JP2002316932A - エストロゲンアゴニスト／アンタゴニストを使用する特定の癌の処置方法 - Google Patents

エストロゲンアゴニスト／アンタゴニストを使用する特定の癌の処置方法

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Robert Louis Rosati
ロバート・ルイス・ロサティ
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Pfizer Products Inc
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Abstract

(57)【要約】 【課題】 本発明は、肝臓の癌、卵巣癌、類腱腫、神経
膠腫、膵臓癌、または腎細胞癌の処置方法を提供する。
本発明は、肝臓の癌、卵巣癌、類腱腫、神経膠腫、膵臓
癌、または腎細胞癌を処置するためのキットも提供す
る。 【解決手段】 本発明は、エストロゲンアゴニスト/ア
ンタゴニストを使用する肝臓の癌、卵巣癌、類腱腫、神
経膠腫、膵臓癌、または腎細胞癌の処置方法を提供す
る。本発明は、肝臓の癌、卵巣癌、類腱腫、神経膠腫、
膵臓癌、または腎細胞癌を処置するためのエストロゲン
アゴニスト/アンタゴニストを含有するキットも提供す
る。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は、エストロゲンアゴ
ニスト/アンタゴニストの治療的有効量を、肝臓の癌、
卵巣癌、類腱腫、神経膠腫、膵臓癌、または腎細胞癌の
患者に投与することを含む、肝臓の癌、卵巣癌、類腱
腫、神経膠腫、膵臓癌、または腎細胞癌の処置方法を提
供する。本発明は、エストロゲンアゴニスト/アンタゴ
ニストを含む医薬組成物と、肝臓の癌、卵巣癌、類腱
腫、神経膠腫、膵臓癌、または腎細胞癌を処置するため
の医薬組成物の投与に関するインストラクションとを含
む、肝臓の癌、卵巣癌、類腱腫、神経膠腫、膵臓癌、ま
たは腎細胞癌を処置するためのキットも提供する。
【０００２】
【従来の技術】癌はいまだに最も恐ろしい病気であり、
癌を治療する方法を見つけるために多大な努力と資金と
が投じられてきた。本発明は、特定の癌、則ち、肝臓の
癌、卵巣癌、類腱腫、神経膠腫、膵臓癌、または腎細胞
癌を処置する方法を提供する。
【０００３】肝臓の癌には主に二つのタイプがある。第
一のタイプの癌は、身体の別の部分からの転移により生
じる。このタイプの肝臓癌では、身体の別の部分からの
癌細胞が肝臓に移動して、そこで成長と腫瘍形成とを開
始する。一般的に、肝臓に転移する癌細胞は、肺、乳
房、結腸、膵臓または胃に由来する。
【０００４】肝臓癌の第二のタイプは、原発性肝臓癌と
呼ばれていた。このタイプは、肝細胞癌(hepatocelluar
carcinoma)などの癌のサブタイプから構成され、これ
は肝臓癌、線維層状癌(fibrolamellar carcinoma)、胆
管癌、肝芽細胞腫及び血管肉腫のもっと一般的な種類で
ある。
【０００５】卵巣癌は、二番目に多く診断される、婦人
科の致命的な悪性腫瘍である。卵巣癌は主に閉経期や閉
経期後の女性を襲う。進行性線維腫症とも呼ばれる類腱
腫は、稠密な結合組織腫瘍である。
【０００６】神経膠腫は脳腫瘍の一種であり、頭蓋内腫
瘍の45%を占める。膵臓癌には、動脈腺癌、嚢胞腺癌、
管内乳頭状-粘液性腫瘍、インシュリノーマ、ゾリンジ
ャー-エリソン症候群(ガストリン産生腫瘍としても知ら
れる)、ビポーマ(vip分泌腫瘍：vipoma)及びグルカゴノ
ーマなどの種々の種類がある。
【０００７】腎臓細胞癌腫は、癌の約２パーセントを占
める。上記の癌は、これらの癌に罹患している患者に、
エストロゲンアゴニスト/アンタゴニストの治療的有効
量を投与することによって全て処置することができる。
【０００８】卵巣癌、肝細胞癌、類腱腫、悪性神経膠
腫、膵臓の癌及びメラノーマを処置するためのタモキシ
フェンの利用は、Gelman,Edward P., Tamoxifen for
theTreatment of Malignancies Other Than Bre
ast and Endometrial Carcinoma、Seminars in On
cology、第24巻、１号、補追(２月)、1997年、SI-65〜S
I70頁で議論されている。
【０００９】
【発明の概要】本発明は、肝臓の癌、卵巣癌、類腱腫、
神経膠腫、膵臓癌、または腎細胞癌の処置方法であっ
て、エストロゲンアゴニスト/アンタゴニストの治療的
有効量を、肝臓の癌、卵巣癌、類腱腫、神経膠腫、膵臓
癌、または腎細胞癌の患者に投与する段階を含む前記方
法を提供する。
【００１０】前記方法の好ましい態様において、前記エ
ストロゲンアゴニスト/アンタゴニストは、式(I)：
【００１１】
【化２７】 [式中、ＡはCH2及びNRから選択され；B、D及びEは独立
してCH及びNから選択され；Yは (a)R4から独立して選択された１〜３個の置換基で場合
により置換されたフェニル； (b)R4から独立して選択された１〜３個の置換基で場合
により置換されたナフチル； (c)R4から独立して選択された１〜２個の置換基で場合
により置換されたC3〜C8シクロアルキル； (d)R4から独立して選択された１〜２個の置換基で場合
により置換されたC3〜C8シクロアルケニル； (e)R4から独立して選択された１〜３個の置換基で場合
により置換された、-O-、-NR2-及び-S(O)n-からなる群
から選択された２個以下のヘテロ原子を含有する５員の
複素環； (f)R4から独立して選択された１〜３個の置換基で場合
により置換された、-O-、-NR2-及び-S(O)n-からなる群
から選択された２個以下のヘテロ原子を含有する６員の
複素環；または (g)フェニル環に融合した５または６員の複素環からな
る二環式環系であって、前記複素環はR4から独立して選
択された１〜３個の置換基で場合により置換された、-O
-、-NR2-及び-S(O)n-からなる群から選択された２個以
下のヘテロ原子を含有する前記環系であり；Z1は、 (a)-(CH2)pW(CH2)q-； (b)-O(CH2)pCR5R6-； (c)-O(CH2)pW(CH2)q-； (d)-OCHR2CHR3-；または (e)-SCHR2CHR3-であり；Gは、 (a)-NR7R8； (b)隣接する炭素原子上で１または２個のフェニル環と
場合により融合し且つ、炭素上で１〜３個の置換基で場
合により独立して且つ、窒素上でR4から選択された化学
的に好適な置換基で場合により置換された
【００１２】
【化２８】 [式中、ｎは０、１または２であり；ｍは１、２または
３であり；Z2は-NH-、-O-、-S-または-CH2-である]；ま
たは (c)橋架または融合し、且つR4から独立して選択された
１〜３個の置換基で場合により置換された、５〜12個の
炭素原子を含有する二環式アミンであるか；またはZ1と
Gは組み合わせて
【００１３】
【化２９】 であることができ；Wは、 (a)-CH2-； (b)-CH=CH-； (c)-O-； (d)-NR2-； (e)-S(O)n-； (f)
【００１４】
【化３０】 ； (g)-CR2(OH)-； (h)-CONR2-； (i)-NR2CO-； (j)
【００１５】
【化３１】 ；または (k）
【００１６】
【化３２】 であり；Rは水素またはC1〜C6アルキルであり；R2及びR
3は独立して、 (a)水素；または (b)C1〜C4アルキルであり；R4は、 (a)水素； (b)ハロゲン； (c)C1〜C6アルキル； (d)C1〜C4アルコキシ； (e)C1〜C4アシルオキシ； (f)C1〜C4アルキルチオ； (g)C1〜C4アルキルスルフィニル； (h)C1〜C4アルキルスルホニル； (i)ヒドロキシ(C1〜C4)アルキル； (j)アリール(C1〜C4)アルキル； (k)-CO2H； (l)-CN； (m)-CONHOR； (n)-CO2NHR； (o)-NH2； (p)C1〜C4アルキルアミノ； (q)C1〜C4ジアルキルアミノ； (r)-NHSO2R； (s)-NO2； (t)-アリール；または (u)-OHであり；R5及びR6は独立してC1〜C8アルキルであ
るか、または一緒になってC3〜C10炭素環を形成し；R7
及びR8は独立して、 (a)フェニル； (b)飽和または不飽和のC3〜C10炭素環； (c)-O-、-N-及び-S-から選択される２個以下のヘテロ原
子を含有するC3〜C10複素環； (d)H； (e)C1〜C6アルキルであるか；または (f)R5またはR6と一緒になって３〜８員の窒素含有環を
形成し；線状形または環形のR7及びR8は、C1〜C6アルキ
ル、ハロゲン、アルコキシ、ヒドロキシ及びカルボキシ
から独立して選択される３個以下の置換基により場合に
より置換されることができ；R7及びR8によって形成した
環は、場合によりフェニル環に融合することができ；e
は０、１または２であり；ｍは１、２または３であり；
ｎは０、１または２であり；ｐは０、１、２または３で
あり；ｑは０、１、２または３である]の化合物または
その光学的若しくは幾何学的異性体；またはその医薬的
に許容可能な塩、N-オキシド、エステル、四級アンモニ
ウム塩である。
【００１７】前記方法のもう１つの態様において、前記
エストロゲンアゴニスト/アンタゴニストは、式(IA)：
【００１８】
【化３３】 [式中、Gは、
【００１９】
【化３４】 であり；R4はH、OH、FまたはClであり；B及びEは独立し
てCH及びNから選択される]の化合物またはその光学的若
しくは幾何学的異性体；またはその医薬的に許容可能な
塩、N-オキシド、エステル、四級アンモニウム塩または
プロドラッグである。
【００２０】前記方法のもう１つの好ましい態様では、
前記エストロゲンアゴニスト/アンタゴニストは、(-)-
シス-6-フェニル-5-[4-(2-ピロリジン-1-イル-エトキ
シ)-フェニル]-5,6,7,8-テトラヒドロ-ナフタレン-2-オ
ールまたはその光学的若しくは幾何学的異性体；または
その医薬的に許容可能な塩、N-オキシド、エステル、四
級アンモニウム塩またはプロドラッグである。
【００２１】前記方法のもう１つの好ましい態様では、
前記エストロゲンアゴニスト/アンタゴニストは、(-)-
シス-6-フェニル-5-[4-(2-ピロリジン-1-イル-エトキ
シ)-フェニル]-5,6,7,8-テトラヒドロ-ナフタレン-2-オ
ール、D-酒石酸塩である。
【００２２】前記方法のもう１つの好ましい態様では、
前記エストロゲンアゴニスト/アンタゴニストは、4-ヒ
ドロキシタモキシフェン、ドロロキシフェン、トレミフ
ェン、セントクロマン、ヨードキシフェン、ラロキシフ
ェン、6-(4-ヒドロキシ-フェニル)-5-[4-(2-ピペリジン
-1-イル-エトキシ)-ベンジル]-ナフタレン-2-オール、
[4-[2-(2-アザ-ビシクロ-[2.2.1]ヘプト-2-イル)-エト
キシ]-フェニル]-[6-ヒドロキシ-2-(4-ヒドロキシ-フェ
ニル)-ベンゾ[b]チオフェン-3-イル]-メタノン、EM-65
2、EM-800、GW5638、GW7604、またはその光学的若しく
は幾何学的異性体；またはその医薬的に許容可能な塩、
N-オキシド、エステル、四級アンモニウム塩またはプロ
ドラッグである。
【００２３】前記方法のもう１つの好ましい態様では、
前記エストロゲンアゴニスト/アンタゴニストは、式Vま
たはVI：
【００２４】
【化３５】 [式中、R1Bは、H、OH、-O-C(O)-C1〜C12アルキル(直鎖
または分岐)、-O-C1〜C12アルキル(直鎖若しくは分岐ま
たは環式)、またはハロゲン類若しくはC1〜C4ハロゲン
化エーテル類から選択され；R2B、R3B、R4B、R5B及びR
6Bは、独立してH、OH、-O-C(O)-C1〜C12(直鎖または分
岐)、-O-C1〜C12(直鎖若しくは分岐または環式)、ハロ
ゲン類、若しくはC1〜C4ハロゲン化エーテル類、シア
ノ、C1〜C6アルキル(直鎖または分岐)、またはトリフル
オロメチルから選択され；XAは、Ｈ、C1〜C6アルキル、
シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、及びハロゲンか
ら選択され；ｓは、２または３であり；YAは、部分：
【００２５】
【化３６】 [式中、 a)R7B及びR8Bは、独立してＨ、C1〜C6アルキルまたは、
CNにより場合により置換されたフェニル、C1〜C6アルキ
ル(直鎖または分岐)、C1〜C6アルコキシ(直鎖または分
岐)、ハロゲン、-OH、-CF3または-OCF3から選択される
か；または b)R7B及びR8Bは連結して１個の窒素ヘテロ原子を含有す
る５-員の飽和複素環を形成し、前記複素環は、水素、
ヒドロキシル、ハロ、C1〜C4アルキル、トリハロメチ
