KR20010113785A - 반사 코팅된 광학 도파관 및 응용유체역학 셀 통합체 - Google Patents

반사 코팅된 광학 도파관 및 응용유체역학 셀 통합체 Download PDF

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Abstract

본 발명은 검정을 위한 다모드 도파관 장치에 관한 것으로서 이 장치는 패턴화된 반사 표면 코팅물(22)을 구비한 다모드 도파관(12)를 포함한다. 반사 코팅된 도파관 표면의 노출부는 피분석물 노출용이다. 응용유체 역학 셀(10)은 도파관에 부착되어 응용유체역학 셀의 채널 또는 채널들(30)이 도파관 표면의 노출부 또는 노출부들과 매치되도록 한다. 채널 또는 채널들은 도파관 표면의 노출된 부분 또는 부분들 위로 하나이상의 샘플 유체를 향하게 한다. 반사 코팅물은 형광검정법 중에 여기광 또는 형광 광의 손실 및 산란을 최소화시킨다.

Description

반사 코팅된 광학 도파관 및 응용유체역학 셀 통합체{REFLECTIVELY COATED OPTICAL WAVEGUIDE AND FLUIDICS CELL INTEGRATION}
본 명세서 전체에 걸쳐 모든 참고 논문 및 특허들이 모든 목적을 위한 참고자료로 여기에 도입되었다.
다중 피분석물(multi-analyte)표식의 목적으로 인식분자들을 배열하여 고정시키기 위한 다양한 방법 및 이들 배열들을 표식하기 위한 장치들이 보고되어있다. 이러한 목적을 위해 설계된 배열 바이오센서들은 고정화 방법 및 고정화 되는 분자의 형태와 관련하여 두개의 그룹으로 나뉘어 진다. 포도르(Fodor)와 그 동료들에 의해 시도된 접근(포도르 등, Science, 251 767(1991))에서는 1024원소의 배열에서 뉴클레오타이드 또는 아미노산의 폴리머를 구축하기 위하여 사진 평판 활성화가 사용된다. 이러한 결합분자들은 상대적으로 짧고 단지 반선택적이다. 따라서, 검출을 위해 패턴 인식이 요구된다. 그러한 시스템은 사용자가 다수의 기능에 대해 스크리닝하거나 매치(match) 시키는 것을 동시에 원할경우 유전적 및 약물 스크리닝에 널리 사용되고 있다. 두번째 접근으로는, 항체 또는 보다 긴 핵산 스트랜드와같은 충분히 형성된 분자들이 표면에 부착되는 것이다. (로우(Rowe)등 Anal. Chem. 71 : (2) 433-439 Jan 15, 1999 : 콘래드 (Conrad)등, 미국 특허 제 5,736,257 호 ; 콘래드 등, SPIE, 2978, p.12 (1997) ; 와드킨스(Wadkins) 등, Biosensors & Bioelectronics, 13, 407 (1998) ; 마틴(Martin) 등, Micro Total Analysis systems '98(Kluwer Academic Publishers, 네덜라드, 1998) p.27). 단일 스폿(spot)에서의 검출시험은 결합의 고 특이성 때문에 확인을 위해 충분하다. 이러한 시스템은 이미 확인된 피분석물의 적정수(moderate number ; 즉, 3-500)를 스크리닝하기 원하는 사용자에게 보다 흥미를 끈다.
이러한 두 형태의 배열을 표식(interrogation)하기 위해 제작된 광학장치의 형태들도 다르다. 다수의 매우작은 원소들의 분석을 위한 기구들은 상대적으로 고해상도를 가져야 하는데 일반적으로 동초점 현미경 검사법에 기초한다. 이들은 반 선택적인 원소 응답을 해독하기 위하여 상당히 복잡한 상 분석 및 패턴 인식 소프트웨어를 포함할 수 있다. 이러한 장치들이 실험실에서 사용될 때는 크기와 중량이 중요한 문제가 안된다. 두번째 형태의 배열로 부터 신호를 검출하기 위한 수단은 휴대성 및 저비용 소요를 위해 조정되어야 하는 경향이 있다(와드킨스 등, supra ; 리글러(Ligler)등, 1998 ; 헤론(Herron) 등, 1996 ; 헤론 등, 1997 ; 케이터캠프(Katerkamp) 1997 ; 듀베네크(Duveneck) 등, 1995 ; 뒤벤도르퍼(Dubendorfer) 와 쿤즈(Kunz) 1998). 이 경우에 강조되어야 하는것은 다른 것보다 장치의 부품크기를 조정하는 것에 대한 것이다. 여기에 기술된 배열 바이오센서는 후자의 카테고리에 해당하는 것으로서 임상시험을 위한 실내용 또는환경 모니터를 위한 실외용을 목료로 한다.
광 도파관은 운반이 용이하고 저 비용의 기구임에 잇점이 있다. 그러한 장치에 있어서는 광 도파관에서 이동하는 여기 광(excitation light)이 도파관 표면에 의해 한정된 인터페이스에서의 총 내부 반사(TIR)에 의해 한정된다. TIR은 제한된 조건 설정하에서만 발생하고 도파관의 파장, 입사각 및 상대적인 굴절율 및 주변 매체를 포함하는 다수의 요인들에 의해 좌우된다.(악셀로드(Axelrod) 등, Ann. Rev Biophys. Bioeng., 13, 247(1984)). 소위 "클래딩(Cladding)"라고 하는 주변 매체들은 TIR을 이루기 위하여 도파관 보다 낮은 굴절율을 가져야 한다.
기능적으로, TIR 주위의 시스템을 설계하는 것은 목표가 도파관 내의 광을 단순히 한정하는 것이 아니라 도파관 표면상의 물질을 탐침하기 위해 인터페이스에서 발생된 비 방사성의 소실성 장(evanscent field)을 사용하는 것일 때 복잡하게 된다. 이러한 형태의 센서에 있어서는 그 침투깊이, dp를 최대화 하므로서 소실성 장의 강도를 최적화하는 것이 바람직하다. 고정된 굴절률의 클래딩 쌍과 도파관이 주어졌을때 소실성 장의 침투 깊이는 광 입사각이 임계각을 향하여 감소할 때 증가한다. 이 관계는 dp ∝((n2/n1)2sin2Φ-1)-1/2로 정의 될수 있는데, 여기에서 Φ는 표면 법선으로 부터 측정된 각이고, n1과n2는 주변매체 및 도파관 각각의 굴절율이며, n2>n1이다. (러브 (Love) 등, SPIE, 990, p. 175(1988)). 그러나, TIR은 sinΦ임계= n1/n2인 스넬의 법칙(Snell's law)으로 부터 유도된 임계각 이상에서는 발생하지 않는다. 공기-유리 인터페이스에 있어서의 임계각은 약 42°이고, 물-유리 인터페이스에 있어서는 67°이다.
따라서, TIR에 의해 광을 유지하는 것과 도파관 상에 클래딩이 사용될 때 소실성 장을 최대화 시키는 것 사이에는 본질적인 모순이 있다. 이미 제시된 바와 같이, 이러한 모순은 도파관이 광을 한정 및 투과 시키는 것 뿐만 아니라 공기(n=1) 또는 물(n=1.33)과 같은 낮은 굴절율 환경에서 소실성 장 여기 원 또는 센서로서도 작용하는 것으로 사용될 때 문제가 된다. 공기와 물 사이 범위의 굴절율을 갖는 적절한 클래딩 물질은 쉽게 존재하지 않기 때문에 공기 또는 물에서 소실성 장을 최대화시키는것 그리고 TIR에 의해 클래딩으로 광을 한정시키는것 모두가 가능하지 않다.
이러한 모순은 광 한정(confinement) 및 소실성 장 침투깊이 사이의 최적 균형을 위해 설계된, 테이퍼진 도파관 또는 단일 모드(monomode)도파관 주위에 있는 센서를 개발하므로서 잠재적으로 해결될 수 있었다(앤더슨(Anderson) 등, Biosensors & Bioelectronics, 8, p.249(1993) ; 앤더슨 등, USP 5,430,813 (1995) ; 듀브네크 등, Sensors & Actuators B, 38-39, 88(1997)). 그러나, 다수의 이유로 인하여 다모드 도파관상에 센서를 두는 것이 바람직하다. 첫째, 다모드 도파관은 매우 간단하고 저렴하다. 예를 들면, 본 발명에 사용된 평면 도파관은 상업적인 품질의 현미경 슬라이드로 이루어 질 수 있다. 한편, 단일 모드 도파관은 일반적으로 진공증착과 같은 정밀한 막 증착법에 의해 형성된다. 특히 수나노메터 정도의 허용오차가 요구될 경우 그러한 공정은 상대적으로 값비싼 도판관을 생산한다.
