본 발명은 대표적인 두가지의 방법으로 구성되어진다. 약물보호층(backing layer; 1), 약물의 피부투과를 촉진하는 층(2), 유효약물을 함유하는 층(3) 및 피부 부착전에 제거되는 이형지층(release liner layer; 4) 또는 약물보호층(backing layer; 1), 약물의 피부투과를 촉진하는 층에 유효약물이 함유된 층(2), 유효약물을 함유하는 층(3) 및 피부 부착전에 제거되는 이형지층(release liner layer; 4)이 적층된 단층 또는 다층의 매트릭스형 경피투여제에 있어서 본 발명을 상세히 설명하면,
먼저 전자의 경우 약물보호층(backing layer; 1)에 부직포, 아크릴포, 폴리에스터 필름, 연질 폴리비닐크로라이드, 폴리우레탄을 사용할 수 있으며, 약물의 피부투과를 촉진시키는 층(2)은 폴리이소부틸렌 저분자(40,000 ∼ 50,000) : 폴리이소부틸렌 고분자 (800,000 ∼1,200,000)의 비율이 1.25 내지 1 : 1.25 : 1의 비율로 사용되어지며, 약물을 함유하는 층(3)은 디클로페낙 또는 그 염(디크로 페낙 디에칠 암모늄, 디크로 페낙 나트륨, 디크로페낙 베타 디메틸아미노 에탄올)들 1 ∼ 25중량부(이하 부로 표시함); 점착성분으로서 스타이렌-부타다이엔 공중합 수지, 스타이렌-아이소프렌-스타이렌 공중합 수지, 에틸렌-비닐아세테이트 공중합 수지, 로진을 45 ∼ 95 부; 경피투과 촉진제로서 고급 지방산계열, 지방산 아민계열, 지방산 아마이드 계열, 폴리올-페티 에시드 에스터계열, 고급알코올, 폴리에틸렌-폴리프로필렌 공중합 계면활성제, 용해보조제, l-멘톨, 메틸 살리실레이트를 1 ∼30부가 함유된 매트릭스형태, 그리고 후자의 경우 약물보호층(backing layer; 1)에 부직포, 아크릴포, 폴리에스터 필름, 연질 폴리비닐크로라이드, 폴리우레탄약물을, 피부투과를 촉진하는 층에 유효약물이 함유된 층(2)은 스타이렌-아이소플렌-스타이렌 : 폴리이소부틸렌 고분자(8,000,000 ∼ 10,000,000)의 비율이 1 내지 1.25 : 1.25 내지 1의 비율을 사용할 수 있으며, 유효약물을 함유하는 층(3)은 디클로페낙 또는 그 염(디크로 페낙 디에틸 암모늄, 디크로 페낙 나트륨, 디크로페낙 베타 디메틸아미노 에탄올)들 1 ∼ 25부; 점착성분으로서 스타이렌-부타다이엔 공중합 수지, 스타이렌-아이소프렌-스타이렌 공중합 수지, 에틸렌-비닐아세테이트 공중합 수지, 로진을 45 ∼ 95부; 경피 투과 촉진제로서 고급 지방산계열, 지방산 아민계열, 지방산 아마이드 계열, 폴리올-페티 에시드 에스터계열, 고급알코올, 폴리에틸렌-폴리프로필렌 공중합 계면활성제, 용해보조제, l-멘톨, 메틸 살리실레이트를 1∼30부가 함유된 단층 또는 다층의 매트릭스형태로 제공되어진다.
본 발명의 공정은 핫멜트(hot melt)법을 사용하여 제조하는 것이다. 더욱 상세하게는 가소제를 첨가하고, 핫멜트법을 사용하여 제조하는 것이다.
본 발명의 가소제의 첨가에 의한 핫멜트법은 기존의 용제법에 대하여 다음과 같은 장점이 있다.
(1) 잔류용매의 우려가 없다.
(2) 잔류용매에 기이하는 피부발적등의 피부에 대한 부작용의 우려가 없다.
(3) 제조과정에서 용매를 증발시켰을 때 흡착처리, 생산자의 호흡기질환을 감소시킬 수 있고, 제조과정이 간단하여 생산단가를 획기적으로 줄일 수 있다.
(4) 용매에 의한 혈구감소나 사용된 용매에 기인하는 백혈병의 발병의 우려가 없다.
