KR20020063127A - 에스트로겐 작용제/길항제를 사용한 일부 암의 치료 방법 - Google Patents

에스트로겐 작용제/길항제를 사용한 일부 암의 치료 방법 Download PDF

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로버트 루이스 로사티
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화이자 프로덕츠 인크.
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Abstract

본 발명은 에스트로겐 작용제/길항제를 사용하는 간암, 난소암, 데스모이드 종양, 신경교종, 췌장암 또는 신세포 암종의 치료 방법을 제공한다. 본 발명은 또한 간암, 난소암, 데스모이드 종양, 신경교종, 췌장암 또는 신세포 암종을 치료하기 위한 에스트로겐 작용제/길항제를 함유하는 키트를 제공한다.

Description

에스트로겐 작용제/길항제를 사용한 일부 암의 치료 방법{Method of Treating Certain Cancers Using an Estrogen Agonist/Antagonist}
본 발명은 간암, 난소암, 데스모이드 종양, 신경교종, 췌장암 또는 신세포 암종을 갖는 환자에게 치료학적 유효량의 에스트로겐 작용제/길항제를 투여하는 것을 포함하는, 간암, 난소암, 데스모이드 종양, 신경교종, 췌장암 또는 신세포 암종의 치료 방법을 제공한다. 본 발명은 또한 에스트로겐 작용제/길항제를 포함하는 제약 조성물, 및 간암, 난소암, 데스모이드 종양, 신경교종, 췌장암 또는 신세포 암종을 치료할 제약 조성물의 투여에 대한 지시서를 포함하는, 간암, 난소암, 데스모이드 종양, 신경교종, 췌장암 또는 신세포 암종을 치료하기 위한 키트를 제공한다.
암은 여전히 가장 두려운 질병 중의 하나이며, 암의 치료 방법을 발견하려고 하는데 엄청난 노력과 자금을 들이고 있다. 본 발명은 일부 암, 즉, 간암, 난소암, 데스모이드 종양, 신경교종, 췌장암 또는 신세포 암종의 치료 방법을 제공한다.
간암에는 두 개의 주요 유형이 존재한다. 제1 유형은 신체의 또다른 영역으부터 암이 전이된 결과이다. 이러한 유형의 간암에서는, 신체의 또다른 부분으로부터의 암 세포가 간으로 전이하여, 거기에서 성장 및 종양 형성을 개시한다. 보통, 간으로 전이하는 암 세포는 폐, 유방, 결장, 췌장 또는 위에 존재하는 암으로부터 유래한다.
제2 유형의 간암은 원발성 간암으로 지칭되고 있다. 이 유형은 가장 흔한 유형의 간암인 간세포성 암종, 섬유층판 암종, 담관암종, 간모세포종 및 혈관육종과 같은 암의 아형으로 구성된다.
난소암은 두번째로 가장 흔히 진단되고, 가장 치명적인 부인과 악성종양이다. 난소암은 주로 폐경전후 및 폐경후의 여성에게 영향을 미친다.
침윤성 섬유종증이라고도 지칭되는 데스모이드 종양은 치밀 결합 조직 종양이다.
신경교종은 두개내 종양의 45%를 차지하는 뇌 종양의 일종이다.
췌장암은 관상 선암종, 낭선암종, 관내 유두상-점액성 종양, 인슐린종, 졸린거-엘리슨 증후군 (가스트린종으로도 알려져 있음), VIP종 및 글루카곤종을 포함하여 여러 개의 변종을 갖는다.
신세포 암종은 암의 약 2%를 차지한다.
상기 열거된 암은 모두 이를 앓고 있는 환자에게 치료학적 유효량의 에스트로겐 작용제/길항제를 투여함으로써 치료될 수 있다.
문헌[Gelman, Edward P., Tamoxifen for the Treatment of Malignancies Other Than Breast and Endometrial Carcinoma,Seminars in Oncology, Vol. 24,No. 1, Suppl 1 (2월), 1997, S1 65-S1 70면]에 난소암, 간세포성 암종, 데스모이드 종양, 악성 신경교종, 췌장 암종 및 흑색종을 치료하기 위한 타목시펜의 용도가 논의되어 있다.
본 발명은 일부 암, 즉, 간암, 난소암, 데스모이드 종양, 신경교종, 췌장암 또는 신세포 암종의 치료 방법을 제공하는 것을 목적으로 한다.
발명의 개요
본 발명은 간암, 난소암, 데스모이드 종양, 신경교종, 췌장암 또는 신세포 암종을 갖는 환자에게 치료학적 유효량의 에스트로겐 작용제/길항제를 투여하는 것을 포함하는, 간암, 난소암, 데스모이드 종양, 신경교종, 췌장암 또는 신세포 암종의 치료 방법을 제공한다.
본 방법의 바람직한 태양에서, 에스트로겐 작용제/길항제는 하기 화학식 (1)의 화합물, 이의 광학 또는 기하 이성질체, 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염, N-옥사이드, 에스테르, 4차 암모늄염 또는 프로드럭이다:
(식 중에서,
A는 CH2또는 NR이고;
B, D 및 E는 독립적으로 CH 또는 N이고;
Y는 (a) R4로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환체로 치환되거나 또는 치환되지않은 페닐;
(b) R4로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환체로 치환되거나 또는 치환되지않은 나프틸;
(c) R4로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환체로 치환되거나 또는 치환되지않은 C3-C8시클로알킬;
(d) R4로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환체로 치환되거나 또는 치환되지않은 C3-C8시클로알케닐;
(e) R4로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환체로 치환되거나 또는 치환되지않은, -O-, -NR2- 및 -S(0)n-으로 구성된 군으로부터 선택된 2개 이하의 헤테로원자를 함유하는 5원의 헤테로시클;
(f) R4로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환체로 치환되거나 또는 치환되지않은, -O-, -NR2- 및 -S(0)n-으로 구성된 군으로부터 선택된 2개 이하의 헤테로원자를 함유하는 6원의 헤테로시클; 또는
(g) R4로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환체로 치환되거나 또는 치환되지않은, -O-, -NR2- 및 -S(0)n-으로 구성된 군으로부터 선택된 2개 이하의 헤테로원자를 함유하는, 페닐 고리로 융합된 5 또는 6원의 헤테로시클릭 고리로 구성된 비시클릭 고리계이고;
Z1은 (a) -(CH2)pW(CH2)q-;
(b) -O(CH2)pCR5R6-;
(c) -O(CH2)pW(CH2)q-;
(d) -OCHR2CHR3-; 또는
(e) -SCHR2CHR3-이고;
G는 (a) -NR7R8;
(b) 인접한 탄소 원자 상에서 1 또는 2개의 페닐 고리와 함께 융합되거나 또는 융합되지 않고, 탄소 상에서 R4로부터 선택된 1 내지 3개의 치환체로 독립적으로 치환되거나 또는 치환되지않고, 질소 상에서 R4로부터 선택된 화학적으로 적합한 치환체로 독립적으로 치환되거나 또는 치환되지않은
(여기서, n은 0, 1 또는 2이고; m은 1, 2 또는 3이고; Z2는 -NH-, -O-, -S- 또는 -CH2-임); 또는
(c) 분지되거나 또는 융합된, R4로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환체로 치환되거나 또는 치환되지않은, 5 내지 12개의 탄소 원자를 함유하는 비시클릭 아민이거나, 또는
Z1과 G는 함께일 수 있고;
W는 (a) -CH2-;
(b) -CH=CH-;
(c) -O-;
(d) -NR2-;
(e) -S(O)n-;
(f) -C(=O)-;
(g) -CR2(OH)-;
(h) -CONR2-;
(i) -NR2CO-;
(j); 또는
(k) -C≡C-이고;
R은 수소 또는 C1-C6알킬이고;
R2및 R3은 독립적으로 수소 또는 C1-C4알킬이고;
R4는 (a) 수소;
(b) 할로겐;
(c) C1-C6알킬;
(d) C1-C4알콕시;
(e) C1-C4아실옥시;
(f) C1-C4알킬티오;
(g) C1-C4알킬술피닐;
(h) C1-C4알킬술포닐;
(i) 히드록시 (C1-C4)알킬;
(j) 아릴 (C1-C4)알킬;
(k) -CO2H;
(l) -CN;
(m) -CONHOR;
(n) -SO2NHR;
(o) -NH2;
(p) C1-C4알킬아미노;
(q) C1-C4디알킬아미노;
(r) -NHSO2R;
(s) -NO2;
(t) -아릴; 또는
(u) -OH이고;
R5및 R6은 독립적으로 C1-C8알킬이거나, 또는 함께 C3-C10카르보시클릭 고리를 형성하고;
R7및 R8은 독립적으로
(a) 페닐;
(b) 포화 또는 불포화 C3-C10카르보시클릭 고리;
(c) -O-, -N- 및 -S-로 구성된 군으로부터 선택된 2개 이하의 헤테로원자를 함유하는 C3-C10헤테로시클릭 고리;
(d) H;
(e) C1-C6알킬이거나; 또는
(f) R5또는 R6과 함께 3 내지 8원의 질소 함유 고리를 형성하고;
직쇄 또는 고리 형태의 R7및 R8은 C1-C6알킬, 할로겐, 알콕시, 히드록시 및 카르복시로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된 3개 이하의 치환체로 치환되거나 또는 치환되지않을 수 있고, R7및 R8에 의해 형성된 고리는 페닐 고리로 융합되거나 또는 융합되지 않을 수 있고;
e는 0, 1 또는 2이고;
m은 1, 2 또는 3이고;
n은 0, 1 또는 2이고;
p는 0, 1, 2 또는 3이고;
q는 0, 1, 2 또는 3임).
본 방법의 또다른 바람직한 태양에서, 에스트로겐 작용제/길항제는 하기 화학식 (1a)의 화합물, 이의 광학 또는 기하 이성질체, 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염, N-옥사이드, 에스테르, 4차 암모늄염 또는 프로드럭이다:
(식 중에서, G는이고; R4는 H, OH, F 또는 Cl이며; B 및 E는 독립적으로 CH 또는 N임).
본 방법의 또다른 바람직한 태양에서, 에스트로겐 작용제/길항제는 (-)-시스-6-페닐-5-[4-(2-피롤리딘-1-일-에톡시)-페닐]-5,6,7,8-테트라히드로-나프탈렌-2-올, 이의 광학 또는 기하 이성질체, 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염, N-옥사이드, 에스테르, 4차 암모늄염 또는 프로드럭이다.
본 방법의 또다른 바람직한 태양에서, 에스트로겐 작용제/길항제는 (-)-시스-6-페닐-5-[4-(2-피롤리딘-1-일-에톡시)-페닐]-5,6,7,8-테트라히드로-나프탈렌-2-올, D-타르트레이트염이다.
본 방법의 또다른 바람직한 태양에서, 에스트로겐 작용제/길항제는 4-히드록시 타목시펜, 드롤록시펜, 토레미펜, 센트크로만, 이독시펜, 랄록시펜, 6-(4-히드록시-페닐)-5-[4-(2-피페리딘-1-일-에톡시)-벤질]-나프탈렌-2-올, {4-[2-(2-아자-비시클로[2.2.1]헵트-2-일)-에톡시]-페닐}-[6-히드록시-2-(4-히드록시-페닐)-벤조[b]티오펜-3-일]-메타논, EM-652, EM-800, GW 5638, GW 7604, 이의 광학 또는 기하 이성질체, 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염, N-옥사이드, 에스테르, 4차 암모늄염 또는 프로드럭이다.
