KR20020008246A

KR20020008246A - 생분해성 폴리머 조성물

Info

Publication number: KR20020008246A
Application number: KR1020000041651A
Authority: KR
Inventors: 이찬우
Original assignee: 이찬우; 주식회사 폴리원
Priority date: 2000-07-20
Filing date: 2000-07-20
Publication date: 2002-01-30

Abstract

본 발명은 생분해성이고, 필름 또는 섬유를 비롯하여 여러 형태로 가공될 수 있는 폴리머 조성물에 대한 발명으로, 본 발명의 조성물은 모노 필라멘트로 한 경우에 용융방사가 정밀하고 충분한 유연성과 강도를 겸비하고 있으며 분해속도 또한 적합하여 생체흡수성 봉합사로서 사용이 가능하고, 그 위에 필름으로 제작한 경우에도 충분한 강도를 포함하므로 폭넓은 응용이 가능하며, 생체적합성도 우수하여 항혈소판 점착성과 필름 표면의 매끄러움으로 단백질의 흡착도 방지되는 효과가 있다.

Description

생분해성 폴리머 조성물{Biodegradable polymer composition}

본 발명은 생분해성이고, 필름 또는 섬유를 비롯하여 여러 형태로 가공될 수있는 폴리머 조성물에 대한 발명으로, 더욱 상세하게는 특징적인 블록공중합체로부터 제작되는 섬유 및 필름에 관한 기술 뿐 아니라 세밀하게는 생분해성필름, 생분해성섬유, 생분해성성형체, 생체흡수성봉합사, 생체흡수성유착방지제 등으로 사용되는 생체적합성 및 생분해성이 우수한 블록공중합체로부터 제조되는 조성물에 관한 발명이다.

현재까지 각종의 생체적합성고분자 화합물이 개발되어 수술용봉합사, 인공혈관, 인공뼈 등의 의료용재료로서 이용되고 있다.

수술용봉합사의 재료로서는 폴리글리코라이드(Polyglycolide), 젖산과 글리코릭산(glycolic acid)의 공중합체인 폴리그락틴(Polyglactin), 글리코라이드 (glycolide)와 트리메틸렌카보네이트(trimethylene carbonate)의 공중합체인 폴리글리코넷(Polyglyconet), 및 폴리다이오사논(Polydioxanon), 글리코라이드-엡실론-카브로락톤(glycolide-ε-caprolacton)의 공중합체인 폴리글리카프론 (Polyglycapron)이 사용되고 있으나, 폴리글리코라이드와 폴리그락틴의 경우, 탄성이 부족하기 때문에 개개의 필라멘트를 세밀하게 하여 복수의 필라멘트를 편조하여 1본의 편사로 제작하여 봉합사로서 사용하였다. 그러나 편사는 표면의 요철이 크고 봉합시에 실표면의 요철에 의해 생체조직을 손상시킬 위험성이 있다. 한편 폴리글리콧넷, 폴리다이오사논, 폴리글리카프론의 경우, 모노 필라멘트형의 봉합사가 개발되어 있으나 분해속도가 늦은 편이고, 실을 얇게 하면 강도가 저하하여 봉합강도가 감소되는 결점이 있다.

또한, 폴리 젖산(Poly L-lactic acid; 이하'PLLA'라 함)은 분해·흡수속도가늦기 때문에 폴리에틸렌글리콜(polyethylene glycol;이하 'PEG'라 함)같은 친수성과 폴리프로필렌글리콜(Polypropylene glycol;이하'PPG'라 함)과 같은 소수성 폴리에테르와 블록공중합을 형성시켜 그들의 물성제어도 시도하였다. 그러나 PEG는 친수성이, PPG는 소수성이 높기 때문에, PEG공중합체는 함수율이 높아 섬유강도를 유지하기가 어렵고, PPG공중합체는 흡수성의 상승이 관찰되지 않음으로 인하여 이들로부터 생성되는 PLLA공중합체의 물성제어가 곤란한 결점을 지니고 있다.