ル、C1〜C4アルコキシ、トリハロメトキシ、C1〜C4アシ
ルオキシ、C1〜C4アルキルチオ、C1〜C4アルキルスルフ
ィニル、C1〜C4アルキルスルホニル、ヒドロキシ(C1〜C
4)アルキル、-CO2H、-CN、-CONHR1B、-NH2、-NH(C1〜C4
アルキル)、-N(C1〜C4アルキル)2、-NHSO2R1B、-NHCOR
1B、-NO2、または１〜３個の(C1〜C4)アルキルで場合に
より置換されたフェニルからなる群から独立して選択さ
れる１〜３個の置換基で場合により置換されているか；
または c)R7B及びR8Bは連結して１個の窒素ヘテロ原子を含有す
る６-員の飽和複素環を形成し、前記複素環は、水素、
ヒドロキシル、ハロ、C1〜C4アルキル、トリハロメチ
ル、C1〜C4アルコキシ、トリハロメトキシ、C1〜C4アシ
ルオキシ、C1〜C4アルキルチオ、C1〜C4アルキルスルフ
ィニル、C1〜C4アルキルスルホニル、ヒドロキシ(C1〜C
4)アルキル、-CO2H、-CN、-CONHR1B、-NH2、-NH(C1〜C4
アルキル)、-N(C1〜C4アルキル)2、-NHSO2R1B、-NHCOR
1B、-NO2、または１〜３個の(C1〜C4)アルキルで場合に
より置換されたフェニルからなる群から独立して選択さ
れる１〜３個の置換基で場合により置換されているか；
または d)R7B及びR8Bは連結して１個の窒素ヘテロ原子を含有す
る７-員の飽和複素環を形成し、前記複素環は、水素、
ヒドロキシル、ハロ、C1〜C4アルキル、トリハロメチ
ル、C1〜C4アルコキシ、トリハロメトキシ、C1〜C4アシ
ルオキシ、C1〜C4アルキルチオ、C1〜C4アルキルスルフ
ィニル、C1〜C4アルキルスルホニル、ヒドロキシ(C1〜C
4)アルキル、-CO2H、-CN、-CONHR1B、-NH2、-NH(C1〜C4
アルキル)、-N(C1〜C4アルキル)2、-NHSO2R1B、-NHCOR
1B、-NO2、または１〜３個の(C1〜C4)アルキルで場合に
より置換されたフェニルからなる群から独立して選択さ
れる１〜３個の置換基で場合により置換されているか；
または e)R7B及びR8Bは連結して１個の窒素ヘテロ原子を含有す
る８-員の飽和複素環を形成し、前記複素環は、水素、
ヒドロキシル、ハロ、C1〜C4アルキル、トリハロメチ
ル、C1〜C4アルコキシ、トリハロメトキシ、C1〜C4アシ
ルオキシ、C1〜C4アルキルチオ、C1〜C4アルキルスルフ
ィニル、C1〜C4アルキルスルホニル、ヒドロキシ(C1〜C
4)アルキル、-CO2H、-CN、-CONHR1B、-NH2、-NH(C1〜C4
アルキル)、-N(C1〜C4アルキル)2、-NHSO2R1B、-NHCOR
1B、-NO2、または１〜３個の(C1〜C4)アルキルで場合に
より置換されたフェニルからなる群から独立して選択さ
れる１〜３個の置換基で場合により置換されているか；
または f)R7B及びR8Bは連結して、橋架または融合した６〜12個
の炭素原子を含有し且つ１個の窒素ヘテロ原子を含有す
る飽和二環式複素環を形成し、前記複素環は、水素、ヒ
ドロキシル、ハロ、C1〜C4アルキル、トリハロメチル、
C1〜C4アルコキシ、トリハロメトキシ、C1〜C4アシルオ
キシ、C1〜C4アルキルチオ、C1〜C4アルキルスルフィニ
ル、C1〜C4アルキルスルホニル、ヒドロキシ(C1〜C4)ア
ルキル、-CO2H、-CN、-CONHR1B、-NH2、-NH(C1〜C4アル
キル)、-N(C1〜C4アルキル)2、-NHSO2R1B、-NHCOR1B、-
NO2、または１〜３個の(C1〜C4)アルキルで場合により
置換されたフェニルからなる群から独立して選択される
１〜３個の置換基で場合により置換されている]である]
の化合物またはその光学的若しくは幾何学的異性体；ま
たはその医薬的に許容可能な塩、N-オキシド、エステ
ル、四級アンモニウム塩またはプロドラッグである。
【００２６】前記方法のもう１つの好ましい態様では、
前記エストロゲンアゴニスト/アンタゴニストは、式V
a：
【００２７】
【化３７】 の化合物またはその光学的若しくは幾何学的異性体；ま
たはその医薬的に許容可能な塩、N-オキシド、エステ
ル、四級アンモニウム塩またはプロドラッグである。
【００２８】前記方法のもう１つの好ましい態様では、
前記エストロゲンアゴニスト/アンタゴニストは、以下
の式III(EM-652)または式IV(EM-800)：
【００２９】
【化３８】
【００３０】
【化３９】 の化合物またはその光学的若しくは幾何学的異性体；ま
たはその医薬的に許容可能な塩、N-オキシド、エステ
ル、四級アンモニウム塩またはプロドラッグである。
【００３１】本発明により、肝臓の癌、卵巣癌、類腱
腫、神経膠腫、膵臓癌、または腎細胞癌を処置するため
に消費者が利用するキットであって、(a)エストロゲン
アゴニスト/アンタゴニストを含む医薬組成物と；(b)肝
臓の癌、卵巣癌、類腱腫、神経膠腫、膵臓癌、または腎
細胞癌を処置するための医薬組成物を使用する方法を記
載したインストラクションとを含む前記キットを提供す
る。
【００３２】前記キットの好ましい態様において、前記
エストロゲンアゴニスト/アンタゴニストは、式(I)：
【００３３】
【化４０】 [式中、ＡはCH2及びNRから選択され；B、D及びEは独立
してCH及びNから選択され；Yは (a)R4から独立して選択された１〜３個の置換基で場合
により置換されたフェニル； (b)R4から独立して選択された１〜３個の置換基で場合
により置換されたナフチル； (c)R4から独立して選択された１〜２個の置換基で場合
により置換されたC3〜C8シクロアルキル； (d)R4から独立して選択された１〜２個の置換基で場合
により置換されたC3〜C8シクロアルケニル； (e)R4から独立して選択された１〜３個の置換基で場合
により置換された、-O-、-NR2-及び-S(O)n-からなる群
から選択された２個以下のヘテロ原子を含有する５員の
複素環； (f)R4から独立して選択された１〜３個の置換基で場合
により置換された、-O-、-NR2-及び-S(O)n-からなる群
から選択された２個以下のヘテロ原子を含有する６員の
複素環；または (g)フェニル環に融合した５または６員の複素環からな
る二環式環系であって、前記複素環はR4から独立して選
択された１〜３個の置換基で場合により置換された、-O
-、-NR2-及び-S(O)n-からなる群から選択された２個以
下のヘテロ原子を含有する前記環系であり；Z1は、 (a)-(CH2)pW(CH2)q-； (b)-O(CH2)pCR5R6-； (c)-O(CH2)pW(CH2)q-； (d)-OCHR2CHR3-；または (e)-SCHR2CHR3-であり；Gは、 (a)-NR7R8； (b)隣接する炭素原子上で１または２個のフェニル環と
場合により融合し且つ、炭素上で１〜３個の置換基で場
合により独立して且つ、窒素上でR4から選択された化学
的に好適な置換基で場合により置換された
【００３４】
【化４１】 [式中、ｎは０、１または２であり；ｍは１、２または
３であり；Z2は-NH-、-O-、-S-または-CH2-である]；ま
たは (c)橋架または融合し、且つR4から独立して選択された
１〜３個の置換基で場合により置換された、５〜12個の
炭素原子を含有する二環式アミンであるか；またはZ1と
Gは組み合わせて
【００３５】
【化４２】 であることができ；Wは、 (a)-CH2-； (b)-CH=CH-； (c)-O-； (d)-NR2-； (e)-S(O)n-； (f)
【００３６】
【化４３】 ； (g)-CR2(OH)-； (h)-CONR2-； (i)-NR2CO-； (j)
【００３７】
【化４４】 ；または (k）
【００３８】
【化４５】 であり；Rは水素またはC1〜C6アルキルであり；R2及びR
3は独立して、 (a)水素；または (b)C1〜C4アルキルであり；R4は、 (a)水素； (b)ハロゲン； (c)C1〜C6アルキル； (d)C1〜C4アルコキシ； (e)C1〜C4アシルオキシ； (f)C1〜C4アルキルチオ； (g)C1〜C4アルキルスルフィニル； (h)C1〜C4アルキルスルホニル； (i)ヒドロキシ(C1〜C4)アルキル； (j)アリール(C1〜C4)アルキル； (k)-CO2H； (l)-CN； (m)-CONHOR； (n)-CO2NHR； (o)-NH2； (p)C1〜C4アルキルアミノ； (q)C1〜C4ジアルキルアミノ； (r)-NHSO2R； (s)-NO2； (t)-アリール；または (u)-OHであり；R5及びR6は独立してC1〜C8アルキルであ
るか、または一緒になってC3〜C10炭素環を形成し；R7
及びR8は独立して、 (a)フェニル； (b)飽和または不飽和のC3〜C10炭素環； (c)-O-、-N-及び-S-から選択される２個以下のヘテロ原
子を含有するC3〜C10複素環； (d)H； (e)C1〜C6アルキルであるか；または (f)R5またはR6と一緒になって３〜８員の窒素含有環を
形成し；線状形または環形のR7及びR8は、C1〜C6アルキ
ル、ハロゲン、アルコキシ、ヒドロキシ及びカルボキシ
から独立して選択される３個以下の置換基により場合に
より置換されることができ；R7及びR8によって形成した
環は、場合によりフェニル環に融合することができ；e
は０、１または２であり；ｍは１、２または３であり；
ｎは０、１または２であり；ｐは０、１、２または３で
あり；ｑは０、１、２または３である]の化合物または
その光学的若しくは幾何学的異性体；またはその医薬的
に許容可能な塩、N-オキシド、エステル、四級アンモニ
ウム塩またはプロドラッグである。
【００３９】前記キットのもう１つの好ましい態様で
は、前記エストロゲンアゴニスト/アンタゴニストが、
式(IA)：
【００４０】
【化４６】 [式中、Gは、
【００４１】
【化４７】 であり；R4は、H、OH、FまたはClであり；B及びEは独立
してCH及びNから選択される]の化合物またはその光学的
若しくは幾何学的異性体；またはその医薬的に許容可能
な塩、N-オキシド、エステル、四級アンモニウム塩また
はプロドラッグである。
【００４２】前記キットのもう１つの好ましい態様で
は、前記エストロゲンアゴニスト/アンタゴニストは、
(-)-シス-6-フェニル-5-[4-(2-ピロリジン-1-イル-エト
キシ)-フェニル]-5,6,7,8-テトラヒドロ-ナフタレン-2-
オールまたはその光学的若しくは幾何学的異性体；また
はその医薬的に許容可能な塩、N-オキシド、エステル、
四級アンモニウム塩またはプロドラッグである。
【００４３】前記キットのもう１つの好ましい態様で
は、前記エストロゲンアゴニスト/アンタゴニストは、
(-)-シス-6-フェニル-5-[4-(2-ピロリジン-1-イル-エト
キシ)-フェニル]-5,6,7,8-テトラヒドロ-ナフタレン-2-
オール、D-酒石酸塩である。
【００４４】前記キットのもう１つの好ましい態様で
は、前記エストロゲンアゴニスト/アンタゴニストは、4
-ヒドロキシタモキシフェン、ドロロキシフェン、トレ
ミフェン、セントクロマン、ヨードキシフェン、ラロキ
シフェン、6-(4-ヒドロキシ-フェニル)-5-[4-(2-ピペリ
ジン-1-イル-エトキシ)-ベンジル]-ナフタレン-2-オー
ル、[4-[2-(2-アザ-ビシクロ-[2.2.1]ヘプト-2-イル)-
エトキシ]-フェニル]-[6-ヒドロキシ-2-(4-ヒドロキシ-
フェニル)-ベンゾ[b]チオフェン-3-イル]-メタノン、EM
-652、EM-800、GW5638、GW7604、またはその光学的若し
くは幾何学的異性体；またはその医薬的に許容可能な
塩、N-オキシド、エステル、四級アンモニウム塩または
プロドラッグである。
【００４５】前記キットのもう１つの好ましい態様で
は、前記エストロゲンアゴニスト/アンタゴニストは、
式VまたはVI：
【００４６】
【化４８】 [式中、R1Bは、H、OH、-O-C(O)-C1〜C12アルキル(直鎖
または分岐)、-O-C1〜C12アルキル(直鎖若しくは分岐ま
たは環式)、またはハロゲン類若しくはC1〜C4ハロゲン
化エーテル類から選択され；R2B、R3B、R4B、R5B及びR
6Bは、独立してH、OH、-O-C(O)-C1〜C12(直鎖または分
岐)、-O-C1〜C12(直鎖若しくは分岐または環式)、ハロ
ゲン類、若しくはC1〜C4ハロゲン化エーテル類、シア
ノ、C1〜C6アルキル(直鎖または分岐)、またはトリフル
オロメチルから選択され；XAは、Ｈ、C1〜C6アルキル、
シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、及びハロゲンか
ら選択され；ｓは、２または３であり；YAは、部分：
【００４７】
【化４９】 [式中、 a)R7B及びR8Bは、独立してＨ、C1〜C6アルキルまたは、
CNにより場合により置換されたフェニル、C1〜C6アルキ