다모드 도파관의 두 번째 상대적인 잇점은 도파관에 광을 커플링하는 것이 단일 모드 도파관과 비교할때 쉽다는 것이다. 도파관에 광을 커플링하는데 요구되는 것은 도파관의 누메리칼 아퍼츄어(aperture)내의 각에서 단부면으로 광의 빔을 향하게 하는것이 전부이다. 이러한 조건하에서, 광이 도파관으로 들어갈때 광은 TIR에 의해 한정 및 가이드 된다. 또한, 다모드 도파관의 상대적으로 큰면이 주어졌을때 단부면상에 빔을 위치시키는 것은 매우 다양할 수 있지만 도파관에 효율적으로 커플링될 수 있다. 이와 같은 높은 허용오차 정렬은 이 분야에서 사용되는 시스템이 이상적으로 자리잡게한다.
대조적으로, 고작 수 마이크를 두께인 단일 모드 도파관에 있어서는 도파관으로 광을 들이기위해 단순한 엔드 커플링을 사용하는 것이 불가능하다. 이러한 방법으로 커플링하는 것은 다이오드 레이저 고유의 다모드 출력에 의해 더 복잡하게 되는데 이는 다모드 빔이 단일 모드 레이저 빔 만큼 타이트하게 포커싱될 수 없기 때문이다. 대신에, 단일 모드 도파관에 커플링하는 것은 일반적으로 회절격자(gratings) 또는 프리즘에 의해 이루어진다. 그러나, 튼튼하고 운반하기 쉽게 하기위한 센서 시스템에 있어서는 회절격자 또는 프리즘을 사용하는데 고유한, 매우 타이트한 각 정렬 허용오차가 단일 모드 도파관의 사용을 제한한다.
도파관의 이차원 표면은 다피분석물 배열 원소의 공간적 패터닝 및 단일 파장 및 여기원과 형광단 만을 사용하는 상 분석에 기여한다. 이러한 접근은 동시에 측정될 수 있는 피분석물의 수에 있어서 그리고 복잡한 광학제품의 요건에 의해 단일 원소내의 여러 형광단의 복수 파장들을 해결하기 위해 노력하는 것 보다 본질적으로 보다 유연하고 덜 복잡하다. 이 때문에 공간적으로 패터닝된 감지 요소를 형성하기 위한 방법 및 다수의 요소로 부터 신호를 측정하기 위한 수단이 개발되어 왔다.
분석 장치, 다 샘플처리의 또다른 바람직한 특징은 다수의 유체 연결부를 요구하는 것으로서 몇개의 커넥터 설계연구가 있다(멀라스(Mourlas) 등, Micro Total Analysis Systems '98 (Kluwer Academic Publishers, 네덜란드, 1998) p.27). 첫째, 유체의 조작 및 도파관으로 샘플 및 시제의 도입이 센서의 크기를 최소로 증가시킨 상태로 이루어져야 한다. 또한, 사용자가 적은 노력으로 센서 부품을 교체하고 추가 샘플을 분석할 수 있도록 유체 밀폐 부착이 빠르고 단순하게 수행되어야 한다. 이 때문에, 도파관-유동셀 조합체에 설치브라켓을 부착시키기 위한 수단이 개발 되었다.
도파관의 선택이 많은 패터닝 및 유체공학적 방법에 영향을 주지만 시스템 개발은 반복적인 과정이고 유체 공학의 선택은 도파관의 설계로 다시 돌아가게 된다. 상세하게는, 여기광의 한정을 교란시키지 않고 도파관에 유체공학적 셀을 부착하여 공기 또는 물에서 손실성 장의 최적화를 이루는 문제를 해결되어야 한다.
발명의 요약
따라서, 본 발명의 목적은 유체공학적 셀(이하, 유동 챔버 또는 유동셀이라 함)이 가이드된 광의 교란이 없거나 무시할 만하고 또는 최소로 되게하여 광학적측정이 도파관의 표면상에서 수행되는 검정시스템이 되도록 하는 방법으로 유체공학적 셀과 결합될 수 있는 다모드 도파관을 제공하는 것이다.
본 발명의 또다른 목적은 도파관의 표면상에서 다피분석물 및 다샘플의 동시검정에 적합하고, 가이드된 광의 교란이 없거나 무시할만하고 또는 최소로 나타나는 도파관 기초 검정 시스템을 제공하는 것이다.
본 발명의 또다른 목적은 생물학적, 화학적 및 물리학적으로 반응성인 분자로 패터닝된, 패턴화 도파관 표면을 갖는 효율적인 도파관 기초 검정 시스템의 제조를 위한 기술을 발전시키는 것이다.
본 발명의 이러한 목적 및 추가 목적은 다모드 도파관상에 패턴화된 반사 코팅물을 제공하므로서 달성된다. 이 패터닝은 도파관표면이 광학적으로 노출된 영역 및 반사 영역을 갖게 한다. 광학적으로 노출된 영역은 피분석물 반응성으로서 샘플에 있고 피분석물의 존재와 관련있는 검출가능신호를 제공하도록 순차적으로 제시된 샘플내의 최소한 하나의 피분석물과 직접적 또는 간접적 상호작용할 수 있다. 이러한 피분석물 반응성은 도파관 표면에 낮은 염 농도의 용액을 사용하여 생물분자적, 화학적 또는 물리학적으로 민감한 인식종을 부착하므로서 달성된다.
이후, 이 도파관은 광학적으로 노출왼 영역위에 유체샘플(기체 또는 액체)의 유동을 위한 최소한 하나의 통로를 구비한 유체공학적 셀과 결합된다. 도파관과 유체공학 셀은 복수의 불연속적 샘플 통로 및 광학적으로 노출된 영역내의 복수의 불연속적인 비중첩 영역을 통하여 다샘플 분석을 제공하도록 설계된다(샘플내의 여러 피분석물들을 구별할 필요가 없을 경우에는 피분석물들의 검출영역이 중첩될 수 있다). 다샘플 처리 및 다피분석물 검출을 위해 두 조건이 조합될 수 있다. 여기에 도시되어 기술된 실시예에서, 유체공학 셀은 반사 클래딩으로 먼저 코팅된 영역에서 독점적으로 또는 거의 독점적으로 도파관에 부착될 수 있다(스텐실 기초 패터닝 기술에 의해 일어나는 제한 때문에 이 실시예에서는 약간의 중첩이 발생할 수 있다.
본 발명은 일반적으로는 도파관 상에서 수행된 광학 변형된 검정법에 관한 것으로, 보다 상세하게는 다모드 도파관 상에서 이행된 검정법에 관한 것이다.
도1a 및 1b는 광 에너지가 통상적인 방식으로(즉, 직접 도파관에) 부착된 응용유체역학 셀을 갖는 도파관으로 발사될 때 발생하는, 광 커플링 및 산란 각각의 효과를 도시하고 있다.
도2는 본 발명의 실시예에 따라, 응용유체역학 셀이 부착된 반사 코팅 다모드 도파관의 단면도이다.
도3은 본 발명이 어떻게 여기 및 형광 강도를 유지하고 산란 배경 신호를 최소화시키는지 도시하는 본 발명의 실시예의 측단면도이다.
도4는 반사 코팅물이 다층 코팅물인 본 발명의 실시예의 측단면도이다.
도5는 본 발명에 따른 장치의 평면단면도이다.
도6은 반사 코팅물이 플로 셀 이외의 장치가 도파관에 의해 안내된 광을 교란시키는 것을 방지하는 본 발명에 따른 장치를 도시한다(비례도가 아님).
도7a 및 7b는 비례도가 아니며, 어떻게 물리적으로 절연된 패터닝(PIP; Physically Isolated Patterning)이 도파관상에서 인식 항체의 컬럼을 발생시키는데 사용되었는지 개략적으로 도시한다.
도8a 및 8b는 비례도가 아니며, 조합된 다샘플 및 다피분석물 기능성을 야기하기 위해 도7a 및 7b에 도시된 공정을 사용하여 그 상부에 패턴화된 인식 항체를 가지는 도파관에 다채널 검정 응용유체역학셀의 부착을 개략적으로 도시한다.
도9는 비례도가 아니며 영구 요소들, 교체가능한 서브시스템 및 일회용 유닛으로 이루어진 응용유체역학 시스템을 도시한다. 상기 영구 요소는 공기(A), 버퍼(B), 또는 형광학적으로 라벨링된 항체(C)에서 선택된 자동화 스위칭 밸브(ASV) 및 유체를 6-채널 연동 펌프(도시되지 않음)로 향하게 하기위한 개스킷 층을 갖는 출력 매니폴드(OMG)를 포함한다. 교체가능한 서브시스템은 스위칭 밸브에서 선택된 것과 같은, 샘플 바이얼(SV) 또는 시제로 부터 샘플들을 뽑아내는 샘플-시제 매니폴드(SRM)로 이루어졌다. 개스킷 층을 채용하는 입력 매니폴드(IMG)는 샘플-시제 매니폴드의 출력을, 도파관(WG)에 영구적으로 부착된 다-채널 유동 셀(FC)로 이루어진 일회용 유닛으로 안내하기 위해 사용되었다. 응용유체역학 퀵 커넥터(QC)는 교체가능한 서브시스템에 ASV를 부착하도록 사용된다.
도10은 비례도가 아닌, 본발명에 사용된하기위한 광학 시스템을 도시한다.
