KR20020027362A - 시클릭 아미딘 화합물 - Google Patents

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KR20020027362A
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이모또마사히로
이와나미다쯔야
아까바네미나꼬
다니요시히로
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도리이 신이찌로
산또리 가부시키가이샤
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Abstract

하기 화학식 Ⅰ 의 시클릭 아미딘 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염이 제공된다:
[화학식 Ⅰ]
[식중:
A1및 A2는 수소 원자, 임의 치환된 알킬기; 임의 치환된 아릴기; 또는 임의 치환된 헤테로시클릭기이고;
X 는 -C(R1,R2)-C(R3,R4)-, -C(R5)=C(R6)-, -C(R7,R8)-C(R9,R10)-C(R11,R12)-, 또는 -C(R13,R14)-C(R15,R16)-NH- 임 (식중, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11, R12, R13, R14, R15및 R16은 수소 원자; 할로겐 원자; 임의 치환된 알킬기; 임의 치환된 아릴기; 또는 임의 치환된 헤테로시클릭기임)].
상기 화합물은 α4β2 니코틴성 아세틸콜린 수용체에 대한 높은 친화성을 갖고, 이를 활성화시킴으로써 뇌 기능 장해에 대해 예방 또는 치료 효과를 나타낸다.

Description

시클릭 아미딘 화합물{CYCLIC AMIDINE COMPOUNDS}
니코틴은 매우 다양한 약리학적 효과를 나타낸다는 것이 널리 알려져 있다. 이는 예를 들어, 아세틸콜린 유리의 촉진과 같은 중추 신경계 상의 효과로서 콜린작동성 신경계의 활성화 [De sarno P. & Giacobini E.,J. Neurosci. Res., 22, 194-200 (1984)], 및 또한 모노아민 신경계에 대한 활성화 효과 [Levin E. D. & Simon B. B.,Psychopharmacology, 138, 217-230 (1998)] 를 포함한다.
또한 니코틴은 뇌 혈류량 및 뇌 중 글루코스 이용율을 증가시키는 것과 같은 많은 매우 유용한 뇌 기능 향상 효과를 나타낸다고 보고되어 있다 [Decker M. W. 등,Life Sci., 56, 545-570 (1995)].
또한 니코틴은 알츠하이머병 동안 신경 세포사의 원인인 것으로 생각되는β-펩티드의 아밀로이드 형성을 억제하고 [Salomon A. R. 등,Biochemistry, 35, 13568-13578 (1996)], β-아밀로이드 (Aβ) 에 의해 유도되는 신경 세포사를 억제하는 세포 보호 효과를 갖는 것으로 보고되어 있다 [Kihara T. 등,Ann. Neurol., 42, 156-163 (1997)]. 최근의 연구는 염증성 장염에 대한 요법으로서의 니코틴의 가능성을 제안한다 [Sandborn W. J. 등,Ann. Intern. Med., 126, 364 (1997)].
한편, 알츠하이머병 환자에서는, 주의력, 학습, 기억 및 인지와 같은 인식을 관장하는 중요한 신경계 중 하나로 알려진 아세틸콜린성 신경계의 변성이 개선되어 뇌 피질 및 해마 중 니코틴성 아세틸콜린 수용체가 급감한다고 알려져 있다 [Nordberg A. 등,J. Neurosci. Res., 31, 103-111 (1992)].
니코틴성 아세틸콜린 수용체의 조절자 (modulator) 또는 작용제 (agonist) 에 의하여 아세틸콜린 신경계 메카니즘이 회복되도록 니코틴성 아세틸콜린 수용체를 활성화시킴으로써 알츠하이머병을 유용하게 치료하는 가능성이 보고되어 있다 [Newhouse P. A. 등,Psychopharmacology, 95, 171-175 (1988)].
니코틴성 아세틸콜린 수용체는 5 개의 서브유닛으로 구성된 이온 채널 신경전달물질 수용체에 속한다. 즉, 아세틸콜린, 니코틴 등과 같은 작용제는 수용체에 결합하여 그의 채널을 활성화시키고 열리게 함으로써 세포 외부로부터 나트륨 이온과 같은 양이온을 유입시켜 세포 흥분을 일으킨다 [Galzi J. L. & Changeux J. P.,Neuropharmacology, 34, 563-582 (1995)]. 상기 언급된 아세틸콜린, 니코틴 등과 같은 작용제는 소위 작용제 결합 부위인 α 서브유닛에 존재하는 특정 부위에 결합함으로써 그의 효과를 나타낸다.
한편, 아세틸콜린의 효과를 강화시켜서 세포를 활성화시키는 갈란타민 등과 같은 화합물은 니코틴성 아세틸콜린 수용체에 대해 직접적으로 작용제 효과를 갖지 않는다. 상기 화합물들은 작용제 결합 부위와는 분명히 상이한 알로스테릭 (allosteric) 부위를 통하여 그의 효과를 나타낸다 [Schrattenholz A. 등,Mol. Pharmacol., 49, 1-6 (1996)].
상기 언급한, 니코틴성 아세틸콜린 수용체를 간접적으로 활성화시킬 수 있는 화합물들은 조절자로 불리며, 다양한 신경학적 질병의 치료를 위한 실질적인 의약인 것으로 기대된다 [Lin N. -H. & Meyer M. D.,Exp. Opin. Thr. Patents, 8, 991-1015 (1998)].
본 명세서에서, "작용제" 및 "조절자" 라는 용어는 본 명세서 이들의 의미로 사용된다.
니코틴성 아세틸콜린 수용체는 알츠하이머병에서 뿐만 아니라 파킨슨병과 같은 신경퇴화성 질병, 및 치매, 불안, 정신분열증 등과 같은 다수의 신경증 및 정신병에 관여하는 것으로 생각된다 [Barrantes F. J.,in The Nicotic Acetylcholine Receptor, ed. Barrantes F. J., Springer, 1997, p175-212; Lena C. & Changeux J. -P.,J. Physiol.(Paris), 92, 63-74 (1998)].
특히, 뇌 경색으로 인한 뇌혈관성 치매를 앓는 환자의 뇌 혈류량은 감소된다고 알려져 있어 [Takagi Shigeharu,Gendai Iryo, 28, 1157-1160 (1996); Tachibana H. 등,J. Gerontol., 39, 415-423 (1984)], 뇌 혈류량 증가 효과를 갖는 니코틴성 아세틸콜린 수용체의 작용제 또는 조절자가 상기 영역의 치료에서의의약에 적용될 가능성이 있는 것으로 생각된다. 또한, 최근의 연구는 니코틴성 아세틸콜린 수용체의 작용제 및 그의 조절자가 진통 활성을 나타낸다는 것을 밝혔다 [Bannon A. W. 등,Science,279, 77-81 (1998)].
니코틴 자체는 확실히 니코틴성 아세틸콜린 수용체의 작용제로서 작용한다. 예를 들어, 니코틴을 알츠하이머병 환자들에게 투여한 후, 이들의 주의력 또는 단기 기억력의 회복이 관찰되었고, 또한 이들의 질병의 증상이 개선되었다 [Newhouse P. A. 등,Drugs & Aging, 11, 206-228 (1997)]. 그럼에도 불구하고, 니코틴은 또한 널리 인식된 중독 뿐 아니라, 낮은 생물학적이용율 및 순환기계에 대한 심각한 부작용과 같은 단점이 있다.
그러므로, 중독성이 없고, 높은 생체내이용율을 갖고, 심혈관계에 대한 부작용이 적은, 니코틴을 대신할 의약으로서의 니코틴성 아세틸콜린 수용체 작용제 또는 조절자를 개발하는 것이 요망된다 [Maelicke A. & Albuquerque E. X.,Drug Discovery Today, 1, 53-59 (1996); Holladay M. W. 등,J. Med. Chem., 40, 4169-4194 (1997)].
니코틴성 아세틸콜린 수용체로서 공지된 몇 개의 하위 형태가 있는데 [Shacka J. J. & Robinson S. E. T.,Med. Chem. Res., 1996, 444-464], 주로 α4β2 하위 형태 수용체들이 중추 신경계에 존재한다. 또한, 운동 신경의 신경근육 접합부에는 α1β1γδ (또는 α1βεδ) 하위 형태가 존재하고, 아드레날 및 자율질경계의 신경절에는 α3β4 하위 형태 수용체가 존재한다.
콜린성 신경계의 활성화와 뇌 혈류량의 증가 효과는 중추 신경계 중 α4β2하위 형태 수용체를 통하여 일어나는 것으로 생각되고, 순환기계에 대한 니코틴의 상기 언급한 효과는 말초 신경계에 존재하는 수용체 하위 형태에 영향을 미침으로써 유도된다.
따라서, 부작용이 없는 의약으로서 α1β1γδ 하위 형태 및 α3β4 하위 형태 수용체에는 친화력이 없고, α4β2 하위 형태 수용체에는 선택적으로 작용하는 화합물을 개발하는 것이 극히 유용할 수 있다.
이러한 상황에서, 실제 의약으로서 중추 신경계의 니코틴성 아세틸콜린 수용체의 선택적 작용제 또는 조절자를 개발하기 위한 많은 제안이 있어 왔다. 이들에는 예를 들어 ABT-418 [Arneric S. P. 등,J. Pharmacol. Exp. Ther., 270, 310-318 (1994); Decker M. W. 등,J. Pharmacol. Exp. Ther., 270, 319-328 (1994)], ABT-089 [Sullivan J. P. 등,J. Pharmacol. Exp. Ther., 283, 235-246 (1997); Decker M. W. 등,J. Pharmacol. Exp. Ther., 283, 247-258 (1997)], GTS-21 [Arendash G. W. 등,Brain Res., 674, 252-259 (1995); Briggs C. A. 등,Pharmacol. Biochem. Behav., 57, 231-241 (1997)], RJR-2403 [Bencherif M. 등,J. Pharmacol. Exp. Ther., 279, 1413-1421 (1996); Lippiello P. M. 등,J. Pharmacol. Exp. Ther., 279 1422-1429 (1996)], SIB-1508Y [Cosford N. D. P. 등,J. Med. Chem., 39, 3235-3237 (1996); Lloyd. G. K. 등,Life Sci., 62, 1601-1606 (1995)], SIB-1553A [Lloyd. G. K. 등,Life Sci., 62, 1601-1606 (1995)] 등과 같은 화합물이 포함된다.
유럽 특허 공고 EP679397-A2 에서, 하기 화학식으로 나타내는 치환 아민 유도체가 뇌 기능장해의 예방 및 치료용 의약으로 제안되었다.
