩슬러 기억력 검사-개정된 것)
LMI과 LMII는 2개의 구두로 표현된 이야기를 회상하는 능력을 시험하는 표준화된 언어기억 검사이다 (웩슬러, 1987). LMI은 즉각 회상력의 평가이다. LMII는 지연회상 수행력을 측정한다. WMS-R에 대한 표준화 표본에 기초하여 연령집단별 LMI와 LMII에 대한 평균점수 (및 표준편차) 수준은 연령 55 내지 64세는 LMI=22.5 (6.3), LMII=18.1 (6.0); 연령 65 내지 69세는 LMI=22.0 (7.4), LMII=16.8 (8.1); 연령 70내지 74세는 MLI=20.9 (7.3), LMII=14.7 (9.2)이다 (웩슬러, 1987). 공동체에 거주하고, 평균연령 79세 (수=234)의 인식력이 손상되지 않은 집단에서 LMI의 평균점수 (표준편차)는 21.3 (6.1)점이었고, LMII는 15.3 (7.6)점이었다. 가벼운 인식력 손상이 있는 집단은 LMI 평균점수는 12.7 (5.2)점, 그리고 LMII는 4.2 (5.2)점이었다 (피터센 등, 1999).
흔적만들기 검사 A & B
본 검사는 주의, 집중력, 순서화 (sequencing) 및 정신 유연성 뿐만 아니라 정신운동의 속도 및 기능에 대한 평가이다. 점수는 완성하는데 걸리는 시간 (최고 30초)에 의해 결정된다. 60 내지 69세의 연령 범위의 비치매성 집단 (N=61)에서 흔적 A의 평균 (표준편차)는 35.8초 (11.9)였고, 흔적 B는 81.2초 (38.5)였다 (스프린 & 스트라우스, 1998).
참고문헌
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쿨러, 엘., 쉐만스키, 엘., 만올리오, 티. 등 (1998). 심혈관 건강 연구에서 ApoE, MRI 발견과 인지기능과의 관계. (Stroke, 29: 388-398.)
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웩슬러, 디. (1987). 웩슬러 기억력 검사-개정된 것. (San Antonio, TX: The Psychological Corporation.)
본 발명의 에스트로겐 작용제/길항제, 또는 이를 함유하는 키트는 우울증, 폐경전후기 우울증, 정신분열증, 불안, 공황발작, 폭식, 사회공포증을 치료하거나 또는 인지 기능의 감퇴를 예방하는데 사용될 수 있다.

Claims (12)

  1. 하기 화학식 (1)의 에스트로겐 작용제/길항제 또는 이의 광학 또는 기하 이성질체, 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염, N-옥사이드, 에스테르, 4차 암모늄염 또는 프로드럭의 치료학적 유효량을 포함하는, 우울증 또는 폐경전후기 우울증을 치료하기 위한 제약 조성물.
    <화학식 1>
    (상기 식에서,
    A는 CH2및 NR로부터 선택되고;
    B, D 및 E는 독립적으로 CH 및 N으로부터 선택되고;
    Y는 (a) R4로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환체로 치환되거나 또는 치환되지 않은 페닐;
    (b) R4로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환체로 치환되거나 또는 치환되지 않은 나프틸;
    (c) R4로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환체로 치환되거나 또는 치환되지 않은 C3-C8시클로알킬;
    (d) R4로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환체로 치환되거나 또는 치환되지 않은 C3-C8시클로알케닐;
    (e) R4로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환체로 치환되거나 또는 치환되지 않은, -O-, -NR2- 및 -S(0)n-으로 구성된 군으로부터 선택된 2개 이하의 헤테로원자를 함유하는 5원의 헤테로시클;
    (f) R4로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환체로 치환되거나 또는 치환되지 않은, -O-, -NR2- 및 -S(0)n-으로 구성된 군으로부터 선택된 2개 이하의 헤테로원자를 함유하는 6원의 헤테로시클; 또는
    (g) R4로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환체로 치환되거나 또는 치환되지 않은, -O-, -NR2- 및 -S(0)n-으로 구성된 군으로부터 선택된 2개 이하의 헤테로원자를 함유하는, 페닐 고리로 융합된 5 또는 6원의 헤테로시클릭 고리로 구성된 비시클릭 고리계이고;