따라서 적당한 속도의 흡수성과 분해성을 가지며 모노 필라멘트라도 충분한 유연성을 지니고 있어, 봉합사로서 사용 가능하고 필름으로 성형하였을 경우에도 충분한 강도를 지니는 생체적합성이 우수한 고분자 화합물이 절실히 요망되고 있다.

본 발명은 상기한 문제점을 해결하고, 상기한 필요성에 의하여 안출된 것으로서, 본 발명의 목적은 생분해성이고, 필름 또는 섬유를 비롯하여 여러 형태로 가공될 수 있는 폴리머 조성물을 제공하는 것이다.

도 1은 실시예 1∼5에서 합성한 블록공중합체의¹H-NMR 스펙트럼을 나타낸 그림.

도 2는 실시예 1∼5에서 합성한 블록공중합체의 DSC 곡선을 나타낸 그림.

도 3은 실시예 1∼5에서 합성한 블록공중합체의 GPC곡선을 나타낸 그림.

도 4는 실시예 6∼8에서 합성한 블록공중합체의¹H-NMR 스펙트럼을 나타낸 그림.

도 5는 실시예 6∼8에서 합성한 블록공중합체의 DSC 곡선을 나타낸 그림.

도 6은 실시예 10에서 평가한 용융방사 후, 봉합사의 가수분해성을 평가한 광학현미경사진

도 7은 공중합체 표면의 AFM사진에 의한 단백질흡착성과 혈소판점착성을 나타낸 사진.

상기한 목적을 달성하기 위하여, 본 발명은 프로필렌 옥사이드와 에틸렌 옥사이드와의 블록공중합체로 형성된 세그멘트(A)와 락타이드 또는 글리코라이드를 중합하여 형성된 세그멘트(B)로부터 제조된 하기 일반식(1)로 표시되는 생분해성 폴리머 조성물을 제공한다.

(1)

상기 식에서 R은 수소원자 또는 메틸기, l은 1이상의수, m, m', n 및 n'는 동일 또는 다른 0또는 1이상의수를 나타낸다. 단지, m과 m'를 더한 것이 0이 아니고 n과 n'을 더한 것이 0이어서는 안된다.

상기의 세그멘트(A)는 하기의 일반식(2)로 표시되고,

(2)

상기의 세그멘트(B)는 하기의 일반식(3)으로 표시되는 것을 특징으로 한다.

(3)

상기 식에서 R은 수소원자 또는 메틸기를 나타낸다.

세그멘트 (A)의 비율이 위의 하한보다 내려가면, 세그멘트 (B)의 비율이 너무 커져 블록공중합체 전체의 유연성이 저하하고, 세그멘트 (A)의 비율이 위의 상한보다 커지면 블록공중합체 전체의 분자량이 너무 작아져 재료로서의 필름이나 용융방사가 불가능해져 본 발명의 목표로서는 좋지 않기 때문에, 세그멘트 (A)와 세그멘트 (B)의 중량비는 1 : 99 ∼ 50 : 50범위가 바람직하며, 3 : 97 ∼ 40 : 60범위가 가장 바람직하다.

본 발명에서 사용된 블록공중합체의 중량평균분자량은, 25,000∼500,000가 바람직하며, 40,000∼300,000가 더욱 바람직하며, 특히 50,000∼150,000가 가장 바람직하다.

본 개환중합은 통상 bulk중합에 의해 행하여지나 용매의 존재하에서 행하여도 좋다. 용매를 사용하는 경우는 반응 중 또는 반응 후에 용이하게 제거 가능한 것이 요망되며 예를들면, dioxane, diphenyl ether, anisole(C₆H₅OCH₃)등을 사용해도 된다.

개환공중합의 반응온도는 글리코라이드(glycolide)가 180∼230℃정도이나 적합한 것은 200∼220℃이며, L-락타이드(lactide)가 140∼190정도이나 적합한 것은 160∼170℃이다.