ル(直鎖または分岐)、C1〜C6アルコキシ(直鎖または分
岐)、ハロゲン、-OH、-CF3または-OCF3から選択される
か；または b)R7B及びR8Bは連結して１個の窒素ヘテロ原子を含有す
る５-員の飽和複素環を形成し、前記複素環は、水素、
ヒドロキシル、ハロ、C1〜C4アルキル、トリハロメチ
ル、C1〜C4アルコキシ、トリハロメトキシ、C1〜C4アシ
ルオキシ、C1〜C4アルキルチオ、C1〜C4アルキルスルフ
ィニル、C1〜C4アルキルスルホニル、ヒドロキシ(C1〜C
4)アルキル、-CO2H、-CN、-CONHR1B、-NH2、-NH(C1〜C4
アルキル)、-N(C1〜C4アルキル)2、-NHSO2R1B、-NHCOR
1B、-NO2、または１〜３個の(C1〜C4)アルキルで場合に
より置換されたフェニルからなる群から独立して選択さ
れる１〜３個の置換基で場合により置換されているか；
または c)R7B及びR8Bは連結して１個の窒素ヘテロ原子を含有す
る６-員の飽和複素環を形成し、前記複素環は、水素、
ヒドロキシル、ハロ、C1〜C4アルキル、トリハロメチ
ル、C1〜C4アルコキシ、トリハロメトキシ、C1〜C4アシ
ルオキシ、C1〜C4アルキルチオ、C1〜C4アルキルスルフ
ィニル、C1〜C4アルキルスルホニル、ヒドロキシ(C1〜C
4)アルキル、-CO2H、-CN、-CONHR1B、-NH2、-NH(C1〜C4
アルキル)、-N(C1〜C4アルキル)2、-NHSO2R1B、-NHCOR
1B、-NO2、または１〜３個の(C1〜C4)アルキルで場合に
より置換されたフェニルからなる群から独立して選択さ
れる１〜３個の置換基で場合により置換されているか；
または d)R7B及びR8Bは連結して１個の窒素ヘテロ原子を含有す
る７-員の飽和複素環を形成し、前記複素環は、水素、
ヒドロキシル、ハロ、C1〜C4アルキル、トリハロメチ
ル、C1〜C4アルコキシ、トリハロメトキシ、C1〜C4アシ
ルオキシ、C1〜C4アルキルチオ、C1〜C4アルキルスルフ
ィニル、C1〜C4アルキルスルホニル、ヒドロキシ(C1〜C
4)アルキル、-CO2H、-CN、-CONHR1B、-NH2、-NH(C1〜C4
アルキル)、-N(C1〜C4アルキル)2、-NHSO2R1B、-NHCOR
1B、-NO2、または１〜３個の(C1〜C4)アルキルで場合に
より置換されたフェニルからなる群から独立して選択さ
れる１〜３個の置換基で場合により置換されているか；
または e)R7B及びR8Bは連結して１個の窒素ヘテロ原子を含有す
る８-員の飽和複素環を形成し、前記複素環は、水素、
ヒドロキシル、ハロ、C1〜C4アルキル、トリハロメチ
ル、C1〜C4アルコキシ、トリハロメトキシ、C1〜C4アシ
ルオキシ、C1〜C4アルキルチオ、C1〜C4アルキルスルフ
ィニル、C1〜C4アルキルスルホニル、ヒドロキシ(C1〜C
4)アルキル、-CO2H、-CN、-CONHR1B、-NH2、-NH(C1〜C4
アルキル)、-N(C1〜C4アルキル)2、-NHSO2R1B、-NHCOR
1B、-NO2、または１〜３個の(C1〜C4)アルキルで場合に
より置換されたフェニルからなる群から独立して選択さ
れる１〜３個の置換基で場合により置換されているか；
または f)R7B及びR8Bは連結して、橋架または融合した６〜12個
の炭素原子を含有し且つ１個の窒素ヘテロ原子を含有す
る飽和二環式複素環を形成し、前記複素環は、水素、ヒ
ドロキシル、ハロ、C1〜C4アルキル、トリハロメチル、
C1〜C4アルコキシ、トリハロメトキシ、C1〜C4アシルオ
キシ、C1〜C4アルキルチオ、C1〜C4アルキルスルフィニ
ル、C1〜C4アルキルスルホニル、ヒドロキシ(C1〜C4)ア
ルキル、-CO2H、-CN、-CONHR1B、-NH2、-NH(C1〜C4アル
キル)、-N(C1〜C4アルキル)2、-NHSO2R1B、-NHCOR1B、-
NO2、または１〜３個の(C1〜C4)アルキルで場合により
置換されたフェニルからなる群から独立して選択される
１〜３個の置換基で場合により置換されている]である]
の化合物またはその光学的若しくは幾何学的異性体；ま
たはその医薬的に許容可能な塩、N-オキシド、エステ
ル、四級アンモニウム塩またはプロドラッグである。
【００４８】前記キットのもう１つの好ましい態様で
は、前記エストロゲンアゴニスト/アンタゴニストは、
以下の式Va(TSE-424)：
【００４９】
【化５０】 の化合物またはその光学的若しくは幾何学的異性体；ま
たはその医薬的に許容可能な塩、N-オキシド、エステ
ル、四級アンモニウム塩またはプロドラッグである。
【００５０】前記キットのもう１つの好ましい態様で
は、前記エストロゲンアゴニスト/アンタゴニストは、
以下の式III(EM-652)または式IV(EM-800)：
【００５１】
【化５１】
【００５２】
【化５２】 の化合物またはその光学的若しくは幾何学的異性体；ま
たはその医薬的に許容可能な塩、N-オキシド、エステ
ル、四級アンモニウム塩またはプロドラッグである。
【００５３】前記キットのもう１つの好ましい態様で
は、前記キットは、肝臓の癌、卵巣癌、類腱腫、神経膠
腫、膵臓癌、または腎細胞癌を処置するのに有用な追加
の化合物をさらに含む。
【００５４】
【発明の実施の形態】本発明は、肝臓の癌、卵巣癌、類
腱腫、神経膠腫、膵臓癌、または腎細胞癌を処置する方
法であって、エストロゲンアゴニスト/アンタゴニスト
の治療的有効量を、肝臓の癌、卵巣癌、類腱腫、神経膠
腫、膵臓癌、または腎細胞癌の患者に投与する段階を含
む前記方法を提供する。また、肝臓の癌、卵巣癌、類腱
腫、神経膠腫、膵臓癌、または腎細胞癌を処置するため
のキットであって、エストロゲンアゴニスト/アンタゴ
ニストを含む医薬組成物と、肝臓の癌、卵巣癌、類腱
腫、神経膠腫、膵臓癌、または腎細胞癌を処置するため
の医薬組成物を使用する方法を記載したインストラクシ
ョンと含む前記キットを提供する。
【００５５】「処置する」、「処置」及び「処置するこ
と」なる用語は、予防(たとえば予防的)及び待機的処置
または予防的若しくは待機的療法を提供する行為を包含
する。
【００５６】「患者」なる用語は、動物、特に哺乳類を
意味する。好ましい患者はヒトである。「エストロゲン
アゴニスト/アンタゴニスト」は、全てではないがエス
トロゲンが作用する同一レセプターの幾つかに作用し、
場合によりエストロゲンを拮抗または遮蔽する化合物で
ある。「選択的エストロゲン・レセプター・モジュレー
ター」(SERM)としても知られる。エストロゲンアゴニス
ト/アンタゴニストは幾つかのエストロゲンレセプター
で幾らかはエストロゲン作用をもっているので、これら
はアンチエストロゲンとも参照され得る。従ってエスト
ロゲンアゴニスト/アンタゴニストは、「純粋なアンチ
エストロゲン」として一般的に参照されるものではな
い。アゴニストとしても作用できるアンチエストロゲン
は、タイプIアンチエストロゲンと参照される。タイプI
アンチエストロゲンはエストロゲンレセプターを活性化
して、長期にわたり細胞核内で強く結合するが、レセプ
ター再貯留を減退させる(Clarkら、Steroids、1973年；
22巻：707頁、Caponyら、MolCell Endocrinol、1975
年；３巻：233頁)。
【００５７】「治療的有効量」とは、肝臓の癌、卵巣
癌、類腱腫、神経膠腫、膵臓癌、または腎細胞癌の患者
に投与した際に、癌の一つ以上の症状または徴候を処置
するエストロゲンアゴニスト/アンタゴニスト量であ
る。エストロゲンアゴニスト/アンタゴニストを投与す
ると、腫瘍サイズが縮小するのが好ましい。
【００５８】本発明のエストロゲンアゴニスト/アンタ
ゴニストは、全身的または局所的に投与することができ
る。全身用途では、慣用法により、本明細書中のエスト
ロゲンアゴニスト/アンタゴニストを非経口的(たとえ
ば、静脈内、皮下、筋肉内、腹膜内、鼻腔内若しくは経
皮)または腸内(たとえば、経口若しくは直腸内)輸送用
に製剤化する。静脈内投与は、長期間にわたり一連の注
射または連続輸液により実施することができる。注射に
よる投与または間隔をあけて投与する他の経路は、週に
１度〜１から数回/１日にわたる間隔で実施することが
できる。
【００５９】本発明の好ましいエストロゲンアゴニスト
/アンタゴニストとしては、米国特許第5,552,412号に記
載の化合物が挙げられる。これらの化合物は、本明細書
中に、以下の式(I)：
【００６０】
【化５３】 [式中、ＡはCH2及びNRから選択され；B、D及びEは独立
してCH及びNから選択され；Yは (a)R4から独立して選択された１〜３個の置換基で場合
により置換されたフェニル； (b)R4から独立して選択された１〜３個の置換基で場合
により置換されたナフチル； (c)R4から独立して選択された１〜２個の置換基で場合
により置換されたC3〜C8シクロアルキル； (d)R4から独立して選択された１〜２個の置換基で場合
により置換されたC3〜C8シクロアルケニル； (e)R4から独立して選択された１〜３個の置換基で場合
により置換された、-O-、-NR2-及び-S(O)n-からなる群
から選択された２個以下のヘテロ原子を含有する５員の
複素環； (f)R4から独立して選択された１〜３個の置換基で場合
により置換された、-O-、-NR2-及び-S(O)n-からなる群
から選択された２個以下のヘテロ原子を含有する６員の
複素環；または (g)フェニル環に融合した５または６員の複素環からな
る二環式環系であって、前記複素環はR4から独立して選
択された１〜３個の置換基で場合により置換された、-O
-、-NR2-及び-S(O)n-からなる群から選択された２個以
下のヘテロ原子を含有する前記環系であり；Z1は、 (a)-(CH2)pW(CH2)q-； (b)-O(CH2)pCR5R6-； (c)-O(CH2)pW(CH2)q-； (d)-OCHR2CHR3-；または (e)-SCHR2CHR3-であり；Gは、 (a)-NR7R8； (b)隣接する炭素原子上で１または２個のフェニル環と
場合により融合し且つ、炭素上で１〜３個の置換基で場
合により独立して且つ、窒素上でR4から選択された化学
的に好適な置換基で場合により置換された
【００６１】
【化５４】 [式中、ｎは０、１または２であり；ｍは１、２または
３であり；Z2は-NH-、-O-、-S-または-CH2-である]；ま
たは (c)橋架または融合し、且つR4から独立して選択された
１〜３個の置換基で場合により置換された、５〜12個の
炭素原子を含有する二環式アミンであるか；またはZ1と
Gは組み合わせて
【００６２】
【化５５】 であることができ；Wは、 (a)-CH2-； (b)-CH=CH-； (c)-O-； (d)-NR2-； (e)-S(O)n-； (f)
【００６３】
【化５６】 ； (g)-CR2(OH)-； (h)-CONR2-； (i)-NR2CO-； (j)
【００６４】
【化５７】 ；または (k）
【００６５】
【化５８】 であり；Rは水素またはC1〜C6アルキルであり；R2及びR
3は独立して、 (a)水素；または (b)C1〜C4アルキルであり；R4は、 (a)水素； (b)ハロゲン； (c)C1〜C6アルキル； (d)C1〜C4アルコキシ； (e)C1〜C4アシルオキシ； (f)C1〜C4アルキルチオ； (g)C1〜C4アルキルスルフィニル； (h)C1〜C4アルキルスルホニル； (i)ヒドロキシ(C1〜C4)アルキル； (j)アリール(C1〜C4)アルキル； (k)-CO2H； (l)-CN； (m)-CONHOR； (n)-CO2NHR； (o)-NH2； (p)C1〜C4アルキルアミノ； (q)C1〜C4ジアルキルアミノ； (r)-NHSO2R； (s)-NO2； (t)-アリール；または (u)-OHであり；R5及びR6は独立してC1〜C8アルキルであ
るか、または一緒になってC3〜C10炭素環を形成し；R7
及びR8は独立して、 (a)フェニル； (b)飽和または不飽和のC3〜C10炭素環； (c)-O-、-N-及び-S-から選択される２個以下のヘテロ原
子を含有するC3〜C10複素環； (d)H； (e)C1〜C6アルキルであるか；または (f)R5またはR6と一緒になって３〜８員の窒素含有環を
形成し；線状形または環形のR7及びR8は、C1〜C6アルキ
ル、ハロゲン、アルコキシ、ヒドロキシ及びカルボキシ
から独立して選択される３個以下の置換基により場合に
より置換されていてもよく；R7及びR8によって形成した
環は、場合によりフェニル環に融合していてもよく；e
は０、１または２であり；ｍは１、２または３であり；
ｎは０、１または２であり；ｐは０、１、２または３で
あり；ｑは０、１、２または３である]として示される
式またはその光学的若しくは幾何学的異性体；またはそ
の医薬的に許容可能な塩、N-オキシド、エステル、四級
アンモニウム塩またはプロドラッグによって説明され