    Z1은 (a) -(CH2)pW(CH2)q-;
    (b) -O(CH2)pCR5R6-;
    (c) -O(CH2)pW(CH2)q-;
    (d) -OCHR2CHR3-; 또는
    (e) -SCHR2CHR3-이고;
    G는 (a) -NR7R8;
    (b) 인접한 탄소 원자 상에서 1 또는 2개의 페닐 고리와 함께 융합되거나 또는 융합되지 않고, 탄소 상에서 R4로부터 선택된 1 내지 3개의 치환체로 독립적으로 치환되거나 또는 치환되지 않고, 질소 상에서 R4로부터 선택된 화학적으로 적합한 치환체로 독립적으로 치환되거나 또는 치환되지 않은
    (여기서, n은 0, 1 또는 2이고; m은 1, 2 또는 3이고; Z2는 -NH-, -O-, -S- 또는 -CH2-임); 또는
    (c) 분지되거나 또는 융합된, R4로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환체로 치환되거나 또는 치환되지 않은, 5 내지 12개의 탄소 원자를 함유하는비시클릭 아민이거나, 또는
    Z1과 G는 함께일 수 있고;
    W는 (a) -CH2-;
    (b) -CH=CH-;
    (c) -O-;
    (d) -NR2-;
    (e) -S(O)n-;
    (f) -C(=O)-;
    (g) -CR2(OH)-;
    (h) -CONR2-;
    (i) -NR2CO-;
    (j); 또는
    (k) -C≡C-이고;
    R은 수소 또는 C1-C6알킬이고;
    R2및 R3은 독립적으로 (a) 수소; 또는 (b) C1-C4알킬이고;
    R4는 (a) 수소;
    (b) 할로겐;
    (c) C1-C6알킬;
    (d) C1-C4알콕시;
    (e) C1-C4아실옥시;
    (f) C1-C4알킬티오;
    (g) C1-C4알킬술피닐;
    (h) C1-C4알킬술포닐;
    (i) 히드록시 (C1-C4)알킬;
    (j) 아릴 (C1-C4)알킬;
    (k) -CO2H;
    (l) -CN;
    (m) -CONHOR;
    (n) -SO2NHR;
    (o) -NH2;
    (p) C1-C4알킬아미노;
    (q) C1-C4디알킬아미노;
    (r) -NHSO2R;
    (s) -NO2;
    (t) -아릴; 또는
    (u) -OH이고;
    R5및 R6은 독립적으로 C1-C8알킬이거나, 또는 함께 C3-C10카르보시클릭 고리를 형성하고;
    R7및 R8은 독립적으로
    (a) 페닐;
    (b) 포화 또는 불포화 C3-C10카르보시클릭 고리;
    (c) -O-, -N- 및 -S-로부터 선택된 2개 이하의 헤테로원자를 함유하는 C3-C10헤테로시클릭 고리;
    (d) H;
    (e) C1-C6알킬이거나; 또는
    (f) R5또는 R6과 함께 3 내지 8원의 질소 함유 고리를 형성하고;
    직쇄 또는 고리 형태의 R7및 R8은 C1-C6알킬, 할로겐, 알콕시, 히드록시 및 카르복시로부터 독립적으로 선택된 3개 이하의 치환체로 치환되거나 또는 치환되지않을 수 있고;
    R7및 R8에 의해 형성된 고리는 페닐 고리로 융합되거나 또는 융합되지 않을 수 있고;
    e는 0, 1 또는 2이고;
    m은 1, 2 또는 3이고;
    n은 0, 1 또는 2이고;
    p는 0, 1, 2 또는 3이고;
    q는 0, 1, 2 또는 3임)
  2. 제1항에 있어서, 에스트로겐 작용제/길항제가 하기 화학식 (1a)의 화합물 또는 이의 광학 또는 기하 이성질체, 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염, N-옥사이드, 에스테르, 4차 암모늄염 또는 프로드럭인 제약 조성물.
    <화학식 1a>
    (상기 식에서, G는이고;
    R4는 H, OH, F 또는 Cl이며; B 및 E는 CH 및 N으로부터 독립적으로 선택됨)
  3. 제1항에 있어서, 에스트로겐 작용제/길항제가 (-)-시스-6-페닐-5-[4-(2-피롤리딘-1-일-에톡시)-페닐]-5,6,7,8-테트라히드로-나프탈렌-2-올 또는 이의 광학 또는 기하 이성질체, 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염, N-옥사이드, 에스테르, 4차 암모늄염 또는 프로드럭인 제약 조성물.