본 방법의 또다른 바람직한 태양에서, 에스트로겐 작용제/길항제는 하기 화학식 (5) 또는 (6)의 화합물, 이의 광학 또는 기하 이성질체, 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염, N-옥사이드, 에스테르, 4차 암모늄염 또는 프로드럭이다:
(식 중에서,
R1B는 H, OH, -O-C(O)-C1-C12알킬 (직쇄 또는 분지쇄), -O-C1-C12알킬 (직쇄, 분지쇄 또는 시클릭), 할로겐 및 C1-C4할로겐화 에테르로 구성된 군으로부터 선택되고;
R2B, R3B, R4B, R5B및 R6B는 H, OH, -O-C(O)-C1-C12알킬 (직쇄 또는 분지쇄), -O-C1-C12알킬 (직쇄, 분지쇄 또는 시클릭), 할로겐, C1-C4할로겐화 에테르, 시아노, C1-C6알킬 (직쇄 또는 분지쇄) 및 트리플루오로메틸로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되고;
XA는 H, C1-C6알킬, 시아노, 니트로, 트리플루오로메틸 및 할로겐으로 구성된 군으로부터 선택되고;
s는 2 또는 3이고;
YA는
(여기서,
a) R7B및 R8B는 H, C1-C6알킬, 및 CN, C1-C6알킬 (직쇄 또는 분지쇄), C1-C6알콕시 (직쇄 또는 분지쇄), 할로겐, -OH, -CF3또는 -OCF3에 의해 치환되거나 또는 치환되지않은 페닐로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되거나;
b) R7B및 R8B는 결합하여 수소, 히드록시, 할로, C1-C4알킬, 트리할로메틸, C1-C4알콕시, 트리할로메톡시, C1-C4아실옥시, C1-C4알킬티오, C1-C4알킬술피닐, C1-C4알킬술포닐, 히드록시 (C1-C4)알킬, -CO2H, -CN, -CONHR1B, -NH2, -NH(C1-C4알킬), -N(C1-C4알킬)2, -NHSO2R1B, -NHCOR1B, -NO2, 및 1 내지 3개의 (C1-C4)알킬로 치환되거나 또는 치환되지않은 페닐로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환체로 치환되거나 또는 치환되지않은, 1개의 질소 헤테로원자를 함유하는, 5원의 포화 헤테로시클을 형성하거나;
c) R7B및 R8B는 결합하여 수소, 히드록시, 할로, C1-C4알킬, 트리할로메틸, C1-C4알콕시, 트리할로메톡시, C1-C4아실옥시, C1-C4알킬티오, C1-C4알킬술피닐, C1-C4알킬술포닐, 히드록시 (C1-C4)알킬, -CO2H, -CN, -CONHR1B, -NH2, -NH(C1-C4알킬), -N(C1-C4알킬)2, -NHSO2R1B, -NHCOR1B, -NO2, 및 1 내지 3개의 (C1-C4)알킬로 치환되거나 또는 치환되지않은 페닐로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환체로 치환되거나 또는 치환되지않은, 1개의 질소 헤테로원자를 함유하는, 6원의 포화 헤테로시클을 형성하거나;
d) R7B및 R8B는 결합하여 수소, 히드록시, 할로, C1-C4알킬, 트리할로메틸, C1-C4알콕시, 트리할로메톡시, C1-C4아실옥시, C1-C4알킬티오, C1-C4알킬술피닐, C1-C4알킬술포닐, 히드록시 (C1-C4)알킬, -CO2H, -CN, -CONHR1B, -NH2, -NH(C1-C4알킬), -N(C1-C4알킬)2, -NHSO2R1B, -NHCOR1B, -NO2, 및 1 내지 3개의 (C1-C4)알킬로 치환되거나 또는 치환되지않은 페닐로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환체로 치환되거나 또는 치환되지않은, 1개의 질소 헤테로원자를 함유하는, 7원의 포화 헤테로시클을 형성하거나;
e) R7B및 R8B는 결합하여 수소, 히드록시, 할로, C1-C4알킬, 트리할로메틸, C1-C4알콕시, 트리할로메톡시, C1-C4아실옥시, C1-C4알킬티오, C1-C4알킬술피닐, C1-C4알킬술포닐, 히드록시 (C1-C4)알킬, -CO2H, -CN, -CONHR1B, -NH2, -NH(C1-C4알킬), -N(C1-C4알킬)2, -NHSO2R1B, -NHCOR1B, -NO2, 및 1 내지 3개의 (C1-C4)알킬로 치환되거나 또는 치환되지않은 페닐로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환체로 치환되거나 또는 치환되지않은, 1개의 질소 헤테로원자를 함유하는, 8원의 포화 헤테로시클을 형성하거나; 또는
f) R7B및 R8B는 결합하여 수소, 히드록시, 할로, C1-C4알킬, 트리할로메틸, C1-C4알콕시, 트리할로메톡시, C1-C4아실옥시, C1-C4알킬티오, C1-C4알킬술피닐, C1-C4알킬술포닐, 히드록시 (C1-C4)알킬, -CO2H, -CN, -CONHR1B, -NH2, -NH(C1-C4알킬), -N(C1-C4알킬)2, -NHSO2R1B, -NHCOR1B, -NO2, 및 1 내지 3개의 (C1-C4)알킬로 치환되거나 또는 치환되지않은 페닐로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환체로 치환되거나 또는 치환되지않은, 분지되거나 또는 융합된 6 내지 12개의 탄소 원자 및 1개의 질소 헤테로원자를 함유하는, 포화 비시클릭 헤테로시클을 형성함)임).
본 방법의 또다른 바람직한 태양에서, 에스트로겐 작용제/길항제는 하기 화학식 (5a)의 화합물, 이의 광학 또는 기하 이성질체, 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염, N-옥사이드, 에스테르, 4차 암모늄염 또는 프로드럭이다:
본 방법의 또다른 바람직한 태양에서, 에스트로겐 작용제/길항제는 하기 화학식 (3) (EM-652) 또는 화학식 (4) (EM-800)의 화합물, 이의 광학 또는 기하 이성질체, 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염, N-옥사이드, 에스테르, 4차 암모늄염 또는 프로드럭이다:
또한, 본 발명은 (a) 에스트로겐 작용제/길항제를 포함하는 제약 조성물, 및 (b) 간암, 난소암, 데스모이드 종양, 신경교종, 췌장암 또는 신세포 암종을 치료할제약 조성물의 사용 방법을 기재한 지시서를 포함하는, 간암, 난소암, 데스모이드 종양, 신경교종, 췌장암 또는 신세포 암종을 치료하기 위해 소비자에 의해 사용될 키트를 제공한다.
키트의 바람직한 태양에서, 에스트로겐 작용제/길항제는 하기 화학식 (1)의 화합물, 이의 광학 또는 기하 이성질체, 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염, N-옥사이드, 에스테르, 4차 암모늄염 또는 프로드럭이다:
<화학식 1>
(식 중에서,
A는 CH2또는 NR이고;
B, D 및 E는 독립적으로 CH 또는 N이고;
Y는 (a) R4로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환체로 치환되거나 또는 치환되지않은 페닐;
(b) R4로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환체로 치환되거나 또는 치환되지않은 나프틸;
(c) R4로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환체로 치환되거나 또는 치환되지않은 C3-C8시클로알킬;
(d) R4로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환체로 치환되거나 또는 치환되지않은 C3-C8시클로알케닐;
(e) R4로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환체로 치환되거나 또는 치환되지않은, -O-, -NR2- 및 -S(0)n-으로 구성된 군으로부터 선택된 2개 이하의 헤테로원자를 함유하는 5원의 헤테로시클;
(f) R4로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환체로 치환되거나 또는 치환되지않은, -O-, -NR2- 및 -S(0)n-으로 구성된 군으로부터 선택된 2개 이하의 헤테로원자를 함유하는 6원의 헤테로시클; 또는
(g) R4로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환체로 치환되거나 또는 치환되지않은, -O-, -NR2- 및 -S(0)n-으로 구성된 군으로부터 선택된 2개 이하의 헤테로원자를 함유하는, 페닐 고리로 융합된 5 또는 6원의 헤테로시클릭 고리로 구성된 비시클릭 고리계이고;
Z1은 (a) -(CH2)pW(CH2)q-;
(b) -O(CH2)pCR5R6-;
(c) -O(CH2)pW(CH2)q-;
(d) -OCHR2CHR3-; 또는
(e) -SCHR2CHR3-이고;
G는 (a) -NR7R8;
(b) 인접한 탄소 원자 상에서 1 또는 2개의 페닐 고리와 함께 융합되거나 또는 융합되지 않고, 탄소 상에서 R4로부터 선택된 1 내지 3개의 치환체로 독립적으로 치환되거나 또는 치환되지않고, 질소 상에서 R4로부터 선택된 화학적으로 적합한 치환체로 독립적으로 치환되거나 또는 치환되지않은
(여기서, n은 0, 1 또는 2이고; m은 1, 2 또는 3이고; Z2는 -NH-, -O-, -S- 또는 -CH2-임); 또는
(c) 분지되거나 또는 융합된, R4로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환체로 치환되거나 또는 치환되지않은, 5 내지 12개의 탄소 원자를 함유하는비시클릭 아민이거나, 또는
Z1과 G는 함께일 수 있고;
W는 (a) -CH2-;
(b) -CH=CH-;
(c) -O-;
(d) -NR2-;
(e) -S(O)n-;
(f) -C(=O)-;
(g) -CR2(OH)-;
(h) -CONR2-;
(i) -NR2CO-;
(j); 또는
(k) -C≡C-이고;
R은 수소 또는 C1-C6알킬이고;
R2및 R3은 독립적으로 수소 또는 C1-C4알킬이고;
R4는 (a) 수소;
(b) 할로겐;
(c) C1-C6알킬;
(d) C1-C4알콕시;
(e) C1-C4아실옥시;
(f) C1-C4알킬티오;
(g) C1-C4알킬술피닐;
(h) C1-C4알킬술포닐;
(i) 히드록시 (C1-C4)알킬;
(j) 아릴 (C1-C4)알킬;
(k) -CO2H;
(l) -CN;
(m) -CONHOR;
(n) -SO2NHR;
(o) -NH2;
(p) C1-C4알킬아미노;
(q) C1-C4디알킬아미노;
(r) -NHSO2R;
(s) -NO2;
(t) -아릴; 또는
(u) -OH이고;
R5및 R6은 독립적으로 C1-C8알킬이거나, 또는 함께 C3-C10카르보시클릭 고리를 형성하고;
R7및 R8은 독립적으로
(a) 페닐;
(b) 포화 또는 불포화 C3-C10카르보시클릭 고리;
(c) -O-, -N- 및 -S-로 구성된 군으로부터 선택된 2개 이하의 헤테로원자를 함유하는 C3-C10헤테로시클릭 고리;
(d) H;
(e) C1-C6알킬이거나; 또는
(f) R5또는 R6과 함께 3 내지 8원의 질소 함유 고리를 형성하고;
직쇄 또는 고리 형태의 R7및 R8은 C1-C6알킬, 할로겐, 알콕시, 히드록시 및 카르복시로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된 3개 이하의 치환체로 치환되거나 또는 치환되지않을 수 있고, R7및 R8에 의해 형성된 고리는 페닐 고리로 융합되거나 또는 융합되지 않을 수 있고;
e는 0, 1 또는 2이고;
m은 1, 2 또는 3이고;
n은 0, 1 또는 2이고;
p는 0, 1, 2 또는 3이고;
q는 0, 1, 2 또는 3임).
키트의 또다른 바람직한 태양에서, 에스트로겐 작용제/길항제는 하기 화학식 (1a)의 화합물, 이의 광학 또는 기하 이성질체, 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염, N-옥사이드, 에스테르, 4차 암모늄염 또는 프로드럭이다:
<화학식 1a>
(식 중에서, G는이고; R4는 H, OH, F 또는 Cl이고; B 및 E는 독립적으로 CH 또는 N임).
키트의 또다른 바람직한 태양에서, 에스트로겐 작용제/길항제는 (-)-시스-6-페닐-5-[4-(2-피롤리딘-1-일-에톡시)-페닐]-5,6,7,8-테트라히드로-나프탈렌-2-올, 이의 광학 또는 기하 이성질체, 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염, N-옥사이드, 에스테르, 4차 암모늄염 또는 프로드럭이다.
키트의 또다른 바람직한 태양에서, 에스트로겐 작용제/길항제는 (-)-시스-6-페닐-5-[4-(2-피롤리딘-1-일-에톡시)-페닐]-5,6,7,8-테트라히드로-나프탈렌-2-올, D-타르트레이트염이다.
키트의 또다른 바람직한 태양에서, 에스트로겐 작용제/길항제는 4-히드록시 타목시펜, 드롤록시펜, 토레미펜, 센트크로만, 이독시펜, 랄록시펜, 6-(4-히드록시-페닐)-5-[4-(2-피페리딘-1-일-에톡시)-벤질]-나프탈렌-2-올, {4-[2-(2-아자-비시클로[2.2.1]헵트-2-일)-에톡시]-페닐}-[6-히드록시-2-(4-히드록시-페닐)-벤조[b]티오펜-3-일]-메타논, EM-652, EM-800, GW 5638, GW 7604, 이의 광학 또는 기하 이성질체, 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염, N-옥사이드, 에스테르, 4차 암모늄염 또는 프로드럭이다.