る。
【００６６】追加の好ましい化合物は米国特許第5,552,
412号に開示されており、本明細書中、式(IA)：
【００６７】
【化５９】 [式中、Gは、
【００６８】
【化６０】 であり；R4はH、OH、FまたはClであり；B及びEは独立し
てCH及びNから選択される]として示される式並びにその
光学的及び幾何学的異性体；並びにその非毒性の医薬的
に許容可能な酸付加塩、N-オキシド、エステル、四級ア
ンモニウム塩及びプロドラッグとして説明される。
【００６９】本発明の方法及びキットに特に好ましい化
合物は、シス-6-(4-フルオロ-フェニル)-5-[4-(2-ピペ
リジン-1-イル-エトキシ)-フェニル]-5,6,7,8-テトラヒ
ドロ-ナフタレン-2-オール；(-)-シス-6-フェニル-5-[4
-(2-ピロリジン-1-イル-エトキシ)-フェニル]-5,6,7,8-
テトラヒドロ-ナフタレン-2-オール；シス-6-フェニル-
5-[4-(2-ピロリジン-1-イル-エトキシ)-フェニル]-5,6,
7,8-テトラヒドロ-ナフタレン-2-オール；シス-1-[6'-
ピロリジノエトキシ-3'-ピリジル]-2-フェニル-6-ヒド
ロキシ-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン；1-(4'-ピロ
リジノエトキシフェニル)-2-(4"-フルオロフェニル)-6-
ヒドロキシ-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；シス-
6-(4-ヒドロキシフェニル)-5-[4-(2-ピペリジン-1-イル
-エトキシ)-フェニル]-5,6,7,8-テトラヒドロ-ナフタレ
ン-2-オール；1-(4'-ピロリジノエトキシフェニル)-2-
フェニル-6-ヒドロキシ-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノ
リン及びその医薬的に許容可能な塩である。
【００７０】(-)-シス-6-フェニル-5-[4-(2-ピロリジン
-1-イル-エトキシ)-フェニル]-5,6,7,8-テトラヒドロ-
ナフタレン-2-オールの特に好ましい塩は、D-酒石酸塩
である。
【００７１】他の好ましいエストロゲンアゴニスト/ア
ンタゴニストは、米国特許第5,047,431号に開示されて
いる。これらの化合物の構造は、以下の式(II)：
【００７２】
【化６１】 [式中、R1A及びR2Aは同一または異なっていてもよく、
H、メチル、エチルまたはベンジル基である]として示さ
れる式並びにその光学的若しくは幾何学的異性体；及び
その医薬的に許容可能な塩、N-オキシド、エステル、四
級アンモニウム塩及びプロドラッグにより説明される。
好ましい化合物はドロロキシフェンである。
【００７３】追加の好ましいエストロゲンアゴニスト/
アンタゴニストは、米国特許第4,536,516号に開示の化
合物；米国特許第4,623,660号に開示の4-ヒドロキシタ
モキシフェン：(則ち、2-フェニル部分が４位にヒドロ
キシ基をもつタモキシフェン)及び他の化合物；米国特
許第4,418,068号、同第5,393,763号、同第5,457,117
号、同第5,478,847号及び同第5,641,790号に開示のラロ
キシフェン：(メタノン、[6-ヒドロキシ-2-(4-ヒドロキ
シフェニル)ベンゾ[b]チエン-3-イル][4-[2-(1-ピペリ
ジニル)エトキシ]フェニル]-、塩酸塩)及び他の化合
物；米国特許第4,696,949号及び同第4,996,225号に開示
のトレミフェン：(エタンアミン、2-[4-(4-クロロ-1,2-
ジフェニル-1-ブテニル)フェノキシ]-N,N-ジメチル-、
(Z)-、2-ヒドロキシ-1,2,3-プロパントリカルボキシレ
ート(1:1)及び他の化合物)；米国特許第3,822,287号に
開示のセントクロマン：1-[2-[[4-(-メトキシ-2,2-ジメ
チル-3-フェニル-クロマン-4-イル)-フェノキシ]-エチ
ル]-ピロリジン及び他の化合物；米国特許第4,839,155
号に開示のヨードキシフェン：ピロリジン、1-[-[4-[[1
-(4-ヨードフェニル)-2-フェニル-1-ブテニル]フェノキ
シ]エチル]及び他の化合物；米国特許第5,484,795号に
開示の6-(4-ヒドロキシ-フェニル)-5-[4-(2-ピペリジン
-1-イル-エトキシ)-ベンジル]-ナフタレン-2-オール及
び他の化合物；並びにPCT国際公開第WO95/10513号に開
示の[4-[2-(2-アザ-ビシクロ[2.2.1]ヘプト-2-イル)-エ
トキシ]-フェニル]-[6-ヒドロキシ-2-(4-ヒドロキシ-フ
ェニル)-ベンゾ[b]チオフェン-3-イル]-メタノン及び他
の化合物である。他の好ましい化合物としては、GW5638
及びGW7604が挙げられ、これらの合成法は、Willson
ら、J.Med.Chem,1994年；37巻：1550〜1552頁に記載さ
れている。
【００７４】さらに好ましいエストロゲンアゴニスト/
アンタゴニストとしては、EM-652[本明細書中、式(III)
として説明される式中に示される]及びEM-800[式(IV)と
して本明細書中で説明される式に示される]が挙げられ
る。EM-652及びEM-800の合成並びに種々のエナンチオマ
ーの活性については、Gauthierら、J.Med.Chem、1997
年；40巻：2117〜2122頁に記載されている。
【００７５】
【化６２】
【００７６】
【化６３】 さらに好ましいエストロゲンアゴニスト/アンタゴニス
トとしては、以下の式V及びVI：
【００７７】
【化６４】 [式中、R1Bは、H、OHまたはそのC1〜C12エステル類(直
鎖または分岐)若しくはC1〜C12(直鎖若しくは分岐また
は環式)アルキルエーテル類、またはハロゲン類；ある
いはトリフルオロメチルエーテル及びトリクロロメチル
エーテルなどのC1〜C4ハロゲン化エーテル類から選択さ
れ；R2B、R3B、R4B、R5B及びR6Bは、独立してH、OHまた
はそのC1〜C12エステル類(直鎖または分岐)若しくはC1
〜C12アルキルエーテル類(直鎖若しくは分岐または環
式)、またはハロゲン類；あるいはトリフルオロメチル
エーテル及びトリクロロメチルエーテルなどのC1〜C4ハ
ロゲン化エーテル類、シアノ、C1〜C6アルキル(直鎖ま
たは分岐)、またはトリフルオロメチルから選択され；X
Aは、Ｈ、C1〜C6アルキル、シアノ、ニトロ、トリフル
オロメチル、及びハロゲンから選択され；ｓは、２また
は３であり；YAは、 a)部分：
【００７８】
【化６５】 [式中、R7B及びR8Bは、独立してＨ、C1〜C6アルキルま
たは、CNにより場合により置換されたフェニル、C1〜C6
アルキル(直鎖または分岐)、C1〜C6アルコキシ(直鎖ま
たは分岐)、ハロゲン、-OH、-CF3または-OCF3から選択
される]； b)水素、ヒドロキシル、ハロ、C1〜C4アルキル、トリハ
ロメチル、C1〜C4アルコキシ、トリハロメトキシ、C1〜
C4アシルオキシ、C1〜C4アルキルチオ、C1〜C4アルキル
スルフィニル、C1〜C4アルキルスルホニル、ヒドロキシ
(C1〜C4)アルキル、-CO2H、-CN、-CONHR1B、-NH2、C1〜
C4アルキルアミノ、ジ(C1〜C4)アルキルアミノ、-NHSO2
R1B、-NHCOR1B、-NO2、及び１〜３個の(C1〜C4)アルキ
ルで場合により置換されたフェニルからなる群から独立
して選択される１〜３個の置換基で場合により置換され
た、-O-、-NH-、-N(C1〜C4アルキル)-、-N=、及び-S(O)
u-(式中、uは０〜２の整数である)からなる群から選択
される２個以下のヘテロ原子を含有する５-員の飽和、
不飽和または一部不飽和の複素環； c)水素、ヒドロキシル、ハロ、C1〜C4アルキル、トリハ
ロメチル、C1〜C4アルコキシ、トリハロメトキシ、C1〜
C4アシルオキシ、C1〜C4アルキルチオ、C1〜C4アルキル
スルフィニル、C1〜C4アルキルスルホニル、ヒドロキシ
(C1〜C4)アルキル、-CO2H、-CN、-CONHR1、-NH2、C1〜C
4アルキルアミノ、ジ(C1〜C4)アルキルアミノ、-NHSO2R
1B、-NHCOR1B、-NO2、及び１〜３個の(C1〜C4)アルキル
で場合により置換されたフェニルからなる群から独立し
て選択される１〜３個の置換基で場合により置換され
た、-O-、-NH-、-N(C1〜C4アルキル)-、-N=、及び-S(O)
u-(式中、uは０〜２の整数である)からなる群から選択
される２個以下のヘテロ原子を含有する６-員の飽和、
不飽和または一部不飽和の複素環； d)水素、ヒドロキシル、ハロ、C1〜C4アルキル、トリハ
ロメチル、C1〜C4アルコキシ、トリハロメトキシ、C1〜
C4アシルオキシ、C1〜C4アルキルチオ、C1〜C4アルキル
スルフィニル、C1〜C4アルキルスルホニル、ヒドロキシ
(C1〜C4)アルキル、-CO2H、-CN、-CONHR1B、-NH2、C1〜
C4アルキルアミノ、ジ(C1〜C4)アルキルアミノ、-NHSO2
R1B、-NHCOR1B、-NO2、及び１〜３個の(C1〜C4)アルキ
ルで場合により置換されたフェニルからなる群から独立
して選択される１〜３個の置換基で場合により置換され
た、-O-、-NH-、-N(C1〜C4アルキル)-、-N=、及び-S(O)
u-(式中、uは０〜２の整数である)からなる群から選択
される２個以下のヘテロ原子を含有する７-員の飽和、
不飽和または一部不飽和の複素環； e)水素、ヒドロキシル、ハロ、C1〜C4アルキル、トリハ
ロメチル、C1〜C4アルコキシ、トリハロメトキシ、C1〜
C4アシルオキシ、C1〜C4アルキルチオ、C1〜C4アルキル
スルフィニル、C1〜C4アルキルスルホニル、ヒドロキシ
(C1〜C4)アルキル、-CO2H、-CN、-CONHR1B、-NH2、-N
=、C1〜C4アルキルアミノ、ジ(C1〜C4)アルキルアミ
ノ、-NHSO2R1B、-NHCOR1B、-NO2、及び１〜３個の(C1〜
C4)アルキルで場合により置換されたフェニルからなる
群から独立して選択される１〜３個の置換基で場合によ
り置換された、-O-、-NH-、-N(C1〜C4アルキル)-、及び
-S(O)u-(式中、uは０〜２の整数である)からなる群から
選択される２個以下のヘテロ原子を含有し、且つ橋架ま
たは融合した６〜12個の炭素原子を含有する二環式複素
環から選択される｝で本明細書中に示される化合物；並
びにその光学的及び幾何学的異性体；及びその非毒性の
医薬的に許容可能な酸付加塩、N-オキシド類、エステル
類、四級アンモニウム塩、及びプロドラッグを含む、TS
E424並びに、米国特許第5,998,402号、同第5,985,910
号、同第5,780,497号、同第5,880,37号、及び欧州特許
出願第EP0802183号に開示の他の化合物が挙げられる。
【００７９】本発明の好ましい化合物は、上記一般式V
またはVIをもつものであって、式中、R1Bは、Ｈ、OHま
たはそのC1〜C12エステル類またはアルキルエーテル
類、及びハロゲンから選択され；R2B、R3B、R4B、R5B及
びR6Bは、独立してH、OHまたはそのC1〜C12エステル類
若しくはアルキルエーテル類、ハロゲン、シアノ、C1〜
C6アルキル、またはトリハロメチル、好ましくはトリフ
ルオロメチルから選択され、但し、R1BがＨであると
き、R2BはOHではなく；XAは、Ｈ、C1〜C6アルキル、シ
アノ、ニトロ、トリフルオロメチル、及びハロゲンから
選択され；YAは、部分：
【００８０】
【化６６】 [式中、R7B及びR8Bは、独立してＨ、C1〜C6アルキルか
ら選択されるか、または-(CH2)w-(式中、ｗは２〜６の
整数である)と組み合わせて環を形成し、前記環は、水
素、ヒドロキシル、ハロ、C1〜C4アルキル、トリハロメ
チル、C1〜C4アルコキシ、トリハロメトキシ、C1〜C4ア
ルキルチオ、C1〜C4アルキルスルフィニル、C1〜C4アル
キルスルホニル、ヒドロキシ(C1〜C4)アルキル、-CO
2H、-CN、-CONH(C1〜C4アルキル)、-NH2、C1〜C4アルキ
ルアミノ、C1〜C4ジアルキルアミノ、-NHSO2(C1〜C4)ア
ルキル、-CO(C1〜C4アルキル)、及び-NO2の群から選択
される３個以下の置換基で場合により置換されている]
であるもの、並びにその光学的及び幾何学的異性体；並
びにその非毒性の医薬的に許容可能な酸付加塩、N-オキ
シド類、エステル類、四級アンモニウム塩及びプロドラ
ッグである。
【００８１】上記の連結したR7B及びR8Bにより形成した
環は、アジリジン、アゼチジン、ピロリジン、ピペリジ
ン、ヘキサメチレンアミンまたはヘプタメチレンアミン
環を含むことができるが、これらに限定されない。
【００８２】上記構造V及びVIの好ましい化合物は、式