반응시간은 특히 제한되지 않으나 대부분의 경우 20분∼60분이다.

촉매로서는 글리코라이드 또는 락타이드의 개환중합에 통상적으로 사용되는 예를들면, 옥틸산주석, 테트라페닐주석, 다이브틸주석옥시드 등의 유기주석화합물; 트리메틸알루미늄-물, 알루미늄이소프로폭시드 등의 알루미늄화합물; 다이에틸아연-물 등의 아연화합물 등이 있다.

블록공중합체는 통상의 방법에 의해 섬유, 필름, 그 외의 성형품으로 성형이 가능하다. 섬유는 특히 수술용봉합사로서 적합하게 사용하며, 필름은 유착방지제로서 적합하게 사용이 가능하다.

이하, 본 발명을 비한정적인 실시예를 통하여 더욱 구체적으로 설명한다.

실시예 1

프로필렌 옥사이드/에틸렌 옥사이드의 블록공중합체(이하 'PO/EO공중합체'라 약칭한다)인 Adeka(등록상표) Pluronic(F-127)[(주)Asahidenka제, 수평균분자량: 11,500]2.0g과, L-락타이드(lactide) 18.0g을 교반기가 부착된 100ml의 둥근 플라스크에 넣고 충분히 진공펌프를 이용하여 10시간정도 수분을 제거한 후, 철저한 질소분위기에서 tin(II) octanoate 0.1g을 첨가한 후, 160℃에서 30분간 반응시켜 교반이 불가능한 상태에서 반응을 멈추었다.

생성된 폴리머를 클로로포름 50ml로 완전히 용해시킨 후, 대량의 메탄올에 재침전시킨 후, 열풍건조기에서 건조시켜 백색 섬유상의 폴리머 95.0g을 얻었다.

생성된 폴리머 중의 세그멘트 (A)/(B)의 몰비는 5/95였다. 그 외의 성질로는 중량평균분자량: Mw=51,000, 글라스전이온도(Tg): 34.0℃, 녹는점(Tm): 172℃이다.

또한 생성 폴리머중의 세그멘트의 몰비는¹H-NMR(도 1 참조)에 의해 구하였으며, 중량평균분자량은 GPC곡선(도 3 참조)에 의해 구하였고, 글라스전이온도 및 녹는점은 시차주사열량계(DSC곡선)에 의한 흡열곡선으로 부터 구하였다(도 2 참조)

실시예 2∼5

PO/EO공중합체[실시예 2∼5: Pluronic(F-127)(수평균분자량: Mn=11,500)]와 L-락타이드와의 공중합도 첨가중량비를 표 1에 나타낸 것과 같이 변화시킨 것 이외에는 실시예 1과 같은 수순과 방법으로 L-락타이드의 개환공중합을 실시하여 블록공중합체를 합성하였다.

생성폴리머의 중량평균분자량, 세그멘트의 몰비, 글라스전이온도 및 융점(녹는점)을 표 1에 나타내었다. 또한 실시예 2∼5에서 얻은 블록공중합체의¹H-NMR 스펙트럼을 도 1에, DSC곡선을 도 2에, GPC곡선을 도 3에 각각 나타내었다.

[표 1] L-락타이드 및 PN의 공중합체의 결과

	첨가중량비(%)(PO/EO공중합:L-락타이드의 몰비)	분자량	세그멘트비	Tg(℃)	Tm(℃)
실시예 1	10:90(5:95)	51,000	5:95	34	171
실시예 2	5:95(2:98)	72,000	2:98	48	174
실시예 3	20:80(11:89)	43,000	11:89	31	163
실시예 4	0:100(0:100)	426,000	0:100	51	176
실시예 5	2:98(1:99)	323,000	1:99	50	175

실시예 6∼8

앞에서 실시한 L-락타이드의 대용으로 글리코라이드를 사용, PO/EO공중합체와 글리코라이드의 공중합을 실시함에 있어 첨가중량비를 표 2에 나타낸 것과 같이 변화시키고 반응온도를 225℃로 한 것 이외에는 실시예 1과 같은 수순과 방법으로 글리코라이드의 개환중합을 행하여, 블록공중합체를 합성하였다.