키트의 또다른 바람직한 태양에서, 에스트로겐 작용제/길항제는 하기 화학식 (5) 또는 (6)의 화합물, 이의 광학 또는 기하 이성질체, 또는 이의 제약학적으로허용되는 염, N-옥사이드, 에스테르, 4차 암모늄염 또는 프로드럭이다:
<화학식 5>
<화학식 6>
(식 중에서,
R1B는 H, OH, -O-C(O)-C1-C12알킬 (직쇄 또는 분지쇄), -O-C1-C12알킬 (직쇄, 분지쇄 또는 시클릭), 할로겐 및 C1-C4할로겐화 에테르로 구성된 군으로부터 선택되고;
R2B, R3B, R4B, R5B및 R6B는 H, OH, -O-C(O)-C1-C12알킬 (직쇄 또는 분지쇄), -O-C1-C12알킬 (직쇄, 분지쇄 또는 시클릭), 할로겐, C1-C4할로겐화 에테르, 시아노, C1-C6알킬 (직쇄 또는 분지쇄) 및 트리플루오로메틸로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되고;
XA는 H, C1-C6알킬, 시아노, 니트로, 트리플루오로메틸 및 할로겐으로 구성된 군으로부터 선택되고;
s는 2 또는 3이고;
YA는
(여기서,
a) R7B및 R8B는 H, C1-C6알킬, 및 CN, C1-C6알킬 (직쇄 또는 분지쇄), C1-C6알콕시 (직쇄 또는 분지쇄), 할로겐, -OH, -CF3또는 -OCF3에 의해 치환되거나 또는 치환되지않은 페닐로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되거나;
b) R7B및 R8B는 결합하여 수소, 히드록시, 할로, C1-C4알킬, 트리할로메틸, C1-C4알콕시, 트리할로메톡시, C1-C4아실옥시, C1-C4알킬티오, C1-C4알킬술피닐, C1-C4알킬술포닐, 히드록시 (C1-C4)알킬, -CO2H, -CN, -CONHR1B, -NH2, -NH(C1-C4알킬), -N(C1-C4알킬)2, -NHSO2R1B, -NHCOR1B, -NO2, 및 1 내지 3개의 (C1-C4)알킬로 치환되거나 또는 치환되지않은 페닐로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환체로 치환되거나 또는 치환되지않은, 1개의 질소 헤테로원자를 함유하는, 5원의 포화 헤테로시클을 형성하거나;
c) R7B및 R8B는 결합하여 수소, 히드록시, 할로, C1-C4알킬, 트리할로메틸, C1-C4알콕시, 트리할로메톡시, C1-C4아실옥시, C1-C4알킬티오, C1-C4알킬술피닐, C1-C4알킬술포닐, 히드록시 (C1-C4)알킬, -CO2H, -CN, -CONHR1B, -NH2, -NH(C1-C4알킬), -N(C1-C4알킬)2, -NHSO2R1B, -NHCOR1B, -NO2, 및 1 내지 3개의 (C1-C4)알킬로 치환되거나 또는 치환되지않은 페닐로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환체로 치환되거나 또는 치환되지않은, 1개의 질소 헤테로원자를 함유하는, 6원의 포화 헤테로시클을 형성하거나;
d) R7B및 R8B는 결합하여 수소, 히드록시, 할로, C1-C4알킬, 트리할로메틸, C1-C4알콕시, 트리할로메톡시, C1-C4아실옥시, C1-C4알킬티오, C1-C4알킬술피닐, C1-C4알킬술포닐, 히드록시 (C1-C4)알킬, -CO2H, -CN, -CONHR1B, -NH2, -NH(C1-C4알킬), -N(C1-C4알킬)2, -NHSO2R1B, -NHCOR1B, -NO2, 및 1 내지 3개의 (C1-C4)알킬로 치환되거나 또는 치환되지않은 페닐로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환체로 치환되거나 또는 치환되지않은, 1개의 질소 헤테로원자를 함유하는, 7원의 포화 헤테로시클을 형성하거나;
e) R7B및 R8B는 결합하여 수소, 히드록시, 할로, C1-C4알킬, 트리할로메틸, C1-C4알콕시, 트리할로메톡시, C1-C4아실옥시, C1-C4알킬티오, C1-C4알킬술피닐, C1-C4알킬술포닐, 히드록시 (C1-C4)알킬, -CO2H, -CN, -CONHR1B, -NH2, -NH(C1-C4알킬), -N(C1-C4알킬)2, -NHSO2R1B, -NHCOR1B, -NO2, 및 1 내지 3개의 (C1-C4)알킬로 치환되거나 또는 치환되지않은 페닐로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환체로 치환되거나 또는 치환되지않은, 1개의 질소 헤테로원자를 함유하는, 8원의 포화 헤테로시클을 형성하거나; 또는
f) R7B및 R8B는 결합하여 수소, 히드록시, 할로, C1-C4알킬, 트리할로메틸, C1-C4알콕시, 트리할로메톡시, C1-C4아실옥시, C1-C4알킬티오, C1-C4알킬술피닐, C1-C4알킬술포닐, 히드록시 (C1-C4)알킬, -CO2H, -CN, -CONHR1B, -NH2, -NH(C1-C4알킬), -N(C1-C4알킬)2, -NHSO2R1B, -NHCOR1B, -NO2, 및 1 내지 3개의 (C1-C4)알킬로 치환되거나 또는 치환되지않은 페닐로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환체로 치환되거나 또는 치환되지않은, 분지되거나 또는 융합된 6 내지 12개의 탄소 원자 및 1개의 질소 헤테로원자를 함유하는, 포화 비시클릭 헤테로시클을 형성함)임).
키트의 또다른 바람직한 태양에서, 에스트로겐 작용제/길항제는 하기 화학식 (5a) (TSE-424)의 화합물, 이의 광학 또는 기하 이성질체, 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염, N-옥사이드, 에스테르, 4차 암모늄염 또는 프로드럭이다:
<화학식 5a>
키트의 또다른 바람직한 태양에서, 에스트로겐 작용제/길항제는 하기 화학식 (3) (EM-652) 또는 화학식 (4) (EM-800)의 화합물, 이의 광학 또는 기하 이성질체, 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염, N-옥사이드, 에스테르, 4차 암모늄염 또는 프로드럭이다:
<화학식 3>
<화학식 4>
키트의 또다른 바람직한 태양에서, 키트는 간암, 난소암, 데스모이드 종양, 신경교종, 췌장암 또는 신세포 암종을 치료하는데 유용한 부가적 화합물을 추가로 포함한다.
발명의 상세한 설명
본 발명은 간암, 난소암, 데스모이드 종양, 신경교종, 췌장암 또는 신세포 암종을 갖는 환자에게 치료학적 유효량의 에스트로겐 작용제/길항제를 투여하는 것을 포함하는, 간암, 난소암, 데스모이드 종양, 신경교종, 췌장암 또는 신세포 암종의 치료 방법을 제공한다. 본 발명은 또한 에스트로겐 작용제/길항제를 함유하는 제약 조성물, 및 간암, 난소암, 데스모이드 종양, 신경교종, 췌장암 또는 신세포 암종을 치료할 제약 조성물의 사용 방법을 기재한 지시서를 포함하는, 간암, 난소암, 데스모이드 종양, 신경교종, 췌장암 또는 신세포 암종을 치료하기 위한 키트를 제공한다.
용어 "치료한다," "치료" 및 "치료하는"은 예방적 (예, 예방) 및 고식적 치료, 또는 예방적 또는 고식적 치료를 제공하는 행위를 포함한다.
용어 "환자"는 동물, 특히 포유류를 의미한다. 바람직한 환자는 사람이다.
"에스트로겐 작용제/길항제"는 전부는 아니지만, 에스트로겐이 영향을 미치는 동일한 수용체의 일부에 영향을 미치고, 어떤 경우에 있어서는 에스트로겐을 길항 또는 차단하는 화합물이다. 이것은 또한 "선택적 에스트로겐 수용체 조절제" (SERM)로서도 알려져 있다. 에스트로겐 작용제/길항제는 또한 이들이 일부 에스트로겐 수용체에서 일정한 에스트로겐 활성을 가짐에도 불구하고, 항에스트로겐으로 지칭될 수 있다. 따라서, 에스트로겐 작용제/길항제는 보통 "순수한 항에스트로겐"으로 지칭되는 것이 아니다. 작용제로서도 작용할 수 있는 항에스트로겐을 타입 I 항에스트로겐이라고 한다. 타입 I 항에스트로겐은 에스트로겐 수용체를 활성화시켜 장기간 핵에 단단하게 결합하나, 수용체 재저류(replenishment)를 손상시킨다 (Clark 등,Steroids1973;22:707, Capony 등,Mol Cell Endocrinol, 1975; 3:233).
"치료학적 유효량"은 간암, 난소암, 데스모이드 종양, 신경교종, 췌장암 또는 신세포 암종을 갖는 환자에게 투여되었을 때, 암의 하나 이상의 상태 또는 증후의 치료를 제공하는 에스트로겐 작용제/길항제의 양이다. 바람직하게는, 에스트로겐 작용제/길항제의 투여시 암의 크기가 감소된다.
본 발명의 에스트로겐 작용제/길항제는 전신적 또는 국소적으로 투여될 수 있다. 전신적 사용에 있어서, 에스트로겐 작용제/길항제는 통상의 방법에 따라 비경구 (예, 정맥내, 피하, 근육내, 복강내, 비강내 또는 경피) 또는 소화관내 (예, 경구 또는 직장) 전달용으로 제제화된다. 정맥내 투여는 일련의 주사에 의하거나, 또는 장기간에 걸친 연속 주입에 의할 수 있다. 주사에 의한 투여, 또는 불연속적으로 간격을 두고 투여되는 다른 경로는 주 1회 내지 일일 1 내지 3회 이상의 간격으로 실시될 수 있다.
본 발명의 바람직한 에스트로겐 작용제/길항제는 미국 특허 제5,552,412호에 기재된 화합물을 포함한다. 이 화합물들은 본원에서 하기 화학식 (1)로 나타낸 화학식, 이의 광학 또는 기하 이성질체, 및 이의 제약학적으로 허용되는 비독성 산 부가염, N-옥사이드, 에스테르, 4차 암모늄염 및 프로드럭으로 설명된다:
<화학식 1>
(식 중에서,
A는 CH2또는 NR이고;
B, D 및 E는 독립적으로 CH 또는 N이고;
Y는 (a) R4로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환체로 치환되거나 또는 치환되지않은 페닐;
(b) R4로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환체로 치환되거나 또는 치환되지않은 나프틸;
(c) R4로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환체로 치환되거나 또는 치환되지않은 C3-C8시클로알킬;
(d) R4로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환체로 치환되거나 또는 치환되지않은 C3-C8시클로알케닐;
(e) R4로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환체로 치환되거나 또는 치환되지않은, -O-, -NR2- 및 -S(0)n-으로 구성된 군으로부터 선택된 2개 이하의 헤테로원자를 함유하는 5원의 헤테로시클;
(f) R4로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환체로 치환되거나 또는 치환되지않은, -O-, -NR2- 및 -S(0)n-으로 구성된 군으로부터 선택된 2개 이하의 헤테로원자를 함유하는 6원의 헤테로시클; 또는
(g) R4로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환체로 치환되거나 또는 치환되지않은, -O-, -NR2- 및 -S(0)n-으로 구성된 군으로부터 선택된 2개 이하의헤테로원자를 함유하는, 페닐 고리로 융합된 5 또는 6원의 헤테로시클릭 고리로 구성된 비시클릭 고리계이고;
Z1은 (a) -(CH2)pW(CH2)q-;
(b) -O(CH2)pCR5R6-;
(c) -O(CH2)pW(CH2)q-;
(d) -OCHR2CHR3-; 또는
(e) -SCHR2CHR3-이고;
G는 (a) -NR7R8;
(b) 인접한 탄소 원자 상에서 1 또는 2개의 페닐 고리와 함께 융합되거나 또는 융합되지 않고, 탄소 상에서 R4로부터 선택된 1 내지 3개의 치환체로 독립적으로 치환되거나 또는 치환되지않고, 질소 상에서 R4로부터 선택된 화학적으로 적합한 치환체로 독립적으로 치환되거나 또는 치환되지않은
(여기서, n은 0, 1 또는 2이고; m은 1, 2 또는 3이고; Z2는 -NH-, -O-, -S- 또는 -CH2-임); 또는
(c) 분지되거나 또는 융합된, R4로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환체로 치환되거나 또는 치환되지않은, 5 내지 12개의 탄소 원자를 함유하는 비시클릭 아민이거나, 또는
Z1과 G는 함께일 수 있고;
W는 (a) -CH2-;
(b) -CH=CH-;
(c) -O-;
(d) -NR2-;
(e) -S(O)n-;
(f) -C(=O)-;
(g) -CR2(OH)-;
(h) -CONR2-;
(i) -NR2CO-;
(j); 또는
(k) -C≡C-이고;
R은 수소 또는 C1-C6알킬이고;
R2및 R3은 독립적으로 수소 또는 C1-C4알킬이고;
R4는 (a) 수소;
(b) 할로겐;
(c) C1-C6알킬;
(d) C1-C4알콕시;
(e) C1-C4아실옥시;
(f) C1-C4알킬티오;
(g) C1-C4알킬술피닐;
(h) C1-C4알킬술포닐;
(i) 히드록시 (C1-C4)알킬;
(j) 아릴 (C1-C4)알킬;
(k) -CO2H;
(l) -CN;
(m) -CONHOR;
(n) -SO2NHR;
(o) -NH2;
(p) C1-C4알킬아미노;
(q) C1-C4디알킬아미노;
(r) -NHSO2R;
(s) -NO2;
(t) -아릴; 또는
(u) -OH이고;
R5및 R6은 독립적으로 C1-C8알킬이거나, 또는 함께 C3-C10카르보시클릭 고리를 형성하고;
R7및 R8은 독립적으로
(a) 페닐;
(b) 포화 또는 불포화 C3-C10카르보시클릭 고리;
(c) -O-, -N- 및 -S-로 구성된 군으로부터 선택된 2개 이하의 헤테로원자를 함유하는 C3-C10헤테로시클릭 고리;
(d) H;
(e) C1-C6알킬이거나; 또는
(f) R5또는 R6과 함께 3 내지 8원의 질소 함유 고리를 형성하고;
직쇄 또는 고리 형태의 R7및 R8은 C1-C6알킬, 할로겐, 알콕시, 히드록시 및 카르복시로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된 3개 이하의 치환체로 치환되거나 또는 치환되지않을 수 있고, R7및 R8에 의해 형성된 고리는 페닐 고리로 융합되거나 또는 융합되지 않을 수 있고;
e는 0, 1 또는 2이고;
m은 1, 2 또는 3이고;
n은 0, 1 또는 2이고;
p는 0, 1, 2 또는 3이고;
q는 0, 1, 2 또는 3임).