도11은 균일한 종방향 여기(excitation)가 어떻게 여기 빔을 도파관으로 집중시키도록 원통형 렌즈를 사용하고 감지 영역 이전에 빔이 전파하고 분산되도록 함으로써 달성되었는지를 도시한다.
도12는 유동 셀이 도파관에 부착된 이후에 유지되었던 형광 신호의 퍼센트로서 측정된 유동 셀 부착의 효과를 도시하는 그래프이다. 100 및 500 ng/ml SEB를 포함하는 샘플이 은 클래딩을 보유하거나 또는 클래딩되지 않은 유리 도파관들 상의 표준 샌드위치 면역검정(sandwich immunoassay) 포맷을 사용하여 분석되었다.슬라이드들은 검정 전개 직후에 그리고 다시 영구적인 유동 셀들의 부착 후에 영상화 되었다. 도시된 것들은 유동 셀들의 부착 이후에 유지된 퍼센트 신호들이다. 배경을 뺀 평균 강도로서 측정된 초기 신호들은, 도시된 바와 같이, 4가지 조건들에 대해 각각 2262, 1660, 11311 및 5816 유닛들이었다.
도13은 여기 균일성을 도시하는 그래프이다. 균일하게 패턴화된 샌드위치 면역검정법으로부터의 형광 강도(그들의 평균값으로 표준화됨)는 이들의 종방향 위치의 함수로서 도시되어 있다. 다이오드 레이저를 도파관에 직접 커플링하는 것은 형광 강도의 실질적인 변형, 또는 "핫 스팟(hot spots)"을 초래한다. 원통형 렌즈 및 전파 영역이 사용될 때, 균일한 여기가 달성된다(원들로 채워진다). 각각의 데이터 점은 종방향 선의 폭을 가로질러 측정된 20 픽셀들의 평균을 나타낸다.
본 발명의 도파관은 임의의 형태, 예를 들면, 원통형(예를 들면, 봉) 또는 평면형일 수 있다. 통상적으로는, 본 발명에 사용된 도파관은 평면형이다. 도파관은 여기 파장 및 신호 파장 또는 파장들 모두에서의 광을 전송하는 임의의 물질로 제조된다. 통상적으로, 도파관은 무기 유리 또는 폴리머 같은 고체(예를 들면, 폴리스티렌 같은 플라스틱)이다. 도파관은 일반적으로 단일 모드 도파관과 비교하여 보다 저가이고 보다 단순한 커플링을 이룰 수 있는 다모드이다.
반사 코팅물은 여기 파장에서의 광을 반사시키는 임의의 물질일 수 있다. 통상적으로, 반사 코팅물은 알루미늄, 은, 금, 크롬, 백금, 로듐 또는 그들의 혼합물 같은 반사 금속을 포함한다. 보다 종종, 반사 금속은 알루미늄, 은 또는 금이다.추가적으로, 반사 코팅물은 다층 이색성 거울일 수 있다. 도파관에 대한 반사 코팅물의 결합(bonding)은 (상기한 반사 금속 또는 이색성 거울일 수 있는)반사 층 및 반사층과 도파관 사이의 결합층을 포함하는 다층 구조체로서 반사 코팅물을 제공함으로써 강화될 수 있다. 이런 결합층은 도파관 표면과 반사 층 사이의 직접 결합과 견주어 접착성을 향상시키도록 선택된다. 바람직하게는, 결합층은 여기 광의 산란 또는 흡수가 최소 또는 아예 없도록 선택된다. 결합 층을 위한 통상적인 물질로는 크롬, 백금, 로듐, 유전체, 실란( 특히, 티올 실란), 시아노아크릴레이트, 폴리머, 또는 그들의 혼합물을 포함한다. 필요하다면, (그 자체로 또는 결합층을 갖는 다층구조체의 일부로 사용된)반사층의 외 표면은 화학 또는 기계적 손상으로부터 반사층을 보호하기 위해 보호 코팅물이 구비될 수 있다. 보호 코팅물을 위한 통상적인 물질로는 크롬, 백금, 로듐, 유전체, 폴리머, 또는 그들의 혼합물을 포함한다.
반사 코팅물은 임의의 방식으로 도파관의 표면에 도포될 수 있다. 금속 또는 다른 반사 코팅물들을 유리 또는 플라스틱 기판들상에 패터닝하기 위한 통상적인 방법은 반사 코팅물의 마스크 진공 증착, 포토리소그래피 및 무전해 증착을 포함한다. 동일하거나 또는 유사한 공정이 다층 구조체로서 반사 코팅물을 제공하기 위해 사용될 수 있다.
패턴화된 도파관 표면의 광 노출 영역들은 문제가 되는 피분석물들 중 적어도 하나에 감광하여(즉, 반응하여), 문제가 되는 피분석물들 중의 적어도 하나와 광 노출 영역들의 직접 또는 간접적인 상호작용이 광 노출 영역들을 변화 시키도록한다. 이런 변화는 도파관으로 광파를 발생시키는 소실성 장을 발사함으로써 직접 또는 간접적으로 검출될 수 있다. 예를 들면, 도파관의 광 노출 영역의 표면은 피분석물과의 반응에 의해 흡수도 또는 루이네센스가 변화되는 층으로 코팅됨으로써 문제의 피분석물들 중 적어도 하나에 감광하게 만들어지거나 또는 광 노출 영역의 표면이 생체분자 인식 종(biomolecular recognition species)으로 코팅됨으로써 문제의 피분석물들 중 하나에 감광하도록 만들어질 수 있다.
도파관 표면의 광 노출 영역이 생체분자 인식 종의 부착 또는 코팅에 의해 피분석물에 감광하게 될 경우, 생체 인식 종은 통상적으로 단백질(예를 들면, 항체, 항생물질, 및 항체 피분석물을 위한 항원 타겟, 세포 수용체 단백질), 핵산(예를 들면, DNA 및 RNA), 세포, 또는 세포 단편이다.
광 노출 영역들에서의 피분석물 반응성은 또한 생체분자 인식 종의 부착 이외의 수단으로 달성될 수 있다. 예를 들면, 표면의 광 노출 영역은 피분석물 또는 추가적인 라벨 또는 라벨들과 조합된 피분석물에 노출시 상이한 광학 반응을 나타내는 도핑된 또는 도핑되지 않은 폴리머 또는 졸-겔로 코팅될 수 있다. 하나의 그러한 비-생체분자인식 종의 실예는 1995년 10월 맥크래이쓰(MacCraith), BD,Sensors and Actuators B.,29:(1-3) 51-57에 제공되어 있다.
어떻게 피분석물 반응성이 달성되는지에 관계없이, 라벨은 통상적으로 발광 라벨(형광 라벨 또는 인광 라벨 같은)이다. 샌드위치 검정법이 바람직할 경우, 라벨링된 2차 분자 종은 결합된 피분석물 또는 고정화 생체분자 인식 종/결합 피분석물 복합체 상의 분자 결합 부위를 인식하는 임의의 라벨링된 종일 수 있다.
광 노출된 영역의 표면이 생체분자 인식종으로 코팅된다면, 경쟁 검정법(라벨된 피분석물과 라벨되지 않은 피분석물이 개방 결합 부위에 대해 경쟁함), 변위 검정법 (라벨링되지 않은 샘플 피분석물이 결합, 라벨링된 피분석물로 미리 포화된 도파관상의 결합, 라벨링된 피분석물/생체분자 인식종을 분리함), 또는 샌드위치 검정법(샘플 피분석물이 도파관 표면상의 일차 생체 인식종, 및 고정화 피분석물 또는 고정화 피분석물/일차 분자종 복합체에 결합되는 라벨링된 이차 분자종에 결합됨), 또는 임의의 다른 형태의 생체친화성/화학적 검정법이 채용될 수 있다.
일반적으로, 반사 코팅물 및 도파관과 임의의 복합체 반사 코팅물의 반사층사이의 임의의 성분층을 최소두께로 유지시키는 것을 전체 코팅물(도파관에 접착된 반사코팅물) 및 그 부성분(도파관과 반사층(접착층) 사이의 접착, 여기광의 반사 (반사층))의 의도된 목적을 달성하고, 전체 벌크를 감소시키며, 비 반사층으로부터의 잠재적인 산란을 최소화하기 위하여 가장 필요하다. 반사 코팅물과 응용유체 역학 셀 사이의 접착제층의 두께 및 보호층의 두께는 광학적으로 중요하지 않고, 따라서 임의의 유요한 두께로 될 수 있다
생체 친화성 검정을 위한 도파관이 필요할 경우에 반사층이 생체 분자 인식종의 부착 이전에 도포된다면 생체 분자 인식종이 반사 코팅된 부분의 일체성이 유지되는 조건하에서 도파관 표면의 광노출 도파관영역에 고정화 되는 것을 보징하도록 특별한 주의가 요망될 수 있다. 표면에 생체분자 인식종을 부착하기 위한 일반적인 방법으로는 공유결합, 물리흡착(Physisorption), 바이오틴-아비딘 결합 (로우, Supra에 기술된) 또는 1991년 12월 31일에 허여된 에이글러(Eigler)등의 USP5,077,210에서와 같은 티올-말단 실란/이종 이중기능성 가교결합제 조의 표면의 변형을 포함한다.