[식중,
R 은 수소, 임의 치환된 아실, 알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로아릴알킬 라디칼을 나타내고;
A 는 수소, 아실, 알킬 또는 아릴계의 단관능기를 나타내거나, 또는 라디칼 Z 에 연결된 이관능기를 나타내고;
E 는 전자흡인기를 나타내고;
X 는 -CH= 또는 =N- 라디칼을 나타내고, -CH= 라디칼은 H 원자 대신 Z 라디칼에 연결되는 것이 가능하고;
Z 는 알킬, -O-R, -S-R 또는 -NR2계의 단관능기를 나타내거나, 또는 A 라디칼 또는 X 라디칼에 연결된 이관능기를 나타냄].
그러나, 상기 특허 공고에 개시된 화합물들의 구조는 본 특허 출원에 개시되는 화합물의 구조와 명백히 상이하고, 상기 언급된 특허 공고에는 상기 화합물들이 α4β2 니코틴성 아세틸콜린 수용체를 선택적으로 활성화시킬 수 있다는 기재가 없다.
한편, 살충제로서의, "이미다클로프리드" 가 PC12 세포의 니코틴성 아세틸콜린 수용체에 부분 작용제로서 전기생리학적으로 작용하고 [Nagata K. 등,J.Pharmacol. Exp. Ther., 285, 731-738 (1998)], 이미다클로프리드 그 자체 또는 그의 대사물 및 그의 유사체들이 마우스 뇌 중 니코틴성 아세틸콜린 수용체에 친화력을 갖는 것은 확인되었으나 [Lee Chao S. & Casida E.,Pestic. Biochem. Physiol., 58, 77-88 (1997); Tomizawa T. & Casida J. E.,J. Pharmacol., 127, 115-122 (1999); Latli B. 등,J. Med. Chem., 42, 2227-2234 (1999)], 이미다클로프리드 유도체가 α4β2 니코틴성 아세틸콜린 수용체를 선택적으로 활성화시킨다는 보고는 없다. 또한, 이미다클로프리드 그 자체 또는 그의 대사물 및 그의 유사체의 구조는 본 특허 출원에 개시된 화합물과 명백히 상이하다.
일본 특개평 10-226684 호 공보는 하기 화학식으로 나타내는 [N-(피리디닐메틸)헤테로시클릭]일리덴아민 화합물, 그의 약학적으로 허용가능한 염 및 프로드러그 (prodrug) 를 개시하였다:
[식중,
A 는 -CH(R)- 을 나타내고;
R3은 수소 원자 또는 임의 치환된 C1-C6알킬을 나타내고;
B 는 하기 화학식:
의 기를 나타냄].
상기 화합물들은 니코틴성 수용체에 대하여 약한 친화성을 갖는다고 개시되어 있으나, 상기 화합물들이 중추 신경계의 α4β2 니코틴성 아세틸콜린 수용체에 선택적 작용 효과를 갖고, 니코틴성 아세틸콜린 수용체의 작용제 또는 조절자로서 작용한다는 기재는 없다. 또한, 상기 화합물들의 구조는 본 발명에 의해 개시되는 화합물과 명백히 상이하다.
상기 언급한 바와 같이, 경구 투여를 통해 중추 신경계의 α4β2 니코틴성 아세틸콜린 수용체를 선택적으로 활성화시키는 작용제 또는 조절자를 개발하려는 많은 시도가 있었지만, 어느 것도 만족스럽지 않았다.
본 발명은 니코틴성 아세틸콜린 수용체에 대해 친화력을 나타내고, 그를 활성화시키는 화합물에 관한 것이다. 본 발명의 화합물은 알츠하이머병 및 파킨슨병과 같은 신경퇴행성 질병, 뇌혈관성 치매와 같은 치매, 뚜렛 (Tourette) 증후군과 같은 보행성 운동 실조증, 만성 뇌경색 단계 동안의 신경증, 불안 및 정신분열증과 같은 신경병증, 및 정신 장해 및 두부 외상으로 인한 뇌 기능장애의 예방 또는 치료에 유용하다.
따라서, 본 발명은 중추 신경계의 α4β2 니코틴성 아세틸콜린 수용체와 선택적으로 결합하는 능력이 있고, 고혈압 또는 빈맥과 같은 순환기계에 바람직하지 못한 부작용이 없는, 니코틴성 아세틸콜린 수용체를 활성화시킴으로써 예방 또는 치유될 수 있는 질병의 치료를 위한 치료제 또는 예방제를 제공한다.
보다 구체적으로는, 본 발명은 치매, 노년 치매, 초로기 치매, 알츠하이머병, 파킨슨병, 뇌혈관성 치매, AIDS-관련 치매, 다운 증후군에서의 치매, 뚜렛 증후군, 만성 뇌경색 단계 동안의 신경증, 두부 외상으로 인한 뇌 기능장해, 불안,정신분열증, 우울증, 헌팅톤 (Huntington) 병, 동통 등과 같은 다양한 질병을 예방 또는 치료하기 위한 의약을 제공한다.
중추 신경계의 α4β2 니코틴성 아세틸콜린 수용체와 선택적으로 결합하는 능력을 갖는 화합물을 검색하는 예의 조사를 통하여, 본 발명자들은 하기 언급되는 화학식 Ⅰ 로 나타내는 화합물 및 그의 약학적으로 허용가능한 염이 중추 신경계의 니코틴성 아세틸콜린 수용체에 대하여 높은 친화성을 갖고, 작용제 또는 조절자로서 상기 수용체를 활성화시킨다는 것을 발견해냈다.
따라서, 본 발명의 한 양태로서, 하기 화학식 Ⅰ 로 나타내는 시클릭 아미딘 화합물 및 그의 약학적으로 허용가능한 염이 제공된다:
[식중:
A1및 A2는 수소 원자, 임의 치환된 알킬기; 임의 치환된 아릴기; 또는 임의 치환된 헤테로시클릭기이고;
X 는 -C(R1,R2)-C(R3,R4)-, -C(R5)=C(R6)-, -C(R7,R8)-C(R9,R10)-C(R11,R12)-, 또는 -C(R13,R14)-C(R15,R16)-NH- (식중, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11, R12, R13, R14, R15및 R16은 수소 원자; 할로겐 원자; 임의 치환된 알킬기; 임의 치환된 아릴기; 또는 임의 치환된 헤테로시클릭기임) 임].
본 발명의 또 다른 양태에서는, 화학식 Ⅰ 의 시클릭 아미딘 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염을 활성 성분으로서 함유하는 α4β2 니코틴성 아세틸콜린 수용체의 활성제가 제공된다.
본 발명의 또 다른 양태에서는, 뇌 순환 질병, 신경퇴화성 질병 등의 치료 또는 예방을 위한 화학식 Ⅰ 의 시클릭 아미딘 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염의 용도가 제공된다.
본 발명의 실시하기 위한 최량의 형태
약학적으로 허용가능한 염의 예로는 무기산 염, 예를 들어 염산염, 브롬화수소산염, 황산염, 인산염 등, 및 유기산염, 예를 들어 푸마르산염, 말레산염, 옥살산염, 시트르산염, 타르타르산염, 말산염, 락트산염, 숙신산염, 벤조산염, 메탄술폰산염, p-톨루엔술폰산염 등이 포함된다.
화학식 Ⅰ 의 화합물에서 "A1" 및 "A2" 로 나타내는 기는 수소 원자, 임의 치환된 알킬기, 임의 치환된 아릴기 또는 임의 치환된 헤테로시클릭기이고, 상기 임의 치환된 알킬기의 바람직한 예로는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, sec-부틸, tert-부틸 등이 포함된다.
치환된 알킬기의 적절한 치환기에는 임의 치환된 아릴기 또는 임의 치환된 헤테로시클릭기가 포함될 수 있고, 따라서, 상기 치환된 알킬기의 예로는 벤질, (2-피리딜)메틸, (3-피리딜)메틸, (2-클로로-3-피리딜)메틸, (6-클로로-3-피리딜)-메틸, (6-플루오로-3-피리딜)메틸, (5-브로모-3-피리딜)메틸, (2,6-디클로로-3-피리딜)메틸, (5,6-디클로로-3-피리딜)메틸, (2,6-디클로로-3-피리딜)메틸, (6-메틸-3-피리딜)메틸, (6-에톡시-3-피리딜)메틸, (5-피리미딜)메틸, (3-퀴놀릴)-메틸, (3-푸라닐)메틸, (테트라히드로-3-푸라닐)-메틸, (3-티에닐)-메틸, (3,5-디메틸이속사졸릴)메틸, 1-(6-클로로-3-피리딜)-에틸, 2-(6-클로로-3-피리딜)에틸 등이 포함된다.
"A1" 및 "A2" 로 나타내는 상기 임의 치환된 아릴기의 아릴기의 바람직한 예로는 페닐, 나프틸 등이 포함될 수 있다. 치환된 아릴기의 적절한 치환기로는 C1내지 C4저급 알킬기, 히드록실기, 아미노기, 할로겐 원자 등이 포함될 수 있고, 따라서, 상기 치환된 아릴기의 예로는 메틸페닐, 히드록시페닐, 아미노페닐, 클로로페닐, 디클로로페닐 등이 포함된다.
"A1" 및 "A2" 로 나타내는 "헤테로시클릭기" 라는 용어는 황, 질소, 산소 원자(들) 와 같은 동일하거나 상이한 1 내지 3 개의 헤테로 원자(들) 를 함유하는 5 또는 6 원 헤테로시클릭기 또는 그의 축합된 헤테로시클릭기일 수 있고, 예로는 티오펜, 푸란, 피란, 피롤, 피라졸, 피리딘, 피리미딘, 피라진, 피리다진, 이미다졸, 옥사졸, 이속사졸, 티아졸, 이소티아졸, 퀴놀린, 이소퀴놀린, 인돌, 아자인돌, 테트라히드로피리미딘 등이 포함된다.
치환된 헤테로시클릭기의 적절한 치환기에는 C1-C4저급 알킬, 할로겐 원자등이 포함될 수 있고, 따라서 상기 치환된 헤테로시클릭기의 예는 2-메틸피리딘, 6-메틸피리딘, 2-클로로피리딘, 2-플루오로피리딘, 2-브로모피리딘, 3-브로모피리딘, 2,3-디클로로피리딘, 2-클로로피리미딘, 2-클로로티아졸, 3,5-디메틸이속사졸 등일 수 있다.
"X" 로 나타내는 기는 하기와 같은 결합의 부분 성분이다;
[식중, R1내지 R16은 수소 원자; 할로겐 원자; 임의 치환된 알킬기; 임의 치환된 아릴기; 또는 임의 치환된 헤테로시클릭기임].
