KR20010103593A - 헤테로사이클릭 화합물로 치환된 프로판올아민 유도체,이의 제조방법, 이들 화합물을 함유하는 약제학적 조성물및 이의 용도 - Google Patents

헤테로사이클릭 화합물로 치환된 프로판올아민 유도체,이의 제조방법, 이들 화합물을 함유하는 약제학적 조성물및 이의 용도 Download PDF

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Abstract

본 발명은 치환된 프로판올아민 유도체, 약제학적으로 허용되는 이의 염 및 작용 유도체에 관한 것이다. 본 발명은 화학식 Ⅰ의 화합물, 생리학적으로 허용되는 이의 염, 생리학적으로 작용하는 이의 유도체 및 이의 제조방법을 기술하고 있다. 본 화합물은, 예를 들어 지질 강하제로서 적합하다.
화학식 Ⅰ
상기식에서,
라디칼들은 본원에서 정의한 바와 같다.

Description

헤테로사이클릭 화합물로 치환된 프로판올아민 유도체, 이의 제조방법, 이들 화합물을 함유하는 약제학적 조성물 및 이의 용도{Propanolamine derivatives substituted with heterocyclic compounds, methods for their production, pharmaceutical compositions containing said compounds and the use thereof}
본 발명은 치환된 프로판올아민 유도체, 약제학적으로 허용되는 이의 염 및 생리학적으로 작용하는 이의 유도체에 관한 것이다.
다음과 같은 몇몇 부류의 활성 화합물이 비만증 및 지질 대사에서의 장애를 치료하기 위해 이미 기술되어 있다:
- 중합체성 흡착제, 예를 들어 콜레스티라민
- 벤조티아제핀(제WO 93/16055호)
- 담즙산 이량체 및 공액체(제EP 0 489 423호)
- 4-아미노-2-우레이도-피리미딘-5-카복실산 아미드(제EP 0 557 879호)
본 발명은 치료학적으로 유용한 지질 강하 작용을 나타내는 화합물을 추가로 제공하고자하는 목적에 기초한다.
따라서, 본 발명은 하기 화학식 Ⅰ의 화합물, 약제학적으로 허용되는 이의 염 및 생리학적으로 작용하는 이의 유도체에 관한 것이다.
상기식에서,
C는, 방향족 또는 헤테로방향족 라디칼이 불소, 염소, 브롬, 요오드, OH, CF3, -NO2, CN, (C1-C8)-알콕시, (C1-C8)-알킬, NH2, -NH-R9, -N(R9)R10, CHO, -COOH, -COOR11, -(C=O)-R12, (C1-C6)-알킬-OH, (C1-C6)-알킬-(OH)-페닐, (C1-C6)-알킬-CF3, (C1-C6)-알킬-NO2, (C1-C6)-알킬-CN, (C1-C6)-알킬-NH2, (C1-C6)-알킬-NH-R9, (C1-C6)-알킬-N(R9)R10, (C1-C6)-알킬-CHO, (C1-C6)-알킬-COOH, (C1-C6)-알킬-COOR11, (C1-C6)-알킬-(C=O)-R12, -O-(C1-C6)-알킬-OH, -O-(C1-C6)-알킬-CF3, -O-(C1-C6)-알킬-NO2, -O-(C1-C6)-알킬-CN, -O-(C1-C6)-알킬-NH2, -O-(C1-C6)-알킬-NH-R9, -O-(C1-C6)-알킬-N(R9)R10, -O-(C1-C6)-알킬-CHO, -O-(C1-C6)-알킬-COOH, -O-(C1-C6)-알킬-COOR11, -O-(C1-C6)-알킬-(C=O)-R12, -N-SO3H, -SO2-CH3또는 -O-(C1-C6)-알킬-O-(C1-C6)-알킬페닐(이때 알킬 라디칼에 있는 하나 이상의 수소(들)는 불소로 치환될 수 있다)로 일치환 내지 이치환될 수 있는, 페닐, 피리딜, 티에닐, 푸릴, 피리미딜, 인돌릴, 티아졸릴, 이미다졸릴, 쿠마리닐, 프탈이미딜, 퀴놀릴, 피페라지닐, 테트라졸릴, 트리아졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 이소티아졸릴, 또는 티에노-, 피리디노- 또는 벤조-융합된 이들의 유도체이고,