상기한 바와 같이, 도파관의 표면에 분자인식 부위의 부착을 위한 어떤 프로토콜도 반사코팅물의 라미네이션 해체 또는 다른 파괴적인 변형을 피해야 한다. 바이오틴-아비딘 및 티올 실란법에서 반사코팅물의 라미네이션 해체 및 파괴적인 변형을 피하기 위해서는 일반적으로 반사코팅물이 생체분자 인식종의 부착중에 노출되는 모든 용액들이 생리식염수 농도(이 농도는 일반적으로 약 150mM이다) 보다 매우 낮은 염농도를 갖는 것이 요구된다. 일반적으로, 도파관의 공노출 영역 또는 영역들에 대한 생체분자인식종의 부착을 위해 사용되는 염농도는 생리식염수 농도의 약 반이하(즉, 약 75mM이하)이다. 보다 바람직하게는, 도파관의 광노출 영역 또는 영역들에 대한 생체분자 인식종의 부착을 위해 사용되는 염의 농도는 생리식염수 농도의 약 1/30 - 1/2(즉, 약 5mM - 75mM)이다. 보다 더 바람직하게는, 도파관의 광노출 영역 또는 영역들에 대한 생체 분자 인식종의 부착을 위해 사용되는 염의 농도는 생리식염수 농도의 약 1/30 - 1/8(즉, 약 5mM - 19mM)이다. 염농도가 너무 높으면 라미네이션 해체가 일어난다. 염농도가 너무 낮으면 분자 결합종이 그들의 기능을 읽을 수 있다. 임의로 주어진 염농도에서 라미네이션 해체의 정도는 저온(물론 결빙온도 보다 높음)에서 화학물질의 부착을 이루므로서 감소될 수 있다. 그러나, 부착중의 저온은 도파관 표면에 생체분자 인식종의 결합을 위해 요구되는 시간을 증가시킨다. 이렇게 더 길어진 결합시간은 그래도 보다 장기간 동안 반사 코팅된 표면을 완충용액에 노출시키고, 따라서 어떤 시점에서 저온의 단점을상쇄한다. 일반적으로, 도파관 표면에 대한 생체분자인식종의 대부분 결합은 상온 내지 약 4°C사이에서 수행된다.
반사코팅물이 도파관 표면에 대한 분자종의 결합을 위한 완충용액에 노출되는 시간은 유용한 검출 매체를 제공하는데 충분한 도파관의 커버를 위해 요구되는 최소시간이 되어야 한다. 궁극적으로, 유용한 부착을 제공하기에 충분한 시간과 생체분자 인식종의 기능성을 유지하도록 충분히 높은 염농도를 가지면서 라비네이션 해체를 방지하는(즉, 염노출을 제한하는) 시간 사이의 균형은 상기 및 하기 실시예에 제공된 가이드라인에 기초하여 경험적으로 결정된다.
패턴화된 도파관에 인식종의 부착을 위한 상기 기술에서는 인식종이 부작용으로서 반사코팅물에 부착될 수 있다. 그러나, 반사코팅물이 응용유체역학 셀로 커버되어 광학적으로 불활성화 되기 때문에 이러한 부착은 중요한 문제가 아니다. 인식종이 특히 고가인 경우와 같은 어떤 경우에는 도파관 표면의 광 노출 영역상에만 분자 인식종을 부착시키기 위해 스탬핑 또는 잉크젯트 프린팅과 같은 다른 분자 패터닝 기술을 사용하는 것이 유용할 수 있다. 금속성 층을 완충염에 노출시키지 않은 패터닝 기술을 사용할 때는 노출시간 및 완충염 농도가 변화될 필요가 없다.
응용유체역학 셀은 샘플 유체와 조화가능한 임의의 물질로 이루어질 수 있다. 일반적으로 응용유체역학 셀은 폴리메틸메타크릴레이트, 폴리카보네이트 또는 폴리스티렌과 같은 폴리머로 이루어진다. 응용유체역학 셀은 접착제의 도움이 있거나 없든지 간에 도파관의 반사코팅된 부분과 유체 밀폐가 이루어질 수 있어야 한다. 응용유체역학 셀은 강성이거나 탄성으로 될 수 있는데 단일물질 또는 복합체또는 다층구조체로 이루어질 수 있다. 접착제를 사용하지 않고 압력에 의해 도파관에 접합되는 응용유체역학 셀의 경우에 유체 밀폐의 형성을 용이하게 하기 위하여 도파관의 반사코팅된 부분과 접촉해 있는 응용유체역학 셀의 표면이 탄성인 것이 바람직하다. 응용유체역학 셀이 접착제의 도웅으로 도파관의 반사코팅물에 부착될 경유에는 접착제가 응용유체역학 셀 반사코팅물 및 샘풀 유체와 조화를 이루어야 한다. 또한, 도파관의 광노출된 부분상에 코팅된 임으이의 인식종과 조화되지 않는 용매없이 제공되고, 그러한 인식종과 조화되지 않는 처리(예를 들면, 가열)을 요구하지 않는 접착제를 선택하는 것이 유용할 수 있다.
본 발명은 도파관의 광가이드 특성을 광학적으로 심하게 교란시키지 않고 도파관에 다른 부품(예를들면, 광학부품(광원, 검출기, 렌즈, 필터 등과 같은) 또는 기계부품(설치부, 펌프, 밸브 등과 같은) 및 전자부품(트랜지스터, 미세회로, 디스플레이 등과 같은))을 부착할 수 있다. 도파관 표면의 반사 가능하게 클래딩된 영역 또는 영역들에 그러한 부품 또는 이러한 부품을 위한 하나 이상의 설치부를 부착(예를들면, 접착제를 사용하여 설치부 또는 다른 부품을 부착)하므로서 도파관의 광학특성 기본적으로 교란되지 않으면서 부착된 부품의 추가 기능을 얻을 수 있다. 이러한 추가적인 부춤들은 응용유체역학 셀에 더하여 또는 그것 대신에 도파관에 부착될수 있다
이하, 본 발명을 첨부도면을 참고로 하여 보다 상세히 설명한다.
도1a는 도파관으로부터 응용유체역학 셀(10)로의 여기광(16)의 방출-커플링 (Out-coupling, 14)으로서 통상적인 도파관(12)에 응용유체역학 셀(10)을 부착한것의 교란영향을 도시한 것이다. 도파관 표면에 대한 광학적 측정을 수행하기 위해 이용가능한 여기 강도의 많은 손실이상으로 이러한 방출 커플링(14)의 추가적인 부정적 결과가 도16에 도시되어 있다. 상세하게는, 부정적결과 중 응용유체역학 셀(10)로 들어갈때의 여기광(16)은 검출기 부품을 향하는 것을 포함하여 도16에 화살표로 도시된 바와같이 모든 방향으로 산란되어 영상화 열(18)에서 추가적인 광학적 배경 및 노이즈를 발생시킨다. 이러한 광학적 배경 및 노이즈는 도파관(12)의 표면상에서 이루어진 측정의 궁극적인 감도를 제한한다.
비례적이지 않은 도2는 패턴화된 반사코팅물이 상부에 있는 도파관에 부착된 응용유체역학 셀(10)의 단면도를 도시한 것이다. 도판관(20)은 광 노출된 영역(24)이 있는 그 상부 표면에 패턴화된 반사코팅물(22)을 포함한다. 응용유체역학 셀(10)의 하부표면(26)은 내부에 함몰부(28)가 형성된다. 이 함몰부는 도파관(20)의 상부표면상의 광 노출 영역(24)에 의해 부분적으로 결합된 유체 채널(30)을 형성한다. 각 유체 채널(30)은 샘플유입구(32)(도5에 도시됨)를 갖는다. 각 유체 채널(30)은 독립적이기 때문에(유체 채널들(30) 사이에서, 응용유체역학 셀(10)의 하부표면은 하부코팅물(22)과의 밀폐부 또는 그들 사이의 접착부를 형성한다) 복합샘플이 동시에 분석될 수 있다.
도3은 본 발명에 따른 장치의 측면도(비례적이지 않음)로서 본 발명이 어떻게 손실성 파 여기를 사용하여 검정하기 위한 개선된 결과를 제공하는지를 도시한 것이다. 응용유체역학 셀(10)의 접촉점과 매치되도록 패턴화된 반사코팅물(22)이 응용유체역학 셀(10)의 부착후에 도파관(10)내에 유지된다. 이 방법으로, 도파관에 응용유체역학 셀(10)을 부착하고 응용유체역학 셀(10)에 있는 유동 채널을 통하여 유입되는 샘플에 노출되기 전, 노출중 및 노출후에 광학적 측정을 하는 것이 가능하다.
도4는 도2에 도시된 반사코팅물(여기에서는 반사 클래딩으로 침해질 수 있음)의 일반적인 실시예를 보다 상세히 도시한, 본 발명에 따른 장치의 비례적이지 않은 측면도이다. 이 실시예에서 반사코팅물(22)은 접착층(100), 반사층(102) 및 보호층(104)을 포함하는 다층구조체이다.