  4. 제3항에 있어서, 에스트로겐 작용제/길항제가 D-타르트레이트염의 형태인 제약 조성물.
  5. 하기 화학식 (1)의 에스트로겐 작용제/길항제 또는 이의 광학 또는 기하 이성질체, 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염, N-옥사이드, 에스테르, 4차 암모늄염 또는 프로드럭의 치료학적 유효량을 포함하는, 정신분열증, 불안, 공황발작, 폭식 또는 사회공포증을 치료하기 위한 제약 조성물.
    <화학식 1>
    (상기 식에서,
    A는 CH2및 NR로부터 선택되고;
    B, D 및 E는 독립적으로 CH 및 N으로부터 선택되고;
    Y는 (a) R4로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환체로 치환되거나 또는 치환되지 않은 페닐;
    (b) R4로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환체로 치환되거나 또는 치환되지 않은 나프틸;
    (c) R4로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환체로 치환되거나 또는 치환되지 않은 C3-C8시클로알킬;
    (d) R4로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환체로 치환되거나 또는 치환되지 않은 C3-C8시클로알케닐;
    (e) R4로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환체로 치환되거나 또는 치환되지 않은, -O-, -NR2- 및 -S(0)n-으로 구성된 군으로부터 선택된 2개 이하의 헤테로원자를 함유하는 5원의 헤테로시클;
    (f) R4로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환체로 치환되거나 또는 치환되지 않은, -O-, -NR2- 및 -S(0)n-으로 구성된 군으로부터 선택된 2개 이하의 헤테로원자를 함유하는 6원의 헤테로시클; 또는
    (g) R4로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환체로 치환되거나 또는 치환되지 않은, -O-, -NR2- 및 -S(0)n-으로 구성된 군으로부터 선택된 2개 이하의 헤테로원자를 함유하는, 페닐 고리로 융합된 5 또는 6원의 헤테로시클릭 고리로 구성된 비시클릭 고리계이고;
    Z1은 (a) -(CH2)pW(CH2)q-;
    (b) -O(CH2)pCR5R6-;
    (c) -O(CH2)pW(CH2)q-;
    (d) -OCHR2CHR3-; 또는
    (e) -SCHR2CHR3-이고;
    G는 (a) -NR7R8;
    (b) 인접한 탄소 원자 상에서 1 또는 2개의 페닐 고리와 함께 융합되거나 또는 융합되지 않고, 탄소 상에서 R4로부터 선택된 1 내지 3개의 치환체로 독립적으로 치환되거나 또는 치환되지 않고, 질소 상에서 R4로부터 선택된 화학적으로 적합한 치환체로 독립적으로 치환되거나 또는 치환되지 않은
    (여기서, n은 0, 1 또는 2이고; m은 1, 2 또는 3이고; Z2는 -NH-, -O-, -S- 또는 -CH2-임); 또는
    (c) 분지되거나 또는 융합된, R4로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환체로 치환되거나 또는 치환되지 않은, 5 내지 12개의 탄소 원자를 함유하는 비시클릭 아민이거나, 또는
    Z1과 G는 함께일 수 있고;
    W는 (a) -CH2-;
    (b) -CH=CH-;
    (c) -O-;
    (d) -NR2-;
    (e) -S(O)n-;
    (f) -C(=O)-;
    (g) -CR2(OH)-;
    (h) -CONR2-;
    (i) -NR2CO-;
    (j); 또는
    (k) -C≡C-이고;
    R은 수소 또는 C1-C6알킬이고;
    R2및 R3은 독립적으로 (a) 수소; 또는 (b) C1-C4알킬이고;
    R4는 (a) 수소;
    (b) 할로겐;
    (c) C1-C6알킬;
    (d) C1-C4알콕시;
    (e) C1-C4아실옥시;
    (f) C1-C4알킬티오;
    (g) C1-C4알킬술피닐;
    (h) C1-C4알킬술포닐;
    (i) 히드록시 (C1-C4)알킬;
    (j) 아릴 (C1-C4)알킬;
    (k) -CO2H;
    (l) -CN;
    (m) -CONHOR;
    (n) -SO2NHR;
    (o) -NH2;