D는, 방향족 또는 헤테로방향족 라디칼이 불소, 염소, 브롬, 요오드, OH, CF3, -NO2, CN, (C1-C8)-알콕시, (C1-C8)-알킬, NH2, -NH-R9, -N(R9)R10, CHO, -COOH, -COOR11, -(C=O)-R12, (C1-C6)-알킬-OH, (C1-C6)-알킬-(OH)-페닐, (C1-C6)-알킬-CF3, (C1-C6)-알킬-NO2, (C1-C6)-알킬-CN, (C1-C6)-알킬-NH2, (C1-C6)-알킬-NH-R9, (C1-C6)-알킬-N(R9)R10, (C1-C6)-알킬-CHO, (C1-C6)-알킬-COOH, (C1-C6)-알킬-COOR11, (C1-C6)-알킬-(C=O)-R12, -O-(C1-C6)-알킬-OH, -O-(C1-C6)-알킬-CF3, -O-(C1-C6)-알킬-NO2, -O-(C1-C6)-알킬-CN, -O-(C1-C6)-알킬-NH2, -O-(C1-C6)-알킬-NH-R9, -O-(C1-C6)-알킬-N(R9)R10, -O-(C1-C6)-알킬-CHO, -O-(C1-C6)-알킬-COOH, -O-(C1-C6)-알킬-COOR11, -O-(C1-C6)-알킬-(C=O)-R12, -N-SO3H, -SO2-CH3, -(C0-C6)-알킬-피리딜, -O-(C1-C6)-알킬-O-(C1-C6)-알킬페닐 또는 -(C0-C6)-알킬페닐(이때 페닐 라디칼은 F, Cl, CF3, OCF3, (C1-C6)-알킬 또는 -O-(C1-C6)-알킬로 최대 이치환될 수 있으며 알킬 라디칼에 있는 하나 이상의 수소(들)는 불소로 치환될 수 있다)로 일치환 내지 이치환될 수 있는, 페닐, 피리딜, 티에닐, 푸릴, 피리미딜, 인돌릴, 티아졸릴, 이미다졸릴, 쿠마리닐, 프탈이미딜, 퀴놀릴, 피페라지닐, 테트라졸릴, 트리아졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 이소티아졸릴 또는 4,5,6,7-테트라하이드로벤즈이속사졸, 또는 티에노-, 피리디노- 또는 벤조-융합된 이들의 유도체이고,
단 C 및 D가 동시에, C가 페닐이고 D가 페닐이거나, C가 페닐이고 D가 피리딜이거나, C가 피리딜이고 D가 페닐이거나, C가 피리딜이고 D가 피리딜은 아니며,
R1, R2, R3및 R4는 서로 독립적으로 수소, 불소, 염소, 브롬, 요오드, OH, CF3, -NO2, CN, (C1-C8)-알콕시, (C1-C8)-알킬, NH2, -NH-R9, -N(R9)R10, CHO, -COOH, -COOR11, -(C=O)-R12, (C1-C6)-알킬-OH, (C1-C6)-알킬-(OH)-페닐, (C1-C6)-알킬-CF3, (C1-C6)-알킬-NO2, (C1-C6)-알킬-CN, (C1-C6)-알킬-NH2, (C1-C6)-알킬-NH-R9, (C1-C6)-알킬-N(R9)R10, (C1-C6)-알킬-CHO, (C1-C6)-알킬-COOH, (C1-C6)-알킬-COOR11, (C1-C6)-알킬-(C=O)-R12, -O-(C1-C6)-알킬-OH, -O-(C1-C6)-알킬-CF3, -O-(C1-C6)-알킬-NO2, -O-(C1-C6)-알킬-CN, -O-(C1-C6)-알킬-NH2, -O-(C1-C6)-알킬-NH-R9, -O-(C1-C6)-알킬-N(R9)R10, -O-(C1-C6)-알킬-CHO, -O-(C1-C6)-알킬-COOH, -O-(C1-C6)-알킬-COOR11, -O-(C1-C6)-알킬-(C=O)-R12, -N-SO3H, -SO2-CH3또는 -O-(C1-C6)-알킬-O-(C1-C6)-알킬페닐이고, 이때 알킬 라디칼에 있는 하나 이상의 수소(들)는 불소로 치환될 수 있으며,
R9내지 R12는 서로 독립적으로 수소 또는 (C1-C8)-알킬이다.