中、R1BはOHであり；R2B〜R6Bは上記定義通りであり；X
AはCl、NO2、CN、CF3またはCH3の群から選択され；YAは
部分：
【００８３】
【化６７】 であり、R7B及びR8Bは-(CH2)t-(式中、ｔは４〜６の整
数である)として一緒に連結して、水素、ヒドロキシ
ル、ハロ、C1〜C4アルキル、トリハロメチル、C1〜C4ア
ルコキシ、トリハロメトキシ、C1〜C4アルキルチオ、C1
〜C4アルキルスルフィニル、C1〜C4アルキルスルホニ
ル、ヒドロキシ(C1〜C4)アルキル、-CO2H、-CN、-CONH
(C1〜C4)アルキル、-NH2、C1〜C4アルキルアミノ、ジ(C
1〜C4)アルキルアミノ、-NHSO2(C1〜C4)アルキル、-NHC
O(C1〜C4)アルキル、及び-NO2の群から選択される３個
以下の置換基により場合により置換された環を形成する
化合物並びにその光学的及び幾何学的異性体；並びにそ
の非毒性の医薬的に許容可能な酸付加塩、N-オキシド
類、エステル類、四級アンモニウム塩またはプロドラッ
グである。
【００８４】もう１つの好ましい化合物は、以下の式(V
a)：
【００８５】
【化６８】 として本明細書中に示される式により説明されるTSE-42
4である。
【００８６】本発明のエストロゲンアゴニスト/アンタ
ゴニストは、医薬的に許容可能な塩の形態で投与するこ
とができる。この塩は、塩基性の場合には、当該化合物
と好適な酸とを反応させることにより、有機化学の常と
して好都合に形成される。この塩は通常、穏やかな温度
で高収率で迅速に形成され、その合成の最終段階として
好適な酸性洗浄液から上記化合物を単離することによっ
て製造することが多い。塩-形成性酸を好適な有機溶
媒、または水性有機溶媒、たとえばアルカノール、ケト
ン若しくはエステルに溶解する。他方、上記化合物が遊
離塩基形であるのが好ましい場合、上記化合物を慣例に
従って、塩基性の最終洗浄段階から単離する。塩酸塩を
製造する好ましい方法は、好適な溶媒中に上記遊離塩基
を溶解し、モレキュラーシーブ上でその溶液を十分に乾
燥してから、その中に塩化水素ガスを吹き込む。(-)-シ
ス-6-フェニル-5-[4-(2-ピロリジン-1-イル-エトキシ)-
フェニル]-5,6,7,8-テトラヒドロ-ナフタレン-2-オール
の好ましい塩は、そのD-(-)-酒石酸塩である。上記エス
トロゲンアゴニスト/アンタゴニストのアモルファス形
を投与することも可能と考えられる。
【００８７】「医薬的に許容可能な塩」なる表現は、医
薬的に許容可能な酸付加塩と医薬的に許容可能なカチオ
ン性塩のいずれをも包含する。「医薬的に許容可能なカ
チオン性塩」なる表現は、アルカリ金属塩(たとえばナ
トリウム及びカリウム)、アルカリ土類金属塩(たとえ
ば、カルシウム及びマグネシウム)、アルミニウム塩、
アンモニウム塩などの塩並びに、ベンザチン(N,N'-ジベ
ンジルエチレンジアミン)、コリン、ジエタノールアミ
ン、エチレンジアミン、メグルミン(N-メチルグルカミ
ン)、ベネタミン(benethamine)(N-ベンジルフェネチル
アミン)、ジエチルアミン、ピペラジン、トロメタミン
(2-アミノ-2-ヒドロキシメチル-1,3-プロパンジオール)
及びプロカインなどの有機アミンとの塩を定義するもの
であるが、これらに限定されない。「医薬的に許容可能
な酸付加塩」なる表現は、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸
塩、硫酸水素塩、リン酸塩、ハイドロゲンホスフェー
ト、ジヒドロゲンホスフェート、酢酸塩、コハク酸塩、
クエン酸塩、メタンスルホン酸塩(メシレート)及びp-ト
ルエンスルホン酸(トシレート)塩などの塩を定義するも
のとするが、これらに限定されない。
【００８８】当業者は、本発明の特定のエストロゲンア
ゴニスト/アンタゴニストが、特定の立体化学、互変異
性または幾何学的配置であることができる一つ以上の原
子を含有し、立体異性体、互変異性体及び配置異性体を
与えることを理解している。そのような全ての互変異性
体及び異性体並びにその混合物は本発明中に包含され
る。本発明の化合物の水和物及び溶媒和物も包含され
る。
【００８９】本発明は、１つ以上の原子が、自然状態で
通常知見される原子質量または質量数と異なる原子質量
または質量数をもつ原子で置き換わっている以外には、
上記開示のものと構造的に同一である同位体-標識化エ
ストロゲンアゴニスト/アンタゴニストも含む。本発明
の化合物に包含され得る同位体の例としては、水素、炭
素、窒素、酸素、リン、硫黄、フッ素及び塩素の同位
体、たとえばそれぞれ、2H、3H、13C、14C、15N、18O、
17O、31P、32P、35S、18F及び36Cｌが挙げられる。上記
同位体及び／または他の原子の他の同位体を含む本発明
の化合物、そのプロドラッグ、前記化合物及び前記プロ
ドラッグの医薬的に許容可能な塩は、本発明の範囲に含
まれる。3H及び14Cなどの放射性同位体が含まれるよう
な本発明の特定の同位体-標識化化合物は、薬剤及び／
または基質生体内分布アッセイで有用である。トリチウ
ム化同位体、則ち3H及びカーボン-14、則ち14C同位体
は、製造及び検出が容易であるので特に好ましい。さら
に、重水素、則ち2Hなどの重い同位体による置換は、長
期の生体内半減期または少ない必要投薬量などの、優れ
た代謝安定性に由来する特定の治療的優位性を与えるこ
とができるので、特定の状況では好ましい。本発明の同
位体標識化化合物及びそのプロドラッグは、通常公知ま
たは参考文献の方法を実施することにより、及び同位体
で標識化していない試薬を利用可能な同位体標識化試薬
で置き換えることにより製造することができる。
【００９０】当業者は、医薬的に許容可能なエステルの
形態で投与できる便利なヒドロキシ基をもつ生理学的に
活性な化合物を見分けられるだろう。本発明の化合物
は、ヒドロキシ基に形成した、エステルとして効果的に
投与することができる。製薬化学で公知の如く、エステ
ル基を好適に選択することにより、この化合物の作用の
持続期間または速度を調節することができる。
【００９１】本発明の化合物がエステルを含むとき、特
定のエステル基が好ましい。式I、IA、II、III、IV、
V、VaまたはVIの化合物を含む上記エストロゲンアゴニ
スト/アンタゴニストは、上記定義の如く種々の位置に
エステル基を含むことができ、ここでこれらの基は-COO
Rとして表され、RはC1〜C14アルキル、C1〜C3クロロア
ルキル、C1〜C3フルオロアルキル、C5〜C7シクロアルキ
ル、フェニルまたは、C1〜C4アルキル、C1〜C4アルコキ
シ、ヒドロキシ、ニトロ、クロロ、フルオロ若しくはト
リ(クロロ若しくはフルオロ)メチルにより一-若しくは
二置換されたフェニルである。
【００９２】患者に投与すべき本発明の化合物の用量
は、幾分広範囲を変動し得、主治医の判断に従う。ラウ
リン酸塩(laureate)などの塩の形態で投与するとき、化
合物の用量を調節することが必要であり、その塩形成性
部分はかなりの分子量をもつ。本発明により投与した化
合物の特定の用量は、たとえば投与する化合物、投与経
路及び、処置する症状の重篤度を含む状況により決定す
る。
【００９３】以下の投薬量は、約65kg〜約70kgの体重を
もつ平均的なヒト患者用である。当業者は、患者の既往
症を元にして、65kg〜70kg範囲外の体重の患者に必要な
投薬量を容易に決定することができるだろう。本明細書
中で設定した全ての用量は、上記エストロゲンアゴニス
ト/アンタゴニストの遊離塩基形の一日の用量である。
塩または水和物などの遊離塩基形の他の形態の投薬量の
計算は、当該種の分子量に対する簡単な比を計算するこ
とにより容易にできる。
【００９４】エストロゲンアゴニスト/アンタゴニスト
の効果的な投薬割合の一般的な範囲は、約0.001mg/日〜
約200mg/日である。好ましい範囲は約0.010mg/日〜約10
0mg/日である。無論、一日の種々の時間で、化合物の一
日分の用量を数回に分けて投与することもできる。しか
しながら、任意の所定の場合において、投与する化合物
の量は、具体的なエストロゲンアゴニスト/アンタゴニ
ストの効能、上記化合物の溶解性、使用する製剤及び投
与経路などの因子に依存する。
【００９５】製剤方法は当業界で公知であり、たとえ
ば、Remington：The Science andPractice of Phar
macy、Mack Publishing Company、Easton、Pa.,第19
版(1995年)に開示されている。本発明で使用するための
医薬組成物は、滅菌の、非-発熱性液体の溶液若しくは
懸濁液、コーティング化カプセル、坐薬、凍結乾燥粉
末、経皮パッチまたは当業界で公知の他の形態であるこ
とができる。
【００９６】好適な希釈剤と上記化合物とを混合し、そ
の混合物の適当量をカプセルに充填することによって、
カプセルを製造する。通常用いる希釈剤としては、不活
性粉末化物質、たとえば多くの種類のスターチ、粉末化
セルロース、特に結晶質及び微結晶質セルロース、糖
類、たとえばフルクトース、マンニトール及び蔗糖、粒
子状小麦及び同様の可食用粉末が挙げられる。
【００９７】錠剤は、直接圧縮により、湿潤粒状化によ
り、または乾燥粒状化によって製造する。製剤は通常、
希釈剤、バインダー、潤滑剤及び崩壊剤並びに上記化合
物を含む。典型的な希釈剤としては、種々のタイプのス
ターチ、ラクトース、マンニトール、カオリン、リン酸
カルシウムまたは硫酸カルシウム、塩化ナトリウムなど
の無機酸及び粉糖が挙げられる。粉末化セルロース誘導
体も有用である。典型的な錠剤バインダーは、スター
チ、ゼラチン、及び糖類、たとえばラクトース、フルク
トース、グルコースなどの物質である。天然及び合成ガ
ム、たとえばアカシア、アルギネート、メチルセルロー
ス、ポリビニルピロリドンなども慣用である。ポリエチ
レングリコール、セチルセルロース及び蝋もバインダー
として役立つ。
【００９８】錠剤の製剤では、ダイの中で錠剤及びパン
チがくっつかないようにするために潤滑剤が必要なこと
がある。上記潤滑剤は、タルク、ステアリン酸マグネシ
ウム及びステアリン酸カルシウム、ステアリン酸及び水
素化植物油などの滑りやすい固体から選択される。
【００９９】錠剤崩壊剤は、錠剤が濡れたときに錠剤を
崩壊して化合物を放出し易くする物質である。これらの
例としては、スターチ、クレー、セルロース、アルギン
及びガムが挙げられ、特に、コーン及びジャガイモスタ
ーチ、メチルセルロース、寒天、ベントナイト、木材セ
ルロース、粉末化天然海綿、カチオン-交換樹脂、アル
ギン酸、グアーガム、シトラスパルプ及びカルボキシメ
チルセルロース、並びにラウリル硫酸ナトリウムも同様
に使用することができる。
【０１００】錠剤は、フレーバー化剤及びシーラントと
して糖でコーティング化したり、フィルム-形成性保護
剤でコーティング化して、錠剤の溶解特性を変性させ
る。上記化合物は、当業界で既に確立されているよう
に、製剤中にマンニトールなどの多量の美味しい味の物
質を使用することによって、噛むことができる錠剤とし
て製剤化することもできる。
【０１０１】坐薬として化合物を投与するのが好ましい
とき、典型的なベースを使用することができる。ココア
バターは伝統的な坐薬ベースであり、蝋を添加して変性
することによってその融点を少し上昇させることができ
る。特に、種々の分子量のポリエチレングリコールを含
む水-混和性坐薬ベースが広く使用されている。
【０１０２】上記化合物の効果は、好適な製剤化によっ
て遅延化または延長させることができる。たとえば、上
記化合物の遅延溶解性ペレットを製造し、錠剤またはカ
プセルに配合することができる。この方法は、数種の異
なる溶解速度のペレットを製造し、このペレットの混合
物でカプセルに充填することによって改良することがで
きる。上記錠剤またはカプセルは、予定期間の間、溶解
を阻害するフィルムでコーティングすることができる。
化合物を遅延吸収及び／または長期経皮的吸収させるよ
うに局所製剤を設計することができる。非経口製剤は、
上記化合物を血清中でのみゆっくりと分散させることが
できる油性または乳化ビヒクル中に溶解または懸濁させ
ることによって、長期作用化させることができる。
【０１０３】「プロドラッグ」なる用語は、生体内で変
形して本発明の化合物を産生する化合物を意味する。血
液中での加水分解などによる種々のメカニズムによって
変形を実施することができる。プロドラッグの使用に関
する解説については、T.Higuchi及びW.Stella、"Pro-dr
ugs as Novel Delivery Systems"、A.C.S.Symposiu
m Seriesの第14巻及び、Bioreversible Carriers in
Drug Design、Edward B.Roche編、American Pharm