생성폴리머의 세그멘트의 몰비, 글라스전이온도 및 녹는점을 표 2에 나타내었다. 또한 실시예 6∼8에서 얻은 블록공중합체의¹H-NMR스펙트럼 및 DSC곡선을 각각 도 4와 5에 나타내었다.

[표 2] 글리코라이드 및 PN의 공중합체의 결과

	첨가중량비(%)(PO/EO공중합:글리코라이드의 몰비)	세그멘트비	Tg(℃)	Tm(℃)
실시예 6	5:95(2:98)	2:98	15	221
실시예 7	10:90(4:96)	4:96	15	218
실시예 8	20:80(9:91)	9:91	15	213

글리코라이드를 사용한 경우는 L-락타이드를 사용한 경우와 달리, 첨가된 글리코라이드가 전부 반응에 참여하지 않고 일부분만 참여하며 합성된 공중합체의 용해성도 곤란하였다.

실시예 9

실시예 1과 같은 조건으로 합성하여 얻은 블록공중합체를 압출기에 의해 아래의 조건하에서 용융방사하여 모노필라멘트를 제조하였다.

방사조건

첨가대(feeding zone)는 150℃, 용융대(melting zone)는 180℃, 방사노즐[spinneret (mono hole, 1.0mm)]은 150℃, 스큐루 회전수는 7.0 r.p.m., 성형속도(extruding rate)는 0.15 g/min, 연신속도(drawing rate)는 2.4 m/min 이고 melt-draw 비는 1.5이었다. 또, 방사직후의 모노필라멘트의 직경은 0.28mm이었다.

이와 같이 용융방사하여 얻어진 모노필라멘트를 표 3에 나타낸 온도에서 표3에 나타낸 연신비로 연신한 후 인장강도, 인장탄성율 및 신도를 측정하여 그 결과를 표 3에 나타내었다.

[표 3] 여러 조건하에서 연신한 PLLA-PN-PLLA 필라멘트의 인장 특성

연신온도(℃)	연신비	직경(㎛)	인장 강도(MPa)	인장 탄성율(GPa)	신도(%)
40	5	90	350	1.3	52
40	10	84	230	1.6	68
60	5	100	120	0.8	220
60	10	72	230	1.8	150

실시예 10

상기의 조건에 의해 용융방사한 60℃에서 5배 연신한 봉합사를 인산염 완충용액(pH=7.4)에 일정기간 침적시킨 후 시간이 경과함에 따라 꺼내어 증류수로 세척, 건조시킨 후 가수분해성을 관찰하여 그림 6에 SEM사진을 나타내었다. 사진에서 알 수 있는 것과 같이 우선 용융방사가 아주 정밀하게 가능하고 인간의 내부가 수술 후 수복되기 시작하는 4주 후에 분해가 진행되어 6∼8주 후에는 완전히 분해가 가능하여 기존의 봉합사와 비교하여 생체적합성이 우수한 것을 알 수 있다.

실시예 11

PO/EO공중합체/L-락타이드(조성중량비) =50/50를 실시예 1과 같은 방법으로 PO/EO공중합체[Pluronic(F-68)(수평균분자량: Mn=8,400)] 30.0g과 L-락타이드 30g 및 촉매로서 tin(II) octanoate 30mg을 혼합하여 160℃에서 1시간정도 중합하였다(이 경우는 세그멘트인 Pluronic의 첨가비가 크기 때문에 분자량이 그다지 높아지지를 않고 반응시간 1시간이 지나면서 폴리머가 변색되며 분해되는 경향이 관찰되어반응을 멈추었다).