화학식 Ⅰ의 바람직한 화합물은 하나 이상의 치환체(들)이 다음 의미를 갖는 화합물, 약제학적으로 허용되는 이의 염 및 생리학적으로 작용하는 이의 유도체이다:
C는, 방향족 또는 헤테로방향족 라디칼이 불소, 염소, 브롬, 요오드, OH, CF3, -NO2, CN, (C1-C8)-알콕시, (C1-C8)-알킬, (C3-C6)-사이클로알킬, NH2, CHO, -COOH 또는 OCF3로 일치환 내지 이치환될 수 있는, 페닐, 피리딜, 티에닐, 푸릴, 피리미딜, 인돌릴, 티아졸릴, 이미다졸릴, 쿠마리닐, 프탈이미딜, 퀴놀릴, 피페라지닐, 테트라졸릴, 트리아졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 이소티아졸릴 또는 벤조-융합된 이들의 유도체이고,
D는, 방향족 또는 헤테로방향족 라디칼이 불소, 염소, 브롬, 요오드, OH,CF3, -NO2, CN, (C1-C8)-알콕시, (C1-C8)-알킬, (C3-C6)-사이클로알킬, NH2, CHO, -COOH 또는 OCF3로 일치환 내지 이치환될 수 있는, 페닐, 피리딜, 티에닐, 푸릴, 피리미딜, 인돌릴, 티아졸릴, 이미다졸릴, 쿠마리닐, 프탈이미딜, 퀴놀릴, 피페라지닐, 테트라졸릴, 트리아졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 이소티아졸릴 또는 벤조-융합된 이들의 유도체이고,
단 C 및 D가 동시에, C가 페닐이고 D가 페닐이거나, C가 페닐이고 D가 피리딜이거나, C가 피리딜이고 D가 페닐이거나, C가 피리딜이고 D가 피리딜은 아니며,
R1, R2, R3및 R4는 서로 독립적으로 수소, 불소, 염소, 브롬, 요오드, OH, CF3, OCF3, NO2, CN, (C1-C8)-알콕시, (C1-C8)-알킬, C3-C6-사이클로알킬, NH2, -NH-R9, -N(R9)R10, CHO, -COOH, -COOR11또는 -(C=O)-R12이고, 이때 알킬 라디칼에 있는 하나 이상의 수소(들)는 불소로 치환될 수 있으며,
R9내지 R12는 서로 독립적으로 수소 또는 (C1-C8)-알킬이다.