R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11, R12, R13, R14, R15및 R16로 나타내는 "할로겐 원자" 라는 용어에는 불소, 염소, 브롬 및 요오드가 포함될 수 있다.
"임의 치환된 알킬기" 라는 용어에는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, sec-부틸, tert-부틸 등이 포함될 수 있다.
치환된 알킬기의 적절한 치환기에는 임의 치환된 아릴기 또는 임의 치환된 헤테로시클릭기가 포함될 수 있고, 따라서 상기 치환된 알킬기의 예로는 벤질, (2-피리딜)메틸, (3-피리딜)메틸, (2-클로로-3-피리딜)메틸, (6-클로로-3-피리딜)-메틸, (6-플루오로-3-피리딜)메틸, (5-브로모-3-피리딜)메틸, (2,6-디클로로-3-피리딜)메틸, (5,6-디클로로-3-피리딜)메틸, (2,6-디클로로-3-피리딜)메틸, (6-메틸-3-피리딜)메틸, (6-에톡시-3-피리딜)메틸, (5-피리미딜)메틸, (3-퀴놀릴)메틸, (3-푸라닐)메틸, (테트라히드로-3-푸라닐)메틸, (3-티에닐)-메틸, (3,5-디메틸이속사졸릴)메틸, 1-(6-클로로-3-피리딜)-에틸, 2-(6-클로로-3-피리딜)에틸 등이 포함된다.
R1내지 R16의 기에 대하여 "임의 치환된 아릴기" 라는 용어는, 할로겐 원자, 또는 메틸, 에틸 등과 같은 C1-C4저급 알킬로 치환된 페닐기 또는 비치환 페닐기일 수 있고, 따라서 치환된 페닐기의 예로는 메틸페닐, 클로로페닐, 디클로로페닐 등이 포함될 수 있다.
R1내지 R16의 기에 대하여 "헤테로시클릭기" 라는 용어는 황, 질소, 산소 원자(들) 와 같은 동일하거나 상이한 1 내지 3 개의 헤테로 원자(들) 를 함유하는 5 내지 6 원 헤테로시클릭기일 수 있고, 그 예로는 티오펜, 푸란, 피란, 피롤, 피라졸, 피리딘, 피리미딘, 피라진, 피리다진, 이미다졸, 옥사졸, 이속사졸, 티아졸, 이소티아졸, 퀴놀린, 이소퀴놀린, 테트라히드로피리미딘 등이 포함된다.
치환 헤테로시클릭기의 적절한 치환기에는 C1-C4저급 알킬, 할로겐 원자 등이 포함될 수 있고, 따라서, 상기 치환 헤테로시클릭기의 예는 2-메틸피리딘, 3-메틸피리딘, 2-클로로피리딘, 2-플루오로피리딘, 2-브로모피리딘, 3-브로모피리딘, 2,3-디클로로피리딘, 4-클로로피리미딘, 2-클로로티아졸, 3-메틸이속사졸 등일 수 있다.
하기는 화학식 Ⅰ 의 시클릭 아미딘 화합물의 예이다.
화합물 1: 2-(6-클로로-3-피리딜)-2-이미다졸린;
화합물 2: 2-(6-클로로-3-피리딜)-1,4,5,6-테트라히드로피리미딘;
화합물 3: 2-(6-클로로-3-피리딜)-l-메틸-2-이미다졸린;
화합물 4: 2-(6-클로로-3-피리딜)-l-메틸-1,4,5,6-테트라히드로피리미딘;
화합물 5:1-(6-클로로-3-피리딜)메틸이미다졸;
화합물 6:2-(6-클로로-3-피리딜)이미다졸;
화합물 7:2-(6-클로로-3-피리딜)메틸-2-이미다졸린;
화합물 8: 2-(6-클로로-3-피리딜)메틸-1,4,5,6-테트라히드로피리미딘;
화합물 9: 2-(6-클로로-3-피리딜)메틸-l-메틸-2-이미다졸린;
화합물 10: 2-(6-클로로-3-피리딜)메틸-l-메틸-1,4,5,6-테트라히드로피리미딘;
화합물 11: 1-(6-클로로-3-피리딜)메틸-2-메틸-2-이미다졸린;
화합물 12: 1-(6-클로로-3-피리딜)메틸-4,4-디메틸-2-이미다졸린;
화합물 13: 2-(테트라히드로푸란-3-일)-1,4,5,6-테트라히드로피리미딘;
화합물 14: 2-(테트라히드로푸란-3-일)-2-이미다졸린;
화합물 15: 2-(테트라히드로푸란-3-일)메틸-1,4,5,6-테트라히드로피리미딘;
화합물 16: 2-(5-브로모-3-피리딜)메틸-1,4,5,6-테트라히드로피리미딘;
화합물 17: 2-(5-브로모-3-피리딜)메틸-2-이미다졸린;
화합물 18: 2-(3-피리딜)메틸-1,4,5,6-테트라히드로피리미딘;
화합물 19: 2-(3-피리딜)메틸-2-이미다졸린;
화합물 20: 2-(3-아미노페닐)-1,4,5,6-테트라히드로피리미딘;
화합물 21: 2-(3-퀴놀릴)메틸-1,4,5,6-테트라히드로피리미딘;
화합물 22: 2-(2-클로로-5-티아졸릴)-1,4,5,6-테트라히드로피리미딘;
화합물 23: 2-(3-퀴놀릴)메틸-2-이미다졸린;
화합물 24: 2-(2-클로로-5-티아졸릴)-2-이미다졸린;
화합물 25: 2-(3-퀴놀릴)-1,4,5,6-테트라히드로피리미딘;
화합물 26: 2-(3-푸라닐)메틸-2-이미다졸린;
화합물 27: 1-(6-클로로-3-피리딜)메틸-1,4,5,6-테트라히드로피리미딘;
화합물 28: 2-(3,5-디메틸-4-이속사졸릴)메틸-1,4,5,6-테트라히드로피리미딘;
화합물 29: 2-(3,5-디메틸-4-이속사졸릴)메틸-2-이미다졸린;
화합물 30; 2-(3-티에닐)메틸-1,4,5,6-테트라히드로피리미딘;
화합물 31: 2-(3-티에닐)메틸-2-이미다졸린;
화합물 32: 2-메틸-5-(3-피리딜)-2-이미다졸린;
화합물 33: 5-(3-피리딜)-2-이미다졸린;
화합물 34: 1,2-비스[(6-클로로-3-피리딜)메틸l-1,4,5,6-테트라히드로피리미딘;
화합물 35: 1-(6-클로로-3-피리딜)메틸-2-(3-피리딜)-2-이미다졸린;
화합물 36: 2-(5,6-디클로로-3-피리딜)메틸-1,4,5,6-테트라히드로피리미딘;
화합물 37: 2-(6-클로로-3-피리딜)메틸-5-페닐-1,4,5,6-테트라히드로피리미딘;
화합물 38: 2-(4-피리딜)메틸-1,4,5,6-테트라히드로피리미딘;
화합물 39: 2-(2-클로로-3-피리딜)메틸-1,4,5,6-테트라히드로피리미딘;
화합물 40: 2-(2,6-디클로로-3-피리딜)메틸-1,4,5,6-테트라히드로피리미딘;
화합물 41: 2-[2-(6-클로로-3-피리딜)에틸]-1,4,5,6-테트라히드로피리미딘;
화합물 42: 2-[2-(6-클로로-3-피리딜)에틸]-2-이미다졸린;
화합물 43: 2-(6-메틸-3-피리딜)메틸-1,4,5,6-테트라히드로피리미딘;
화합물 44: 1,2-비스[(6-클로로-3-피리딜)메틸]-2-이미다졸린;
화합물 45: 2-(6-메틸-3-피리딜)메틸-2-이미다졸린;
화합물 46: 2-(6-에톡시-3-피리딜)메틸-1,4,5,6-테트라히드로피리미딘;
화합물 47: 2-(6-에톡시-3-피리딜)메틸-2-이미다졸린;
화합물 48: 2-(6-플루오로-3-피리딜)메틸-1,4,5,6-테트라히드로피리미딘;
화합물 49: 2-(5,6-디클로로-3-피리딜)메틸-2-이미다졸린;
화합물 50: 2-(6-클로로-3-피리딜)메틸-5,5-디메틸-1,4,5,6-테트라히드로피리미딘;
화합물 51: 2-(2-피리딜)메틸-1,4,5,6-테트라히드로피리미딘;
화합물 52: 1-(5,6-디클로로-3-피리딜)메틸-1,4,5,6-테트라히드로피리미딘;
화합물 53: 2-(5,6-디클로로-3-피리딜)메틸-l-메틸-2-이미다졸린;
화합물 54: 2-(6-클로로-3-피리딜)메틸-4-메틸-1,4,5,6-테트라히드로피리미딘;
화합물 55: 1-[2-(6-클로로-3-피리딜)에틸]-1,4,5,6-테트라히드로피리미딘;
화합물 56: 1-(3-피리다지닐)메틸-1,4,5,6-테트라히드로피리미딘;
화합물 57: 1-(6-메틸-3-피리딜)메틸-1,4,5,6-테트라히드로피리미딘;
화합물 58: 1-(3-피리딜)메틸-1,4,5,6-테트라히드로피리미딘;
화합물 59: 3-(6-클로로-3-피리딜)메틸-1,4,5,6-테트라히드로-1,2,4-트리아진;
화합물 60: 2-[l-(6-클로로-3-피리딜)에틸]-1,4,5,6-테트라히드로피리미딘;
화합물 61: 1-(2-클로로-5-티아졸릴)메틸-1,4,5,6-테트라히드로피리미딘;
화합물 62: 1-[2-(6-클로로-3-피리딜)에틸l-2-메틸-2-이미다졸린;
화합물 63: 1-[2-(6-클로로-3-피리딜)에틸]-4,4-디메틸-2-이미다졸린;
화합물 64: 2-(2-클로로-5-티아졸릴)메틸-1,4,5,6-테트라히드로피리미딘;
화합물 65: 2-(2-클로로-5-티아졸릴)메틸-2-이미다졸린;
화합물 66: 2-(5-피리미딜)메틸-1,4,5,6-테트라히드로피리미딘;
화합물 67: 2-(5-피리미딜)메틸-2-이미다졸린;
화합물 68: 2-(5-메틸-3-피리딜)메틸-1,4,5,6-테트라히드로피리미딘.