(5) 건조과정이 단시간에 이루어지며, 유기용매를 건조시키는 터널이 필요없으므로, 좁은 공간에서도 생산이 가능하다.
(6) 핫멜트법에서는 윗쪽은 가온된 롤(roll)과 아랫쪽 냉각 롤(roll)사이에 유효약물이 함유된 점착성분을 통과시키면, 완료된다.
본 발명에서는 가소제로 광유(mineral oil)나 식물성 오일(plant oil)을 가소제로 사용한다.
이러한 가소제의 종류로는, 광유, 또는 콘오일, 낙화생오일, 면실유, 피마자유, 채종유, 미강유, 대두유등과 같은 식물유를 사용하는 것이 바람직하다. 이러한 가소제를 1 ∼ 10중량부를 첨가한다.
이렇게 가소제를 첨가하고 핫멜트법을 시행하면, 다음과 같은 장점이 있다.
(1) 가소제를 사용하지 않을 경우에는 120。 ∼ 140。C의 높은 온도가 되어야 원료 약품들이 용융되어 작업이 용이하게 되나, 본 발명의 가소제를 사용하면, 용융온도가 70 ∼ 100。C정도로 용융온도가 낮아져서 작업이 대단히 용이해지며, 물질의 고유용융점에 따라서는 더 낮은 온도에서도 작업이 가능하다.
(2) 통상의 핫멜트법에서 사용하는 고온용융에 의한 원료물질의 변질을 예방할 수 있다.
(3) 가소제의 사용에 의하여 작업성이 용이한 점도를 임의로 조절할 수 있다.
본 발명의 더욱 상세한 설명하면.
본 발명은 디클로 페낙 또는 그 염(디크로 페낙 디에틸 암모늄, 디크로 페낙 나트륨, 디크로페낙 베타 디메틸아미노 에탄올)에 대해서 우수한 피부 투과를 가지는 점착성분의 매트릭스형 경피투여제를 제공하며 L-멘톨, 등의 휘발성분을 함유할 수 있고 경피 투과 촉진제로서 고급 지방산계열, 지방산 아민 계열, 지방산 아마이드 계열, 폴리올-페티 에시드 에스터계열, 고급알코올 등을 두가지 또는 세가지를 조합하며 폴리에틸렌-폴리프로필렌 공중합 계면활성제, 용해보조제를 함유한 우수한 경피투여제의 제조를 목적으로 한다.
본 발명에서 유효약물인 디클로 페낙 또는 그 염(디크로 페낙 디에틸 암모늄, 디크로 페낙 나트륨, 디크로페낙 베타 디메틸아미노 에탄올)은 조성성분중에 1 ∼ 25부범위내에서 함유시키는 것이 적당하며, 이하의 용량에서는 피부투과가 거의 되지 않으며, 이상의 용량에서는 점착력을 감소시키며, 약물의 용해도에 문제가 되어약물이 표면으로 석출되는 문제가 일어날 수 있다.
그리고 본 발명에 사용된 점착성분으로는 유기용매를 사용하지 않고 제조 시간을 단축시킬 수 있는 열가소성의 점착성분을 사용하였다. 열가소성 수지 중에서 가용화되는 온도가 너무 높을 경우 경제적 손실이 큰 점착성분이나 점도가 너무 높은 경우(5000 cps)는 배제를 하였으며 적당한 온도는 80 ∼ 100 ℃가 가장 적당하며, 점도의 경우는 4000 cps 이하가 가장 적당하였다. 물론 점착력이 우수하여 피부의 부착성 및 피부에 장시간 사용이 가능하며, 부작용이 없는 것이 제공되는 열가소성 수지를 사용하였다. 이러한 열가소성의 점착제의 경우 45 ∼ 90 부가 함유된다. 만일 점착성분이 45 부 이하일 때는 사용되는 유효약물이나 경피투과촉진제, L-멘톨, 용해보조제 등이 점착제의 고유한 물성을 파괴시켜 점착력을 없애거나 점착제의 내부 응집력이 파괴되어 피부에 잔량을 남기는 현상이 발생할 수 있다. 그리고 95 부 이상일 경우 유효약물과 피부투과촉진제의 함량을 담지 못하는 현상이 일어난다. 점착성분의 경우에서 스타이렌-아이소프렌-스타이렌 공중합체, 스타이렌-부타다이엔 공중합체중의 아이소프렌, 부타다이엔의 함량의 경우는 가용화 온도, 점도, 점착력을 비교할 때 아이소 프렌, 부타다이엔의 함량이 40 ∼ 50 부가 가장 적당하며, 40부 이하일 경우 점착성이 거의 없으며 50부 이상일 경우 가격이 너무 비싼 문제가 있으며, 에틸렌-비닐아세데이트 공중합의 경우 비닐아세테이트의 함량이 40 ∼ 45 부가 가장 적당하였으며, 40 부 이하인 경우 열가소가 어렵고, 열가소성 점착제로서의 작용이 어려우며, 사용한다 하여도 매트릭스형 경피투여제의 유연성을 부여할 수가 없다. 이렇게 선정된 열가소성 점착성분을 조합하여 스타이렌-아이소프렌-스타이렌 공중합체, 에틸렌-비닐아세테이트 공중합체의 비율을 1 내지 1.2 : 1.2 : 1의 비율로, 스타이렌-부타다이엔 공중합체, 에틸렌-비닐아세테이트의 비율을 1 내지 1.2 : 1.2 내지 1의 비율을 사용하여 점착력을 부여하였다. 그리고 이들의 사용방법의 더욱 상세한 설명은 실시예로서 설명하겠다.