다른 바람직한 화합물은 미국 특허 제5,552,412호에 기재되어 있고, 본원에서 하기 화학식 (1a)로 나타낸 화학식, 이의 광학 또는 기하 이성질체, 및 이의 제약학적으로 허용되는 비독성 산 부가염, N-옥사이드, 에스테르, 4차 암모늄염 및 프로드럭으로 설명된다:
<화학식 1a>
(식 중에서, G는이고; R4는 H, OH, F 또는 Cl이고; B 및 E는 독립적으로 CH 또는 N임).
본 발명의 방법 및 키트에 특히 바람직한 화합물은 하기와 같다:
시스-6-(4-플루오로-페닐)-5-[4-(2-피페리딘-1-일-에톡시)-페닐]-5,6,7,8-테트라히드로-나프탈렌-2-올,
(-)-시스-6-페닐-5-[4-(2-피롤리딘-1-일-에톡시)-페닐]-5,6,7,8-테트라히드로-나프탈렌-2-올,
시스-6-페닐-5-[4-(2-피롤리딘-1-일-에톡시)-페닐]-5,6,7,8-테트라히드로-나프탈렌-2-올,
시스-1-[6'-피롤리디노에톡시-3'-피리딜]-2-페닐-6-히드록시-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌,
1-(4'-피롤리디노에톡시페닐)-2-(4''-플루오로페닐)-6-히드록시-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린,
시스-6-(4-히드록시페닐)-5-[4-(2-피페리딘-1-일-에톡시)-페닐]-5,6,7,8-테트라히드로-나프탈렌-2-올,
1-(4'-피롤리디노에톡시페닐)-2-페닐-6-히드록시-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린, 및 이의 제약학적으로 허용되는 염.
(-)-시스-6-페닐-5-[4-(2-피롤리딘-1-일-에톡시)-페닐]-5,6,7,8-테트라히드로-나프탈렌-2-올의 특히 바람직한 염은 D-타르트레이트염이다.
다른 바람직한 에스트로겐 작용제/길항제는 미국 특허 제5,047,431호에 기재되어 있다. 이 화합물들의 구조는 본원에서 하기 화학식 (2)로 나타낸 화학식, 이의 광학 및 기하 이성질체, 및 이의 제약학적으로 허용되는 염, N-옥사이드, 에스테르, 4차 암모늄염 및 프로드럭으로 설명된다:
(식 중에서, R1A및 R2A는 같거나 또는 다를 수 있고, H, 메틸, 에틸 또는 벤질기임).
바람직한 화합물은 드롤록시펜이다.
다른 바람직한 에스트로겐 작용제/길항제는 미국 특허 제4,536,516호에 기재된 화합물; 4-히드록시 타목시펜 (즉, 2-페닐 부분이 4번 위치에 히드록시기를 갖는 타목시펜) 및 미국 특허 제4,623,660호에 기재된 다른 화합물; 랄록시펜: (메타논, [6-히드록시-2-(4-히드록시페닐)벤조[b]티엔-3-일][4-[2-(1-피페리디닐)에톡시]페닐]-, 염산) 및 미국 특허 제4,418,068호, 제5,393,763호, 제5,457,117호, 제5,478,847호 및 제5,641,790호에 기재된 다른 화합물; 토레미펜: (에탄아민, 2-[4-(4-클로로-1,2-디페닐-1-부테닐)페녹시]-N,N-디메틸-, (Z)-, 2-히드록시-1,2,3-프로판트리카르복실레이트 (1:1) 및 미국 특허 제4,696,949호 및 제4,996,225호에 기재된 다른 화합물; 센트크로만: 1-[2-[(4-메톡시-2,2-디메틸-3-페닐-크로만-4-일)-페녹시]-에틸]-피롤리딘 및 미국 특허 제3,822,287호에 기재된 다른 화합물; 이독시펜: 피롤리딘, 1-[4-[[1-(4-요오도페닐)-2-페닐-1-부테닐]페녹시]에틸] 및 미국 특허 제4,839,155호에 기재된 다른 화합물; 6-(4-히드록시-페닐)-5-[4-(2-피페리딘-1-일-에톡시)-벤질]-나프탈렌-2-올 및 미국 특허 제5,484,795호에 기재된 다른 화합물; 및 {4-[2-(2-아자-비시클로[2.2.1]헵트-2-일)-에톡시]-페닐}-[6-히드록시-2-(4-히드록시-페닐)-벤조[b]티오펜-3-일]-메타논 및 공개된 국제 특허출원 WO 95/10513에 기재된 다른 화합물이다. 다른 바람직한 화합물은 GW 5638 및 GW 7604를 포함하고, 이의 합성은 문헌[Willson 등,J. Med. Chem., 1994;37:1550-1552]에 기재되어 있다.
다른 바람직한 에스트로겐 작용제/길항제는 EM-652 (본원에서 화학식 (3)으로 나타낸 화학식으로 표현됨) 및 EM-800 (본원에서 화학식 (4)로 나타낸 화학식으로 표현됨)을 포함한다. EM-652 및 EM-800의 합성 및 다양한 거울상이성질체의 활성은 문헌[Gauthier 등,J. Med. Chem., 1997;40:2117-2122]에 기재되어 있다.
<화학식 3>
<화학식 4>
다른 바람직한 에스트로겐 작용제/길항제는 본원에서 하기 화학식 (5) 및 (6)으로 나타낸 화학식으로 설명된 화합물, 이의 광학 및 기하 이성질체, 및 이의 제약학적으로 허용되는 비독성 산 부가염, N-옥사이드, 에스테르, 4차 암모늄염 및프로드럭을 포함하여, TSE 424 및 미국 특허 제5,998,402호, 미국 특허 제5,985,910호, 미국 특허 제5,780,497호, 미국 특허 제5,880,137호 및 유럽 특허 출원 EP 0802183 A1에 기재된 다른 화합물을 포함한다:
<화학식 5>
<화학식 6>
(식 중에서,
R1B는 H, OH, C1-C12알킬 에스테르 (직쇄 또는 분지쇄) 또는 이의 C1-C12알킬 에테르 (직쇄, 분지쇄 또는 시클릭), 할로겐, 및 트리플루오로메틸 에테르 및 트리클로로메틸 에테르를 포함하는 C1-C4할로겐화 에테르로 구성된 군으로부터 선택되고;
R2B, R3B, R4B, R5B및 R6B는 H, OH, C1-C12알킬 에스테르 (직쇄 또는 분지쇄) 또는 이의 C1-C12알킬 에테르 (직쇄, 분지쇄 또는 시클릭), 할로겐, 트리플루오로메틸 에테르 및 트리클로로메틸 에테르를 포함하는 C1-C4할로겐화 에테르, 시아노, C1-C6알킬 (직쇄 또는 분지쇄) 및 트리플루오로메틸로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되고;
XA는 H, C1-C6알킬, 시아노, 니트로, 트리플루오로메틸 및 할로겐으로 구성된 군으로부터 선택되고;
s는 2 또는 3이고;
YA는 a)
(여기서, R7B및 R8B는 H, C1-C6알킬, 및 CN, C1-C6알킬 (직쇄 또는 분지쇄), C1-C6알콕시 (직쇄 또는 분지쇄), 할로겐, -OH, -CF3또는 -OCF3에 의해 치환되거나 또는 치환되지않은 페닐로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택됨);
b) 수소, 히드록시, 할로, C1-C4알킬, 트리할로메틸, C1-C4알콕시, 트리할로메톡시, C1-C4아실옥시, C1-C4알킬티오, C1-C4알킬술피닐, C1-C4알킬술포닐, 히드록시 (C1-C4)알킬, -CO2H, -CN, -CONHR1B, -NH2, (C1-C4알킬)아미노, 디(C1-C4알킬)아미노, -NHSO2R1B, -NHCOR1B, -NO2, 및 1 내지 3개의 (C1-C4)알킬로 치환되거나 또는 치환되지않은 페닐로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환체로 치환되거나 또는 치환되지않은, -O-, -NH-, -N(C1-C4알킬)-, -N= 및 -S(O)u- (여기서, u는 0 내지 2의 정수임)로 구성된 군으로부터 선택된 2개 이하의 헤테로원자를 함유하는, 5원의 포화, 불포화 또는 부분 불포화 헤테로시클;
c) 수소, 히드록시, 할로, C1-C4알킬, 트리할로메틸, C1-C4알콕시, 트리할로메톡시, C1-C4아실옥시, C1-C4알킬티오, C1-C4알킬술피닐, C1-C4알킬술포닐, 히드록시 (C1-C4)알킬, -CO2H, -CN, -CONHR1B, -NH2, (C1-C4알킬)아미노, 디(C1-C4알킬)아미노, -NHSO2R1B, -NHCOR1B, -NO2, 및 1 내지 3개의 (C1-C4)알킬로 치환되거나 또는 치환되지않은 페닐로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환체로 치환되거나 또는 치환되지않은, -O-, -NH-, -N(C1-C4알킬)-, -N= 및 -S(O)u- (여기서, u는 0 내지 2의 정수임)로 구성된 군으로부터 선택된 2개 이하의 헤테로원자를 함유하는, 6원의 포화, 불포화 또는 부분 불포화 헤테로시클;
d) 수소, 히드록시, 할로, C1-C4알킬, 트리할로메틸, C1-C4알콕시, 트리할로메톡시, C1-C4아실옥시, C1-C4알킬티오, C1-C4알킬술피닐, C1-C4알킬술포닐, 히드록시 (C1-C4)알킬, -CO2H, -CN, -CONHR1B, -NH2, (C1-C4알킬)아미노, 디(C1-C4알킬)아미노, -NHSO2R1B, -NHCOR1B, -NO2, 및 1 내지 3개의 (C1-C4)알킬로 치환되거나 또는 치환되지않은 페닐로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환체로 치환되거나 또는 치환되지않은, -O-, -NH-, -N(C1-C4알킬)-, -N= 및 -S(O)u- (여기서, u는 0 내지 2의 정수임)로 구성된 군으로부터 선택된 2개 이하의 헤테로원자를 함유하는, 7원의 포화, 불포화 또는 부분 불포화 헤테로시클; 또는
e) 수소, 히드록시, 할로, C1-C4알킬, 트리할로메틸, C1-C4알콕시, 트리할로메톡시, C1-C4아실옥시, C1-C4알킬티오, C1-C4알킬술피닐, C1-C4알킬술포닐, 히드록시 (C1-C4)알킬, -CO2H, -CN, -CONHR1B, -NH2, (C1-C4알킬)아미노, 디(C1-C4알킬)아미노, -NHSO2R1B, -NHCOR1B, -NO2, 및 1 내지 3개의 (C1-C4)알킬로 치환되거나 또는 치환되지않은 페닐로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환체로 치환되거나 또는 치환되지않은, -O-, -NH-, -N(C1-C4알킬)-, -N= 및 -S(O)u- (여기서, u는 0 내지 2의 정수임)로 구성된 군으로부터 선택된 2개 이하의 헤테로원자 및 분지되거나 또는 융합된 6 내지 12개의 탄소 원자를 함유하는, 비시클릭 헤테로시클임)임).
본 발명의 바람직한 화합물은
R1B는 H, OH, C1-C12알킬 에스테르 또는 이의 알킬 에테르, 및 할로겐으로 구성된 군으로부터 선택되고;
R2B, R3B, R4B, R5B및 R6B는 H, OH, C1-C12알킬 에스테르 또는 이의 알킬 에테르, 할로겐, 시아노, C1-C6알킬 및 트리할로메틸, 바람직하게는 트리플루오로메틸로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되고 (단, R1B가 H일 때, R2B는 OH가 아님);
XA는 H, C1-C6알킬, 시아노, 니트로, 트리플루오로메틸 및 할로겐으로 구성된 군으로부터 선택되고;
YA는
(여기서, R7B및 R8B는 H 및 C1-C6알킬로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되거나, 또는 -(CH2)w- (여기서, W는 2 내지 6의 정수임)에 의해 결합되어 수소, 히드록시, 할로, C1-C4알킬, 트리할로메틸, C1-C4알콕시, 트리할로메톡시, C1-C4알킬티오, C1-C4알킬술피닐, C1-C4알킬술포닐, 히드록시 (C1-C4)알킬, -CO2H, -CN, -CONH(C1-C4알킬), -NH2, C1-C4알킬아미노, C1-C4디알킬아미노, -NHSO2(C1-C4알킬), -CO(C1-C4알킬) 및 -NO2로 구성된 군으로부터 선택된 3개 이하의 치환체로 치환되거나 또는 치환되지않은 고리를 형성함)인 화학식 (5) 또는 (6)를 갖는 화합물, 이의 광학 및 기하 이성질체, 및 이의 제약학적으로 허용되는 비독성 산 부가염, N-옥사이드, 에스테르, 4차 암모늄염 및 프로드럭이다.