화학식 Ⅰ의 특히 바람직한 화합물은 하나 이상의 치환체(들)이 다음 의미를 갖는 화합물 및 약제학적으로 허용되는 이의 염이다:
C는, 방향족 또는 헤테로방향족 라디칼이 불소, 염소, 브롬 또는 (C1-C8)-알킬로 일치환 내지 이치환될 수 있는, 페닐, 피리딜, 티에닐, 피리미딜, 인돌릴, 티아졸릴, 퀴놀릴, 옥사졸릴 또는 이속사졸릴이고,
D는, 방향족 또는 헤테로방향족 라디칼이 불소, 염소, 브롬 또는 (C1-C8)-알킬로 일치환 내지 이치환될 수 있는, 페닐, 피리딜, 티에닐, 피리미딜, 인돌릴, 티아졸릴, 퀴놀릴, 이미다졸릴, 트리아졸릴, 옥사졸릴 또는 이속사졸릴이고,
단 C 및 D가 동시에, C가 페닐이고 D가 페닐이거나, C가 페닐이고 D가 피리딜이거나, C가 피리딜이고 D가 페닐이거나, C가 피리딜이고 D가 피리딜은 아니며,
R1, R2, R3및 R4는 서로 독립적으로 수소, 불소, 염소, 브롬, 요오드, OH, CF3, OCF3, NO2, CN, (C1-C8)-알콕시, (C1-C8)-알킬, C3-C6-사이클로알킬, NH2, -NH-R9, -N(R9)R10, CHO, -COOH, -COOR11또는 -(C=O)-R12이고, 이때 알킬 라디칼에 있는 하나 이상의 수소(들)는 불소로 치환될 수 있으며,
R9내지 R12는 서로 독립적으로 수소 또는 (C1-C8)-알킬이다.
용어 알킬은 직쇄 또는 측쇄 탄화수소 쇄를 의미한다.
본 발명은 또한 하기 반응식을 포함하여, 화학식 Ⅰ의 화합물을 제조하는 방법에 관한 것이다.
화학식 Ⅳ의 화합물은, 화학식 Ⅱ의 o-, m- 또는 p-치환된 이민을 화학식 Ⅲ의 케톤과 반응시켜 수득한다. 반응은, 예를 들어 두 화합물을 용매없이 벌크한 상태로 혼합한 다음 혼합물을 가열하거나, 20℃ 내지 150℃의 온도에서 적합한 용매(예: 에탄올, 테트라하이드로푸란(THF), 톨루엔, 디글림 또는 테트라데칸)중에 혼합함으로써 수행할 수 있다.
화학식 Ⅳ의 케토 화합물은 -30℃ 내지 40℃의 온도에서 적합한 용매(예: 메탄올, THF 또는 THF/물)중에서 NaBH4또는 다른 적합한 환원제를 사용하여 화학식 Ⅴ의 하이드록시 화합물로 환원시킨다. 환원되는 동안에, 4개까지의 이성체 혼합물(라세미체)가 반응 생성물로서 수득된다. 다양한 라세미체는 분별 결정 또는 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 서로 분리시킬 수 있다.
이로써 수득한 화학식 Ⅴ의 라세미 화합물은 또한 이들의 에난티오머로 분리시킬 수 있다. 화학식 Ⅴ의 라세미체를 화학식 Ⅶ의 에난티오머로 분리시키는 것은, 키랄 칼럼 물질상에서의 크로마토그래피 또는 광학 활성 보조제를 사용하는 문헌[참조 문헌: J. Org. Chem. 44, 1979, 4891]의 공지된 방법에 의해 수행할 수 있다.
약제학적으로 허용되는 염은 출발 또는 기본 화합물과 비교시 이보다 수용성이 높기 때문에, 의학용으로 특히 적합하다. 이러한 염은 약제학적으로 허용되는 음이온 또는 양이온을 가져야 한다. 본 발명에 따른 화합물의 적합한 약제학적으로 허용되는 산 부가염은 무기산(예: 염산, 브롬산, 인산, 메타인산, 질산, 설폰산 및 황산)의 염, 유기산(예: 아세트산, 벤젠설폰산, 벤조산, 시트르산, 에탄설폰산, 푸마르산, 글루콘산, 글리콜산, 이소티온산, 락트산, 락토비온산, 말레산, 말산, 메탄설폰산, 석신산, p-톨루엔설폰산, 타르타르산 및 트리플루오로아세트산)의 염이다. 의학용으로 염소 염이 특히 바람직하게 사용된다. 약제학적으로 허용되는 적합한 염기 부가염은 암모늄염, 알칼리 금속염(예: 나트륨염 및 칼륨염) 및 알칼리 토금속염(예: 마그네슘염 및 칼슘염)이다.