aceutical Association and Pregamon Press、1987
年に規定されている。
【０１０４】本発明の化合物がカルボン酸官能基を含む
場合、プロドラッグは、この酸基の水素原子を、たとえ
ば(C1〜C8)アルキル、(C2〜C12)アルカノイルオキシメ
チル、４〜９個の炭素原子をもつ1-(アルカノイルオキ
シ)エチル、５〜10個の炭素原子をもつ1-メチル-1-(ア
ルカノイルオキシ)-エチル、３〜６個の炭素原子をもつ
アルコキシカルボニルオキシメチル、４〜７個の炭素原
子をもつ1-(アルコキシカルボニルオキシ)エチル、５〜
８個の炭素原子をもつ1-メチル-1-(アルコキシカルボニ
ルオキシ)エチル、３〜９個の炭素原子のN-(アルコキシ
カルボニル)アミノメチル、４〜10個の炭素原子をもつ1
-(N-(アルコキシカルボニル)アミノ)エチル、3-フタリ
ジル、4-クロトノラクトニル、ガンマ-ブチロラクトン-
4-イル、ジ-N,N-(C1〜C2)アルキルアミノ(C2〜C3)アル
キル(たとえばβ-ジメチルアミノエチル)、カルバモイ
ル-(C1〜C2)アルキル、N,N-ジ(C1〜C2)アルキルカルバ
モイル-(C1〜C2)アルキル及びピペリジノ-、ピロリジノ
-またはモルホリノ(C2〜C3)アルキルなどの基で置換す
ることによって形成したエステルを含むことができる。
【０１０５】同様に、本発明の化合物がアルコール官能
基を含むとき、プロドラッグは、このアルコール基の水
素原子を、(C1〜C6)アルカノイルオキシメチル、1-((C1
〜C6)アルカノイルオキシ)エチル、1-メチル-1-((C1〜C
6)アルカノイルオキシ)エチル、(C1〜C6)アルコキシカ
ルボニルオキシメチル、N-(C1〜C6)アルコキシカルボニ
ルアミノメチル、スクシノイル、(C1〜C6)アルカノイ
ル、α-アミノ(C1〜C4)アルカノイル、アリールアシル
及びα-アミノアシル、またはα-アミノアシル-α-アミ
ノアシルなどの基で置換することによって形成すること
ができ、ここでそれぞれのα-アミノアシル基は、天然L
-アミノ酸、P(O)(OH)2、-P(O)(O(C1〜C6)アルキル)2ま
たはグリコシル(炭水化物のヘミアセタール形のヒドロ
キシル基を除去して得られる基)から独立して選択され
る。
【０１０６】本発明の化合物がアミン官能基を含むと
き、プロドラッグは、そのアミン基の水素原子を、RX-
カルボニル、RXO-カルボニル、NRXRX'-カルボニル[ここ
で、RX及びRX'は、それぞれ独立して(C1〜C10)アルキ
ル、(C3〜C7)シクロアルキル、ベンジルであるか、Rx-
カルボニルは天然α-アミノアシルまたは天然α-アミノ
アシル-天然α-アミノアシル、-C(OH)C(O)OYX(ここでYX
はH、(C1〜C6)アルキルまたはベンジルである)、-C(OY
X0)YX1(ここで、YX0は(C1〜C4)アルキルであり、及びY
X1は(C1〜C6)アルキル、カルボキシ(C1〜C6)アルキル、
アミノ(C1〜C4)アルキルまたはモノ-N-若しくはジ-N,N-
(C1〜C6)アルキルアミノアルキルである)、C-(YX2)Y
X3(ここでYX2はHまたはメチルであり、YX3はモノ-N-若
しくはジ-N,N-(C1〜C6)アルキルアミノ、モルホリノ、
ピペリジン-1-イルまたはピロリジン-1-イルである)で
ある]などの基で置換することによって製造することが
できる。
【０１０７】好都合には、本発明は、肝臓の癌、卵巣
癌、類腱腫、神経膠腫、膵臓癌、または腎細胞癌を処置
するために消費者が使用するためのキットも提供する。
このキットは、 a)エストロゲンアゴニスト/アンタゴニストを含む医薬
組成物と； b)肝臓の癌、卵巣癌、類腱腫、神経膠腫、膵臓癌、また
は腎細胞癌を処置するための上記医薬組成物を使用する
方法を記載したインストラクションとを含む。
【０１０８】本出願で使用する「キット」とは、上記医
薬組成物を含むための容器を含み、分割ボトルまたは分
割ホイルパケットなどの分割容器も含むことができる。
この容器は、たとえば紙またはダンボール箱、ガラスま
たはプラスチックボトルまたはジャー、または再シール
可能なバッグ(たとえば、異なる容器に入れ換えるため
の錠剤の「レフィル」を保持するため)、または治療ス
ケジュールに従ってパックを押し出すための個々の用量
のブリスターパックなどの医薬的に許容可能な材料で製
造された、当業界で公知の任意の慣用の形または形態で
あることができる。使用した容器は、含まれる正確な剤
形に依存し、たとえば慣用のダンボール箱は液体懸濁液
を保持するのには使用されない。一種類の剤形を市場に
出すために一つのパッケージで二つ以上の容器を一緒に
使用することができる。たとえば、錠剤をボトルに詰
め、これを次に箱詰めすることができる。
【０１０９】そのようなキットの一例としては、いわゆ
るブリスターパックがある。ブリスターパックは包装業
界では公知であり、医薬単位剤形(錠剤、カプセルなど)
の包装用に広く使用されている。ブリスターパックは通
常、好ましくは透明なプラスチック材料のホイルでカバ
ーされた比較的硬質材料のシートから構成される。包装
プロセスで、プラスチックホイルにへこみ部分が形成さ
れる。へこみ部分はその中に含まれる個々の錠剤または
カプセルのサイズ及び形と合っているか、または包装さ
れる複数の錠剤及び／またはカプセルのサイズまたは形
と合う。次に、錠剤またはカプセルをそのへこみ部分に
入れ、へこみ部分が形成されているのと反対のホイル面
でプラスチックホイルに対して比較的硬質材料のシート
をシールする。その結果、プラスチックホイルとシート
との間のへこみに錠剤またはカプセルが個々にまたは集
合的に所望通りにシールされる。へこみに指で圧力を与
えると、そのへこみ部分でシートに開口部が形成してブ
リスターパックから錠剤またはカプセルを取り出すこと
ができるようなシート強度であるのが好ましい。このよ
うに形成した開口部から錠剤またはカプセルを取り出す
ことができる。
【０１１０】記入済みのメモリーエイドを提供すること
が好ましく、ここで上記記入済みのメモリーエイドは、
たとえば錠剤またはカプセルの隣に、特定の錠剤または
カプセルが摂取されなければならない投薬計画の日数に
対応する数字の形態で、または同様の情報を含むカード
の形態で、医師、薬剤師または他のヘルスケアプロバイ
ダ、あるいは患者に対する情報及び／またはインストラ
クションを含むようなタイプのものである。そのような
メモリーエイドの別の例としては、カードに例えば、以
下のように「第１週、月曜日、火曜日・・・等、第２
週、月曜日、火曜日・・・」などを印刷したカレンダー
がある。メモリーエイドの他の変形例も明らかである。
「１日の投薬量」は、所定の日に摂取されるべき単一錠
剤若しくはカプセルまたは複数の錠剤若しくはカプセル
であっても良い。
【０１１１】キットのもう１つの具体例では、一度に一
日分の用量を分配するように設計されたディスペンサー
である。このディスペンサーには、用量投薬計画に従い
やすいようにメモリーエイドが備えられていると好まし
い。そのようなメモリーエイドの例としては、分配され
た１日の投与量の数を示す機械計数機がある。そのよう
なメモリーエイドの別の例としては、例えば、１日の投
与量を取り出した最後の日を読み出し、及び／またはい
つ、次の投与量を取り出すべきかを患者に催促するよう
な、液晶読み出しまたは聞き取れる催促の信号が備わっ
た電池式のマイクロチップメモリがある。
【０１１２】本発明のキットは、エストロゲンアゴニス
ト/アンタゴニストに加えて、１種以上の追加の医薬的
に活性化合物を含むことができる。この追加の化合物
は、肝臓の癌、卵巣癌、類腱腫、神経膠腫、膵臓癌、ま
たは腎細胞癌の処置をするのに有用なもう１種のエスト
ロゲンアゴニスト/アンタゴニストまたはもう１種の化
合物であるのが好ましい。追加の単数または複数の化合
物は、上記エストロゲンアゴニスト/アンタゴニストと
同一剤形で、または別の剤形で投与することができる。
同様に、追加の化合物は、上記エストロゲンアゴニスト
/アンタゴニストと同時に、または別の時に投与するこ
とができる。
【０１１３】肝臓の癌、卵巣癌、類腱腫、神経膠腫、膵
臓癌、または腎細胞癌を処置するために使用される化合
物であって、本発明のエストロゲンアゴニスト/アンタ
ゴニストと組み合わせて使用し得る化合物としては、5-
フルオロウラシル；シスプラチン；パクリタキセル(pac
litaxel)；オンコナーゼ(onconase)；トポテカン(topot
ecan)；ヘキサメチルアミン；イフソフアミド(ifsofami
de)；ドキソルビシン；エトポシド；ブレオマイシン；
ニトロソウレア、たとえばカルムスチン、ロムスチン(l
omustine)、プロカルバジン、セムスチン、及びビンク
リスチン(vincristine)；メトトレキセート；カルボプ
ラチン；アクチノマイシンＤ；及びストレプトゾチンが
挙げられる。本発明のエストロゲンアゴニスト/アンタ
ゴニストは、放射線治療と組み合わせて使用することも
できる。
【０１１４】特許及び特許出願を含む本明細書中に引用
した全ての文書は、本明細書中、参照として含まれる。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｋ 31/453 Ａ６１Ｋ 31/453 31/4535 31/4535 31/55 31/55 Ａ６１Ｐ 35/00 Ａ６１Ｐ 35/00 43/00 １２３ 43/00 １２３ (72)発明者 ロバート・ルイス・ロサティ アメリカ合衆国コネチカット州06340，グ ロトン，イースタン・ポイント・ロード, ファイザー・グローバル・リサーチ・アン ド・ディベロプメント Ｆターム(参考） 4C086 AA01 BA08 BC07 BC21 BC31 CB03 GA04 GA05 MA01 MA04 NA14 ZB26 4C206 AA01 FA23 NA14 ZB26

Claims (11)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 肝臓の癌、卵巣癌、類腱腫、神経膠腫、
    膵臓癌、または腎細胞癌の処置方法であって、式(I)： 【化１】 [式中、ＡはCH2及びNRから選択され；B、D及びEは独立
    してCH及びNから選択され；Yは (a)R4から独立して選択された１〜３個の置換基で場合
    により置換されたフェニル； (b)R4から独立して選択された１〜３個の置換基で場合
    により置換されたナフチル； (c)R4から独立して選択された１〜２個の置換基で場合
    により置換されたC3〜C8シクロアルキル； (d)R4から独立して選択された１〜２個の置換基で場合
    により置換されたC3〜C8シクロアルケニル； (e)R4から独立して選択された１〜３個の置換基で場合
    により置換された、-O-、-NR2-及び-S(O)n-からなる群
    から選択された２個以下のヘテロ原子を含有する５員の
    複素環； (f)R4から独立して選択された１〜３個の置換基で場合
    により置換された、-O-、-NR2-及び-S(O)n-からなる群
    から選択された２個以下のヘテロ原子を含有する６員の
    複素環；または (g)フェニル環に融合した５または６員の複素環からな
    る二環式環系であって、前記複素環はR4から独立して選
    択された１〜３個の置換基で場合により置換された、-O
    -、-NR2-及び-S(O)n-からなる群から選択された２個以
    下のヘテロ原子を含有する前記環系であり；Z1は、 (a)-(CH2)pW(CH2)q-； (b)-O(CH2)pCR5R6-； (c)-O(CH2)pW(CH2)q-； (d)-OCHR2CHR3-；または (e)-SCHR2CHR3-であり；Gは、 (a)-NR7R8； (b)隣接する炭素原子上で１または２個のフェニル環と
    場合により融合し且つ、炭素上で１〜３個の置換基で場
    合により独立して且つ、窒素上でR4から選択された化学
    的に好適な置換基で場合により置換された 【化２】 [式中、ｎは０、１または２であり；ｍは１、２または
    ３であり；Z2は-NH-、-O-、-S-または-CH2-である]；ま
    たは (c)橋架または融合し、且つR4から独立して選択された
    １〜３個の置換基で場合により置換された、５〜12個の
    炭素原子を含有する二環式アミンであるか；またはZ1と
    Gは組み合わせて 【化３】 であることができ；Wは、 (a)-CH2-； (b)-CH=CH-； (c)-O-； (d)-NR2-； (e)-S(O)n-； (f) 【化４】 ； (g)-CR2(OH)-； (h)-CONR2-； (i)-NR2CO-； (j) 【化５】 ；または (k） 【化６】 であり；Rは水素またはC1〜C6アルキルであり；R2及びR