도5는 도1이 도시된 조립된 장치의 평단면도(비례적이지 않음)이다. 분자 인식 분자의 스트립(40-50)은 반사코팅 영역과 광 노출 영역을 가로질러 도파관(12)의 표면 폭을 따라 연장한다. 스트립(40-50)은 동일한 피분석물을 위한 생체분자 인식종의 스트립이거나 여러 피분석물을 위한 분자종의 스트립일 수 있다. 스트립(40-50)이 여러 함체를 위한 분자종의 스트립일 경우에 본 발명은 여러 피분석물에 대하여 동시검정을 할 수 있다. 부착된 응용유체역학 셀(10)은 패턴화된 반사코팅물(응용유체역학 셀(10)을 통하여 보이지 않음)을 커버한다. 도파관(12)의 노출된 영역(24)과 함께 응용유체역학 셀(10)은 유동 채널(30)을 형성한다. 각 유동 채널(30)은 개별적인 샘플 유입구(65)를 포함할 수 있다. 따라서, 도5의 실시예에서는 6개의 다른 샘플들이 6개의 다른 피분석물의 존재에 대하여 동시에 검정될 수 있다.
도6은 응용유체역학 셀 이외의 장치(80)를 부착하므로서 반사코팅물이 가이드된 광의 교란을 방지하는 본 발명의 실시예를 도시하고 있다. 이 실시예에서 도파관(84)상의 반사코팅물은 장치(80)의 부착이 도파관(84)에서의 가이드된 광을 교란하는 것을 방지한다. 장치(8)는 기계부품설치부(설치부(부착구멍(86)을 갖는), 펌프, 밸브 등과 같은) 또는 광학부품(광원, 검출기, 렌즈, 필터 등과 같은) 및/또는 전자 부품(트랜지스터, 미세회로, 디스플레이 등과 같은) 일 수 있다. 장치(80)를 응용유체역학 셀에 더하여 또는 그 대신에 존재할 수 있다.
본 발명은 하기 실시예에서 본 발명을 수행하기 위해 현재까지 알려진 최량의 형태를 포함하는 특정의 적용을 기술한다. 이 특정의 실시예는 본 출원에 기술된 발명의 범위를 제한하는 것으로 의도되어서는 안된다.
Ⅰ.기구 사용 및 방법
A. 응용 유체 역학 (Fluidics)
1.물리적 분리 패터닝(PIP)
물리적 분리 패터닝(PIP)법은 평면 도파관 복합 피분석물 센서(100) 사이에 각각 약 1mm2인 인식 원소의 열(array)을 생성시키기 위해 개발 및 사용되어 왔다. 도7a 및 도7b는 PIP 공정에서의 기본적인 단계를 도시한 것이다. 먼저, 다채널 패터닝 유동 셀(102)을 상기한 바와 같이 기능화된 (로우 등, Supra) 도파관(100)의 표면상에 위치시켰다. 인식종, 이 경우에는 항체를 적절한 채널(104)로 유입시켰다; 각 채널(104)은 개별적인 인식종을 함유했다. 배양기간이 지난후 적절하게 린스하고 여러 인식종들의 수직으로 배향된 컬럼(106)을 도파관 표면(100)상에 패턴화 시켰다(도7b). 패턴화된 부품에 수직으로 정렬된 다 채널 검정 셀(108)과 조합하여 사용했을 때(도8a), 감지 표면이 장방형 인식 원소의 2차원 열로 변형되었다(도8b).
상기한 PIP 법에서는 0.75-1.5mm의 폭으로 제작된 (로우 등 , Supra), 6개이상의 평행한 채널로 이루어진 주문설계되어 성형된 유동 셀을 사용했다. 이 셀들은 3차원 구조체를 성형하고 생산하는 능력에 대하여 알려져 있는 옐라스토머인 폴리디메틸실록산(PDMS)(누실 실리콘 페크놀로지(Nusil Silicone Technology))로 제조되었다. PDMS는 경화되었을 때 고도로 불활성으로서 항체 및 항원이 PDMS에 노출시 감성되지 않는다.(레슬리 등, Biotechnology and Bioengineering,(1998년 제출)). 또한, PDMS의 탄성 및 소수성은 일시적인 윷 밀폐가 중간정도의 압력만으로 이루어지도록 한다.
2. 검정 유동 셀
다피분석물 인식부품에 다샘플 성능을 부가하기 위하여 6-8개의 샘플채널을 갖는 검정 유동셀을 도파관 표면에 부착했다. 도8b에 도시된 바와같이, 검정 유동 셀(108)을 인식 부품의 수직으로 배향된 컴럼(106)에 대하여 수직으로 정렬시켰다. 결과는 각 검정 채널에서 독립적인 다피분석물 검정을 수행하기 위해 그룹진 인식 부품들의 2차원열이었다.
이 장치를 위한 영구적인 검정 유동 셀을 6.4mm두께의 PMMA로 제조하였다. 6개의 독립적인 샘플을 위한 6개의 독립적인 채널을 함유하는 셀을 CNC 밀림 공정을 사용하여 기계가공했다. 얇은(250㎛) 압력 민감성 접착층(3M, #9473)을 셀의하부상에 도입하여 패턴화된 유리 도파관과 검정 유체 채널 사이에 영구적인 밀폐를 이루는데 사용했다. Masterbond Ep30과 Ep21Lv와 같은 다른 접착제도 도파관에 유동셀을 밀봉하는 데 사용했다. 유동셀의 상부에 입구 및 출구를 밀림가공하여 각 채널이 샘플 및 시제에 독립적으로 연결되도록 하였다.
이 실시예에서 사용된 밸브와 펌프들은 자동화 형태로 검정 프로토콜을 작동시키도록 인터페이스된 컴퓨터인 재고품의 상업적 부품이었다. 도9에 개략적으로 도시된 시스템은 모듈방식 다위치 밸브(Hamilton, MVP)및 8채널 연동펌프(Ismatic, IPC-8)를 사용했다. 이 시스템은 모든 타이밍 문제의 정밀한 제어가 가능한 고수준의프로그래밍 환경(National Instruments, Labwindows)을 사용하는 호스트 컴퓨터로부터 직접 구동되도록 개발되었다. 이러한 제어 소프트웨어는 상 획득 및 데이타 분석 프로그래밍과 충분히 통합될 수 있다. 또한, 프로그래밍 변형 및 조정은 사용자에 의해 필요할 때 이루어질 수 있다. 이러한 유연성은 시스템이 소점의 적용에 따라 사용되도록 준비된 다수의 응용유체역학 과정을 갖게한다.
본 시스템에서 자동화 분배시스템 및 영구 유동셀(300) 사이의 응용유해역학적 연결은 프레스-인-피팅(304)의 매니폴드(302) 및 네오프렌(Neoprene) 가스켓을 사용하여수행되어 유동셀(300)의 입구(306) 및 출구(308)에 대한 유체 밀폐가 이루어지도록 된다. 이러한 포맷은 센서크기를 크게 증가시키지 않는 빠르고, 쉬운 연결방법이다. 6개의 채널 분석 유니트를 교체하기 위해 필요한 단계는 유동셀(300)에 있는 볼트 구멍(312)에 나사삽입되는 네개의 거친 나사볼트(310)의 조정과 유체퀵 커넥터(314)의 사분의 일 회전 뿐이다.
B. 도파관 클래딩
1. 도파관 절연
도파관 표면에 대한 유동 셀의 결합은 관찰되는 신호의 크기를 매우 감소시켜 장치성능 및 감도에 있어서 실질적인 손실을 나타낸다. 도1a 및 도1b에서 개략적으로 설명된 두 요인들이 상기한 바와같은 감도의 손실을 설명하는 것으로 확인되었다.
도파관에 다채널 유동셀을 부착하고 상기 영향을 최소화하기 위하여 TIR에 대한 대안을 여기광을 한정 및 가이드하도록 개발되었다. 상세하게는, 반사 금속성 거울이 도파관 표면상의 영역을 선택하도록 도포되는 표면반사가 사용되었다. 이것은 부착된 응용유체역학적 부품과의 인터페이스에서의 입사각과 별도로 광이 가이드내에서 충분히 한정되도록 했다.
이러한 광절연을 이루기 위해 사용된 은계통의 클래딩은 후면 반사거울 설계에 기초한 것으로서 세개의 층으로 이루어졌다.(Opticoat Assiociates, Protected Silver), 먼저, 두번째 층인 은막(Silver film)의 접착을 촉진하기 위해 도파관의 표면에 투명한 유전성 막을 도포했다. 은 자체는 유리에 대하여 매우 불량한 접착성을 가지며 쉽게 라미네이션 분리가 된다. 제3 및 최외곽층은 얇은 크롬 막으로서 이것은 은 반사기주1)를 위한 보호층으로서 제공된다.
은 클래딩의 패턴은 6개의 채널 유동셀이 도파관과 접촉을 이루는 지역을 커버한다. 도파관 표면의 나머지는 코팅되지 않은 상태로 남겨져서 광학적으로 변환된 면역검정법을 수행하기에 적합하다(도5). 세개층 클래딩의 진공증착중에 평면 도파관 표면 아래에 위치했을 때 표면 부를 쉐도우하므로서 스펜실 같이 작용하고 선택된 영역만이 증착 물질에 의해 코팅되도록 하는 물리적 마스크를 구축했다.