    (p) C1-C4알킬아미노;
    (q) C1-C4디알킬아미노;
    (r) -NHSO2R;
    (s) -NO2;
    (t) -아릴; 또는
    (u) -OH이고;
    R5및 R6은 독립적으로 C1-C8알킬이거나, 또는 함께 C3-C10카르보시클릭 고리를 형성하고;
    R7및 R8은 독립적으로
    (a) 페닐;
    (b) 포화 또는 불포화 C3-C10카르보시클릭 고리;
    (c) -O-, -N- 및 -S-로부터 선택된 2개 이하의 헤테로원자를 함유하는 C3-C10헤테로시클릭 고리;
    (d) H;
    (e) C1-C6알킬이거나; 또는
    (f) R5또는 R6과 함께 3 내지 8원의 질소 함유 고리를 형성하고;
    직쇄 또는 고리 형태의 R7및 R8은 C1-C6알킬, 할로겐, 알콕시, 히드록시 및카르복시로부터 독립적으로 선택된 3개 이하의 치환체로 치환되거나 또는 치환되지않을 수 있고;
    R7및 R8에 의해 형성된 고리는 페닐 고리로 융합되거나 또는 융합되지 않을 수 있고;
    e는 0, 1 또는 2이고;
    m은 1, 2 또는 3이고;
    n은 0, 1 또는 2이고;
    p는 0, 1, 2 또는 3이고;
    q는 0, 1, 2 또는 3임)
  6. 제5항에 있어서, 에스트로겐 작용제/길항제가 하기 화학식 (1a)의 화합물 또는 이의 광학 또는 기하 이성질체, 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염, N-옥사이드, 에스테르, 4차 암모늄염 또는 프로드럭인 제약 조성물.
    <화학식 1a>
    (상기 식에서, G는이고;
    R4는 H, OH, F 또는 Cl이며; B 및 E는 CH 및 N으로부터 독립적으로 선택됨)
  7. 제5항에 있어서, 에스트로겐 작용제/길항제가 (-)-시스-6-페닐-5-[4-(2-피롤리딘-1-일-에톡시)-페닐]-5,6,7,8-테트라히드로-나프탈렌-2-올 또는 이의 광학 또는 기하 이성질체, 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염, N-옥사이드, 에스테르, 4차 암모늄염 또는 프로드럭인 제약 조성물.
  8. 제7항에 있어서, 에스트로겐 작용제/길항제가 D-타르트레이트염의 형태인 제약 조성물.
  9. 하기 화학식 (1)의 에스트로겐 작용제/길항제 또는 이의 광학 또는 기하 이성질체, 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염, N-옥사이드, 에스테르, 4차 암모늄염 또는 프로드럭의 치료학적 유효량을 포함하는, 인지 기능의 감퇴를 예방하기 위한 제약 조성물.
    <화학식 1>
    (상기 식에서,
    A는 CH2및 NR로부터 선택되고;
    B, D 및 E는 독립적으로 CH 및 N으로부터 선택되고;
    Y는 (a) R4로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환체로 치환되거나 또는 치환되지 않은 페닐;
    (b) R4로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환체로 치환되거나 또는 치환되지 않은 나프틸;
    (c) R4로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환체로 치환되거나 또는 치환되지 않은 C3-C8시클로알킬;
    (d) R4로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환체로 치환되거나 또는 치환되지 않은 C3-C8시클로알케닐;
    (e) R4로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환체로 치환되거나 또는 치환되지 않은, -O-, -NR2- 및 -S(0)n-으로 구성된 군으로부터 선택된 2개 이하의 헤테로원자를 함유하는 5원의 헤테로시클;
    (f) R4로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환체로 치환되거나 또는 치환되지 않은, -O-, -NR2- 및 -S(0)n-으로 구성된 군으로부터 선택된 2개 이하의 헤테로원자를 함유하는 6원의 헤테로시클; 또는
    (g) R4로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환체로 치환되거나 또는 치환되지 않은, -O-, -NR2- 및 -S(0)n-으로 구성된 군으로부터 선택된 2개 이하의 헤테로원자를 함유하는, 페닐 고리로 융합된 5 또는 6원의 헤테로시클릭 고리로 구성된 비시클릭 고리계이고;