본 발명의 화학식 Ⅰ 로 나타내는 시클릭 아미딘 화합물을 하기 공정 1 내지 3 과 같은 다양한 합성 공정에 따라 제조할 수 있다.
하기 반응식에서, 기 A1, A2및 X 는 상기 언급된 동일한 의미를 갖는다.
공정 1:
하기 반응식에 따라, 본 발명의 화합물 (Ⅰ) 이 화학식 Ⅱ 의 화합물과 화학식 Ⅲ 의 화합물의 축합 반응에 의하여 수득될 수 있다.
[식중, "Y" 는 -COOQ1, -CONQ2Q3, -C(OQ4)3, -C(OQ5)=NH 또는 -CN 이다 (여기서, Q1, Q2, Q3, Q4및 Q5는 C1-C4저급 알킬임); 즉, "A2-Y" 로 나타내는 화합물 (Ⅲ) 은 에스테르, 아미드, 오르토에스테르, 이미노에테르 또는 니트릴과 같은 카르복실산 유도체이다].
상기 반응에서 사용된 화합물 (Ⅱ) 및 (Ⅲ) 은 시판되어 입수가능하거나 또는 통상적인 방법을 사용하여 공지된 화합물로부터 용이하게 제조될 수 있다.
화합물 (Ⅰ) 을 수득하기 위한 화합물 (Ⅱ) 및 화합물 (Ⅲ) 의 반응은 용매 없이, 또는 탄화수소 용매, 알콜 용매 및 에테르 용매 또는 그의 혼합물과 같은 적절한 용매에서, 산, 필요할 경우 황 원자를 함유하는 시약 또는 알루미늄 시약의 존재 하에, 실온 내지 300 ℃ 의 온도에서 통상적으로 수행될 수 있다. 산의 예로는 염화수소, p-톨루엔술폰산 등이 포함되고, 황 원자를 함유하는 시약에는 황, 황화 수소, 이황화탄소, 오황화인 등이 포함될 수 있다.
탄화수소 용매의 예로는 벤젠, 톨루엔 등과 같은 방향족 탄화수소, 또는 펜탄, 헥산 등과 같은 지방족 탄화수소가 포함될 수 있다. 알콜 용매에는 메탄올, 에탄올, 프로판올, 2-프로판올, 2-메틸-2-프로판올 에틸렌 글리콜, 디에틸렌 글리콜 등이 포함된다. 에테르 용매의 예로는 디에틸 에테르, 디메톡시에탄, 테트라히드로푸란, 1,4-디옥산 등이 포함될 수 있다.
반응에서 사용되는 알루미늄 시약의 예로는 트리메틸알루미늄, 트리에틸알루미늄, 디메틸알루미늄 클로라이드, 디에틸알루미늄 클로라이드, 에틸알루미늄 디클로라이드 등이 포함될 수 있다.
공정 2:
화합물 (Ⅰ) 은 하기 반응식에 따라 화합물 (Ⅳ) 와 화합물 (V) 를 반응시킴으로써 수득될 수 있다.
[식중, "Z" 는 할로겐 원자, p-톨루엔술포닐옥시, 메탄술포닐옥시, 트리플루오로메탄술포닐옥시, 아실옥시, 치환 아실옥시기 등과 같은 시클릭 아미딘 화합물의 질소 원자와의 반응을 촉진시키는 이탈기임].
상기 반응에서 사용되는 화합물 (Ⅳ) 및 (Ⅴ) 는 시판되어 입수가능하거나, 또는 통상의 방법을 사용하여 공지된 화합물로부터 용이하게 제조될 수 있다.
화합물 (Ⅰ) 을 수득하기 위한 화합물 (Ⅳ) 와 화합물 (Ⅴ) 의 반응은 알콜 용매, 케톤 용매, 니트릴 용매, 에스테르 용매, 아미드 용매, 탄화 수소 용매 및 에테르 용매 또는 그의 혼합물과 같은 적절한 용매에서, 필요한 경우 유기 염기 또는 무기 염기의 존재 하에, -20 ℃ 내지 사용되는 용매의 환류 온도 범위의 온도에서 통상적으로 수행될 수 있다.
알콜 용매의 예로는 메탄올, 에탄올, 프로판올, 2-프로판올, 2-메틸-2-프로판올 등이 포함된다. 케톤 용매에는 아세톤, 메틸 에틸 케톤 등이 포함될 수 있다. 니트릴 용매에는 아세토니트릴, 프로피오니트릴 등이 포함될 수 있고, 에스테르 용매에는 에틸 아세테이트일 수 있다. 아미드 용매의 예로는 N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, N-메틸피롤리돈, 헥사메틸포스포르아미드 등이 포함된다. 탄화 수소 용매에는 벤젠, 톨루엔 등과 같은 방향족 탄화 수소, 또는 펜탄, 헥산 등와 같은 지방족 탄화수소가 포함될 수 있다. 에테르 용매의 예로는 디에틸 에테르, 디메톡시에탄, 테트라히드로푸란, 1,4-디옥산 등이 포함될 수 있다.
반응에서 사용되는 유기 염기의 예로는 트리에틸아민, 콜리딘, 루티딘, 칼륨 tert-부톡시드, 나트륨 아미드, 리튬 디이소프로필 아미드, 칼륨 비스(트리메틸실릴)아미드 등이 포함될 수 있고, 무기 염기에는 탄산칼륨, 탄산나트륨, 탄산수소나트륨, 수산화나트륨, 수산화칼륨, 수소화나트륨, 수소화리튬 등이 포함될 수 있다.
공정 3:
화합물 (Ⅰ) 은 하기 반응식에 따라 화합물 (Ⅵ) 의 탈수 고리화에 의해 화합물 (Ⅵ) 으로부터 수득될 수 있다.
상기 반응에서 사용되는 화합물 (Ⅵ) 는 이 분야에서의 통상적인 방법에 따라 제조될 수 있다.
상기 반응은 통상적으로 용매 없이, 또는 탄화수소 용매, 할로겐화 탄화수소 용매 및 에테르 용매와 같은 적절한 용매, 또는 그의 혼합 용매에서, 필요한 경우 탈수 시약의 존재 하에, -50 ℃ 내지 200 ℃, 바람직하게는 실온 내지 120 ℃ 의 온도에서 수행될 수 있다.
탄화수소 용매의 예로는 벤젠, 톨루엔 등과 같은 방향족 탄화수소, 또는 펜탄, 헥산 등과 같은 지방족 탄화수소가 포함될 수 있다. 할로겐화 탄화수소 용매의 예로는 디클로로메탄, 클로로포름, 1,2-디클로로에탄 등이 포함될 수 있다. 에테르 용매에는 디에틸 에테르, 디메톡시에탄, 테트라히드로푸란, 1,4-디옥산 등이 포함될 수 있다. 탈수 시약의 예로는 티오닐 클로라이드, 술푸릴 클로라이드, 인 옥시클로라이드, 포스포러스 트리클로라이드, 포스포러스 펜타클로라이드, p-톨루엔술포닐 클로라이드, 메탄술포닐 클로라이드, 포스겐, 디에틸 아조디카르복실레이트, 디시클로헥실카르보디이미드 등이 포함된다.
이에 따라 수득한 본 발명의 화학식 Ⅰ 의 화합물은 필요한 경우, 상기 언급된 다양한 종류의 유기산 또는 무기산과의 약학적으로 허용가능한 염으로 전환될 수 있다. 또한, 본 발명의 화합물 (Ⅰ) 은 재결정화, 컬럼 크로마토그래피 등과 같은 통상적인 방식으로 정제될 수도 있다.
본 발명의 화학식 Ⅰ 의 화합물이 이성질체 형태로 존재하는 경우, 각 이성질체 그 자체는 통상적인 방식으로 서로 분리된다. 따라서, 각 이성질체 그 자체뿐 아니라 이성질체 혼합물이 본 발명의 화합물에 포함된다는 것을 이해한다.
본 발명의 화학식 Ⅰ 의 화합물은 선택적으로 중추 신경계 중 니코틴성 아세틸콜린 수용체에 결합하고, 작용제 또는 조절자로서 상기 수용체를 활성화시킨다. 따라서, 상기 화합물들은 치매, 노년 치매, 초로기 치매, 알츠하이머병, 파킨슨병, 뇌혈관성 치매, AIDS-관련 치매, 다운 증후군에서의 치매, 뚜렛 증후군, 만성 뇌 경색 단계 동안의 신경증, 두부 손상으로 인한 뇌 기능장해, 불안, 정신분열증, 우울증, 헌팅톤병, 동통 등과 같은 다양한 질병을 예방 또는 치료하기 위한 의약으로서 유용하다.
본 발명에 따른 화학식 Ⅰ 의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염은 경구 또는 비경구 제형물 형태로 투여될 수 있다. 경구 투여용 제형물에는 예를 들어 정제, 캡슐, 과립, 미세 분말, 시럽 등이 포함될 수 있고; 비경구 투여용 제형물에는 예를 들어 주사용 증류수 또는 다른 약학적으로 허용가능한 용액과의 주사가능한 용액 또는 현탁액, 경피 적용용 패치, 경비 투여용 스프레이, 좌약 등이 포함될 수 있다.
상기 제형물들은 약학적 제형물 분야의 당업계의 숙련자에게 공지된 그대로의 통상적인 과정에 의해, 약학적으로 허용가능한 담체, 부형제, 감미제, 안정제 등과 혼합하여 형성될 수 있다.
약학적으로 허용가능한 담체 또는 부형제의 예로는, 폴리비닐 피롤리돈, 아라비아 고무, 젤라틴, 소르비트, 시클로덱스트린, 마그네슘 스테아레이트, 탈크, 폴리에틸렌 글리콜, 폴리비닐 알콜, 실리카, 락토스, 결정질 셀룰로스, 당, 전분,인산칼슘, 식물성 오일, 카르복시메틸 셀룰로스, 히드록시프로필 셀룰로스, 나트륨 라우릴 술페이트, 물, 에탄올, 글리세롤, 만니톨, 시럽 등이 포함된다.
주사용 용액은 글루코스 등을 함유하는 등장액일 수 있고, 상기 용액은 폴리에틸렌 글리콜 등과 같은 적절한 안정화제, 완충액, 안정화제, 보존제, 산화방지제 등을 더 함유할 수 있다.
상기 제형물들은 인간 및 다른 포유류 동물에 투여될 수 있고, 바람직한 투여 경로에는 경구 경로, 경피 경로, 경비 경로, 직장 경로, 국소 경로 등이 포함될 수 있다.