상기 언급된, 결합된 R7B및 R8B에 의해 형성된 고리는 아지리딘, 아제티딘,피롤리딘, 피페리딘, 헥사메틸렌아민 또는 헵타메틸렌아민 고리를 포함하나, 이에 제한되는 것은 아니다.
상기 화학식 (5) 또는 (6)의 바람직한 화합물은
R1B는 OH이고;
R2B내지 R6B는 상기 정의된 바와 같고;
XA는 Cl, NO2, CN, CF3및 CH3로 구성된 군으로부터 선택되고;
YA는
(여기서, R7B및 R8B는 -(CH2)t- (여기서, t는 4 내지 6의 정수임)로서 함께 결합하여 수소, 히드록시, 할로, C1-C4알킬, 트리할로메틸, C1-C4알콕시, 트리할로메톡시, C1-C4알킬티오, C1-C4알킬술피닐, C1-C4알킬술포닐, 히드록시 (C1-C4)알킬, -CO2H, -CN, -CONH(C1-C4)알킬, -NH2, C1-C4알킬아미노, 디(C1-C4)알킬아미노, -NHSO2(C1-C4)알킬, -NHCO(C1-C4)알킬 및 -NO2로 구성된 군으로부터 선택된 3개 이하의 치환체로 치환되거나 또는 치환되지않은 고리를 형성함)인 화합물, 이의 광학 및 기하 이성질체, 및 이의 제약학적으로 허용되는 비독성 산 부가염, N-옥사이드, 에스테르, 4차 암모늄염 및 프로드럭이다.
또다른 바람직한 화합물은 본원에서 하기 화학식 (5a)로 나타낸 화학식으로설명되는 TSE-424이다:
<화학식 5a>
본 발명의 에스트로겐 작용제/길항제는 제약학적으로 허용되는 염의 형태로 투여될 수 있다. 염은 편의상, 유기 화학에서 통상적인 바와 같이, 염기성인 경우 화합물을 적당한 산과 반응시킴으로써 형성된다. 염은 일반적으로 완만한 온도에서 높은 수율로 급격히 형성되고, 종종 합성의 최종 단계로서 적당한 산성 세척물로부터 화합물을 단리하기만 해도 제조된다. 염 형성 산은 적당한 유기 용매, 또는 알칸올, 케톤 또는 에스테르와 같은 수성 유기 용매에 용해된다. 한편, 유리 염기 형태의 화합물을 목적으로 하는 경우, 통상적으로 행하는 바에 따라 염기의 최종 세척 단계로부터 이를 단리한다. 염산염을 제조하기 위한 바람직한 기술은 유리 염기를 적당한 용매에 용해시키고, 분자체 상에서와 같이 용액을 완전히 건조시킨 후, 염산 가스를 발포시키는 것이다. (-)-시스-6-페닐-5-[4-(2-피롤리딘-1-일-에톡시)-페닐]-5,6,7,8-테트라히드로-나프탈렌-2-올의 바람직한 염은 D-(-)-타르트레이트염이다. 또한, 무정형의 에스트로겐 작용제/길항제를 투여하는 것이 가능하다는 것도 인식할 것이다.
"제약학적으로 허용되는 염"이라는 표현은 제약학적으로 허용되는 산 부가염 및 제약학적으로 허용되는 양이온성염 모두를 포함한다. "제약학적으로 허용되는 양이온성염"이라는 표현은 알칼리 금속염 (예, 나트륨 및 칼륨), 알칼리 토금속염 (예, 칼슘 및 마그네슘), 알루미늄염, 암모늄염, 및 벤자틴 (N,N'-디벤질에틸렌디아민), 콜린, 디에탄올아민, 에틸렌디아민, 메글루민 (N-메틸글루카민), 베네타민 (N-벤질펜에틸아민), 디에틸아민, 피페라진, 트로메타민 (2-아미노-2-히드록시메틸-1,3-프로판디올) 및 프로카인과 같은 유기 아민과의 염과 같은 염을 정의하나, 이에 제한되는 것은 아니다. "제약학적으로 허용되는 산 부가염"이라는 표현은 염산염, 브롬화수소산염, 술페이트, 히드로겐 술페이트, 포스페이트, 히드로겐 포스페이트, 디히드로겐포스페이트, 아세테이트, 숙시네이트, 시트레이트, 메탄술포네이트 (메실레이트) 및 p-톨루엔술포네이트 (토실레이트)와 같은 염을 정의하나, 이에 제한되는 것은 아니다.
당업계의 숙련가는 본 발명의 일부 에스트렌 작용제/길항제가 특정 입체화학적, 호변이성적 또는 기하학적 배열로 존재함으로써 입체이성질체, 호변이성질체 및 배위 이성질체를 생성할 수 있는 하나 이상의 원자를 함유할 것이라는 것을 인식할 것이다. 이러한 모든 호변이성질체, 이성질체들 및 이들의 혼합물은 본 발명 내에 포함된다. 또한, 본 발명의 화합물의 수화물 및 용매화물도 포함된다.
본 발명은 또한 상기 기술된 것과 구조적으로 동일하나, 사실상 하나 이상의원자가 원래 일반적으로 발견되는 원자 질량 또는 질량 번호와 다른 원자 질량 또는 질량 번호를 갖는 원자로 치환된, 동위원소로 표지된 에스트로겐 작용제/길항제를 포함한다. 본 발명의 화합물에 혼입될 수 있는 동위원소의 예는 각각2H,3H,13C,14C,15N,18O,17O,31P,32P,35S,18F 및36Cl과 같은 수소, 탄소, 질소, 산소, 인, 황, 불소 및 염소의 동위원소를 포함한다. 상기 언급된 동위원소 및(또는) 다른 원소의 다른 동위원소를 함유하는 본 발명의 화합물, 이의 프로드럭, 및 상기 화합물 및 상기 프로드럭의 제약학적으로 허용되는 염은 본 발명의 범위 내이다. 본 발명의 일부 동위원소로 표지된 화합물, 예를 들면,3H 및14C와 같은 방사성동위원소가 혼입된 것은 약물 및(또는) 기질 조직 분포 분석법에 유용하다. 삼중수소표지, 즉,3H 및 탄소-14, 즉,14C 동위원소는 제조의 용이성 및 검출감도 때문에 특히 바람직하다. 더욱이, 중수소, 즉,2H와 같은 더 무거운 동위원소로의 치환은 더 큰 대사 안정성, 예를 들면, 증가된 생체내 반감기 또는 감소된 투여 요구로부터 기인하는 일정한 치료적 이점을 제공할 수 있고, 따라서, 어떤 경우에 있어서는 바람직할 수 있다. 본 발명의 동위원소로 표지된 화합물 및 이의 프로드럭은 일반적으로 공지되거나 또는 참고문헌에 실린 공정을 수행하고, 동위원소로 표지되지 않은 시약을 쉽게 입수가능한 동위원소로 표지된 시약으로 치환함으로써 제조할 수 있다.
당업계의 숙련가는 접근가능한 히드록시기를 갖는 생리학적으로 활성인 화합물을 제약학적으로 허용되는 에스테르의 형태로 투여할 수 있다는 것을 인식할 것이다. 본 발명의 화합물은 히드록시기 상에 형성된 에스테르로서 효과적으로 투여될 수 있다. 제약 화학에서 오래 동안 공지되어 온 바와 같이, 에스테르기의 적절한 선택에 의해 화합물의 작용 속도 또는 지속 기간을 조절하는 것이 가능하다.
본 발명의 화합물이 에스테르를 함유할 경우, 일정한 에스테르기가 바람직하다. 에스테르기가 -COOR (여기서, R은 C1-C14알킬, C1-C3클로로알킬, C1-C3플루오로알킬, C5-C7시클로알킬, 페닐, 또는 C1-C4알킬, C1-C4알콕시, 히드록시, 니트로, 클로로, 플루오로 또는 트리(클로로 또는 플루오로)메틸로 단일- 또는 이중 치환된 페닐임)로 나타내어질 경우, 화학식 (I), (IA), (II), (III), (IV), (V), (Va) 또는 (VI)의 화합물을 포함하는 에스트로겐 작용제/길항제는 상기 정의된 바와 같은 다양한 위치에서 에스테르기를 함유할 수 있다.
개체에 투여될 본 발명의 화합물의 투여량은 꽤 광범위하게 변할 수 있고, 주치의의 판단에 달려있다. 상당한 분자량을 갖는 대다수를 형성하는 염인 라우레에이트와 같은 염의 형태로 화합물이 투여될 경우, 이 화합물의 투여량을 조절할 필요가 있을 수 있다는 것을 주목해야 한다. 본 발명에 따라 투여되는 화합물의 구체적인 투여량은 예를 들면, 투여되는 화합물, 투여 경로 및 치료될 상태의 경중도를 포함하는 요인에 의해 결정될 것이다.
하기 투여량은 약 65 kg 내지 약 70 kg의 체중을 갖는 보통 사람에 대한 것이다. 숙련된 개업의는 개체의 병력을 기초로 하여 65 kg 내지 70 kg 범위 외에속하는 체중을 갖는 개체에 요구되는 투여량을 쉽게 결정할 수 있을 것이다. 여기에 제시된 모든 투여량은 유리 염기 형태의 에스트로겐 작용제/길항제의 일일 투여량이다. 염 또는 수화물과 같은 유리 염기 형태가 아닌 형태에 대한 투여량은 관여된 종류의 분자량에 대하여 단비(simple ratio)를 수행함으로써 쉽게 계산할 수 있다.
에스트로겐 작용제/길항제의 효과적인 투여 속도의 일반적인 범위는 약 0.001 mg/일 내지 약 200 mg/일이다. 바람직한 속도 범위는 약 0.010 mg/일 내지 약 100 mg/일이다. 물론, 화합물의 일일 투여량을 하루 중 다른 시간에 조금씩 투여하는 것이 종종 유용하다. 그러나, 어떠한 경우에서도, 투여된 화합물의 양은 특정 에스트로겐 작용제/길항제의 효능, 화합물의 가용성, 사용된 제형 및 투여 경로와 같은 인자에 의존할 것이다.
제형화 방법은 당업계에 널리 공지되어 있으며, 예를 들면, 문헌[Remington: The Science and Practice of Pharmacy, Mack Publishing Company, Easton, Pa., 19th Edition (1995)]에 기재되어 있다. 본 발명 내에서 유용한 제약 조성물은 비발열성 멸균 용액 또는 현탁액, 코팅된 캡슐, 좌제, 동결건조된 분말, 경피 팻취의 형태 또는 당업계에 공지된 다른 형태일 수 있다.
캡슐은 화합물을 적당한 희석제와 혼합하고, 혼합물의 적당량을 캡슐에 충전함으로써 제조한다. 통상의 희석제는 다양한 종류의 전분, 분말 셀룰로스, 특히 결정질 및 미세결정질 셀룰로스, 과당, 만니톨 및 슈크로스와 같은 당, 곡물 가루 및 유사한 식용 분말과 같은 불활성 분말 물질을 포함한다.
정제는 직접 압축, 습윤 과립 또는 건식 과립에 의해 제조한다. 이들의 조성물은 통상 화합물 뿐만 아니라 희석제, 결합제, 윤활제 및 붕해제를 포함한다. 대표적인 희석제는 예를 들면, 다양한 유형의 전분, 락토스, 만니톨, 카올린, 칼슘 포스페이트 또는 술페이트, 염화나트륨과 같은 무기염 및 가루 설탕을 포함한다. 또한, 분말 셀룰로스 유도체도 유용하다. 대표적인 정제 결합제는 전분, 젤라틴, 및 당(예, 락토스, 과당, 글루코스 등)과 같은 물질이다. 또한, 아라비아 고무, 알기네이트, 메틸셀룰로스, 폴리비닐피롤리딘 등을 포함하여, 천연 및 합성 고무도 알맞다. 또한, 폴리에틸렌 글리콜, 에틸셀룰로스 및 왁스도 결합제로 이용할 수 있다.
윤활제는 정제 및 펀치가 다이에 달라붙는 것을 방지하기 위해 정제에 필요할 수 있다. 윤활제는 탈크, 마그네슘 및 칼슘 스테아레이트와 같은 윤활 고체, 스테아르산 및 수소화 식물유로부터 선택된다.
정제 붕해제는 정제가 습윤될 때 정제의 붕해를 촉진시켜 화합물을 방출시키는 물질이다. 이들은 전분, 점토, 셀룰로스, 알긴 및 고무, 특히, 옥수수 및 감자 전분, 메틸셀룰로스, 한천, 벤토나이트, 목질 셀룰로스, 천연 분말 스폰지, 양이온 교환 수지, 알긴산, 구아검, 감귤류 펄프를 포함하고, 예를 들면, 나트륨 라우릴 술페이트 뿐만 아니라 카르복시메틸셀룰로스도 사용할 수 있다.
정제는 종종 향미료 및 밀봉제인 당으로 코팅되거나, 또는 필름 형성 보호제로 코팅되어 정제의 용해 속성을 변화시킨다. 또한, 화합물은 당업계에 널리 확립되어 있는 바와 같이, 조성물에 만니톨과 같은 향미 물질 다량을 사용함으로써 저작정으로 제형화될 수 있다.