생성된 폴리머를 클로로포름에 용해시켜 메탄올중에 투여시켜 재침전한 후, 고온건조한 폴리머의 수량은 45.7g이다. 그 세그멘트의 몰비(조성비)와 첨가비는 거의 일치하였다. GPC에 의한 분자량은 Mn=21,000이며, 분자량분포(Mw/Mn)=1.2이다.

실시예 12

PO/EO공중합체/L-락타이드(조성중량비)=5/95를 실시예 1과 같은 방법으로 PO/EO공중합체[Pluronic(F-68)(수평균분자량: Mn=8,400)] 2.1g과 L-락타이드 40g 및 촉매로서 tin(II) octanoate 20mg을 혼합하여 160℃에서 30분정도 중합하였다. 생성된 폴리머를 클로로포름에 용해시켜 메탄올중에 투여시켜 재침전한 후, 고온건조한 폴리머의 수량은 38.2g이며 백색의 섬유상태이었다. 그 세그멘트의 몰비(조성비)와 첨가비는 거의 일치하고 GPC에 의한 분자량은 Mn=123,000이며, 분자량분포(Mw/Mn)=1.57이다.

이 폴리머 1g을 클로로포름 15ml에 용해시킨 후, 유리판 위에 제작하고자하는 필름의 크기와 두께에 맞는 형태를 만들고 그 위에 용액을 넣은 후, 약간 밀폐된 공간에서 자연스럽게 클로로포름을 증발시킴에 의해 cast 필름을 제작하였다. 그 필름의 기계적 성질은 아래와 같다.

필름의 물성

PO/EO공중합체/L-락타이드 (조성중량비) =5/95

두께 25㎛ (투명한 필름)

인장강도 36MPa

인장탄성율 250MPa

신도 530%

측정조건: 변형속도 50mm/min

샘플길이 2cm

샘플폭 5mm

이와 같은 필름도 봉합사의 강도에는 미치지 못하나 의료용 필름재료로서 적합한 강도, 탄성율 및 신도를 겸비한 재료임을 확신한다.

실시예 13: 항혈전성평가(혈소판점착시험)

인간의 팔꿈치정맥에서 채취한 혈액 10방울에 3.8% sodium citric acid 1방울을 첨가하여 1,100 r.p.m.으로 10분간 원심분리하여, 다혈소판혈장(Platelet rich plasma)(PRP)을 분리하였다. 그 후 3,000 r.p.m.으로 10분간 원심분리하여 빈혈소판혈장(Platelet poor plasma)(PPP)을 분리하였다. PRP를 PPP로 희석시켜 혈소판 수를 10⁵개/㎕로 제조한 희석 PRP를 얻었다.

실시예 1과 같은 방법으로 PO/EO공중합체[Pluronic(F-127)]와 L-락타이드를 사용하여 표 4에 나타낸 것과 같은 조성중량비로 블록공중합체를 합성하여 cast법에 의해 필름을 성형하여 8×8mm, 25㎛의 크기로 제작하여 SEM시료대에 붙이고 200㎕의 희석 PRP를 시료위에 적하시켜 실온에서 30분간 방치한다. 그 후 시료를 세정액(0.01M인산완충식염수 pH 7.0 : 3.8% sodium citric acid=0.9 : 1.0)으로 2회정도 가볍게 세정하고 글루타릭 알데히드 1% PBS용액(4℃)중에 하루정도 고정시켰다. 시료를 채취하여 PBS로 2회, 증류수로 7회세정한 후, 액체질소로 동결시킨 후 하루저녁 진공건조하여 관찰시료를 제작하였다.

[표 4] PLLA/PN 필름에 붙어있는 혈소판 수

L-락타이드/PN의 중량비	혈소판 수
L-락타이드/PN의 중량비	헌혈자 1	헌혈자 2
100/0	439	-
90/10	10	7
80/20	0	2

PLLA단독중합체 필름은, 일반의 폴리머필름과 비슷하게 높은 점착성을 나타내었으나 공중합체 필름은 점착혈소판수가 한자리수인 것으로 보아 지금까지 알려진 항혈전성 재료와 같은 정도의 항혈소판 응집능력이 높은 표면임을 확인하였다.