투여하는 투여량은 연령, 체중, 환자의 상태, 투여 경로 등에 따라 다양한 범위로 달라질 수 있고, 경구 투여를 위한 성인 환자에 대한 통상적으로 권장되는 일일 투여량은 대략 0.001 내지 1,000 mg/체중 kg, 바람직하게는 0.01 내지 100 mg/체중 kg, 더욱 바람직하게는 0.1 내지 10 mg/체중 kg 의 범위 안에 있다.
정맥내 주사와 같은 비경구 투여의 경우, 통상적으로 권장되는 일일 투여량은 일일 1 회 또는 3 회 이내로 대략 0.00001 내지 10 mg/체중 kg, 바람직하게는 0.0001 내지 1 mg/체중 kg, 더욱 바람직하게는 0.001 내지 0.1 mg/체중 kg 의 범위에 있다.
니코틴성 아세틸콜린 수용체에서의 화합물의 결합능을 평가하는 방법은 수용체의 하위 형태에 따라 상이하다. α4β2 니코틴성 아세틸콜린 수용체에서의 화합물의 결합능은 균질화된 전체 뇌로부터 수득한 랫트 뇌막을 사용하여 상기 뇌막에 결합하는 [3H]-시티신에 대한 화합물의 억제율을 측정하는 것으로 시험된다. 또한, α1β1γδ 니코틴성 아세틸콜린 수용체에서의 화합물의 결합능은 균질화된 랫트의 근육을 사용하여 상기 근육 균질화물에 결합하는 [3H]-α-분가로톡신에 대한 화합물의 억제율을 측정하여 시험된다.
니코틴성 아세틸콜린 수용체의 인간의 α4β2 하위 형태에서의 작용제 효과는 인간의 니코틴성 아세틸콜린 수용체의 α4 및 β2 서브유닛의 해당하는 클로닝 cDNA 로부터의 cRNA 를 주입한 제노푸스 라에비스 (Xenopus laevis) 의 난모 세포에서 제조된 인간의 니코틴성 아세틸콜린 수용체를 사용하여, 막 전위 유지법을 사용하여 테스트 화합물을 관류액에 첨가함으로써 전기적 반응의 발현을 측정함으로써 시험된다.
본 발명은 하기 실시예로써 더욱 상세하게 설명된다.
실시예 1: 공정 1 에 의한 합성
2-(6-클로로-3-피리딜)메틸-1,4,5,6-테트라히드로피리미딘 [화합물 8]
실온에서 아르곤 대기 하에 톨루엔 20 ml 의 교반 용액에 1 M 트리메틸알루미늄/헥산 용액 3.75 ml 및 트리메틸렌디아민 315 ㎕ (3.77 mmol) 를 첨가하고, 상기 혼합물에 톨루엔 용액 중 에틸 (6-클로로-3-피리딜)아세테이트 500 mg (2.5 mmol) 를 더 첨가하였다. 혼합물을 환류 하에 100 ℃ 에서 22 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시킨 후, 클로로포름 5 ml, 메탄올 5 ml 및물 1 ml 를 첨가하였다. 이어서, 침전된 겔을 여과 제거하고, 클로로포름 및 메탄올 (9:1) 혼합물로 세척하고, 여과물을 감압하 농축하였다. 생성된 잔류물을 아미노프로필-코팅된 실리카 겔 (Chromatorex NH-형; Fuji Silysia Chemical Ltd.) 컬럼 크로마토그래피 (용출액; 디클로로메탄 : 에틸 아세테이트 = 30 : 1, 이어서 디클로로메탄 : 메탄올 = 50 : 1) 하여, 2-(6-클로로-3-피리딜)메틸-1,4,5,6-테트라히드로피리미딘을 결정체로서 442 mg (수율; 84.4 %) 산출하였다. 상기 생성물을 메탄올에 용해시키고, 상기 용액에 푸마르산 245 mg (2.11 mmol) 을 첨가하고, 혼합물을 감압 농축시켰다. 생성된 오일성 잔류물을 아세토니트릴로 처리하여 결정체를 산출하였다. 결정체를 여과 수합하고 진공 건조시켜 표제 화합물 8 의 푸마레이트 643 mg 을 산출하였다.
하기 화합물을 실시예 1 에 기재된 것과 동일한 과정에 따라 합성하였다.
화합물 1: 2-(6-클로로-3-피리딜)-2-이미다졸린;
화합물 2: 2-(6-클로로-3-피리딜)-1,4,5,6-테트라히드로피리미딘;
화합물 3: 2-(6-클로로-3-피리딜)-l-메틸-2-이미다졸린;
화합물 4: 2-(6-클로로-3-피리딜)-l-메틸-1,4,5,6-테트라히드로피리미딘;
화합물 6: 2-(6-클로로-3-피리딜)이미다졸;
화합물7: 2-(6-클로로-3-피리딜)메틸-2-이미다졸린;
화합물9: 2-(6-클로로-3-피리딜)메틸-l-메틸-2-이미다졸린;
화합물 10: 2-(6-클로로-3-피리딜)메틸-l-메틸-1,4,5,6-테트라-히드로피리미딘;
화합물 13: 2-(테트라히드로푸란-3-일)-1,4,5,6-테트라히드로피리미딘;
화합물 14: 2-(테트라히드로푸란-3-일)-2-이미다졸린;
화합물 15: 2-(테트라히드로푸란-3-일)메틸-1,4,5,6-테트라히드로피리미딘;
화합물 16: 2-(5-브로모-3-피리딜)메틸-1,4,5,6-테트라히드로피리미딘;
화합물 17: 2-(5-브로모-3-피리딜)메틸-2-이미다졸린;
화합물 18: 2-(3-피리딜)메틸-1,4,5,6-테트라히드로피리미딘;
화합물 19: 2-(3-피리딜)메틸-2-이미다졸린;
화합물 20: 2-(3-아미노페닐)-1,4,5,6-테트라히드로피리미딘;
화합물 21: 2-(3-퀴놀릴)메틸-1,4,5,6-테트라히드로피리미딘;
화합물 22: 2-(2-클로로-5-티아졸릴)-1,4,5,6-테트라히드로피리미딘;
화합물 23: 2-(3-퀴놀릴)메틸-2-이미다졸린;
화합물 24: 2-(2-클로로-5-티아졸릴)-2-이미다졸린;
화합물 25: 2-(3-퀴놀릴)-1,4,5,6-테트라히드로피리미딘;
화합물 26: 2-(3-푸라닐)메틸-2-이미다졸린;
화합물 28: 2-(3,5-디메틸-4-이속사졸릴)메틸-1,4,5,6-테트라-히드로피리미딘;
화합물 29: 2-(3,5-디메틸-4-이속사졸릴)메틸-2-이미다졸린;
화합물 30: 2-(3-티에닐)메틸-1,4,5,6-테트라히드로피리미딘;
화합물 31: 2-(3-티에닐)메틸-2-이미다졸린;
화합물 33: 5-(3-피리딜)-2-이미다졸린;
화합물 36: 2-(5,6-디클로로-3-피리딜)메틸-1,4,5,6-테트라-히드로피리미딘;
화합물 37: 2-(6-클로로-3-피리딜)메틸-5-페닐-1,4,5,6-테트라히드로피리미딘;
화합물 38: 2-(4-피리딜)메틸-1,4,5,6-테트라히드로피리미딘;
화합물 39: 2-(2-클로로-3-피리딜)메틸-1,4,5,6-테트라히드로피리미딘;
화합물 40: 2-(2,6-디클로로-3-피리딜)메틸-1,4,5,6-테트라-히드로피리미딘;
화합물 41: 2-[2-(6-클로로-3-피리딜)에틸]-1,4,5,6-테트라히드로피리미딘;
화합물 42: 2-[2-(6-클로로-3-피리딜)에틸]-2-이미다졸린;
화합물 43: 2-(6-메틸-3-피리딜)메틸-1,4,5,6-테트라히드로피리미딘;
화합물 45: 2-(6-메틸-3-피리딜)메틸-2-이미다졸린;
화합물 46: 2-(6-에톡시-3-피리딜)메틸-1,4,5,6-테트라히드로피리미딘;
화합물 47: 2-(6-에톡시-3-피리딜)메틸-2-이미다졸린;
화합물 48: 2-(6-플루오로-3-피리딜)메틸-1,4,5,6-테트라히드로피리미딘;
화합물 49: 2-(5,6-디클로로-3-피리딜)메틸-2-이미다졸린;
화합물 50: 2-(6-클로로-3-피리딜)메틸-5,5-디메틸-1,4,5,6-테트라히드로피리미딘;
화합물 51: 2-(2-피리딜)메틸-1,4,5,6-테트라히드로피리미딘;
화합물 53: 2-(5,6-디클로로-3-피리딜)메틸-l-메틸-2-이미다졸린;
화합물 54: 2-(6-클로로-3-피리딜)메틸-4-메틸-1,4,5,6-테트라히드로피리미딘;
화합물 59: 3-(6-클로로-3-피리딜)메틸-1,4,5,6-테트라히드로-1,2,4-트리아진;
화합물 60: 2-[l-(6-클로로-3-피리딜)에틸]-1,4,5,6-테트라-히드로피리미딘;
화합물 61: 1-(2-클로로-5-티아졸릴)메틸-1,4,5,6-테트라히드로­피리미딘;
화합물 62: 1-[2-(6-클로로-3-피리딜)에틸]-2-메틸-2-이미다졸린;
화합물 63: 1-[2-(6-클로로-3-피리딜)에틸]-4,4-디메틸-2-이미다졸린;
화합물 64: 2-(2-클로로-5-티아졸릴)메틸-1,4,5,6-테트라-히드로피리미딘;
화합물 65: 2-(2-클로로-5-티아졸릴)메틸-2-이미다졸린;
화합물 66: 2-(5-피리미딜)메틸-1,4,5,6-테트라히드로피리미딘;
화합물 67: 2-(5-피리미딜)메틸-2-이미다졸린;
화합물 68: 2-(5-메틸-3-피리딜)메틸-1,4,5,6-테트라히드로피리미딘.