그리고 피부 투과 촉진제의 경우는 기본적으로 폴리에틸렌-폴리프로필렌 공중합 계면활성제, l-멘톨, 메틸살리실레이트 및 용해보조제를 5 ∼ 20 부 함유하며, 고급 지방산계열, 지방산 아민계열, 지방산 아마이드 계열, 폴리올-페티 에시드 에스터계열, 고급알코올 등을 1 : 1의 비율로 조합하여 각각 단독으로 사용하는 것보다 큰 피부 투과가 촉진되었으며 그 함량은 전체 함량중의 5∼ 20 부가 가장 적당하였다. 만일 5 부 이하일 경우 약물의 피부 투과가 잘되지 않으며, 20 부 이상일 경우 점착제의 점착력을 감소시킬 수 있고, 5 ∼ 20 부 까지는 약물의 피부투과 정도가 일정한 비례 관계를 가지며 증가하지만 20 부 이상일 경우는 일정한 비례 관계를 가지지 않고 피부의 자극만 증가시키는 문제가 있다. 피부 투과 촉진제의 조합은 실시예의 설명으로 더욱 상세히 설명하겠다.
폴리에틸렌-폴리프로필렌 공중합 계면활성제로는 상품명 플루로닉 F-127, F-68, F-88 등이 있으며, 용해보조제로는 프로필렌 글리콜, 글리콜 등이 있다. 고급지방산의 경우 아이소프로필 미리스테이트, 올레일산 미리스테이트산, 라우릴산, 팔미티산, 중에 선택되어진 1종 등이 있다. 지방산 아민은 라우릴 아민 등이 있으며, 지방산 아마이드의 경우는 다이에틸-메타-톨루아마이드 등이 있다. 폴리올-페티 에시드 에스터계열은 에틸렌글리콜-모노 카프릴레이트, 에틸렌 글리콜-모노 2-에틸헥산노에이트, 프로필렌 글리콜-모노 카프릴레이트, 프로필렌 글리콜-다이 카프릴레이트, 글리세릴-모노 카프릴레이트, 상품명 브리즈 30, 52, 72, 92, 트랜스큐톨 등에서 선택된 1종이 있다. 그리고 고급지방산 알코올의 경우 라우릴 알코올, 세틸 알코올, 올레일 알코올, 1,3-부탄다이올 중에 선택된 1종이 있다.
위에서 선정된 점착성분과 피부 투과제, 유효약물을 함유한 조성으로 이형지를 이용하여 일정한 두께로 도포하였다. 도포의 두께 역시 약물의 피부 투과를 결정하는 인자로서 그 두께는 30 ∼ 500 ㎛가 적당하며, 정확히는 40 ∼ 100 ㎛가 가장 적당하였다. 30 ㎛ 이하의 경우 약물의 함유하기가 어럽고, 500 ㎛ 이상일 경우 도포도 어렵고, 유효약물의 피부쪽으로 이동도 용이하지 못하였다.
이와 같은 본발명은 다음의 실시예에 의거하여 더욱 상세히 설명하며, 이는 본 발명의 전부로 한정하는 것은 아니다.