    3は独立して、 (a)水素；または (b)C1〜C4アルキルであり；R4は、 (a)水素； (b)ハロゲン； (c)C1〜C6アルキル； (d)C1〜C4アルコキシ； (e)C1〜C4アシルオキシ； (f)C1〜C4アルキルチオ； (g)C1〜C4アルキルスルフィニル； (h)C1〜C4アルキルスルホニル； (i)ヒドロキシ(C1〜C4)アルキル； (j)アリール(C1〜C4)アルキル； (k)-CO2H； (l)-CN； (m)-CONHOR； (n)-CO2NHR； (o)-NH2； (p)C1〜C4アルキルアミノ； (q)C1〜C4ジアルキルアミノ； (r)-NHSO2R； (s)-NO2； (t)-アリール；または (u)-OHであり；R5及びR6は独立してC1〜C8アルキルであ
    るか、一緒になってC3〜C10炭素環を形成し；R7及びR8
    は独立して、 (a)フェニル； (b)飽和または不飽和のC3〜C10炭素環； (c)-O-、-N-及び-S-から選択される２個以下のヘテロ原
    子を含有するC3〜C10複素環； (d)H； (e)C1〜C6アルキルであるか；または (f)R5またはR6と一緒になって３〜８員の窒素含有環を
    形成し；線状形または環形のR7及びR8は、C1〜C6アルキ
    ル、ハロゲン、アルコキシ、ヒドロキシ及びカルボキシ
    から独立して選択される３個以下の置換基により場合に
    より置換されることができ；R7及びR8によって形成した
    環は、場合によりフェニル環に融合することができ；e
    は０、１または２であり；ｍは１、２または３であり；
    ｎは０、１または２であり；ｐは０、１、２または３で
    あり；ｑは０、１、２または３である]の化合物または
    その光学的若しくは幾何学的異性体；またはその医薬的
    に許容可能な塩、N-オキシド、エステル、四級アンモニ
    ウム塩またはプロドラッグであるエストロゲンアゴニス
    ト/アンタゴニストの治療的有効量を、肝臓の癌、卵巣
    癌、類腱腫、神経膠腫、膵臓癌、または腎細胞癌の患者
    に投与する段階を含む前記方法。
  2. 【請求項２】 前記エストロゲンアゴニスト/アンタゴ
    ニストが、式(IA)： 【化７】 [式中、Gは、 【化８】 であり；R4はH、OH、FまたはClであり；B及びEは独立し
    てCH及びNから選択される]の化合物またはその光学的若
    しくは幾何学的異性体；またはその医薬的に許容可能な
    塩、N-オキシド、エステル、四級アンモニウム塩または
    プロドラッグである、請求項１に記載の方法。
  3. 【請求項３】 前記エストロゲンアゴニスト/アンタゴ
    ニストが(-)-シス-6-フェニル-5-[4-(2-ピロリジン-1-
    イル-エトキシ)-フェニル]-5,6,7,8-テトラヒドロ-ナフ
    タレン-2-オールまたはその光学的若しくは幾何学的異
    性体；またはその医薬的に許容可能な塩、N-オキシド、
    エステル、四級アンモニウム塩またはプロドラッグであ
    る、請求項１に記載の方法。
  4. 【請求項４】 前記エストロゲンアゴニスト/アンタゴ
    ニストが(-)-シス-6-フェニル-5-[4-(2-ピロリジン-1-
    イル-エトキシ)-フェニル]-5,6,7,8-テトラヒドロ-ナフ
    タレン-2-オール、D-酒石酸塩である、請求項１に記載
    の方法。
  5. 【請求項５】 肝臓の癌、卵巣癌、類腱腫、神経膠腫、
    膵臓癌、または腎細胞癌の処置方法であって、 A)4-ヒドロキシタモキシフェン、ドロロキシフェン、ト
    レミフェン、セントクロマン、ヨードキシフェン、ラロ
    キシフェン、6-(4-ヒドロキシ-フェニル)-5-[4-(2-ピペ
    リジン-1-イル-エトキシ)-ベンジル]-ナフタレン-2-オ
    ール、[4-[2-(2-アザ-ビシクロ-[2.2.1]ヘプト-2-イル)
    -エトキシ]-フェニル]-[6-ヒドロキシ-2-(4-ヒドロキシ
    -フェニル)-ベンゾ[b]チオフェン-3-イル]-メタノン、E
    M-652、EM-800、GW5638、GW7604、またはその光学的若
    しくは幾何学的異性体；またはその医薬的に許容可能な
    塩、N-オキシド、エステル、四級アンモニウム塩または
    プロドラッグ； B)式VまたはVI： 【化９】 [式中、R1Bは、H、OH、-O-C(O)-C1〜C12アルキル(直鎖
    または分岐)、-O-C1〜C12アルキル(直鎖若しくは分岐ま
    たは環式)、またはハロゲン類若しくはC1〜C4ハロゲン
    化エーテル類から選択され；R2B、R3B、R4B、R5B及びR
    6Bは、独立してH、OH、-O-C(O)-C1〜C12(直鎖または分
    岐)、-O-C1〜C12(直鎖若しくは分岐または環式)、ハロ
    ゲン類、若しくはC1〜C4ハロゲン化エーテル類、シア
    ノ、C1〜C6アルキル(直鎖または分岐)、またはトリフル
    オロメチルから選択され；XAは、Ｈ、C1〜C6アルキル、
    シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、及びハロゲンか
    ら選択され；ｓは、２または３であり；YAは、部分： 【化１０】 [式中、 a)R7B及びR8Bは、独立してＨ、C1〜C6アルキルまたは、
    CNにより場合により置換されたフェニル、C1〜C6アルキ
    ル(直鎖または分岐)、C1〜C6アルコキシ(直鎖または分
    岐)、ハロゲン、-OH、-CF3または-OCF3から選択される
    か；または b)R7B及びR8Bは連結して１個の窒素ヘテロ原子を含有す
    る５-員の飽和複素環を形成し、前記複素環は、水素、
    ヒドロキシル、ハロ、C1〜C4アルキル、トリハロメチ
    ル、C1〜C4アルコキシ、トリハロメトキシ、C1〜C4アシ
    ルオキシ、C1〜C4アルキルチオ、C1〜C4アルキルスルフ
    ィニル、C1〜C4アルキルスルホニル、ヒドロキシ(C1〜C
    4)アルキル、-CO2H、-CN、-CONHR1B、-NH2、-NH(C1〜C4
    アルキル)、-N(C1〜C4アルキル)2、-NHSO2R1B、-NHCOR
    1B、-NO2、または１〜３個の(C1〜C4)アルキルで場合に
    より置換されたフェニルからなる群から独立して選択さ
    れる１〜３個の置換基で場合により置換されているか；
    または c)R7B及びR8Bは連結して１個の窒素ヘテロ原子を含有す
    る６-員の飽和複素環を形成し、前記複素環は、水素、
    ヒドロキシル、ハロ、C1〜C4アルキル、トリハロメチ
    ル、C1〜C4アルコキシ、トリハロメトキシ、C1〜C4アシ
    ルオキシ、C1〜C4アルキルチオ、C1〜C4アルキルスルフ
    ィニル、C1〜C4アルキルスルホニル、ヒドロキシ(C1〜C
    4)アルキル、-CO2H、-CN、-CONHR1B、-NH2、-NH(C1〜C4
    アルキル)、-N(C1〜C4アルキル)2、-NHSO2R1B、-NHCOR
    1B、-NO2、または１〜３個の(C1〜C4)アルキルで場合に
    より置換されたフェニルからなる群から独立して選択さ
    れる１〜３個の置換基で場合により置換されているか；
    または d)R7B及びR8Bは連結して１個の窒素ヘテロ原子を含有す
    る７-員の飽和複素環を形成し、前記複素環は、水素、
    ヒドロキシル、ハロ、C1〜C4アルキル、トリハロメチ
    ル、C1〜C4アルコキシ、トリハロメトキシ、C1〜C4アシ
    ルオキシ、C1〜C4アルキルチオ、C1〜C4アルキルスルフ
    ィニル、C1〜C4アルキルスルホニル、ヒドロキシ(C1〜C
    4)アルキル、-CO2H、-CN、-CONHR1B、-NH2、-NH(C1〜C4
    アルキル)、-N(C1〜C4アルキル)2、-NHSO2R1B、-NHCOR
    1B、-NO2、または１〜３個の(C1〜C4)アルキルで場合に
    より置換されたフェニルからなる群から独立して選択さ
    れる１〜３個の置換基で場合により置換されているか；
    または e)R7B及びR8Bは連結して１個の窒素ヘテロ原子を含有す
    る８-員の飽和複素環を形成し、前記複素環は、水素、
    ヒドロキシル、ハロ、C1〜C4アルキル、トリハロメチ
    ル、C1〜C4アルコキシ、トリハロメトキシ、C1〜C4アシ
    ルオキシ、C1〜C4アルキルチオ、C1〜C4アルキルスルフ
    ィニル、C1〜C4アルキルスルホニル、ヒドロキシ(C1〜C
    4)アルキル、-CO2H、-CN、-CONHR1B、-NH2、-NH(C1〜C4
    アルキル)、-N(C1〜C4アルキル)2、-NHSO2R1B、-NHCOR
    1B、-NO2、または１〜３個の(C1〜C4)アルキルで場合に
    より置換されたフェニルからなる群から独立して選択さ
    れる１〜３個の置換基で場合により置換されているか；
    または f)R7B及びR8Bは連結して、橋架または融合した６〜12個
    の炭素原子を含有し且つ１個の窒素ヘテロ原子を含有す
    る飽和二環式複素環を形成し、前記複素環は、水素、ヒ
    ドロキシル、ハロ、C1〜C4アルキル、トリハロメチル、
    C1〜C4アルコキシ、トリハロメトキシ、C1〜C4アシルオ
    キシ、C1〜C4アルキルチオ、C1〜C4アルキルスルフィニ
    ル、C1〜C4アルキルスルホニル、ヒドロキシ(C1〜C4)ア
    ルキル、-CO2H、-CN、-CONHR1B、-NH2、-NH(C1〜C4アル
    キル)、-N(C1〜C4アルキル)2、-NHSO2R1B、-NHCOR1B、-
    NO2、または１〜３個の(C1〜C4)アルキルで場合により
    置換されたフェニルからなる群から独立して選択される
    １〜３個の置換基で場合により置換されている]である]
    の化合物またはその光学的若しくは幾何学的異性体；ま
    たはその医薬的に許容可能な塩、N-オキシド、エステ
    ル、四級アンモニウム塩またはプロドラッグ； C)式Va： 【化１１】 の化合物またはその光学的若しくは幾何学的異性体；ま
    たはその医薬的に許容可能な塩、N-オキシド、エステ
    ル、四級アンモニウム塩またはプロドラッグ；または D)以下の式III(EM-652)または式IV(EM-800)： 【化１２】 【化１３】 の化合物またはその光学的若しくは幾何学的異性体；ま
    たはその医薬的に許容可能な塩、N-オキシド、エステ
    ル、四級アンモニウム塩またはプロドラッグから選択さ
    れるエストロゲンアゴニスト/アンタゴニストの治療的
    有効量を肝臓の癌、卵巣癌、類腱腫、神経膠腫、膵臓
    癌、または腎細胞癌の患者に投与する段階を含む、前記
    方法。
  6. 【請求項６】 肝臓の癌、卵巣癌、類腱腫、神経膠腫、
    膵臓癌、または腎細胞癌を処置するために消費者が利用
    するキットであって、前記キットは、 (a)式(I)： 【化１４】 [式中、ＡはCH2及びNRから選択され；B、D及びEは独立
    してCH及びNから選択され；Yは (a)R4から独立して選択された１〜３個の置換基で場合
    により置換されたフェニル； (b)R4から独立して選択された１〜３個の置換基で場合
    により置換されたナフチル； (c)R4から独立して選択された１〜２個の置換基で場合
    により置換されたC3〜C8シクロアルキル； (d)R4から独立して選択された１〜２個の置換基で場合
    により置換されたC3〜C8シクロアルケニル； (e)R4から独立して選択された１〜３個の置換基で場合
    により置換された、-O-、-NR2-及び-S(O)n-からなる群
    から選択された２個以下のヘテロ原子を含有する５員の
    複素環； (f)R4から独立して選択された１〜３個の置換基で場合
    により置換された、-O-、-NR2-及び-S(O)n-からなる群
    から選択された２個以下のヘテロ原子を含有する６員の
    複素環；または (g)フェニル環に融合した５または６員の複素環からな
    る二環式環系であって、前記複素環はR4から独立して選
    択された１〜３個の置換基で場合により置換された、-O
    -、-NR2-及び-S(O)n-からなる群から選択された２個以
    下のヘテロ原子を含有する前記環系であり；Z1は、 (a)-(CH2)pW(CH2)q-； (b)-O(CH2)pCR5R6-； (c)-O(CH2)pW(CH2)q-； (d)-OCHR2CHR3-；または (e)-SCHR2CHR3-であり；Gは、 (a)-NR7R8； (b)隣接する炭素原子上で１または２個のフェニル環と