고정화 공정중의 안정성
중요한 요인은 도파관 광 표면을 감지소자로 변환시키는 데 필요한 처리조건과 클래딩의 접합성이었다. 예를 들면, 표면을 실란, 가교결합제, 아비딘 및 다양한 단백질을 포함하는 종으로 유도화시켰다. 표과적인 광 클래딩 물질인 것으로 발견된 고반사 은 및 알루미늄 클래딩을, 인식 분자를 패턴화하는데 사용되는, 인산완충염(PBS) 및 트리스 완충염(TBS)과 같은 표준 생리 완충액에서 불안정화 시켰다. 도판관상의 항체의 활성열을 생성하지만 클래딩 열주2)의 라미네이션 분리르 야기하지 않는 조건을 나타내도록 항체 고정화 프로토콜(로우 등, Supra)을 변화시켰다. 상세하게는, 면역 검정전에 수행된 모든 처리단계에 대하여 저이온 강도 완충액을 사용했다. 또한, 클래딩 층의 라미네이션 분리를 추가로 방지하기 위하여 2-14의 요인으로 처리단계를 감소시켰다.
C. 광학 시스템
1. 도파관 여기
도파관에 대한 커플링을 최적화하고 도파관내의 여기 균일성을 최대화하도록 된 출력을 갖는 다이오드 레이져를 사용하여 도파관 표면에 광학적으로 고유식별 부호를 붙였다. 도10에 도시된 바와같이 도파관(310)의 모서리(표준 현미경 슬라이드)로 635mm 다이오드 레이저(400)로 부터의 빔을 팽창시키고 발사시켜 도파관(310)의 전체 측방폭에 골고루 조사했다. 균일한 측방 여기를 제공하기 위하여 단순한 라인 발생기(도시되지 않음)을 사용하는 데 20%내의 측방 균일성을 성공적으로 나타냈다. 도파관에 있는 전파 및 분배 영역(504)과 관련된 원통형 렌즈 (502)(도11)은 감지 영역 (506)에서 균일한 세로방향 여기를 제공했다. 도11에 도시된 방화 같이 이러한 균일성은 가이드의 말단상에 집중된 후 발산하여 감지 영역전에 가이드네에서 펼쳐지는 광학 빔의 결과이다. 이러한 방법으로 가이드 내에 균일하게 분포된 광의 생성은 기존의 방법(헤론, 등 (1997))과 비교했을 때 원통형 렌즈 및 내부 전파 영역의 독특한 적용 때문이다
D. 영상화 시스템
검출 검정법으로 부터 형광패턴을 검사하기 위하여 압축 영상화 시스템이 형광 어레이 소자들의 공간 배향을 기록했다(도10). 상세하게는, 소실성 여기 형광 패턴을 큰 영역의 전열 냉각 전하 커플링 된 장치(CCD) 영상화 열(402)상에 영상화했다(Spectra Source, Teleris). 냉각된 영상화기(Imager)는 실온영상화기보다 낮고, 보다 안정한 전자적 배경을 갖는다. 670nm 밴드패스 필터(Corion) 및 665nm 롱패스 필터(Schott Glass)는 산란된 여기광을 효율적으로 거부했다. 비 전화 2차원 급 지수(GRIN) 렌즈(Nippon Sheet Glass)(404)은 CCD상에 형광상의 1:1 포커싱을 제공했다(Golden, USP 5,827,748(1998)).
광학 설치시스템은 도파관 설치, 여기 정렬 및 상 캡쳐를 용이하게 한다. 포커스를 쉽게 조정 및 고정시키기 위하여 조정가능한 정렬 비계(도시되지 않음)내부에 GRIN 렌즈 열(404) 및 방사 필터(406)를 설치했다. 비계의 알루미늄 상부 플레이트는 표면에 기계가공된, 도파관과 동일한 형상에서 1mm홈을 가졌으며, 형광 열의 영상화 가능한 홈의 일단에서 1제곱인치 의 개구를 가졌다. 도파관은 그 홈으로 쉽게 삽입되고 제거된다. 여기 빔이 영상화되는 도파관의 모서리로 반복적으로 발사되도록 다이오드 레이저(400)을 비계에 대하여 영구적으로 설치했다. 상부플레이트 및 GRIN렌즈 열(404)을 비계에 대하여 영구적으로 설치했다. 상부플레이트 및 GRIN렌즈 열(404)비계가 고정되었을때 감지표면을 영상화 하기전에 임의의 광학적 조정을 할 필요가 없었다.
Ⅱ. 결과 및 토의
A. 응용유체 역학
1. 검정 유동셀.
다샘플 동시처리 능력을 제공하는 것 이외에 영구적인 유동셀의 기본적인 잇점은 감지소자가 단일 완전 유니트로될 수 있다는 것이다. 유동셀이 부착되었을 때는 사용자의 조작 또는 정렬이 요구되지 않는다. 또한, 패턴화된 표면은 저장중의 오염 및 손상으로부터 유동셀에 의해 보호된다. 유동셀이 영구적으로 밀폐되기 때문에 CCD데이타 수득 시스템상에 영상화시키면서 검정이 쉽게 수행될 수 있다. 이 시스템은 검정전 및 검정중에 정확하고 공간해결된 배경이 기록될 수 있게한다. 마지막으로 대부분의 검정에서 단일 유니트가 연속적으로될 수 있다. 다른 검정법(예를 들면, 샌드위치 검정법)에서 이 시스템은 양성 샘플이 검출될 때 까지 사용될 수 있다.
B. 도파관 클래딩
변형된 고정화 조건을 사용하여 은 또는 알루미늄 클래딩을 라미네이션 분리없이 도파관에 항체를 부착하고 생물학적 성분의 활성에 대한 부작용 없이 광학적 면역검정을 수행하는 것이 가능했다. 또한, 손상되지 않은 클래딩 및 생화학적 수용체와 함께 유동체를 도파관의 표면에 부착하는것이 가능했는데 형광 면역 검정으로 부터의 신호손실은 무시할 만 했다.
은 클래딩은 가시광의 완전한 반사체가 아니고 도파관에서 약간의 광이 흡수 또는 산란에 의해 손실된다. 그러한 도파관의 광학적 처리량과 이와 유사하지만 클래딩 되지 않은 도파관의 광학적 처리량을, 동일한 여기 및 검출 조건을 사용하여 비교했을때 은 클래딩이 증착된 후에 약 25%의 여기 강도의 손실을 나타냈다(데이타는 도시도지 않음). 그러나, 하기하는 바와 같이 유동셀 부착에 기인한 형광 면역검정을 위한 신호 손실과 관련하여 클래딩된 도파관과 클래딩되지 않은 도파관 사이에 비교가 이루어졌을때 클래딩의 유용성은 명백히 입증된다. 또한, 은 클래딩은 훨씬 낮은 광학적 처리량을 갖는 다른 금속성 클래딩에 비하여 상대적으로 잇점이 있다. 예를 들면, 알루미늄 클래딩에 있어서는 50%의 여기 광이 손실되었다. 표준 면역화학 처리 조건을 견딜 수 있는 백금은 25%이하의 여기광을 투과시켜 강력한 접착성에도 불구하고 광학적 클래딩물질로서 바람직하지 않다.
클래딩된 그리고 클래딩되지 않은 표면상에 패턴화된 검정 원소를 위한 유동셀 부착에 기인한 신호손실의 비교는 서로 충돌된다. 상세하게는, 도 12에 도시된 바와 같이 피분석물로서 일반적인 식품 유독제인, 100과 500ng/㎖ 농도의Staphylococcus aureus Enterotoxin B(SEB)를 사용하는 형광 샌드위치 검정의 결과는 유동셀이 부착된 후 유리(클래딩되지 않은)도파관이 신호의 실질적인 손실을 경험한다는 것을 나타낸다. 실제로, 10%의 신호만이 유지된다. 은 클래딩 도파관은 그와 비교할 때 유동셀 부착후 같은 검정에 있어서 85.90%의 신호를 유지한다.
반사 클래딩의 순수 잇점을 나타내는 추가적 도면의 장점은 유동셀을 갖지만 클래딩되지 않은 도파관으로부터의 신호에 대한 유동셀과 반사 클래딩을 갖는 도파관으로부터의 신호의 비율이다. 상기에 제시된 500 및 100ng/㎖ SEB 검정에 대한 결과에 기초한 비율은 클래딩을 사용할때 거의 2.5배의 순이득을 나타낸다. 이러한 이득은 부분적으로 배경위로 최소 검출한계를 직접 결정한다는 점에서 중요하다 ; 검출한계는 시스템 감도의 주요특성이다. 반사 클래딩을 사용하는 이러한 결과는 독특하게도 도파관상의 광학적으로 변형된 생화학적 검정을 수행하기 위한, 광학 도파관과 유동셀의 통합을 가능하게 한다.