일반실시예
400 ml의 스테인레스 병에 미네랄오일 또는 식물유를 넣고 80 ℃로 가온하였다. 여기에 점착성분인 스타이렌-아이소프렌-스타이렌 공중합체, 에틸렌-비닐아세테이트 공중합체의 비율을 1: 1.2 또는 1.2 : 1의 비율로, 또는 스타이렌-부타다이엔 공중합체, 에틸렌-비닐아세테이트의 비율 1: 1.2 또는 1.2 : 1의 비율 투여하였다. 그리고 미케니칼 교반기를 200 rpm으로 교반하여주면서 디크로 페낙 또는 그 염들과 폴리에틸렌-폴리프로필렌 공중합 계면활성제를 함께 투여하여 균일하게 섞어주었다. 다시 여기에 조합되어진 경피 투과 촉진제와 용해보조제를 투여 후 투명할 때 까지 교반시켜주었다. 그리고 온도를 50℃로 맞추어서 온도를 하강시켰다. 이렇게 제조되어진 조성분물에 휘발성분인 L-멘톨 또는 메틸살리실레이트를 마지막에 투여하였다.
이를 50 ℃로 가온되어진 롤과 냉각롤 사이에 이형지를 넣고 그사이에 조성물을 투입하면서 일정한 두께로 도포하였다. 이를 완전히 주변온도와 비슷하게 한후 약물보호층에 전사시켜 50 ℃ 압착롤에 넣고 전사시켰다.
이렇게 제조되어진 다층 또는 다층의 매트릭스를 일정한 크기로 절단 후 약물의 함량을 측정하였으며, 측정방법은 HPLC를 이용하였다. 그리고 일정한 크기로 절단된 시료의 성능 평가는 4 ∼ 6 주령된 털없는 쥐의 피부를 절게 후 피하지방을 제거한 다음 프란쯔 타입의 확산 셀을 장착하였으며 안쪽에 pH 7.4 포스페이트 버퍼를 두고 약물 투과를 실시후 HPLC를 이용하여 분석하였다. 그 결과를 도 3-6에 나타냈다.
HPLC 분석 조건
칼 럼 : μ-bondapak C18 ( 10 ㎛, 3.9 × 300 mm)
이동상 : 0.75M sodium acetate buffer, pH 5.0/acetonitrile(55 : 45, vol/vol)
유 속 : 1 mL/min
검출기 : 282 ㎚
실시예 1군
※ 디크로 페낙 자유산 (이하 DA라 칭함)
실시예 1-1
약물의 피부 투과를 촉진시키는 층(2)의 제조
폴리이소부틸렌 저분자(40,000 ∼ 50,000) : 폴리이소부틸렌 고분자 (800,000 ∼1,200,000) : 미네랄 오일 또는 식물유 = 1.25 : 1 : 1을 80 ℃에서 가온하여 완전히 가용화하고, 이를 30 ∼ 40 ㎛의 두께로 아크릴포에 직접 도포시킴.
유효약물을 함유한 단층의 매트릭스층(3)
성분 |
중량 부 |
DA |
8.25 |
플루로릭 F-68 |
8.25 |
메틸 살리실레이트 또는 L-멘톨 |
3.10 |
트랜스큐톨 |
2.50 |
브리즈 30 |
2.50 |
글리세롤 |
1.20 |
미네랄오일(고밀도) |
4.20 |
라놀린 |
0.50 |
로진 |
10.30 |
에칠렌-비닐아세테이트 (비닐아세테이트 40%) |
30.00 |
스타이렌-아이소플렌-스타이렌 공중합체 |
29.20 |
위의 조성을 40 ∼ 50 ㎛로 이형지층에 도포후 약물을 피부 투과를 촉진시키는 층이 있는 아크릴포에 전사시켰다.
실시예 1-2
약물의 피부투과를 촉진시키는 층(2)을 실시예 1-1의 방법으로 사용하였다.
유효약물을 함유한 단층의 매트릭스층(3)
성분 |
중량 부 |
DA |
8.25 |
플루로릭 F-68 |
8.25 |
메틸 살리실레이트 또는 L-멘톨 |
3.10 |
트랜스큐톨 |
2.50 |
아이소프로필 미리스테이트 |
2.50 |
글리세롤 |
1.20 |
미네랄오일(고밀도) |
4.20 |
라놀린 |
0.50 |
로진 |
10.30 |
에틸렌-비닐아세테이트 (비닐아세테이트 40%) |
30.00 |
스타이렌-아이소플렌-스타이렌 공중합체 |
29.20 |
실시예 1-1과 같이 제조하였다.