실시예 2: 공정 2 에 의한 합성
1-(6-클로로-3-피리딜)메틸-1,4,5,6-테트라히드로피리미딘 [화합물 27]
아세토니트릴 5 ml 중 1,4,5,6-테트라히드로피리미딘 384 mg (4.6 mmol) 의 얼음-냉각된 용액에 5-브로모메틸-2-클로로피리딘 619 mg (3 mmol) 을 첨가하고, 혼합물을 15 분간 교반하였다. 감압하 용매 제거 후, 에탄올 중 0.5 N 수산화칼륨 용액 6 ml 를 잔류물에 첨가하였다. 불용성 물질을 여과 제거하고, 여과물을 감압하 농축하였다. 생성된 잔류물을 톨루엔에 용해시키고, 용매를 감압하 다시 제거하였다. 생성된 잔류물을 아미노프로필-코팅된 실리카 겔 (Chromatorex NH-형; Fuji Silysia Chemical Ltd.) 컬럼 크로마토그래피 (용출액; 디클로로메탄 :메탄올 = 40 : 1) 하여 무색 오일로서 1-(6-클로로-3-피리딜)메틸-1,4,5,6-테트라히드로피리미딘 221 mg (수율; 35.2 %) 을 산출하였다. 상기 생성물을 메탄올에 용해시키고, 상기 용액에 푸마르산 122 mg (1.05 mmol) 을 첨가하고, 혼합물을 감압 농축시켰다. 생성된 잔류물을 아세토니트릴로 처리하여 결정체를 산출하였다. 결정체를 여과 수합하고 진공 건조하여, 표제 화합물 27 의 푸마레이트 308 mg 을 산출하였다.
하기 화합물들을 실시예 2 에 기재된 것과 동일한 과정을 사용하여 합성하였다.
화합물 5: 1-(6-클로로-3-피리딜)메틸이미다졸;
화합물 10: 2-(6-클로로-3-피리딜)메틸-1-메틸-1,4,5,6-테트라히드로피리미딘;
화합물 11: 1-(6-클로로-3-피리딜)메틸-2-메틸-2-이미다졸린;
화합물 34: 1,2-비스[(6-클로로-3-피리딜)메틸]-1,4,5,6-테트라히드로피리미딘;
화합물 35: 1-(6-클로로-3-피리딜)메틸-2-(3-피리딜)-2-이미다졸린;
화합물 44: 1,2-비스[(6-클로로-3-피리딜)메틸]-2-이미다졸린;
화합물 52: 1-(5,6-디클로로-3-피리딜)메틸-1,4,5,6-테트라히드로피리미딘;
화합물 55: 1-[2-(6-클로로-3-피리딜)에틸]-1,4,5,6-테트라히드로피리미딘;
화합물 56: 1-(3-피리다지닐)메틸-1,4,5,6-테트라히드로피리미딘;
화합물 57: 1-(6-메틸-3-피리딜)메틸-1,4,5,6-테트라히드로피리미딘;
화합물 58: 1-(3-피리딜)메틸-1,4,5,6-테트라히드로피리미딘;
화합물 61: 1-(2-클로로-5-티아졸릴)메틸-1,4,5,6-테트라히드로피리미딘;
화합물 62: 1-[2-(6-클로로-3-피리딜)에틸]-2-메틸-2-이미다졸린;
화합물 63: 1-[2-(6-클로로-3-피리딜)에틸]-4,4-디메틸-2-이미다졸린.
실시예 3: 공정 3 에 의한 합성
2-메틸-5-(3-피리딜)-2-이미다졸린 [화합물 32]
N-[2-아미노-1-(3-피리딜)에틸]아세트아미드의 옥살레이트 269 mg (1 mmol) 을 포스포러스 옥시클로라이드 5 ml 에 용해시키고, 상기 혼합물을 1.5 시간 동안 100 ℃ 에서 교반 하에 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시킨 후, 포스포러스 옥시클로라이드를 감압 제거하였다. 생성된 잔류물을 얼음으로 처리하고, 1 N 수산화나트륨 수용액을 첨가하여 용액의 pH 를 7 로 조절한 후, 혼합물을 감압 농축하였다. 생성된 잔류물을 에탄올로 처리하고, 불용성 물질을 여과 제거하고, 여과물을 감압 농축하였다. 생성된 잔류물을 아미노프로필-코팅된 실리카 겔 (Chromatorex NH-형; Fuji Silysia Chemical Ltd.) 컬럼 크로마토그래피 (용출액; 클로로포름) 하여, 갈색 오일로서 2-메틸-5-(3-피리딜)-2-이미다졸린 22 mg (수율; 13.6 %) 을 산출하였다. 상기 생성물을 메탄올에 용해시키고, 상기 용액에 푸마르산 15 mg (0.13 mmol) 을 첨가하고, 혼합물을 감압 농축하였다. 생성된 오일성 잔류물을 t-부탄올 및 아세톤의 혼합물로 처리하여, 결정체를 산출하였다. 결정체를 여과 수합하고 진공 건조하여, 표제 화합물 32 의 푸마레이트 17 mg 을 산출하였다.
상기 언급된 실시예에 의하여 수득된 화합물 1 내지 68 의 물리화학적 데이터를 표 1 내지 표 14 에 요약하였다.
본 발명의 화합물 (Ⅰ) 의 효과를 하기 생물학적 실험에 의하여 평가하였다.
생물학적 실험 1:
니코틴성 아세틸콜린 수용체의 α4β2 하위 형태에서의 결합 분석
본 발명의 화합물의 니코틴성 아세틸콜린 수용체의 α4β2 하위 형태에 대한 친화성을 [Pabreza L. A., Dhawan S. & Kellar K.J., Mol. Pharm., 39, 9-12 (1990)] 및 [Anderson D. J. & Arneric S. P.,Eur. J. Pharm., 253, 261-267 (1994)] 에 기재된 변형된 방법인 하기 방법으로 실험하였다.
(1)니코틴성 아세틸콜린 수용체의 α4β2 하위 형태를 함유하는 랫트 뇌막의 제조
Charles River Japan 으로부터 수득한 Fischer-344 균주 수컷 랫트 (체중: 200-240 g; 생후 9 주) 를 사용하였다. 랫트를 23 ±1 ℃ 의 실온 및 55 ±5 % 의 습도로 제어되는 사육장에서 1 내지 4 주간 사육하였다. 랫트 (사육장 당 3 내지 4 마리 랫트) 를 매일 12 시간 동안 빛과 함께 사육하고 (7:00 - 19 :00), 사료와 물에 대한 접근은 자유롭게 허용하였다.
니코틴성 아세틸콜린 수용체의 α4β2 하위 형태를 함유하는 랫트 뇌막의 제조를 하기와 같이 수행하였다. 즉, 목을 베어 죽인 직후 랫트의 뇌를 단리하고, 얼음-냉각된 생리식염수로 세척한 후, -80 ℃ 에서 액체 질소를 사용하여 냉동시키고 사용시까지 저장하였다. 냉동된 뇌를 해동시킨 후, 뇌를 30 초간 균질기 (HG30, Hitachi Kohki Ltd.) 를 사용하여, 얼음-냉각된 완충액 (Tris-HCl 50 mM, NaCl 120 mM, KCl 5 mM, MgCl21 mM, CaCl22 mM; pH 7.4; 4 ℃) 10 부피에서 균질화하고, 균질화물을 4 ℃ 에서 10 분간 1,000 ×G 하에 원심분리하였다. 생성된상층액을 분리하고, 펠렛을 상기 언급된 앞선 완충액 반 부피로 다시 균질화하고 동일한 조건 하에 원심분리하였다. 합한 상층액을 4 ℃ 에서 20 분간 40,000 ×G 로 더 원심분리하였다. 펠렛을 완충액에 현탁시키고, 수용체에서의 결합 분석용으로 사용하였다.
(2)니코틴성 아세틸콜린 수용체 α4β2 하위 형태의 결합 실험
단백질 400 내지 600 ㎍ 을 함유하는 막 펠렛의 현탁액을 최종 부피 200 ㎕ 로 테스트 화합물 및 [3H]-시티신 (2 nM) 을 함유하는 테스트 튜브에 첨가하고, 얼음-냉각된 배스에서 75 분간 인큐베이션하였다. 샘플을 Whatman GF/B 여과기로 진공 여과 단리하고, Brandel 다중 세포 수확기를 사용하여, 샘플 여과 직전 0.5 % 폴리에틸렌이민으로 예비린스하였다. 필터를 완충액으로 빠르게 세척하였다 (3 ×1 ml). 필터를 clearsol Ⅰ (Nacalai Tesque Inc.) 3 ml 에서 계수하였다. 10 μM (-)-니코틴의 존재 하에 비특이적 결합을 측정하였다.
실험 결과의 분석을 Accufit Competition Program (Beckman Ltd.) 를 사용하여 수행하였다.
생물학적 실험 2:
니코틴성 아세틸콜린 수용체의 α1β1γδ 하위 형태에서의 결합 분석
본 발명의 화합물의 니코틴성 아세틸콜린 수용체의 α1β1γδ 하위 형태에 대한 친화성을 [Garcha H. S., Thomas P., Spivak C. E., Wonnacott S. & Stolerman I. P.,Psychropharmacology,110, 347-354 (1993)] 에 기재된 변형된방법인 하기 방법으로 측정하였다.
(1)니코틴성 아세틸콜린 수용체의 α1β1γδ 하위 형태를 함유하는 랫트 골격 근육의 제조
생물학적 실험 1 에 기재된 것과 실질적으로 동일한 동물을 사용하였다.
니코틴성 아세틸콜린 수용체의 α1β1γδ 하위 형태의 단리를 하기와 같이 수행하였다. 즉, 목을 베어 죽인 직후 랫트의 후 골격 근육을 단리하고, 얼음-냉각된 생리식염수로 세척한 후, -80 ℃ 에서 액체 질소로 냉동시키고 사용시까지 저장하였다. 냉동된 근육을 해동시킨 후, Waring 혼합기 (Waring blender 34BL97; WARING PRODUCTS DIVISION DYNAMICS CORPORATION OF AMERICA) 에서 60 초간 완충액 [인산나트륨 완충액 2.5 Mm (pH: 7.2), NaCl 90 mM, KCl 2 mM, EDTA 1 mM, 벤즈아미딘 2 mM, 벤제토늄 클로라이드 0.1 mM, PMSF 0.1 mM, 나트륨 아지드 0.01 %] 를 사용하여 조직을 균질화시켰다 (40 % w/v). 균질화물을 4 ℃ 에서 60 분간 20,000 ×G 하에서 원심분리하였다. 상층액을 분리하고, 생성된 펠렛을 동일한 완충액 (1.5 ml/g 습윤 중량) 에 첨가하고, 동일한 조건 하에서 균질화시켰다. Triton X100 (2 % w/v) 를 첨가하고, 혼합물을 4 ℃ 에서 3 시간 동안 교반하였다. 4 ℃ 에서 60 분간 100,000 ×G 로 원심분리하여 상층액으로서 랫트의 근육 추출물을 수득하였다. 이를 4 ℃ 에서 최대 4 주까지 저장하고, 수용체에서의 결합 분석에 사용하였다.