약제학적으로 허용되지 않은 음이온을 갖는 염도, 약제학적으로 허용되는 염의 제조 또는 정제 및/또는 시험관내 적용과 같은 비치료적 용도에 있어 유익한 중간체 화합물로서 또한 본 발명에 포함된다.
본원에서 사용된 용어 "생리학적으로 작용하는 유도체"는, 예를 들어 포유동물, 특히 사람에게 투여될 경우에 화학식 Ⅰ의 화합물 또는 이의 활성 대사물을 (직접 또는 간접적으로) 형성할 수 있는 본 발명에 따른 화학식 Ⅰ의 화합물의 모든 생리학적으로 허용되는 유도체를 의미하는데, 예를 들어 에스테르가 있다.
생리학적으로 작용하는 유도체에는 또한 본 발명에 따른 화합물의 프로드럭이 포함된다. 이러한 프로드럭은 생체내에서 대사되어 본 발명에 따른 화합물을 생성할 수 있다. 이러한 프로드럭은 자체가 활성이거나 또는 불활성일 수 있다.
본 발명에 따른 화합물은 또한 비결정형 또는 결정형과 같은 다양한 다형성 형태로 존재할 수 있다. 본 발명에 따른 화합물의 모든 다형성 형태가 본 발명에 포함되고, 이는 본 발명의 또다른 양태이다.
다음에서, "화학식 Ⅰ에 따른 화합물(들)"에 대한 모든 언급은 본원에서 기술한 바와 같은 화학식 Ⅰ의 화합물(들), 이의 염, 이의 용매화물 및 생리학적으로 작용하는 이의 유도체를 의미한다.
목적하는 생물학적 효과를 성취하는데 필요한 화학식 Ⅰ의 화합물의 양은, 다수의 인자, 예를 들어 선택된 특정 화합물, 의도된 용도, 투여 양식 및 환자의 임상 상태에 좌우된다. 일반적으로 1일 투여량은 1일 체중 ㎏당 0.3㎎ 내지 100㎎(전형적으로 3㎎ 내지 50㎎), 예를 들어 3 내지 10㎎/㎏/1일의 범위이다. 분당 ㎏당 10ng 내지 100ng의 주사량으로 적합하게 투여될 수 있는 정맥내 투여량은 예를 들어 0.3㎎ 내지 1.0㎎/㎏의 범위일 수 있다. 이러한 목적에 적합한 주사액은, 예를 들어 ㎖당 0.1ng 내지 10㎎, 전형적으로 1ng 내지 10㎎을 함유한다. 개개의 투여량은, 예를 들어 활성 화합물 1㎎ 내지 10g을 함유할 수 있다. 따라서주사용 앰플은, 예를 들어 1㎎ 내지 100㎎을 함유할 수 있으며, 정제 또는 캡슐제와 같이 경구적으로 투여할 수 있는 개개의 투여 제형은, 예를 들어 0.1 내지 1000㎎, 전형적으로는 10 내지 600㎎을 함유할 수 있다. 약제학적으로 허용되는 염의 경우, 상기한 중량 데이타는 염으로부터 유도된 벤조티아제핀 이온의 중량에 대한 것이다. 상기한 상태를 예방 또는 치료하기 위해서, 화학식 Ⅰ에 따른 화합물은 자체를 화합물로서 사용할 수도 있지만, 허용되는 부형제와 함께 약제학적 조성물의 형태로 존재하도록 하는 것이 바람직하다. 물론 부형제는 조성물의 다른 구성성분과 혼화성이고 환자의 건강에 해롭지 않다는 측면에서 허용되어야한다. 부형제는 고체 또는 액체이거나 둘다일 수 있으며, 활성 화합물을 0.05중량% 내지 95중량%로 함유할 수 있는 개개의 투여형(예: 정제)으로서 화합물과 함께 제형화하는 것이 바람직하다. 또한 화학식 Ⅰ에 따른 추가의 화합물을 포함한 또다른 약제학적 활성 물질도 존재할 수 있다. 본 발명에 따른 약제학적 조성물은 약리학적으로 허용되는 부형제 및/또는 보조제와 함께 구성성분을 혼합함을 실질적으로 포함하는, 공지된 약제학적 방법 중 하나에 의해 제조할 수 있다.