화합물을 좌제로 투여하는 것이 바람직할 경우, 대표적인 기제를 사용할 수 있다. 코코아 버터는 전통적인 좌제 기제이며, 왁스를 첨가하여 융점을 약간 증가시키는 것에 의해 변화될 수 있다. 특히, 다양한 분자량의 폴리에틸렌 글리콜을 포함하는 수 혼합성 좌제 기제가 널리 사용되고 있다.
화합물의 효과는 적당한 제형에 의해 지연되거나 또는 연장될 수 있다. 예를 들면, 화합물의 서서히 용해하는 펠렛을 제조하여 정제 또는 캡슐에 혼입할 수 있다. 몇 개의 상이한 용해 속도를 갖는 펠렛을 제조하여 펠렛의 혼합물과 함께 캡슐에 충전함으로써 기술을 개선할 수 있다. 정제 또는 캡슐을 예상가능한 기간 동안 용해에 견디는 필름으로 코팅할 수 있다. 국소 제제는 화합물의 지연된(지연되거나) 연장된 경피 흡수를 가져오도록 디자인될 수 있다. 심지어는 비경구 제제도 혈청에서 서서히 분포하게 하는 오일성 또는 유제화된 비히클에 화합물을 용해 또는 현탁시킴으로써 장시간 작용성으로 할 수 있다.
용어 "프로드럭"은 생체 내에서 전환되어 본 발명의 화합물을 생성하는 화합물을 의미한다. 전환은 혈액에서 가수분해를 거치는 것과 같은 다양한 기전에 의해 일어날 수 있다. 프로드럭의 사용에 관한 토론은 문헌[T. Higuchi 및 W. Stella, "Pro-drugs as Novel Delivery Systems," Vol. 14,A.C.S. Symposium Series; 및Bioreversible Carriers in Drug Design, ed. Edward B. Roche, American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 1987]에 의해 제공된다.
예를 들면, 본 발명의 화합물이 카르복실산 관능기를 함유하는 경우, 프로드럭은 산기의 수소 원자를 (C1-C8)알킬, (C2-C12)알카노일옥시메틸, 4 내지 9개의 탄소 원자를 갖는 1-(알카노일옥시)에틸, 5 내지 10개의 탄소 원자를 갖는 1-메틸-1-(알카노일옥시)-에틸, 3 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 알콕시카르보닐옥시메틸, 4 내지 7개의 탄소 원자를 갖는 1-(알콕시카르보닐옥시)에틸, 5 내지 8개의 탄소 원자를 갖는 1-메틸-1-(알콕시카르보닐옥시)에틸, 3 내지 9개의 탄소 원자를 갖는 N-(알콕시카르보닐)아미노메틸, 4 내지 10개의 탄소 원자를 갖는 1-(N-알콕시카르보닐)아미노에틸, 3-프탈리딜, 4-크로토노락토닐, 감마-부티로락톤-4-일, 디-N,N-(C1-C2)알킬아미노(C2-C3)알킬 (예, 베타-디메틸아미노에틸), 카르바모일-(C1-C2)알킬, N,N-디(C1-C2)알킬카르바모일-(C1-C2)알킬, 및 피페리디노-, 피롤리디노- 또는 모르폴리노(C2-C3)알킬과 같은 기로 치환함으로써 형성된 에스테르를 포함할 수 있다.
유사하게, 본 발명의 화합물이 알콜 관능기를 포함하는 경우, 프로드럭은 알콜기의 수소 원자를 (C1-C6)알카노일옥시메틸, 1-((C1-C6)알카노일옥시)에틸, 1-메틸-1-((C1-C6)알카노일옥시)에틸, (C1-C6)알콕시카르보닐옥시메틸, N-(C1-C6)알콕시카르보닐아미노메틸, 숙시노일, (C1-C6)알카노일, α-아미노(C1-C4)알카노일, 아릴아실 및 α-아미노아실, 또는 각 α-아미노아실기가 천연 L-아미노산, P(O)(OH)2, -P(O)(O(C1-C6)알킬)2또는 글리코실 (헤미아세탈 형태의 탄수화물의 히드록실기의 제거에 기인하는 라디칼)로부터 독립적으로 선택되는 α-아미노아실-α-아미노아실과 같은 기로 치환함으로써 형성될 수 있다.
본 발명의 화합물이 아민 관능기를 포함하는 경우, 프로드럭은 아민기의 수소 원자를 RX-카르보닐, RXO-카르보닐, NRXRX1-카르보닐 (여기서, RX및 RX1은 각각 독립적으로 (C1-C10)알킬, (C3-C7)시클로알킬 또는 벤질이거나, 또는 RX-카르보닐은 천연 α-아미노아실, 천연 α-아미노아실-천연 α-아미노아실, -C(OH)C(O)OYX(여기서, YX는 H, (C1-C6)알킬, 또는 벤질임), -C(OYX0)YX1(여기서, YX0는 (C1-C4)알킬이고, YX1은 (C1-C6)알킬, 카르복시(C1-C6)알킬, 아미노(C1-C4)알킬, 또는 모노-N- 또는 디-N,N-(C1-C6)알킬아미노알킬임), -C(YX2)YX3(여기서, YX2는 H 또는 메틸이고, YX3은 모노-N- 또는 디-N,N-(C1-C6)알킬아미노, 모르폴리노, 피페리딘-1-일 또는 피롤리딘-1-일임)임)과 같은 기로 치환함으로써 형성될 수 있다.
유리하게는, 본 발명은 또한 간암, 난소암, 데스모이드 종양, 신경교종, 췌장암 또는 신세포 암종을 치료하기 위해 소비자에 의해 사용될 키트를 제공한다. 키트는 a) 에스트로겐 작용제/길항제를 포함하는 제약 조성물; 및 b) 간암, 난소암, 데스모이드 종양, 신경교종, 췌장암 또는 신세포 암종을 치료할 제약 조성물의 사용 방법을 기재한 지시서를 포함한다.
본원에서 사용된 "키트"는 제약 조성물을 함유하기 위한 용기를 포함하고, 또한 분할된 병 또는 분할된 호일 포장과 같은 분할된 용기를 포함할 수 있다. 용기는 예를 들면, 종이 또는 판지 상자, 유리 또는 플라스틱 병 또는 단지, 재밀봉가능한 주머니(예를 들면, 다른 용기로 옮기기 위한 정제의 "보급품"을 보유하기 위한 것), 또는 치료 스케줄에 따라 포장을 눌러서 개별 용량을 나오게 하는 블리스터 포장과 같은, 제약학적으로 허용되는 물질로 제조된 당업계에 공지된 어떠한 적당한 모양 또는 형태라도 될 수 있다. 사용된 용기는 관련된 엄밀한 제형에 의존할 수 있다. 예를 들면, 통상의 판지 상자는 일반적으로 현탁액을 보유하는데 사용될 수 없을 것이다. 하나 이상의 용기를 단일 포장에서 함께 사용하여 단일 제형을 판매할 수 있을 것이다. 예를 들면, 정제를 병에 넣은 다음, 이것을 다시 상자 내에 넣을 수 있다.
이러한 키트의 한 예는 소위 블리스터 포장이다. 블리스터 포장은 포장업계에 널리 알려져 있으며, 제약학적 단위 제형 (정제, 캡슐 등)의 포장에 널리 사용되고 있다. 블리스터 포장은 일반적으로 바람직하게는 투명한 플라스틱 물질로 된 박으로 덮인 한 시트의 비교적 딱딱한 물질로 구성되어 있다. 포장 과정 중, 플라스틱 박에 움푹 들어간 곳이 형성된다. 이 움푹 들어간 곳은 포장될 각각의 정제 또는 캡슐의 크기 및 모양을 가지거나, 또는 포장될 다수의 종제 및(또는) 캡슐을 수용할 정도의 크기 및 모양을 가질 수 있다. 이어서, 정제 또는 캡슐을 움푹 들어간 곳에 놓고, 움푹 들어간 곳이 형성된 방향과 반대인 박에 직면하여 비교적 딱딱한 물질로 된 시트를 플라스틱 박에 대해 밀봉한다. 결과적으로, 정제 또는 캡슐은 목적한 바와 같이, 플라스틱 박과 시트 사이의 움푹 들어간 곳에서 개별적으로 밀봉되거나 또는 집단적으로 밀봉된다. 바람직하게는, 시트의 강도는 수동으로 움푹 들어간 곳에 압력을 가하여 움푹 들어간 곳에 위치하는 시트에 개구가 형성됨으로써 정제 또는 캡슐이 블리스터 포장으로부터 이탈될 수 있는 정도이다. 이어서, 정제 또는 캡슐이 상기 개구를 거쳐 이탈될 수 있다.
의사, 약사 또는 다른 건강 관리자, 또는 환자를 위해 예를 들면, 숫자가 구체화된 정제 또는 캡슐을 복용해야 하는 요법일에 대응하도록 정제 또는 캡슐 옆에 숫자를 기록한 형태의 정보 및(또는) 지시를 갖는 유형의 기록된 기억 보조물, 또는 동일한 유형의 정보를 갖는 카드를 제공하는 것이 바람직할 수 있다. 이러한 기억 보조물의 또다른 예는 예를 들면, "제1주, 월요일, 화요일,"...등..."제2주, 월요일, 화요일,..." 등과 같이 카드 상에 인쇄된 달력이 있다. 기억 보조물의 다른 변형물은 쉽게 알 수 있을 것이다. "일일 투여량"은 당일에 복용할 단일 정제 또는 캡슐, 또는 여러 개의 정제 또는 캡슐일 수 있다.
키트의 또다른 구체적인 태양은 한 번에 하나씩 일일 투여량을 분배하도록 디자인된 분배기이다. 바람직하게는, 분배기는 요법에의 순응도를 더 촉진하기 위해 기억 보조물을 가진다. 이러한 기억 보조물의 예는 분배된 일일 투여량의 수를 지시하는 기계적 계수기이다. 이러한 기억 보조물의 또다른 예는 예를 들면, 마지막 일일 투여량이 복용된 날을 판독하고(판독하거나) 다음 투여량이 복용되어야 할 경우 이를 알려주는 액정 판독기 또는 청취가능한 암시 신호와 결합된 전지 동력의 마이크로-칩 메모리(micro-chip memory)이다.
또한, 본 발명의 키트는 에스트로겐 작용제/길항제 이외에, 하나 이상의 제약적으로 활성인 부가적 화합물을 포함할 수 있다. 바람직하게는, 부가적 화합물은 또다른 에스트로겐 작용제/길항제, 또는 간암, 난소암, 데스모이드 종양, 신경교종, 췌장암 또는 신세포 암종을 치료하는데 유용한 또다른 화합물이다. 부가적 화합물 또는 화합물들은 에스트로겐 작용제/길항제와 동일하거나 또는 상이한 제형으로 투여될 수 있다. 마찬가지로, 부가적 화합물은 에스트로겐 작용제/길항제와 동일하거나 또는 상이한 시간에 투여될 수 있다.
본 발명의 에스트로겐 작용제/길항제와 함께 사용될 수 있는, 간암, 난소암, 데스모이드 종양, 신경교종, 췌장암 또는 신세포 암종을 치료하기 위해 사용되는 화합물은 5-플루오로우라실; 시스플라틴; 파크리탁셀; 온코나제; 토포테칸; 헥사메틸아민; 이소파미드; 독소루비신; 에토포사이드; 블레오마이신; 카르무스틴, 로무스틴, 프로카르바진, 세무스틴 및 빈크리스틴과 같은 니트로소우레아; 메토트렉세이트; 카르보플라틴; 악티노마이신 D; 및 스트렙토조신을 포함한다. 또한, 본 발명의 에스트로겐 작용제/길항제는 방사선 요법과 함께 사용될 수 있다.
특허 및 특허 출원을 포함하여, 본원에 인용된 모든 문헌은 본원에 참고로 인용된다.
본 발명의 에스트로겐 작용제/길항제, 또는 이를 함유하는 키트는 간암, 난소암, 데스모이드 종양, 신경교종, 췌장암 또는 신세포 암종을 치료하는데 사용될 수 있다.

Claims (11)

  1. 하기 화학식 (I)의 화합물인 에스트로겐 작용제/길항제, 이의 광학 또는 기하 이성질체, 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염, N-옥사이드, 에스테르, 4차 암모늄염 또는 프로드럭의 치료학적 유효량을 포함하는, 간암, 난소암, 데스모이드 종양, 신경교종, 췌장암 또는 신세포 암종을 치료하기 위한 제약 조성물.