실시예 1-3
약물의 피부투과를 촉진시키는 층(2)을 실시예 1-1의 방법으로 사용하였다.
유효약물을 함유한 단층의 매트릭스층(3)
성분 |
중량 부 |
DA |
8.25 |
플루로릭 F-68 |
8.25 |
메틸 살리실레이트 또는 L-멘톨 |
3.10 |
세틸 알코올 |
2.50 |
라우릴 아민 |
2.50 |
글리세롤 |
1.20 |
콘오일 |
4.20 |
라놀린 |
0.50 |
로진 |
10.30 |
에틸렌-비닐아세테이트 (비닐아세테이트 40%) |
30.00 |
스타이렌-아이소플렌-스타이렌 공중합체 |
29.20 |
실시예 1-1과 같이 제조하였다.
실시예 1-4
약물의 피부투과를 촉진시키는 층(2)을 실시예 1-1의 방법으로 사용하였다.
유효약물을 함유한 단층의 매트릭스층(3)
성분 |
중량 부 |
DA |
8.25 |
플루로릭 F-68 |
8.25 |
메틸 살리실레이트 또는 L-멘톨 |
3.10 |
세틸 알코올 |
2.50 |
N,N-다이에틸-메타-톨루아마이드 |
2.50 |
글리세롤 |
1.20 |
미네랄오일(고밀도) |
4.20 |
라놀린 |
0.50 |
로진 |
10.30 |
에틸렌-아세테이트 (비닐아세테이트 40%) |
30.00 |
스타이렌-아이소플렌-스타이렌 공중합체 |
29.20 |
실시예 1-1과 같이 제조하였다.
실시예 1-5
약물을 피부투과를 촉진시키는 층(2)의 제조
성분 |
중량 부 |
DA |
5.25 |
플루로릭 F-68 |
5.25 |
메틸 살리실레이트 또는 L-멘톨 |
2.10 |
트랜스큐톨 |
1.50 |
아이소프로필 미리스테이트 |
1.50 |
글리세롤 |
0.80 |
대두유 |
3.20 |
라놀린 |
0.25 |
로진 |
5.30 |
폴리이소부틸렌 고분자 |
11.00 |
스타이렌-아이소플렌-스타이렌 공중합체 |
13.50 |
위의 성분을 30 ∼ 35 ㎛로 이형지층에 도포후 아크릴포에 전사시켰다.
유효 약물 함유층의 제조(3)
성분 |
중량 부 |
DA |
4.00 |
플루로릭 F-68 |
4.00 |
메칠 살리실레이트 또는 L-멘톨 |
1.00 |
트랜스큐톨 |
1.25 |
아이소프로필 미리스테이트 |
1.25 |
글리세롤 |
0.80 |
미네랄오일(고밀도) |
3.50 |
라놀린 |
0.25 |
로진 |
6.10 |
에틸렌-비닐아세테이트 (비닐아세테이트 40%) |
13.70 |
스타이렌-아이소플렌-스타이렌 공중합체 |
14.50 |
위의 조성을 20 ∼ 35 ㎛로 이형지층에 도포후 약물을 피부 투과를 촉진시키는 층이 있는 아크릴포에 전사시켰다.
실시예 1-6
약물을 피부투과를 촉진시키는 층(2)의 제조
성분 |
중량 부 |
DA |
5.25 |
플루로릭 F-68 |
5.25 |
메틸 살리실레이트 또는 L-멘톨 |
2.10 |
트랜스큐톨 |
1.50 |
브리즈 30 |
1.50 |
글리세롤 |
0.80 |
미네랄오일(고밀도) |
3.20 |
라놀린 |
0.25 |
로진 |
5.30 |
폴리이소부틸렌 고분자 |
11.00 |
스타이렌-아이소플렌-스타이렌 공중합체 |
13.50 |
유효 약물 함유층의 제조(3)
성분 |
중량 % |
DA |
4.00 |
플루로릭 F-68 |
4.00 |
메틸 살리실레이트 또는 L-멘톨 |
1.00 |
트랜스큐톨 |
1.25 |
브리즈 30 |
1.25 |
글리세롤 |
0.80 |
호마유 |
3.50 |
라놀린 |
0.25 |
로진 |
6.10 |
에틸렌-비닐아세테이트 (비닐아세테이트 40%) |
13.70 |
스타이렌-아이소플렌-스타이렌 공중합체 |
14.50 |
위의 조성을 20 ∼ 35 ㎛로 이형지층에 도포후 약물을 피부 투과를 촉진시키는 층이 있는 아크릴포에 전사시켰다.