개별적인 경우에 있어 가장 적합한 투여 양식이 치료되는 상태의 특성 및 중증도, 및 사용된 화학식 Ⅰ에 따른 특정한 화합물의 특성에 좌우되지만, 본 발명에 따른 약제학적 조성물은 경구, 직장, 국소, 구강(예: 설하) 및 비경구(예: 경피, 근육내, 표비내 또는 정맥내) 투여용으로 적합하다. 제피 제형 및 서방성 제피 제형도 본 발명에 또한 포함된다. 산 및 위액에 대해 내성이 있는 제형이 바람직하다. 위액에 대해 내성이 있는 적합한 피복물에는 셀룰로스 아세테이트 프탈레이트, 폴리비닐 아세테이트 프탈레이트, 하이드록시프로필 메틸셀룰로스 프탈레이트 및 메트아크릴산과 메틸 메트아크릴레이트의 음이온성 중합체가 포함된다.
경구 투여용으로 적합한 약제학적 화합물은, 화학식 Ⅰ에 따른 화합물의 특정량을 각각 함유하는 개별적인 단위, 예를 들어 캡슐제, 카세제, 흡인 정제 또는 정제; 산제 또는 입제; 수성 또는 비수성 액체중의 용제 또는 현탁제; 수중유 또는 유중수 에멀젼으로 존재할 수 있다. 상기 언급한 바와 같이, 이들 제형은 하나 이상의 추가 구성 성분을 함유할 수 있는 활성 화합물 및 부형제를 접촉시키는 단계를 포함하는, 어떠한 적합한 약제학적 방법에 의해서도 제조할 수 있다. 일반적으로 조성물은 활성 화합물과 액체 및/또는 미분 고체 부형제를 균일하고 균질하게 혼합한 다음, 경우에 따라 이를 성형함으로써 제조한다. 따라서, 예를 들어 정제는 임의로 하나 이상의 추가 구성성분과 함께 화합물의 분말 또는 입자를 압착하거나 성형하여 제조할 수 있다. 압착 정제는, 임의로 결합제, 윤활제, 불활성 희석제 및/또는 하나(이상)의 계면활성제/분산제(들)와 혼합된 자유 유동형(예: 분말 또는 과립)의 화합물을 적합한 기계상에서 타정하여 제조할 수 있다. 성형 정제는 불활성 액체 희석제로 습윤시킨 분말 화합물을 적합한 기계상에서 성형하여 제조할 수 있다.
구강(설하) 투여용으로 적합한 약제학적 조성물에는 화학식 Ⅰ의 화합물과 함께 향미 물질(예: 슈크로스, 아라비아 고무 또는 트라가칸트)을 함유하는 흡인 정제와 불활성 기재(예: 젤라틴, 글리세롤 또는 슈크로스 및 아라비아 고무)중에 화합물을 함유하는 향정(pastille)이 포함된다.
비경구 투여용으로 적합한 약제학적 조성물은 바람직하게는 수혜자의 혈액과 등장성인, 화학식 Ⅰ에 따른 화합물의 멸균 수성 제형을 바람직하게 포함한다. 이들 제형은 주사제로서 경피, 근육내 또는 표피내로 투여할 수도 있지만 정맥내로 투여하는 것이 바람직하다. 이들 제형은 바람직하게는 화합물을 물과 혼합하고 생성된 용액을 멸균시키고 혈액과 등장성이 되도록 조절하여 제조할 수 있다. 본 발명에 따른 주사가능한 조성물은 일반적으로 활성 화합물 0.1 내지 5중량%을 함유한다.