실시예 14: 단백질 흡착성

실시예 1, 3, 4의 방법으로 얻은 공중합체를 실시예 12의 방법에 의해 cast필름을 제작하여 표면의 요철성을 표 5에 AFM(atomic force microscopy)으로 3차원적인 사진 촬영을 실시하여 그림 7에 나타내었다.

[표 5] PLLA/PN 필름의 평균표면 요철정도

L-락타이드/PN의 중량비	반의 폭(nm)	경사(nm)
100/0	109	20.0
90/10	22	2.9
80/20	10	0.5

PLLA단독중합체와 비교하여 공중합체는 필름표면의 요철성이 현저하게 저하되어 매끄러운 표면을 형성하고 있다. 이와 같이 공중합체에서는 매끄러운 표면이형성되어 단백질등의 흡착이 일어나기 어렵고 그 결과로 인하여 실시예 13의 결과와 같이 혈소판의 점착성이 저하됨을 확인하였다.

본 발명의 블록공중합체는, 모노 필라멘트로 한 경우에 용융방사가 정밀하고 충분한 유연성과 강도를 겸비하고 있으며 분해속도 또한 적합하여 생체흡수성 봉합사로서 사용이 가능하고, 그 위에 필름으로 제작한 경우에도 충분한 강도를 포함하므로 폭넓은 응용이 가능하며, 생체적합성도 우수하여 항혈소판 점착성과 필름 표면의 매끄러움으로 단백질의 흡착도 방지되는 효과가 있다.

Claims

프로필렌 옥사이드와 에틸렌 옥사이드와의 블록공중합체로 형성된 세그멘트(A); 및

락타이드 또는 글리코라이드를 중합하여 형성된 세그멘트(B)로부터 제조된 하기 일반식(1)로 표시되는 생분해성 폴리머 조성물.

(1)

상기 식에서 R은 수소원자 또는 메틸기, l은 1이상의수, m, m', n 및 n'는 동일 또는 다른 0또는 1이상의수를 나타낸다. 단지, m과 m'를 더한 것이 0이 아니고 n과 n'을 더한 것이 0이어서는 안됨.
제 1 항에 있어서,

상기의 세그멘트(A)는 하기의 일반식(2)로 표시되는 것을 특징으로 하는 생분해성 폴리머 조성물.

(2)

상기 식에서 R은 수소원자 또는 메틸기, l은 1이상의수, m, m', n 및 n'는 동일 또는 다른 0또는 1이상의수를 나타낸다. 단지, m과 m'를 더한 것이 0이 아니고 n과 n'을 더한 것이 0이어서는 안됨.
제 1 항에 있어서,

상기의 세그멘트(B)는 하기의 일반식(3)으로 표시되는 것을 특징으로 하는 생분해성 폴리머 조성물.

(3)

상기 식에서 R은 수소원자 또는 메틸기를 나타냄.
제 1 항에 있어서,

상기 세그멘트(A) 및 세그멘트(B)의 중량비는 1:99∼50:50인 것을 특징으로 하는 생분해성 폴리머 조성물.
제 1 항에 있어서,

상기 세그멘트(A) 및 세그멘트(B)의 중량비는 3:97∼40:60인 것을 특징으로 하는 생분해성 폴리머 조성물.
제 1 항에 있어서,

상기 폴리머 조성물의 중량평균분자량이 25,000∼500,000인 것을 특징으로 하는 생분해성 폴리머 조성물.
제 1 항에 있어서,

상기의 중합반응온도는 140∼230℃인 것을 특징으로 하는 생분해성 폴리머 조성물.
제 1 항 내지 제 7 항 중 어느 한 항에 있어서,

상기의 조성물은 섬유, 필름, 생체흡수성봉합사, 생체흡수성유착방지제 또는 항혈소판점착과 단백질흡착을 방지한 의용재료로 사용되는 것을 특징으로 하는 생분해성 폴리머 조성물.