실시예 1-7
약물을 피부투과를 촉진시키는 층(2)의 제조
성분 |
중량 % |
DA |
5.25 |
플루로릭 F-68 |
5.25 |
메틸 살리실레이트 또는 L-멘톨 |
2.10 |
세틸알코올 |
1.50 |
라우릴 아민 |
1.50 |
글리세롤 |
0.80 |
미네랄오일(고밀도) |
3.20 |
라놀린 |
0.25 |
로진 |
5.30 |
폴리이소부칠렌 고분자 |
11.00 |
스타이렌-아이소플렌-스타이렌 공중합체 |
13.50 |
유효 약물 함유층의 제조(3)
성분 |
중량 부 |
DA |
4.00 |
플루로릭 F-68 |
4.00 |
메틸 살리실레이트 또는 L-멘톨 |
1.00 |
세칠 알코올 |
1.25 |
N,N-다이에칠-메타-톨루아마이드 |
1.25 |
글리세롤 |
0.80 |
미네랄오일(고밀도) |
3.50 |
라놀린 |
0.25 |
로진 |
6.10 |
에칠렌-비닐아세테이트 (비닐아세테이트 40%) |
13.70 |
스타이렌-아이소플렌-스타이렌 공중합체 |
14.50 |
위의 조성을 20 ∼ 35 ㎛로 이형지층에 도포후 약물을 피부 투과를 촉진시키는 층이 있는 아크릴포에 전사시켰다.
실시예 1-8
약물을 피부투과를 촉진시키는 층(2)의 제조
성분 |
중량 % |
DA |
5.25 |
플루로릭 F-68 |
5.25 |
메틸 살리실레이트 또는 L-멘톨 |
2.10 |
세칠알코올 |
1.50 |
N,N-다이에칠-메타-톨루아마이드 |
1.50 |
글리세롤 |
0.80 |
미네랄오일(고밀도) |
3.20 |
라놀린 |
0.25 |
로진 |
5.30 |
폴리이소부칠렌 고분자 |
11.00 |
스타이렌-아이소플렌-스타이렌 공중합체 |
13.50 |
유효 약물 함유층의 제조(3)
성분 |
중량 부 |
DA |
4.00 |
플루로릭 F-68 |
4.00 |
메틸 살리실레이트 또는 L-멘톨 |
1.00 |
세틸 알코올 |
1.25 |
라우릴 아민 |
1.25 |
글리세롤 |
0.80 |
미네랄오일(고밀도) |
3.50 |
라놀린 |
0.25 |
로진 |
6.10 |
에틸렌-비닐아세테이트 (비닐아세테이트 40%) |
13.70 |
스타이렌-아이소플렌-스타이렌 공중합체 |
14.50 |
위의 조성을 20 ∼ 35 ㎛로 이형지층에 도포후 약물을 피부 투과를 촉진시키는 층이 있는 아크릴포에 전사시켰다.
실시예 2군
※ 실시예의 1군에 DA 대신 디클로 페낙 디에칠암모늄(이하 DD로 칭함)을 사용함.
실시예 2-1
실시예의 1-1의 방법에 DA 대신 DD을 사용하였다
실시예 2-2
실시예의 1-2의 방법에 DA 대신 DD을 사용하였다.
실시예 2-3
실시예의 1-3의 방법에 DA 대신 DD을 사용하였다.
실시예 2-4
실시예의 1-4의 방법에 DA 대신 DD을 사용하였다.
실시예 2-5
실시예의 1-5의 방법에 DA 대신 DD을 사용하였다.
실시예 2-6
실시예의 1-6의 방법에 DA 대신 DD을 사용하였다.
실시예 2-7
실시예의 1-7의 방법에 DA 대신 DD을 사용하였다.
실시예 2-8
실시예의 1-8의 방법에 DA 대신 DD을 사용하였다.
실시예 3군
※ 실시예 1군의 실시예들에서 DA 대신 디클로페낙 나트륨을 사용하여 실시예를 실행하였다.
실시예 4군
※ 실시예 1군의 실시예들에서 DA 대신 디클로페낙 베타-디메칠아미노에탄올을 사용하여 실시예를 실행하였다.