    Z1은 (a) -(CH2)pW(CH2)q-;
    (b) -O(CH2)pCR5R6-;
    (c) -O(CH2)pW(CH2)q-;
    (d) -OCHR2CHR3-; 또는
    (e) -SCHR2CHR3-이고;
    G는 (a) -NR7R8;
    (b) 인접한 탄소 원자 상에서 1 또는 2개의 페닐 고리와 함께 융합되거나 또는 융합되지 않고, 탄소 상에서 R4로부터 선택된 1 내지 3개의 치환체로 독립적으로 치환되거나 또는 치환되지 않고, 질소 상에서 R4로부터 선택된 화학적으로 적합한 치환체로 독립적으로 치환되거나 또는 치환되지 않은
    (여기서, n은 0, 1 또는 2이고; m은 1, 2 또는 3이고; Z2는 -NH-, -O-, -S- 또는 -CH2-임); 또는
    (c) 분지되거나 또는 융합된, R4로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환체로 치환되거나 또는 치환되지 않은, 5 내지 12개의 탄소 원자를 함유하는 비시클릭 아민이거나, 또는
    Z1과 G는 함께일 수 있고;
    W는 (a) -CH2-;
    (b) -CH=CH-;
    (c) -O-;
    (d) -NR2-;
    (e) -S(O)n-;
    (f) -C(=O)-;
    (g) -CR2(OH)-;
    (h) -CONR2-;
    (i) -NR2CO-;
    (j); 또는
    (k) -C≡C-이고;
    R은 수소 또는 C1-C6알킬이고;
    R2및 R3은 독립적으로 (a) 수소; 또는 (b) C1-C4알킬이고;
    R4는 (a) 수소;
    (b) 할로겐;
    (c) C1-C6알킬;
    (d) C1-C4알콕시;
    (e) C1-C4아실옥시;
    (f) C1-C4알킬티오;
    (g) C1-C4알킬술피닐;
    (h) C1-C4알킬술포닐;
    (i) 히드록시 (C1-C4)알킬;
    (j) 아릴 (C1-C4)알킬;
    (k) -CO2H;
    (l) -CN;
    (m) -CONHOR;
    (n) -SO2NHR;
    (o) -NH2;
    (p) C1-C4알킬아미노;
    (q) C1-C4디알킬아미노;
    (r) -NHSO2R;
    (s) -NO2;
    (t) -아릴; 또는
    (u) -OH이고;
    R5및 R6은 독립적으로 C1-C8알킬이거나, 또는 함께 C3-C10카르보시클릭 고리를 형성하고;
    R7및 R8은 독립적으로
    (a) 페닐;
    (b) 포화 또는 불포화 C3-C10카르보시클릭 고리;
    (c) -O-, -N- 및 -S-로부터 선택된 2개 이하의 헤테로원자를 함유하는 C3-C10헤테로시클릭 고리;
    (d) H;
    (e) C1-C6알킬이거나; 또는
    (f) R5또는 R6과 함께 3 내지 8원의 질소 함유 고리를 형성하고;
    직쇄 또는 고리 형태의 R7및 R8은 C1-C6알킬, 할로겐, 알콕시, 히드록시 및 카르복시로부터 독립적으로 선택된 3개 이하의 치환체로 치환되거나 또는 치환되지않을 수 있고;
    R7및 R8에 의해 형성된 고리는 페닐 고리로 융합되거나 또는 융합되지 않을 수 있고;
    e는 0, 1 또는 2이고;
    m은 1, 2 또는 3이고;
    n은 0, 1 또는 2이고;
    p는 0, 1, 2 또는 3이고;
    q는 0, 1, 2 또는 3임)
  10. 제9항에 있어서, 에스트로겐 작용제/길항제가 하기 화학식 (1a)의 화합물 또는 이의 광학 또는 기하 이성질체, 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염, N-옥사이드, 에스테르, 4차 암모늄염 또는 프로드럭인 제약 조성물.
    <화학식 1a>
    (상기 식에서, G는이고;
    R4는 H, OH, F 또는 Cl이며; B 및 E는 CH 및 N으로부터 독립적으로 선택됨)
  11. 제9항에 있어서, 에스트로겐 작용제/길항제가 (-)-시스-6-페닐-5-[4-(2-피롤리딘-1-일-에톡시)-페닐]-5,6,7,8-테트라히드로-나프탈렌-2-올 또는 이의 광학 또는 기하 이성질체, 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염, N-옥사이드, 에스테르, 4차 암모늄염 또는 프로드럭인 제약 조성물.
  12. 제11항에 있어서, 에스트로겐 작용제/길항제가 D-타르트레이트염의 형태인 제약 조성물.
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