B. 도파관 여기 광학
도파관 여기가 본 발명에서의 일차적인 초점은 아니지만 상호관계를 위해 이것의 간단히 설명한다. 세로방향 여기 광을 균일화 시키기 위해 원통형 렌즈와 내부 전파영역을 사용하는 시스템은 다모드 도파관에 커플링된 표준 시준빔과 비교될 수 있다(도 13). 최소와 최대신호 사이의 차이로 측정했을때 균일화된 여기를 사용하는 신호의 변화(도 13에서 ●)는 14%이다. 이러한 상대적으로 적은 비균일성은 산란과 같은 여기 강도 부과 도파관 손실의 자연스런 쇠퇴에 기여할 수 있다. 비교로서, 균일성 생성법이 사용되지 않았을때 최소 및 최대 신호 사이의 차이가46%이다(도 13에서 ○). 이러한 큰 변화는 신호 강도의 주기적인 조절에 의해 나타난 "핫스팟" 또는 국소화된 영역의 불연속 여기의 직접적 결과이다. 여기 빔이 전파할때(도시된 바와같이 오르쪽에서 왼쪽으로) 조절 깊이는 감소된다는 것은 흥미롭다. 이러한 변화는 다이오드레이저 출력의 고유한 약간의 발산 및 빔이 도파관을 통하여 전파할 때 여기 빔 균일화의 개시에 기인한다. 기본적으로, 이러한 라인 형태는 도 11에 도시된 균일성 생성공정의 초기 단계를 도시한다.
원통형 렌즈를 사용하는 것의 추가적인 중요한 잇점은 강화된 커플링 및 개선된 정렬 허용오차이다. 이 용인들은 운반하기 쉬운 장치를 위해 중요하다. 상세하게는, 빔이 1000 마이크론 도파관 두께와 비교했을 때 약 250마이크론 까지 아래로 집중된다. 전파 및 분배영역때문에 최종 측정된 신호는 도파관 말단상의 여기 빔의 위치에 대하여 민감하지 않다. 따라서, ±150%이하의 정렬변수가 충분히 허용된다.
결론
도파관상의 패턴화된 반사 클래딩은 평면 도파관과 부착된 다채널 유동셀의 직접 통합을 가능하게하여 다 피분석물, 다샘플 처리 및 광학 분석을 이룰 수 있도록 한다.
본 발명의 많은 변형과 변화가 상기 기술된 것을 고려할때 가능한 것은 명백하다. 따라서, 여기에 상세히 기술된 것 이외에도 본 발명이 첨부된 청구범위내에서 다른 방법으로 실시될 수 있음을 이해하여야 한다.
주 1) : 전방 표면 거울에 있어서, 이들 층의 순서는 일반적으로 역으로 되고 크롬이 접착을 촉진하기 위하여 사용된다. 그러나, 크롬 하부층은 도파관의 광학적 산출량을 매우 감소시켜서 본 출원에 있어서는 적합하지 않다.
주 2) : 공개된 과정 (로우 등, supra ; 바티아(Bhatia)등, supra)과 비교했을때 반사 클래딩으로 적합하도록 하고 반사클래딩의 라미네이션 분리가 나타나지 않도록 하기 위하여 변형된 표준 프로토콜을 사용하여 도파관상에서 항체 고정화를 수행하였다. 상세하게는, 무수 톨루엔에 있는 2% 3-메르캅토프로필 트리메톡시실란에 은 클래딩 도판관을 한시간동안 노출시켜 디올 실란층을 유리표면상에 생성시켰다. 이종이 기능성 가교결합제인 GMBS의 에탄올 용액 (0.29mg/㎖)을 30분동안 실란화 도파관과 함께 인큐베이트시켰다. 최종적으로 GMBS처리 도파관을 10mM Na인산, 10mM NaCl(pH7.0)에 있는 100㎕/㎖ NeutrAvidin과 함께 1시간동안 인큐베이트시켜 표면상에 NeutrAvidin을 함께 1시간동안 인큐베이트시켜 표면상에 NeutrAvidin을 공유결합적으로 교정화시켰다. 1시간 인큐베이션 시간과 저 염 농도는 PBS에서 밤새 인큐베이션이 요구되는 공개된 프로토콜과 대비된다. 밤새 패턴화 공정에서 10mM 소듐 포스페이트/10mM Nacl/0.05% Tween 20에 있는 20㎍/㎖ 용액을 사용하여 NeutrAvidin 코팅된 표면상에 바이오딘 라벨링된 토끼 항-SEB IgG를 패텬화시켰다. 이 단계 및 NeutrAvidin 부착에 사용된 완충액은 표준 PBS계 완충액이 요구되는 공개된 프로토콜의 변형이었다.
상기한 바와같이 (로우 등, supra), 항체 패턴화 도파관상에서 검정을 수행했다. 센서 표면을 먼저 0.05% Tween 20 및 1mg/㎖ BSA 함유 PBS(PBSTB) 1㎖로 린스했다.다음에, PBSTB에서 100 및 500ng/㎖의 농도로 유동 SEB를 함유하는 샘플에 도파관을 10분동안 노출시켰다. 슬라이드를 린스한 후 도파관을 형공 라벨링된 항 SEB (PBSTB에서 20㎕/㎖)와 함께 인큐베이트하고 최종린스했다.

Claims (31)

  1. 제1 유체 샘플에서 제1 피분석물의 표면-감광성 광학 검출을 위한 도파관 장치에 있어서,
    표면 상에서 반사 코팅 영역과 제1 광 노출 영역을 구획하는, 패턴화된 반사 코팅물이 제공된 표면을 가지는 다모드 도파관을 포함하고,
    상기 제 1광 노출 영역은 상기 샘플에서 상기 제1 피분석물의 존재를 나타내는 상기 제1 광 노출 영역의 변화를 발생시키도록 상기 제1 피분석물에 민감하며, 상기 변화는 상기 패턴화된 표면에서 소실성 장을 발생시키도록 광파를 상기 도파관으로 발사하여 상기 소실성 파와 상기 제1광 노출 영역의 상호작용을 검출함으로써 검출가능한 것을 특징으로 하는 도파관 장치.
  2. 제1항에 있어서, 상기 제1 광 노출 영역은 제1 영역 및 제2 영역을 포함하고, 상기 제1 영역은 상기 제1영역의 상기 변화를 발생시키도록 상기 제1 피분석물에 민감하며, 상기 제2영역은 상기 제2영역의 변화를 발생시키도록 제2피분석물에 민감한 것을 특징으로 하는 도파관 장치.
  3. 제1항에 있어서, 상기 제1광 노출 영역은 상기 제1피분석물과 물리적으로 또는 화학적으로 상호작용하는 것을 특징으로 하는 도파관 장치.
  4. 제3항에 있어서, 상기 제1 광 노출 영역은, 상기 제1 피분석물에 노출시, 또는 상기 제1 피분석물과 상기 제1광 노출 영역상의 물질에 결합된 상기 피분석물을 인식하는, 광학적으로 라벨링된 분자에 노출시, 상이한 광학 반응을 나타내는, 도핑된 폴리머, 도핑되지 않은 폴리머, 도핑된 졸-겔, 도핑되지 않은 졸-겔, 및 그들의 혼합물로 이루어진 그룹으로부터 선택된, 피분석물-반응성 물질로 코팅되는 것을 특징으로 하는 도파관 장치.
  5. 제1항에 있어서, 상기 제1 광 노출 영역은 부착된 생체분자 인식 종을 포함하는 것을 특징으로 하는 도파관 장치.
  6. 제5항에 있어서, 상기 생체분자 인식 종은, 상기 제1 피분석물을 인지하는 단백질, 세포, 세포 단편, 또는 핵산인 것을 특징으로 하는 도파관 장치.
  7. 제6항에 있어서, 상기 단백질은 항체인 것을 특징으로 하는 도파관 장치.
  8. 제1항에 있어서, 상기 제1 광 노출 영역에서 소실성 파를 발생시키기 위해 상기 도파관에 광학적으로 결합된 광원을 더 포함하는 것을 특징으로 하는 도파관 장치.
  9. 제8항에 있어서, 상기 반사 코팅물은 은, 알루미늄, 백금, 로듐, 유전체, 크롬 또는 그들의 혼합물을 포함하는 반사층을 포함하는 것을 특징으로 하는 도파관 장치.
  10. 제9항에 있어서, 상기 반사층은 상기 유전체를 포함하는, 이색성 다층 반사기인 것을 특징으로 하는 도파관 장치.
  11. 제8항에 있어서, 상기 반사 코팅물은 반사층, 및 상기 반사층과 상기 도파관 사이의 접합층을 포함하는 것을 특징으로 하는 도파관 장치.
  12. 제11항에 있어서, 상기 결합층은 크롬, 백금, 로듐, 유전체, 티올 실란, 시아노아크릴레이트, 폴리머, 또는 그들의 혼합물인 것을 특징으로 하는 도파관 장치.
  13. 제8항에 있어서, 상기 반사 코팅물은 반사층 및 상기 반사층의 외표면상의 보호층을 포함하는 것을 특징으로 하는 도파관 장치.