    <화학식 I>
    (식 중에서,
    A는 CH2또는 NR이고;
    B, D 및 E는 독립적으로 CH 또는 N이고;
    Y는 (a) R4로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환체로 치환되거나 또는 치환되지않은 페닐;
    (b) R4로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환체로 치환되거나 또는 치환되지않은 나프틸;
    (c) R4로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환체로 치환되거나 또는 치환되지않은 C3-C8시클로알킬;
    (d) R4로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환체로 치환되거나 또는 치환되지않은 C3-C8시클로알케닐;
    (e) R4로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환체로 치환되거나 또는 치환되지않은, -O-, -NR2- 및 -S(0)n-으로 구성된 군으로부터 선택된 2개 이하의 헤테로원자를 함유하는 5원의 헤테로시클;
    (f) R4로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환체로 치환되거나 또는 치환되지않은, -O-, -NR2- 및 -S(0)n-으로 구성된 군으로부터 선택된 2개 이하의 헤테로원자를 함유하는 6원의 헤테로시클; 또는
    (g) R4로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환체로 치환되거나 또는 치환되지않은, -O-, -NR2- 및 -S(0)n-으로 구성된 군으로부터 선택된 2개 이하의 헤테로원자를 함유하는, 페닐 고리로 융합된 5 또는 6원의 헤테로시클릭 고리로 구성된 비시클릭 고리계이고;
    Z1은 (a) -(CH2)pW(CH2)q-;
    (b) -O(CH2)pCR5R6-;
    (c) -O(CH2)pW(CH2)q-;
    (d) -OCHR2CHR3-; 또는
    (e) -SCHR2CHR3-이고;
    G는 (a) -NR7R8;
    (b) 인접한 탄소 원자 상에서 1 또는 2개의 페닐 고리와 함께 융합되거나 또는 융합되지 않고, 탄소 상에서 R4로부터 선택된 1 내지 3개의 치환체로 독립적으로 치환되거나 또는 치환되지않고, 질소 상에서 R4로부터 선택된 화학적으로 적합한 치환체로 독립적으로 치환되거나 또는 치환되지않은
    (여기서, n은 0, 1 또는 2이고; m은 1, 2 또는 3이고; Z2는 -NH-, -O-, -S- 또는 -CH2-임); 또는
    (c) 분지되거나 또는 융합된, R4로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환체로 치환되거나 또는 치환되지않은, 5 내지 12개의 탄소 원자를 함유하는비시클릭 아민이거나, 또는
    Z1과 G는 함께일 수 있고;
    W는 (a) -CH2-;
    (b) -CH=CH-;
    (c) -O-;
    (d) -NR2-;
    (e) -S(O)n-;
    (f) -C(=O)-;
    (g) -CR2(OH)-;
    (h) -CONR2-;
    (i) -NR2CO-;
    (j); 또는
    (k) -C≡C-이고;
    R은 수소 또는 C1-C6알킬이고;
    R2및 R3은 독립적으로 수소 또는 C1-C4알킬이고;
    R4는 (a) 수소;
    (b) 할로겐;
    (c) C1-C6알킬;
    (d) C1-C4알콕시;
    (e) C1-C4아실옥시;
    (f) C1-C4알킬티오;
    (g) C1-C4알킬술피닐;
    (h) C1-C4알킬술포닐;
    (i) 히드록시 (C1-C4)알킬;
    (j) 아릴 (C1-C4)알킬;
    (k) -CO2H;
    (l) -CN;
    (m) -CONHOR;
    (n) -SO2NHR;
    (o) -NH2;
    (p) C1-C4알킬아미노;
    (q) C1-C4디알킬아미노;
    (r) -NHSO2R;
    (s) -NO2;
    (t) -아릴; 또는
    (u) -OH이고;
    R5및 R6은 독립적으로 C1-C8알킬이거나, 또는 함께 C3-C10카르보시클릭 고리를 형성하고;
    R7및 R8은 독립적으로
    (a) 페닐;
    (b) 포화 또는 불포화 C3-C10카르보시클릭 고리;
    (c) -O-, -N- 및 -S-로 구성된 군으로부터 선택된 2개 이하의 헤테로원자를 함유하는 C3-C10헤테로시클릭 고리;
    (d) H;
    (e) C1-C6알킬이거나; 또는
    (f) R5또는 R6과 함께 3 내지 8원의 질소 함유 고리를 형성하고;
    직쇄 또는 고리 형태의 R7및 R8은 C1-C6알킬, 할로겐, 알콕시, 히드록시 및 카르복시로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된 3개 이하의 치환체로 치환되거나 또는 치환되지않을 수 있고, R7및 R8에 의해 형성된 고리는 페닐 고리로 융합되거나 또는 융합되지 않을 수 있고;
    e는 0, 1 또는 2이고;
    m은 1, 2 또는 3이고;
    n은 0, 1 또는 2이고;
    p는 0, 1, 2 또는 3이고;
    q는 0, 1, 2 또는 3임)
  2. 제 1항에 있어서, 에스트로겐 작용제/길항제가 하기 화학식 (IA)의 화합물, 이의 광학 또는 기하 이성질체, 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염, N-옥사이드, 에스테르, 4차 암모늄염 또는 프로드럭인 제약 조성물.
    <화학식 IA>
    (식 중에서, G는이고; R4는 H, OH, F 또는 Cl이며; B 및 E는 독립적으로 CH 또는 N임)
  3. 제 1항에 있어서, 에스트로겐 작용제/길항제가 (-)-시스-6-페닐-5-[4-(2-피롤리딘-1-일-에톡시)-페닐]-5,6,7,8-테트라히드로-나프탈렌-2-올, 이의 광학 또는 기하 이성질체, 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염, N-옥사이드, 에스테르, 4차 암모늄염 또는 프로드럭인 제약 조성물.
  4. 제 1항에 있어서, 에스트로겐 작용제/길항제가 (-)-시스-6-페닐-5-[4-(2-피롤리딘-1-일-에톡시)-페닐]-5,6,7,8-테트라히드로-나프탈렌-2-올, D-타르트레이트염인 제약 조성물.
  5. 하기로부터 선택된 에스트로겐 작용제/길항제 화합물의 치료학적 유효량을 포함하는, 간암, 난소암, 데스모이드 종양, 신경교종, 췌장암 또는 신세포 암종을 치료하기 위한 제약 조성물:
    A) 4-히드록시 타목시펜, 드롤록시펜, 토레미펜, 센트크로만, 이독시펜, 랄록시펜, 6-(4-히드록시-페닐)-5-[4-(2-피페리딘-1-일-에톡시)-벤질]-나프탈렌-2-올, {4-[2-(2-아자-비시클로[2.2.1]헵트-2-일)-에톡시]-페닐}-[6-히드록시-2-(4-히드록시-페닐)-벤조[b]티오펜-3-일]-메타논, EM-652, EM-800, GW 5638, GW 7604, 이의 광학 또는 기하 이성질체, 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염, N-옥사이드, 에스테르, 4차 암모늄염 또는 프로드럭;
    B) 하기 화학식 (V) 또는 (VI)의 화합물, 이의 광학 또는 기하 이성질체, 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염, N-옥사이드, 에스테르, 4차 암모늄염 또는 프로드럭;
    C) 하기 화학식 (Va)의 화합물, 이의 광학 또는 기하 이성질체, 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염, N-옥사이드, 에스테르, 4차 암모늄염 또는 프로드럭; 또는
    D) 하기 화학식 (III) (EM-652) 또는 화학식 (IV) (EM-800)의 화합물, 이의 광학 또는 기하 이성질체, 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염, N-옥사이드, 에스테르, 4차 암모늄염 또는 프로드럭.
    <화학식 V>
    <화학식 VI>
    (식 중에서,
    R1B는 H, OH, -O-C(O)-C1-C12알킬 (직쇄 또는 분지쇄), -O-C1-C12알킬 (직쇄, 분지쇄 또는 시클릭), 할로겐 및 C1-C4할로겐화 에테르로 구성된 군으로부터 선택되고;
    R2B, R3B, R4B, R5B및 R6B는 H, OH, -O-C(O)-C1-C12알킬 (직쇄 또는 분지쇄), -O-C1-C12알킬 (직쇄, 분지쇄 또는 시클릭), 할로겐, C1-C4할로겐화 에테르, 시아노, C1-C6알킬 (직쇄 또는 분지쇄) 및 트리플루오로메틸로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되고;
    XA는 H, C1-C6알킬, 시아노, 니트로, 트리플루오로메틸 및 할로겐으로 구성된 군으로부터 선택되고;
    s는 2 또는 3이고;
    YA는
    (여기서,
    a) R7B및 R8B는 H, C1-C6알킬, 및 CN, C1-C6알킬 (직쇄 또는 분지쇄), C1-C6알콕시 (직쇄 또는 분지쇄), 할로겐, -OH, -CF3또는 -OCF3에 의해 치환되거나 또는 치환되지않은 페닐로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되거나;
    b) R7B및 R8B는 결합하여 수소, 히드록시, 할로, C1-C4알킬, 트리할로메틸, C1-C4알콕시, 트리할로메톡시, C1-C4아실옥시, C1-C4알킬티오, C1-C4알킬술피닐, C1-C4알킬술포닐, 히드록시 (C1-C4)알킬, -CO2H, -CN, -CONHR1B, -NH2, -NH(C1-C4알킬), -N(C1-C4알킬)2, -NHSO2R1B, -NHCOR1B, -NO2, 및 1 내지 3개의 (C1-C4)알킬로 치환되거나 또는 치환되지않은 페닐로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환체로 치환되거나 또는 치환되지않은, 1개의 질소 헤테로원자를 함유하는, 5원의 포화 헤테로시클을 형성하거나;
    c) R7B및 R8B는 결합하여 수소, 히드록시, 할로, C1-C4알킬, 트리할로메틸, C1-C4알콕시, 트리할로메톡시, C1-C4아실옥시, C1-C4알킬티오, C1-C4알킬술피닐, C1-C4알킬술포닐, 히드록시 (C1-C4)알킬, -CO2H, -CN, -CONHR1B, -NH2, -NH(C1-C4알킬), -N(C1-C4알킬)2, -NHSO2R1B, -NHCOR1B, -NO2, 및 1 내지 3개의 (C1-C4)알킬로 치환되거나 또는 치환되지않은 페닐로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환체로 치환되거나 또는 치환되지않은, 1개의 질소 헤테로원자를 함유하는, 6원의 포화 헤테로시클을 형성하거나;
    d) R7B및 R8B는 결합하여 수소, 히드록시, 할로, C1-C4알킬, 트리할로메틸, C1-C4알콕시, 트리할로메톡시, C1-C4아실옥시, C1-C4알킬티오, C1-C4알킬술피닐, C1-C4알킬술포닐, 히드록시 (C1-C4)알킬, -CO2H, -CN, -CONHR1B, -NH2, -NH(C1-C4알킬), -N(C1-C4알킬)2, -NHSO2R1B, -NHCOR1B, -NO2, 및 1 내지 3개의 (C1-C4)알킬로 치환되거나 또는 치환되지않은 페닐로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환체로 치환되거나 또는 치환되지않은, 1개의 질소 헤테로원자를 함유하는, 7원의 포화 헤테로시클을 형성하거나;
    e) R7B및 R8B는 결합하여 수소, 히드록시, 할로, C1-C4알킬, 트리할로메틸, C1-C4알콕시, 트리할로메톡시, C1-C4아실옥시, C1-C4알킬티오, C1-C4알킬술피닐, C1-C4알킬술포닐, 히드록시 (C1-C4)알킬, -CO2H, -CN, -CONHR1B, -NH2, -NH(C1-C4알킬), -N(C1-C4알킬)2, -NHSO2R1B, -NHCOR1B, -NO2, 및 1 내지 3개의 (C1-C4)알킬로 치환되거나 또는 치환되지않은 페닐로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환체로 치환되거나 또는 치환되지않은, 1개의 질소 헤테로원자를 함유하는, 8원의 포화 헤테로시클을 형성하거나; 또는
    f) R7B및 R8B는 결합하여 수소, 히드록시, 할로, C1-C4알킬, 트리할로메틸, C1-C4알콕시, 트리할로메톡시, C1-C4아실옥시, C1-C4알킬티오, C1-C4알킬술피닐, C1-C4알킬술포닐, 히드록시 (C1-C4)알킬, -CO2H, -CN, -CONHR1B, -NH2, -NH(C1-C4알킬), -N(C1-C4알킬)2, -NHSO2R1B, -NHCOR1B, -NO2, 및 1 내지 3개의 (C1-C4)알킬로 치환되거나 또는 치환되지않은 페닐로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환체로 치환되거나 또는 치환되지않은, 분지되거나 또는 융합된 6 내지 12개의 탄소 원자 및 1개의 질소 헤테로원자를 함유하는, 포화 비시클릭 헤테로시클을 형성함)임)
    <화학식 Va>
    <화학식 III>
    <화학식 IV>
  6. (a) 하기 화학식 (I)의 화합물, 이의 광학 또는 기하 이성질체, 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염, N-옥사이드, 에스테르, 4차 암모늄염 또는 프로드럭인 에스트로겐 작용제/길항제를 포함하는 제약 조성물, 및
    (b) 간암, 난소암, 데스모이드 종양, 신경교종, 췌장암 또는 신세포 암종을 치료할 제약 조성물의 사용 방법을 기재한 지시서를 포함하는,
    간암, 난소암, 데스모이드 종양, 신경교종, 췌장암 또는 신세포 암종을 치료하기 위한 소비자용 키트.