(2)니코틴성 아세틸콜린 수용체의 α1β1γδ 하위 형태의 결합 실험
수용체 결합 실험을 하기와 같이 수행하였다. 즉, 단백질 600 내지 900 ㎍을 함유하는 랫트의 근육 추출물을 테스트 화합물을 함유하는 테스트 튜브에 첨가하고, 37 ℃ 에서 15 분간 인큐베이션하였다. 이어서, 상기 혼합물에 [3H]-α-분가로톡신 (α-Bgt) 1 nM 를 첨가하고, 2 시간 동안 더 인큐베이션하였다. 샘플을 Whatman GF/B 필터 상에 진공 여과로 단리하고, Brandel 다중 세포 수확기를 사용하여 샘플 여과 직전에 0.5 % 폴리에틸렌이민을 사용하여 예비린스하였다. 필터를 세척 용액 (KH2PO410 mM, NaCl 150 mM, pH 7.2, 실온) 을 사용하여, 빠르게 린스하였다 (5 ×1 ml). 여과물을 clearsol I (Nacalai Tesque Inc.) 3 ml 에서 계수하였다. 1 μM α-Bgt 의 존재 하에 비특이적 결합을 측정하였다. (표지된/비-표지된) α-Bgt 를 함유하는 용액을 0.25 % BSA 를 함유하는 완충액을 사용하여 제조하였다. 수용체 결합 실험에서, 상기 완충액을 BSA 의 최종 농도를 0.05 % 로 조절하기 위하여 첨가하였다.
실험 결과의 분석을 생물학적 실험 1 에 기재된 것과 동일한 방식으로 수행하였다.
표 15 는 본 발명의 화합물 및 참조 화합물로서 (-)-니코틴의 수용체 결합 연구 결과를 나타낸다.
*1: 괄호 안의 값은 테스트 화합물 100 μM 및 1,000 μM 에서의 [3H]-α-Bgt 결합의 제어 % 를 나타낸다.
n.d.: 미측정.
생물학적 실험 3:
인간의 니코틴성 아세틸콜린 수용체의 α4β2 하위 형태에서의 작용제 활성
인간의 니코틴성 아세틸콜린 수용체의 α4β2 하위 형태에서의 본 발명의 화합물의 작용제 활성을 [Papke R. L., Thinschmidt J. S., Moulton B. A., Meyer E. M. & Poirier A.,Br. J. Pharmacol., 120, 429-438 (1997)] 에 기재된 변형된 방법으로 평가하였다.
(1)인간의 니코틴성 아세틸콜린 수용체의 α4β2 하위 형태의 cRNA 의 제조
통상적인 방법에 따라 hnACh-R α4 cDNA 및 hnACh-R β2 cDNA 의 서열에 해당하는 각 DNA 프라이머를 합성함으로써, 인간의 니코틴성 아세틸콜린 수용체 (hnACh-R) α4 cDNA 및 hnAC-R β2 cDNA 의 클로닝을 수행하고 [Monteggia L. M. 등,Gene, 155, 189-193 (1995); 및 Anand R., & LindstromJ., Nucl. Acids Res., 18, 4272 (1990)], 각각 폴리머라제 연쇄 반응 (PCR) 에 의해 hnACh-R α4 cDNA 및 hnACh-R β2 cDNA 를 수득하였다. 수득한 hnACh-R α4 cDNA 및 hnACh-R β2 cDNA 를 SP6 RNA 프로모터를 갖는 cRNA 발현 벡터 (pSP64 폴리A) 에 삽입하여, 각각 hnACh-R α4/pSP64 폴리A 및 hnACh-R β2/pSP64 폴리A 를 구축하였다. 제한 효소 (EcoRI) 에 의해 발현 벡터를 절단한 후, 캡 유사체의 존재 하에 SP6 RNA 폴리머라제를 사용하여 전사를 수행하여, 각각 hnACh-R α4 cRNA 및 hnACh-R β2 cRNA 를 수득하였다.
(2)제노푸스 난모세포 중 인간의 니코틴성 아세틸콜린 수용체의 α4β2 하위 형태의 발현
제노푸스 라에비스에서 이미 핵이 제거된 난모세포를 Kitanihonseibutsukyohzai Co., Ltd. 로부터 구입하여, 본 실험에 사용하였다.
난모세포를 90 분 동안 실온에서 부드럽게 교반하면서 칼슘이 없는 변형된 Birth 액 (NaCl 88 mM, KCl 1 mM, NaHCO32.4 mM, MgSO40.82 mM, HEPES 15 mM, pH 7.6) 중 콜라게나제 (Sigma 유형 Ⅰ; 1 mg/ml) 로 처리하고, 조직으로부터 효소를 세척해 내었다. 이어서, 난모세포를 겸자에 의해 난소 여포로부터 분리하고, 단리한 난모 세포를 변형된 Birth 액 (NaCl 88 mM, KCl 1 mM, NaHCO32.4 mM, MgSO40.82 mM, HEPES 15 mM, pH 7.6, 및 인큐베이션용 스트렙토마이신 및 페니실린을 함유하는 0.1 v/v% 의 혼합 용액; Sigma Co.) 을 함유하는 항생제에 위치시켰다. 이에 따라 처리된 난모 세포에 조절된 cRNA (1.0 mg/ml) 50 nl 를, 즉, 1 개의 난모 세포 당 hnACh-R α4 cRNA 및 hnACh-R β2 cRNA 각 50 nl 를 주입하고, 19 ℃ 에서 4 내지 14 일간 더 인큐베이션하였다. 난모 세포에서, 주입된 cRNA 의 번역에 의해 이종의 5 량체 [(α4)2(β2)3] 가 구성되고, 이온 채널 수용체가 세포막 상에 구성되었다.
(3)인간의 니코틴성 아세틸콜린 수용체의 α4β2 하위 형태에서의 작용제 활성
막 전위 고정법에 의한 인간의 니코틴성 아세틸콜린 수용체의 α4β2 하위 형태의 응답의 기록을 하기와 같이 수행하였다. 즉, 난모 세포를 총 부피 50 ㎕ 의 기록 체임버에 놓고, 1 ml/분 의 유속으로, 아트로핀 (1 μM) 을 함유하는 링거액 (NaCl 115 mM, KCl 2.5 mM, CaCl21.8 mM, HEPES 10 mM, pH 7.3) 을 관류하였다. 그 전극막 전위 고정법을 사용하여 막 전위를 -50 mV 로 고정하였다 (CEZ-1250; Nihon Kohden Co.). 테스트 화합물을 관류액에 첨가하고, 유도된 내부 전류의 피크 강도를 기록하였다. 테스트 화합물의 반응을 표준화하기 위하여, 테스트 화합물 적용 전후에 아세틸콜린 (Ach) 에 의한 응답을 기록하였다. 통상적으로 단리 직후의 난모 세포에서는, 수용체의 자극에 의한 세포내 칼슘 농도의 증가에 의한 칼슘 의존성 클로라이드 이온 채널의 활성화에 의한 내부 전류인 고유의 무스카린성 아세틸콜린 수용체의 응답이 관찰된다. 그러나, 콜라게나제를 처리하거나 또는 1 μM 의 아트로핀을 첨가하였을 때 상기 응답이 완전히 사라지는 것이 확인되었다. 또한, cRNA 를 주입하지 않은 난모 세포는 콜라게나제의 처리 후 Ach 에 의한 응답을 보이지 않았다. 그러므로, hnACh-R α4 cRNA 및 hnACh-R β2 cRNA 를 주입한 난모 세포에서 관찰되는 응답, 즉, 수용체의 자극에 따른 나트륨 이온의 세포내 유입으로 유도되는 내부 전류는 인간의 니코틴성 아세틸콜린 수용체의 α4β2 하위 형태의 새롭게 관찰된 응답일 것이다.
표 16 은 참조 화합물로서의 (-)-니코틴, 및 본 발명에서의 화합물의 작용제 활성 테스트의 결과를 나타낸다.
*1: 상기 데이터는 아세틸콜린 10 μM (100 %) 와의 반응과 비교하여 계산되었다. 괄호 안의 값은 테스트 화합물 100 μM 에서의 반응에 의한 억제 % 를 나타낸다.
하기는 본 발명에 따른 화합물 (Ⅰ) 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염의 제형예이다.
제형예 1 (정제):
화합물 2 (푸마레이트)25 g
락토스130 g
결정질 셀룰로스20 g
옥수수 전분20 g
히드록시프로필메틸셀룰로스의 3 % 수용액100 ml
마그네슘 스테아레이트2 g
화합물 2 의 푸마레이트, 락토스, 결정질 셀룰로스 및 옥수수 전분을 60-메쉬 분자체로 스크린하고, 균질화하고, 혼련기에 넣었다. 히드록시프로필메틸셀룰로스 3 % 수용액을 균질 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 더 혼련시켰다. 생성물을 16-메쉬 분자체로 과립화하고, 50 ℃ 에서 공기중 건조시키고, 다시 16-메쉬 분자체로 과립화하였다. 마그네슘 스테아레이트를 과립에 첨가하고 다시 혼합하였다. 혼합물을 정제화하여 각각 중량이 200 mg 이고 직경이 8 mm 인 정제를 제조하였다.
제형예 2 (캡슐):
화합물 3 (푸마레이트)25.0 g
락토스125.0 g
옥수수 전분48.5 g
마그네슘 스테아레이트1.5 g
상기 성분들을 미분시키고, 완전히 혼합하여, 균질 혼합물을 제조하였다. 혼합물을 캡슐 당 200 mg 씩 젤라틴 캡슐에 채워서, 캡슐을 수득하였다.
제형예 3 (주사):
화합물 58 의 푸마레이트를 바이알에 250 mg 의 양으로 채우고 주사가능한 증류수 대략 4 내지 5 ml 와 함께 원위치 혼합하여 주사액을 제조하였다.
상기 기재한 바와 같이, 본 발명의 화합물은 중추 신경계의 α4β2 니코틴성 아세틸콜린 수용체에 대한 높은 친화력을 갖고, 작용제 또는 조절자로서 상기 α4β2 니코틴성 아세틸콜린 수용체를 활성화시킨다. 따라서, 본 발명의 화합물은 니코틴성 아세틸콜린 수용체를 활성화시킴으로써 예방 또는 치유될 수 있는, 다양한 종류의 질병을 예방 또는 치료하는데 유용하다.