  14. 제13항에 있어서, 상기 보호층은 크롬, 백금, 로듐, 유전체, 폴리머, 또는 그들의 혼합물을 포함하는 것을 특징으로 하는 도파관 장치.
  15. 제8항에 있어서, 상기 소실성 파에 반응하여 상기 제1 광 노출 영역에 의해발생된 제1신호를 검출하는 검출기를 더 포함하는 것을 특징으로 하는 도파관 장치.
  16. 제1항에 있어서, 상기 도파관 표면의 상기 반사 코팅 영역에 부착된 기계적, 광학적 또는 전자적 요소를 더 포함하는 것을 특징으로 하는 도파관 장치.
  17. 제1항에 있어서,
    그 일부가 상기 코팅 영역에 실링되고, 상기 제1 광 노출 영역에 의해 적어도 부분적으로 결합된 제1 유체 채널을 구획하는 함몰부를 내부에 포함하는 제1표면과;
    샘플을 상기 제1 유체 채널로 도입하기 위한 제1 샘플 도입구
    를 포함하는 응용유체역학 셀을 더 포함하는 것을 특징으로 하는 도파관 장치.
  18. 제17항에 있어서, 상기 도파관의 패턴화된 표면은 평면인 것을 특징으로 하는 도파관 장치.
  19. 제17항에 있어서, 상기 패턴형 반사 코팅물은 상기 제1피분석물에 민감한 제2 광 노출 영역을 포함하고, 제1표면은,
    상기 패턴형 반사 코팅물의 상기 제2 광 노출 영역에 의해 적어도 부분적으로 결합된 제2 유체 채널을 구획하는, 그 내부의 제2함몰부와;
    샘플을 상기 제2유체 채널로 도입하기 위한 제2샘플 도입구를 포함하는 것을 특징으로 하는 도파관 장치.
  20. 제1항에 있어서, 상기 도파관의 상기 패턴화 표면은 평면인 것을 특징으로 하는 도파관 장치.
  21. 검정법에 사용하기 위한 도파관을 제조하는 방법에 있어서,
    표면상에 반사코팅영역 및 제 1광노출영역을 구획하는, 패턴화된 반사코팅물이 제공된 표면을 갖는 다모드 도파관을 제공하는 단계 ;
    제 1광노출영역의 제 1영역과 제 1생체분자인식종을 포함하며 약 75mM이하의 염농도를 갖는 증착액체를, 제 1광 노출영역의 제 1영역에 상기 제 1생체분자 인식종을 부착시키기에 충분하지만 반사코팅물의 심한 라미네이션 분리를 가져오는 시간이하동안 물리적 접촉시켜 제 1광노출영역에 제 1생체분자 인식종을 부착시키는 단계
    를 포함하는 것을 특징으로 하는 방법
  22. 제 21항에 있어서, 제 1광노출영역의 제 2영역과 제 2생체분자인식종을 포함하며 약 75mM이하의 염농도를 갖는 증착액체를, 제 1광노출영역에 제 2생체분자 인식종을 부착시키기에 충분하지만 반사코팅물의 심한 라이네이션분리를 가져오는 시간이하동안 물리적으로 접촉시켜 제 1광노출영역의 제 2영역에 제 2피분석물용의 제 2생체분자인식종을 부착시키는 단계를 더 포함하는 것을 특징으로하는 방법.
  23. 제22항에 있어서, 제 2광노출영역의 제 1영역과 상기 제 1분자종을 포함하는 상기 증착액체를, 제 2광 노출영역의 제 1영역에 제 1생체분자 인식종을 부착시키기에 충분하지만 상기 반사코팅물의 심한 라미네이션분리를 가져오는 시간이하동안 물리적으로 접촉시키는 단계 ; 및
    제 2광노출영역의 제 2영역과 상기 제 2생체문자 인식종을 포함하는 상기 증착액체를, 상기 광노출영역의 제 2영역에 제 2생체분자 인식종을 부착시키기에 충분하지만 상기 반사 코팅물의 심한 라미네이션 분리를 가져오는 시간이하 동안 물리적으로 접촉시키는 단계
    에 의해 제 2광노출영역에 상기 제 1 및 제 2 생체분자 인식종을 부착시키는 단계를 더 포함하는 방법.
  24. 검정법을 수행하는 방법에 있어서,
    표면상에 반사코팅영역과 상기 표면에서 소실성파에 응답하여 샘플에서 제 1피분석물의 존재를 나타내는 광학신호를 발생하는, 제 1광노출영역의 제 1영역을 구획하는 패턴화된 반사코팅물이 제공된 표면을 갖는 다모드 도파관을 제공하는 단계 ;
    상기 다모드 도파관에 일부가 코팅된 영역에 대하여 실링되고, 제 1광노출영역에 의해 적어도 부분적으로 결합된 유체채널을 구획하는 함몰부를 포함하는 제 1표면 ; 및
    제 1샘플을 유체채널로 도입하기 위한 제 1샘플 도입구를 포함하는 응용유체역학셀을 고정시키는 단계 ;
    제 1샘플이 제 1광노출영역과 물리적으로 접촉하도록 상기 제 1샘플 도입구를 거쳐 상기 유체채널로 제 1샘플을 도입하는 단계 ;
  25. 제24항에 있어서, 상기 제1 광 노출 영역은, 상기 제1 피분석물에 노출시, 또는 상기 제1 피분석물과 상기 제1광 노출 영역상의 물질에 결합된 상기 피분석물을 인식하는, 광학적으로 라벨링된 분자에 노출시, 상이한 광학 반응을 나타내는, 도핑된 폴리머, 도핑되지 않은 폴리머, 도핑된 졸-겔, 도핑되지 않은 졸-겔, 및 그들의 혼합물로 이루어진 그룹으로부터 선택된, 피분석물-반응성 물질로 코팅되는 것을 특징으로 하는 도파관 장치.
  26. 제25항에 있어서, 상기 제1 광 노출 영역은, 상기 제1 피분석물에 노출시, 또는 상기 제1 피분석물과 상기 제1광 노출 영역상의 물질에 결합된 상기 피분석물을 인식하는, 광학적으로 라벨링된 분자에 노출시, 상이한 광학 반응을 나타내는, 도핑된 폴리머, 도핑되지 않은 폴리머, 도핑된 졸-겔, 도핑되지 않은 졸-겔, 및 그들의 혼합물로 이루어진 그룹으로부터 선택된, 피분석물-반응성 물질로 코팅되고, 상기 소실성파에 응답하여 상기 광노출영역의 제 2피분석물 응답물질에 의해 생성되며, 상기 샘플에 있는 제 2피분석물의 존재와 관련있는 제 2신호를 검출하는 단계를 더 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
  27. 제 24항에 있어서, 제 1광 노출영역의 제 1영역과 제 1생체분자 인식종을 포함하며 약 75mM 이하의 염 농도를 갖는 증착액체를, 제 1광 노출영역의 제 1영역에 상기 제 1생체분자 인식종을 부착시키기에 충분하지만 반사코팅물의 심한 라미네이션 분리를 가져오는 시간이하동안 물리적으로 접촉시켜 제 1광 노출 영역의 제 1영역에 제 1피 피분석물용 제 1 생체분자 인식종을 부착시키는 단계를 더 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
  28. 제 27항에 있어서, 제 1광노출영역의 제 2영역과 제 2생체분자인식종을 포함하며 약 75mM이하의 염농도를 갖는 증착액체를, 제 1광노출영역의 제 2영역에 제 2생체분자인식종을 부착시키기에 충분하지만 반사 코팅물의 심한 라이네이션분리를 가져오는 시간 이하동안 물리적으로 접촉시켜 제 1광노출영역의 제 2영역에 제 2피분석물용의 제 2생체분자 인식종을 부착시키고 ;
    상기 소실성파에 응답하여 상기 제 1광노출영역의 제 2영역에 의해 생성되며, 상기 샘플에 있는 제 2피분석물의 존재와 관련 있고 제 2신호를 검출하므로서 제 2광노출영역의 제 2영역에 제 2피분석물용 제 2생체분자 인식종을 부착시키고 단계에 의해 다모드 도파관을 제조하는 단계를 포함하는 방법.
  29. 제27항에 있어서, 상기 제1 생체분자 인식 종 및 상기 제2 생체분자 종은 서로 상이하고, 상기 제1 피분석물 또는 상기 제2 피분석물을 인식하는, 단백질, 세포, 세포 단편, 및 핵산으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 방법.
  30. 제24항에 있어서, 상기 제1샘플은 상기 제2 피분석물의 광학적으로 라벨링된 동족체를 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
  31. 제24항에 있어서, 상기 도입 단계는 상기 제1 광 노출 영역에 결합되는 상기 제1 샘플의 임의의 상기 제1 피분석물을 초래하고, 상기 방법을 상기 부착된 제1광 노출 영역에 제1 피분석물의 상기 결합 이후에, 상기 제1 부착된 광 노출 영역에 결합된 상기 제1 피분석물을 인식하는 광학적으로 라벨링된 분자를, 상기 제1 샘플 도입구로 도입하는 단계를 더 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
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