    <화학식 I>
    (식 중에서,
    A는 CH2또는 NR이고;
    B, D 및 E는 독립적으로 CH 또는 N이고;
    Y는 (a) R4로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환체로 치환되거나 또는 치환되지않은 페닐;
    (b) R4로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환체로 치환되거나 또는 치환되지않은 나프틸;
    (c) R4로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환체로 치환되거나 또는 치환되지않은 C3-C8시클로알킬;
    (d) R4로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환체로 치환되거나 또는 치환되지않은 C3-C8시클로알케닐;
    (e) R4로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환체로 치환되거나 또는 치환되지않은, -O-, -NR2- 및 -S(0)n-으로 구성된 군으로부터 선택된 2개 이하의 헤테로원자를 함유하는 5원의 헤테로시클;
    (f) R4로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환체로 치환되거나 또는 치환되지않은, -O-, -NR2- 및 -S(0)n-으로 구성된 군으로부터 선택된 2개 이하의 헤테로원자를 함유하는 6원의 헤테로시클; 또는
    (g) R4로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환체로 치환되거나 또는 치환되지않은, -O-, -NR2- 및 -S(0)n-으로 구성된 군으로부터 선택된 2개 이하의 헤테로원자를 함유하는, 페닐 고리로 융합된, 5 또는 6원의 헤테로시클릭 고리로 구성된 비시클릭 고리계이고;
    Z1은 (a) -(CH2)pW(CH2)q-;
    (b) -O(CH2)pCR5R6-;
    (c) -O(CH2)pW(CH2)q-;
    (d) -OCHR2CHR3-; 또는
    (e) -SCHR2CHR3-이고;
    G는 (a) -NR7R8;
    (b) 인접한 탄소 원자 상에서 1 또는 2개의 페닐 고리와 함께 융합되거나 또는 융합되지 않고, 탄소 상에서 R4로부터 선택된 1 내지 3개의 치환체로 독립적으로 치환되거나 또는 치환되지않고, 질소 상에서 R4로부터 선택된 화학적으로 적합한 치환체로 독립적으로 치환되거나 또는 치환되지않은
    (여기서, n은 0, 1 또는 2이고; m은 1, 2 또는 3이고; Z2는 -NH-, -O-, -S- 또는 -CH2-임); 또는
    (c) 분지되거나 또는 융합된, R4로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환체로 치환되거나 또는 치환되지않은, 5 내지 12개의 탄소 원자를 함유하는 비시클릭 아민이거나, 또는
    Z1과 G는 함께일 수 있고;
    W는 (a) -CH2-;
    (b) -CH=CH-;
    (c) -O-;
    (d) -NR2-;
    (e) -S(O)n-;
    (f) -C(=O)-;
    (g) -CR2(OH)-;
    (h) -CONR2-;
    (i) -NR2CO-;
    (j); 또는
    (k) -C≡C-이고;
    R은 수소 또는 C1-C6알킬이고;
    R2및 R3은 독립적으로 수소 또는 C1-C4알킬이고;
    R4는 (a) 수소;
    (b) 할로겐;
    (c) C1-C6알킬;
    (d) C1-C4알콕시;
    (e) C1-C4아실옥시;
    (f) C1-C4알킬티오;
    (g) C1-C4알킬술피닐;
    (h) C1-C4알킬술포닐;
    (i) 히드록시 (C1-C4)알킬;
    (j) 아릴 (C1-C4)알킬;
    (k) -CO2H;
    (l) -CN;
    (m) -CONHOR;
    (n) -SO2NHR;
    (o) -NH2;
    (p) C1-C4알킬아미노;
    (q) C1-C4디알킬아미노;
    (r) -NHSO2R;
    (s) -NO2;
    (t) -아릴; 또는
    (u) -OH이고;
    R5및 R6은 독립적으로 C1-C8알킬이거나, 또는 함께 C3-C10카르보시클릭 고리를 형성하고;
    R7및 R8은 독립적으로
    (a) 페닐;
    (b) 포화 또는 불포화 C3-C10카르보시클릭 고리;
    (c) -O-, -N- 및 -S-로 구성된 군으로부터 선택된 2개 이하의 헤테로원자를 함유하는 C3-C10헤테로시클릭 고리;
    (d) H;
    (e) C1-C6알킬이거나; 또는
    (f) R5또는 R6과 함께 3 내지 8원의 질소 함유 고리를 형성하고;
    직쇄 또는 고리 형태의 R7및 R8은 C1-C6알킬, 할로겐, 알콕시, 히드록시 및카르복시로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된 3개 이하의 치환체로 치환되거나 또는 치환되지않을 수 있고, R7및 R8에 의해 형성된 고리는 페닐 고리로 융합되거나 또는 융합되지 않을 수 있고;
    e는 0, 1 또는 2이고;
    m은 1, 2 또는 3이고;
    n은 0, 1 또는 2이고;
    p는 0, 1, 2 또는 3이고;
    q는 0, 1, 2 또는 3임)
  7. 제 6항에 있어서, 에스트로겐 작용제/길항제가 하기 화학식 (IA)의 화합물, 이의 광학 또는 기하 이성질체, 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염, N-옥사이드, 에스테르, 4차 암모늄염 또는 프로드럭인 키트.
    <화학식 IA>
    (식 중에서, G는이고; R4는 H, OH, F 또는 Cl이며; B 및 E는 독립적으로 CH 또는 N임)
  8. 제 6항에 있어서, 에스트로겐 작용제/길항제가 (-)-시스-6-페닐-5-[4-(2-피롤리딘-1-일-에톡시)-페닐]-5,6,7,8-테트라히드로-나프탈렌-2-올, 이의 광학 또는 기하 이성질체, 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염, N-옥사이드, 에스테르, 4차 암모늄염 또는 프로드럭인 키트.
  9. 제 6항에 있어서, 에스트로겐 작용제/길항제가 (-)-시스-6-페닐-5-[4-(2-피롤리딘-1-일-에톡시)-페닐]-5,6,7,8-테트라히드로-나프탈렌-2-올, D-타르트레이트염인 키트.
  10. (a) 하기로부터 선택된 에스트로겐 작용제/길항제 화합물을 포함하는 제약 조성물:
    A) 4-히드록시 타목시펜, 드롤록시펜, 토레미펜, 센트크로만, 이독시펜, 랄록시펜, 6-(4-히드록시-페닐)-5-[4-(2-피페리딘-1-일-에톡시)-벤질]-나프탈렌-2-올, {4-[2-(2-아자-비시클로[2.2.1]헵트-2-일)-에톡시]-페닐}-[6-히드록시-2-(4-히드록시-페닐)-벤조[b]티오펜-3-일]-메타논, EM-652, EM-800, GW 5638, GW 7604, 이의 광학 또는 기하 이성질체, 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염, N-옥사이드, 에스테르, 4차 암모늄염 또는 프로드럭;
    B) 하기 화학식 (V) 또는 (VI)의 화합물, 이의 광학 또는 기하 이성질체, 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염, N-옥사이드, 에스테르, 4차 암모늄염 또는 프로드럭;
    C) 하기 화학식 (Va) (TSE-424)의 화합물, 이의 광학 또는 기하 이성질체, 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염, N-옥사이드, 에스테르, 4차 암모늄염 또는 프로드럭; 또는
    D) 하기 화학식 (III) (EM-652) 또는 화학식 (IV) (EM-800)의 화합물, 이의 광학 또는 기하 이성질체, 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염, N-옥사이드, 에스테르, 4차 암모늄염 또는 프로드럭, 및
    (b) 간암, 난소암, 데스모이드 종양, 신경교종, 췌장암 또는 신세포 암종을 치료할 제약 조성물의 사용 방법을 기재한 지시서를 포함하는,
    간암, 난소암, 데스모이드 종양, 신경교종, 췌장암 또는 신세포 암종을 치료하기 위한 소비자용 키트.
    <화학식 V>
    <화학식 VI>
    (식 중에서,
    R1B는 H, OH, -O-C(O)-C1-C12알킬 (직쇄 또는 분지쇄), -O-C1-C12알킬 (직쇄, 분지쇄 또는 시클릭), 할로겐 및 C1-C4할로겐화 에테르로 구성된 군으로부터 선택되고;
    R2B, R3B, R4B, R5B및 R6B는 H, OH, -O-C(O)-C1-C12알킬 (직쇄 또는 분지쇄), -O-C1-C12알킬 (직쇄, 분지쇄 또는 시클릭), 할로겐, C1-C4할로겐화 에테르, 시아노, C1-C6알킬 (직쇄 또는 분지쇄) 및 트리플루오로메틸로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되고;
    XA는 H, C1-C6알킬, 시아노, 니트로, 트리플루오로메틸 및 할로겐으로 구성된 군으로부터 선택되고;
    s는 2 또는 3이고;
    YA는
    (여기서,
    a) R7B및 R8B는 H, C1-C6알킬, 및 CN, C1-C6알킬 (직쇄 또는 분지쇄), C1-C6알콕시 (직쇄 또는 분지쇄), 할로겐, -OH, -CF3또는 -OCF3에 의해 치환되거나 또는 치환되지않은 페닐로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되거나;
    b) R7B및 R8B는 결합하여 수소, 히드록시, 할로, C1-C4알킬, 트리할로메틸, C1-C4알콕시, 트리할로메톡시, C1-C4아실옥시, C1-C4알킬티오, C1-C4알킬술피닐, C1-C4알킬술포닐, 히드록시 (C1-C4)알킬, -CO2H, -CN, -CONHR1B, -NH2, -NH(C1-C4알킬), -N(C1-C4알킬)2, -NHSO2R1B, -NHCOR1B, -NO2, 및 1 내지 3개의 (C1-C4)알킬로 치환되거나 또는 치환되지않은 페닐로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환체로 치환되거나 또는 치환되지않은, 1개의 질소 헤테로원자를 함유하는, 5원의 포화 헤테로시클을 형성하거나;
    c) R7B및 R8B는 결합하여 수소, 히드록시, 할로, C1-C4알킬, 트리할로메틸, C1-C4알콕시, 트리할로메톡시, C1-C4아실옥시, C1-C4알킬티오, C1-C4알킬술피닐, C1-C4알킬술포닐, 히드록시 (C1-C4)알킬, -CO2H, -CN, -CONHR1B, -NH2, -NH(C1-C4알킬), -N(C1-C4알킬)2, -NHSO2R1B, -NHCOR1B, -NO2, 및 1 내지 3개의 (C1-C4)알킬로 치환되거나 또는 치환되지않은 페닐로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환체로 치환되거나 또는 치환되지않은, 1개의 질소 헤테로원자를 함유하는, 6원의 포화 헤테로시클을 형성하거나;
    d) R7B및 R8B는 결합하여 수소, 히드록시, 할로, C1-C4알킬, 트리할로메틸, C1-C4알콕시, 트리할로메톡시, C1-C4아실옥시, C1-C4알킬티오, C1-C4알킬술피닐, C1-C4알킬술포닐, 히드록시 (C1-C4)알킬, -CO2H, -CN, -CONHR1B, -NH2, -NH(C1-C4알킬), -N(C1-C4알킬)2, -NHSO2R1B, -NHCOR1B, -NO2, 및 1 내지 3개의 (C1-C4)알킬로 치환되거나 또는 치환되지않은 페닐로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환체로 치환되거나 또는 치환되지않은, 1개의 질소 헤테로원자를 함유하는, 7원의 포화 헤테로시클을 형성하거나;
    e) R7B및 R8B는 결합하여 수소, 히드록시, 할로, C1-C4알킬, 트리할로메틸, C1-C4알콕시, 트리할로메톡시, C1-C4아실옥시, C1-C4알킬티오, C1-C4알킬술피닐, C1-C4알킬술포닐, 히드록시 (C1-C4)알킬, -CO2H, -CN, -CONHR1B, -NH2, -NH(C1-C4알킬), -N(C1-C4알킬)2, -NHSO2R1B, -NHCOR1B, -NO2, 및 1 내지 3개의 (C1-C4)알킬로 치환되거나 또는 치환되지않은 페닐로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환체로 치환되거나 또는 치환되지않은, 1개의 질소 헤테로원자를 함유하는, 8원의 포화 헤테로시클을 형성하거나; 또는
    f) R7B및 R8B는 결합하여 수소, 히드록시, 할로, C1-C4알킬, 트리할로메틸, C1-C4알콕시, 트리할로메톡시, C1-C4아실옥시, C1-C4알킬티오, C1-C4알킬술피닐, C1-C4알킬술포닐, 히드록시 (C1-C4)알킬, -CO2H, -CN, -CONHR1B, -NH2, -NH(C1-C4알킬), -N(C1-C4알킬)2, -NHSO2R1B, -NHCOR1B, -NO2, 및 1 내지 3개의 (C1-C4)알킬로 치환되거나 또는 치환되지않은 페닐로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환체로 치환되거나 또는 치환되지않은, 분지되거나 또는 융합된 6 내지 12개의 탄소 원자 및 1개의 질소 헤테로원자를 함유하는, 포화 비시클릭 헤테로시클을 형성함)임)
    <화학식 Va>
    <화학식 III>
    <화학식 IV>
  11. 제 6항에 있어서, 간암, 난소암, 데스모이드 종양, 신경교종, 췌장암 또는 신세포 암종을 치료하는데 유용한 부가적 화합물을 추가로 포함하는 키트.
KR1020020004389A 2001-01-26 2002-01-25 에스트로겐 작용제/길항제를 사용한 일부 암의 치료 방법 KR20020063127A (ko)

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