특히, 본 발명의 α4β2 니코틴성 아세틸콜린 수용체의 활성제는 치매, 노년 치매, 초로기 치매, 알츠하이머병, 파킨슨병, 뇌혈관성 치매, AIDS-관련 치매, 다운 증후군에서의 치매, 뚜렛 증후군, 만성 뇌경색 단계 동안의 신경증, 두부 외상으로 인한 뇌 기능장해, 불안, 정신분열증, 우울증, 헌팅톤병, 동통 등과 같은 다양한 질병을 예방 또는 치료하는데 유용하다.

Claims (13)

  1. 하기 화학식 Ⅰ 로 나타내는 시클릭 아미딘 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염:
    [화학식 Ⅰ]
    [식중:
    A1및 A2는 수소 원자, 임의 치환된 알킬기; 임의 치환된 아릴기; 또는 임의 치환된 헤테로시클릭기이고;
    X 는 -C(R1,R2)-C(R3,R4)-, -C(R5)=C(R6)-, C(R7,R8)-C(R9,R10)-C(R11,R12)-, 또는 -C(R13,R14)-C(R15,R16)-NH- 임 (식중, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11, R12, R13, R14, R15및 R16은 수소 원자; 할로겐 원자; 임의 치환된 알킬기; 임의 치환된 아릴기; 또는 임의 치환된 헤테로시클릭기임)].
  2. 제 1 항의 화학식 Ⅰ 로 나타내어지는 하기 화합물들 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염;
    2-(6-클로로-3-피리딜)-2-이미다졸린;
    2-(6-클로로-3-피리딜)-1,4,5,6-테트라히드로피리미딘;
    2-(6-클로로-3-피리딜)-l-메틸-2-이미다졸린;
    2-(6-클로로-3-피리딜)-l-메틸-1,4,5,6-테트라히드로피리미딘;
    1-(6-클로로-3-피리딜)메틸이미다졸;
    2-(6-클로로-3-피리딜)이미다졸;
    2-(6-클로로-3-피리딜)메틸-2-이미다졸린;
    2-(6-클로로-3-피리딜)메틸-1,4,5,6-테트라히드로피리미딘;
    2-(6-클로로-3-피리딜)메틸-l-메틸-2-이미다졸린;
    2-(6-클로로-3-피리딜)메틸-l-메틸-1,4,5,6-테트라히드로피리미딘;
    1-(6-클로로-3-피리딜)메틸-2-메틸-2-이미다졸린;
    1-(6-클로로-3-피리딜)메틸-4,4-디메틸-2-이미다졸린;
    2-(테트라히드로푸란-3-일)-1,4,5,6-테트라히드로피리미딘;
    2-(테트라히드로푸란-3-일)-2-이미다졸린;
    2-(테트라히드로푸란-3-일)메틸-1,4,5,6-테트라히드로피리미딘;
    2-(5-브로모-3-피리딜)메틸-1,4,5,6-테트라히드로피리미딘;
    2-(5-브로모-3-피리딜)메틸-2-이미다졸린;
    2-(3-피리딜)메틸-1,4,5,6-테트라히드로피리미딘;
    2-(3-피리딜)메틸-2-이미다졸린;
    2-(3-아미노페닐)-1,4,5,6-테트라히드로피리미딘;
    2-(3-퀴놀릴)메틸-1,4,5,6-테트라히드로피리미딘;
    2-(2-클로로-5-티아졸릴)-l,4,5,6-테트라히드로피리미딘;
    2-(3-퀴놀릴)메틸-2-이미다졸린;
    2-(2-클로로-5-티아졸릴)-2-이미다졸린;
    2-(3-퀴놀릴)-1,4,5,6-테트라히드로피리미딘;
    2-(3-푸라닐)메틸-2-이미다졸린;
    1-(6-클로로-3-피리딜)메틸-1,4,5,6-테트라히드로피리미딘;
    2-(3,5-디메틸-4-이속사졸릴)메틸-1,4,5,6-테트라히드로피리미딘;
    2-(3,5-디메틸-4-이속사졸릴)메틸-2-이미다졸린;
    2-(3-티에닐)메틸-1,4,5,6-테트라히드로피리미딘;
    2-(3-티에닐)메틸-2-이미다졸린;
    2-메틸-5-(3-피리딜)-2-이미다졸린;
    5-(3-피리딜)-2-이미다졸린;
    1,2-비스[(6-클로로-3-피리딜)메틸]-1,4,5,6-테트라히드로피리미딘;
    1-(6-클로로-3-피리딜)메틸-2-(3-피리딜)-2-이미다졸린;
    2-(5,6-디클로로-3-피리딜)메틸-1,4,5,6-테트라히드로피리미딘;
    2-(6-클로로-3-피리딜)메틸-5-페닐-1,4,5,6-테트라히드로피리미딘;
    2-(4-피리딜)메틸-1,4,5,6-테트라히드로피리미딘;
    2-(2-클로로-3-피리딜)메틸-1,4,5,6-테트라히드로피리미딘;
    2-(2,6-디클로로-3-피리딜)메틸-1,4,5,6-테트라히드로피리미딘;
    2-[2-(6-클로로-3-피리딜)에틸]-1,4,5,6-테트라히드로피리미딘;
    2-[2-(6-클로로-3-피리딜)에틸]-2-이미다졸린;
    2-(6-메틸-3-피리딜)메틸-1,4,5,6-테트라히드로피리미딘;
    1,2-비스[(6-클로로-3-피리딜)메틸]-2-이미다졸린;
    2-(6-메틸-3-피리딜)메틸-2-이미다졸린;
    2-(6-에톡시-3-피리딜)메틸-1,4,5,6-테트라히드로피리미딘;
    2-(6-에톡시-3-피리딜)메틸-2-이미다졸린;
    2-(6-플루오로-3-피리딜)메틸-1,4,5,6-테트라히드로피리미딘;
    2-(5,6-디클로로-3-피리딜)메틸-2-이미다졸린;
    2-(6-클로로-3-피리딜)메틸-5,5-디메틸-1,4,5,6-테트라히드로피리미딘;
    2-(2-피리딜)메틸-1,4,5,6-테트라히드로피리미딘;
    1-(5,6-디클로로-3-피리딜)메틸-1,4,5,6-테트라히드로피리미딘;
    2-(5,6-디클로로-3-피리딜)메틸-l-메틸-2-이미다졸린;
    2-(6-클로로-3-피리딜)메틸-4-메틸-1,4,5,6-테트라히드로피리미딘;
    1-[2-(6-클로로-3-피리딜)에틸]-1,4,5,6-테트라히드로피리미딘;
    1-(3-피리다지닐)메틸-1,4,5,6-테트라히드로피리미딘;
    1-(6-메틸-3-피리딜)메틸-1,4,5,6-테트라히드로피리미딘;
    1-(3-피리딜)메틸-1,4,5,6-테트라히드로피리미딘;
    3-(6-클로로-3-피리딜)메틸-1,4,5,6-테트라히드로-1,2,4-트리아진;
    2-[l-(6-클로로-3-피리딜)에틸]-1,4,5,6-테트라히드로피리미딘;
    1-(2-클로로-5-티아졸릴)메틸-1,4,5,6-테트라히드로피리미딘;
    1-[2-(6-클로로-3-피리딜)에틸]-2-메틸-2-이미다졸린;
    1-[2-(6-클로로-3-피리딜)에틸]-4,4-디메틸-2-이미다졸린;
    2-(2-클로로-5-티아졸릴)메틸-1,4,5,6-테트라히드로피리미딘;
    2-(2-클로로-5-티아졸릴)메틸-2-이미다졸린;
    2-(5-피리미딜)메틸-1,4,5,6-테트라히드로피리미딘;
    2-(5-피리미딜)메틸-2-이미다졸린;
    2-(5-메틸-3-피리딜)메틸-1,4,5,6-테트라히드로피리미딘.
  3. 활성 성분으로서, 제 1 항 또는 제 2 항에서 청구된 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염을 함유하는 α4β2 니코틴성 아세틸콜린 수용체의 활성제.
  4. 제 3 항에 있어서, α4β2 니코틴성 아세틸콜린 수용체의 작용제 (agonist) 또는 조절자 (modulator) 인 것을 특징으로 하는 α4β2 니코틴성 아세틸콜린 수용체의 활성제.
  5. 제 3 항 또는 제 4 항에서 청구된 α4β2 니코틴성 아세틸콜린 수용체의 활성제를 함유하는 뇌 순환 질병을 예방 또는 치료하기 위한 의약.
  6. 제 3 항 또는 제 4 항에서 청구된 α4β2 니코틴성 아세틸콜린 수용체의 활성제를 함유하는 신경퇴화성 질병, 치매, 운동실조, 및 신경병증 및 정신적 질병을예방 또는 치료하기 위한 의약.
  7. 제 6 항에 있어서, 신경퇴화성 질병이 알츠하이머병 또는 파킨슨병이고, 치매가 뇌혈관성 치매이고, 운동실조가 뚜렛 증후군이고, 신경병증 및 정신적 질병이 만성 뇌 경색 단계 동안의 신경증, 불안 또는 정신분열증 동안의 신경증인 것을 특징으로 하는 의약.
  8. 제 3 항 또는 제 4 항에 따른 α4β2 니코틴성 아세틸콜린 수용체의 활성제를 함유하는, 뇌 대사 개선, 신경전달 기능 개선, 뇌보호, 기억장애의 개선, 또는 진통 작용을 갖는 의약.
  9. 제 3 항 또는 제 4 항에 따른 α4β2 니코틴성 아세틸콜린 수용체의 활성제를 함유하는 염증성 장 질병을 예방 또는 치료하기 위한 의약.
  10. α4β2 니코틴성 아세틸콜린 수용체의 활성제로서의, 제 1 항 또는 제 2 항에 따른 화합물의 용도.
  11. 제 3 항 또는 제 4 항에 따른 α4β2 니코틴성 아세틸콜린 수용체의 활성제를 투여하는 것을 포함하는 뇌 순환 질병의 예방 또는 치료 방법.
  12. 제 3 항 또는 제 4 항에 따른 α4β2 니코틴성 아세틸콜린 수용체의 활성제를 투여하는 것을 포함하는, 신경퇴화성 질병, 치매, 운동 실조, 및 신경병증 및 정신적 질병의 예방 또는 치료 방법.
  13. 제 12 항에 있어서, 신경퇴화성 질병이 알츠하이머병 또는 파킨슨병이고, 치매가 뇌혈관성 치매이고, 운동실조가 뚜렛 증후군이고, 신경병증 및 정신적 질병이 만성 뇌 경색 단계 동안의 신경증, 불안 또는 정신분열증인 것을 특징으로 하는 방법.
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