    場合により融合し且つ、炭素上で１〜３個の置換基で場
    合により独立して且つ、窒素上でR4から選択された化学
    的に好適な置換基で場合により置換された 【化１５】 [式中、ｎは０、１または２であり；ｍは１、２または
    ３であり；Z2は-NH-、-O-、-S-または-CH2-である]；ま
    たは (c)橋架または融合し、且つR4から独立して選択された
    １〜３個の置換基で場合により置換された、５〜12個の
    炭素原子を含有する二環式アミンであるか；またはZ1と
    Gは組み合わせて 【化１６】 であることができ；Wは、 (a)-CH2-； (b)-CH=CH-； (c)-O-； (d)-NR2-； (e)-S(O)n-； (f) 【化１７】 ； (g)-CR2(OH)-； (h)-CONR2-； (i)-NR2CO-； (j) 【化１８】 ；または (k） 【化１９】 であり；Rは水素またはC1〜C6アルキルであり；R2及びR
    3は独立して、 (a)水素；または (b)C1〜C4アルキルであり；R4は、 (a)水素； (b)ハロゲン； (c)C1〜C6アルキル； (d)C1〜C4アルコキシ； (e)C1〜C4アシルオキシ； (f)C1〜C4アルキルチオ； (g)C1〜C4アルキルスルフィニル； (h)C1〜C4アルキルスルホニル； (i)ヒドロキシ(C1〜C4)アルキル； (j)アリール(C1〜C4)アルキル； (k)-CO2H； (l)-CN； (m)-CONHOR； (n)-CO2NHR； (o)-NH2； (p)C1〜C4アルキルアミノ； (q)C1〜C4ジアルキルアミノ； (r)-NHSO2R； (s)-NO2； (t)-アリール；または (u)-OHであり；R5及びR6は独立してC1〜C8アルキルであ
    るか、または一緒になってC3〜C10炭素環を形成し；R7
    及びR8は独立して、 (a)フェニル； (b)飽和または不飽和のC3〜C10炭素環； (c)-O-、-N-及び-S-から選択される２個以下のヘテロ原
    子を含有するC3〜C10複素環； (d)H； (e)C1〜C6アルキルであるか；または (f)R5またはR6と一緒になって３〜８員の窒素含有環を
    形成し；線状形または環形のR7及びR8は、C1〜C6アルキ
    ル、ハロゲン、アルコキシ、ヒドロキシ及びカルボキシ
    から独立して選択される３個以下の置換基により場合に
    より置換されていてもよく；R7及びR8によって形成した
    環は、場合によりフェニル環に融合していてもよく；e
    は０、１または２であり；ｍは１、２または３であり；
    ｎは０、１または２であり；ｐは０、１、２または３で
    あり；ｑは０、１、２または３である]の化合物または
    その光学的若しくは幾何学的異性体；またはその医薬的
    に許容可能な塩、N-オキシド、エステル、四級アンモニ
    ウム塩またはプロドラッグであるエストロゲンアゴニス
    ト/アンタゴニストを含む医薬組成物；及び(b)肝臓の
    癌、卵巣癌、類腱腫、神経膠腫、膵臓癌、または腎細胞
    癌を処置するために前記医薬組成物を使用する方法を記
    載したインストラクションを含む、前記キット。
  7. 【請求項７】 前記エストロゲンアゴニスト/アンタゴ
    ニストが、式(IA)： 【化２０】 [式中、Gは、 【化２１】 であり；R4は、H、OH、FまたはClであり；B及びEは独立
    してCH及びNから選択される]の化合物またはその光学的
    若しくは幾何学的異性体；またはその医薬的に許容可能
    な塩、N-オキシド、エステル、四級アンモニウム塩また
    はプロドラッグである、請求項６に記載のキット。
  8. 【請求項８】 前記エストロゲンアゴニスト/アンタゴ
    ニストが、(-)-シス-6-フェニル-5-[4-(2-ピロリジン-1
    -イル-エトキシ)-フェニル]-5,6,7,8-テトラヒドロ-ナ
    フタレン-2-オールまたはその光学的若しくは幾何学的
    異性体；またはその医薬的に許容可能な塩、N-オキシ
    ド、エステル、四級アンモニウム塩またはプロドラッグ
    である、請求項６に記載のキット。
  9. 【請求項９】 前記エストロゲンアゴニスト/アンタゴ
    ニストが、(-)-シス-6-フェニル-5-[4-(2-ピロリジン-1
    -イル-エトキシ)-フェニル]-5,6,7,8-テトラヒドロ-ナ
    フタレン-2-オール、D-酒石酸塩である、請求項６に記
    載のキット。
  10. 【請求項１０】 肝臓の癌、卵巣癌、類腱腫、神経膠
    腫、膵臓癌、または腎細胞癌を処置するために消費者が
    利用するためのキットであって、前記キットは、 (a) A)4-ヒドロキシタモキシフェン、ドロロキシフェ
    ン、トレミフェン、セントクロマン、ヨードキシフェ
    ン、ラロキシフェン、6-(4-ヒドロキシ-フェニル)-5-[4
    -(2-ピペリジン-1-イル-エトキシ)-ベンジル]-ナフタレ
    ン-2-オール、[4-[2-(2-アザ-ビシクロ-[2.2.1]ヘプト-
    2-イル)-エトキシ]-フェニル]-[6-ヒドロキシ-2-(4-ヒ
    ドロキシ-フェニル)-ベンゾ[b]チオフェン-3-イル]-メ
    タノン、EM-652、EM-800、GW5638、GW7604、またはその
    光学的若しくは幾何学的異性体；またはその医薬的に許
    容可能な塩、N-オキシド、エステル、四級アンモニウム
    塩またはプロドラッグ； B)式VまたはVI： 【化２２】 [式中、R1Bは、H、OH、-O-C(O)-C1〜C12アルキル(直鎖
    または分岐)、-O-C1〜C12アルキル(直鎖若しくは分岐ま
    たは環式)、またはハロゲン類若しくはC1〜C4ハロゲン
    化エーテル類から選択され；R2B、R3B、R4B、R5B及びR
    6Bは、独立してH、OH、-O-C(O)-C1〜C12(直鎖または分
    岐)、-O-C1〜C12(直鎖若しくは分岐または環式)、ハロ
    ゲン類、若しくはC1〜C4ハロゲン化エーテル類、シア
    ノ、C1〜C6アルキル(直鎖または分岐)、またはトリフル
    オロメチルから選択され；XAは、Ｈ、C1〜C6アルキル、
    シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、及びハロゲンか
    ら選択され；ｓは、２または３であり；YAは、部分： 【化２３】 [式中、 a)R7B及びR8Bは、独立してＨ、C1〜C6アルキルまたは、
    CNにより場合により置換されたフェニル、C1〜C6アルキ
    ル(直鎖または分岐)、C1〜C6アルコキシ(直鎖または分
    岐)、ハロゲン、-OH、-CF3または-OCF3から選択される
    か；または b)R7B及びR8Bは連結して１個の窒素ヘテロ原子を含有す
    る５-員の飽和複素環を形成し、前記複素環は、水素、
    ヒドロキシル、ハロ、C1〜C4アルキル、トリハロメチ
    ル、C1〜C4アルコキシ、トリハロメトキシ、C1〜C4アシ
    ルオキシ、C1〜C4アルキルチオ、C1〜C4アルキルスルフ
    ィニル、C1〜C4アルキルスルホニル、ヒドロキシ(C1〜C
    4)アルキル、-CO2H、-CN、-CONHR1B、-NH2、-NH(C1〜C4
    アルキル)、-N(C1〜C4アルキル)2、-NHSO2R1B、-NHCOR
    1B、-NO2、または１〜３個の(C1〜C4)アルキルで場合に
    より置換されたフェニルからなる群から独立して選択さ
    れる１〜３個の置換基で場合により置換されているか；
    または c)R7B及びR8Bは連結して１個の窒素ヘテロ原子を含有す
    る６-員の飽和複素環を形成し、前記複素環は、水素、
    ヒドロキシル、ハロ、C1〜C4アルキル、トリハロメチ
    ル、C1〜C4アルコキシ、トリハロメトキシ、C1〜C4アシ
    ルオキシ、C1〜C4アルキルチオ、C1〜C4アルキルスルフ
    ィニル、C1〜C4アルキルスルホニル、ヒドロキシ(C1〜C
    4)アルキル、-CO2H、-CN、-CONHR1B、-NH2、-NH(C1〜C4
    アルキル)、-N(C1〜C4アルキル)2、-NHSO2R1B、-NHCOR
    1B、-NO2、または１〜３個の(C1〜C4)アルキルで場合に
    より置換されたフェニルからなる群から独立して選択さ
    れる１〜３個の置換基で場合により置換されているか；
    または d)R7B及びR8Bは連結して１個の窒素ヘテロ原子を含有す
    る７-員の飽和複素環を形成し、前記複素環は、水素、
    ヒドロキシル、ハロ、C1〜C4アルキル、トリハロメチ
    ル、C1〜C4アルコキシ、トリハロメトキシ、C1〜C4アシ
    ルオキシ、C1〜C4アルキルチオ、C1〜C4アルキルスルフ
    ィニル、C1〜C4アルキルスルホニル、ヒドロキシ(C1〜C
    4)アルキル、-CO2H、-CN、-CONHR1B、-NH2、-NH(C1〜C4
    アルキル)、-N(C1〜C4アルキル)2、-NHSO2R1B、-NHCOR
    1B、-NO2、または１〜３個の(C1〜C4)アルキルで場合に
    より置換されたフェニルからなる群から独立して選択さ
    れる１〜３個の置換基で場合により置換されているか；
    または e)R7B及びR8Bは連結して１個の窒素ヘテロ原子を含有す
    る８-員の飽和複素環を形成し、前記複素環は、水素、
    ヒドロキシル、ハロ、C1〜C4アルキル、トリハロメチ
    ル、C1〜C4アルコキシ、トリハロメトキシ、C1〜C4アシ
    ルオキシ、C1〜C4アルキルチオ、C1〜C4アルキルスルフ
    ィニル、C1〜C4アルキルスルホニル、ヒドロキシ(C1〜C
    4)アルキル、-CO2H、-CN、-CONHR1B、-NH2、-NH(C1〜C4
    アルキル)、-N(C1〜C4アルキル)2、-NHSO2R1B、-NHCOR
    1B、-NO2、または１〜３個の(C1〜C4)アルキルで場合に
    より置換されたフェニルからなる群から独立して選択さ
    れる１〜３個の置換基で場合により置換されているか；
    または f)R7B及びR8Bは連結して、橋架または融合した６〜12個
    の炭素原子を含有し且つ１個の窒素ヘテロ原子を含有す
    る飽和二環式複素環を形成し、前記複素環は、水素、ヒ
    ドロキシル、ハロ、C1〜C4アルキル、トリハロメチル、
    C1〜C4アルコキシ、トリハロメトキシ、C1〜C4アシルオ
    キシ、C1〜C4アルキルチオ、C1〜C4アルキルスルフィニ
    ル、C1〜C4アルキルスルホニル、ヒドロキシ(C1〜C4)ア
    ルキル、-CO2H、-CN、-CONHR1B、-NH2、-NH(C1〜C4アル
    キル)、-N(C1〜C4アルキル)2、-NHSO2R1B、-NHCOR1B、-
    NO2、または１〜３個の(C1〜C4)アルキルで場合により
    置換されたフェニルからなる群から独立して選択される
    １〜３個の置換基で場合により置換されている]である]
    の化合物またはその光学的若しくは幾何学的異性体；ま
    たはその医薬的に許容可能な塩、N-オキシド、エステ
    ル、四級アンモニウム塩またはプロドラッグ； C)以下の式Va(TSE-424)： 【化２４】 の化合物またはその光学的若しくは幾何学的異性体；ま
    たはその医薬的に許容可能な塩、N-オキシド、エステ
    ル、四級アンモニウム塩またはプロドラッグ；または D)以下の式III(EM-652)または式IV(EM-800)： 【化２５】 【化２６】 の化合物またはその光学的若しくは幾何学的異性体；ま
    たはその医薬的に許容可能な塩、N-オキシド、エステ
    ル、四級アンモニウム塩またはプロドラッグから選択さ
    れるエストロゲンアゴニスト/アンタゴニストを含む医
    薬組成物；及び(b)肝臓の癌、卵巣癌、類腱腫、神経膠
    腫、膵臓癌、または腎細胞癌を処置するための前記医薬
    組成物を使用する方法を記載したインストラクションを
    含む、前記キット。
  11. 【請求項１１】 前記キットが、肝臓の癌、卵巣癌、類
    腱腫、神経膠腫、膵臓癌、または腎細胞癌を処置するの
    に有用な追加の化合物をさらに含む、請求項６に記載の
    キット。
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