직장 투여용으로 적합한 약제학적 조성물은 개개의 투여 좌제형이 바람직하다. 이는 화학식 Ⅰ에 따른 화합물을 하나 이상의 통상의 고체 부형제(예: 코코아 버터)와 혼합하고 형성된 혼합물을 성형하여 제조할 수 있다.
피부에 국소 적용하기에 적합한 약제학적 조성물은 바람직하게는 연고, 크림, 로션, 페이스트, 스프레이, 에어로졸 또는 오일의 형태이다. 석유 젤리, 라놀린, 폴리에틸렌 글리콜, 알콜 및 둘 이상의 이들 물질의 혼합물을 부형제로서 사용할 수 있다. 활성 화합물은 일반적으로 조성물의 0.1 내지 15중량%, 예를 들어 0.5 내지 2중량%의 농도로 존재한다.
이를 경피 적용하는 것도 가능하다. 경피 적용하기에 적합한 약제학적 조성물은 환자의 표피와 장기간 동안 밀접하게 접촉하기에 적합한 개개의 패취의 형태일 수 있다. 이러한 패취는 임의로 완충된 수용액중의 활성 화합물이 접착 촉진제에 용해되고/되거나 분산되거나, 또는 중합체에 분산되어 있다. 적합한 활성 화합물 농도는 약 1% 내지 35%, 바람직하게는 약 3% 내지 15%이다. 특별하게 가능한것으로, 예를 들어 문헌[참조 문헌: Pharmaceutical Research, 2(6): 318(1986)에 기술되어 있는 바와 같이 전기수송(electrotransportation) 또는 이온이동에 의해 활성 화합물을 방출시킬 수 있다.
본 발명은 라세미체, 라세미 혼합물 및 순수 에난티오머 형태의 화학식 Ⅰ의 화합물, 이의 부분입체이성체 및 이들의 혼합물에 관한 것이다.
치환체 R1, R1', R2, R3및 R4에서 알킬, 알케닐 및 알키닐 라디칼은 직쇄이거나 측쇄일 수 있다.
화학식 Ⅰ의 화합물, 및 약제학적으로 허용되는 이의 염 및 생리학적으로 작용하는 이의 유도체는 지질 대사에 대한 이의 우수한 작용으로 인해 구분된다. 화합물은 그 자체로 사용하거나 또다른 지질 강하 활성 화합물과 혼합하여 사용할 수 있다. 상기 화합물은 지질 대사의 장애, 특별하게는 고지혈증을 예방하고 특히 치료하는데 적합하다. 화학식 Ⅰ의 화합물은 혈청 콜레스테롤 수준에 영향을 끼쳐 아테롬성경화증 증상을 예방하고 치료하는데 또한 적합하다.
하기의 결과들은 본 발명에 따른 화합물의 약리학적 활성을 입증한다.
본 발명에 따른 화합물의 생물학적 시험은 토끼 회장의 쇄자연 막포(brush border membrane vesicle)에서 [3H]-타우로콜레이트 흡수의 억제를 측정하여 수행한다. 억제 시험은 다음과 같이 수행한다:
1. 토끼 회장으로부터 쇄자연 막포 제조
소장의 소장 세포로부터의 쇄자연 막포는 소위 Mg2+침전법에 의해 제조한다. 수컷 뉴질랜드 토끼(체중 2 내지 2.5㎏)은 T61R0.5㎖, 테트라케인 HCl 2.5㎎의 수용액, 엠부트라미드 100㎎ 및 메베조늄 요오다이드 25㎎를 정맥내에 주입하여 죽인다. 소장을 제거하고 빙냉 생리 염수로 씻어낸다. 소장의 7/10 말단(입에서 직장 방향으로 측정, 즉 Na+의존적인 담즙산 수송계를 포함하는 말단 회장)을 쇄자연 막포 제조에 사용한다. 소장을 -80℃의 질소하에 플라스틱 백에서 냉동시킨다. 막포를 제조하기 위해, 냉동 소장을 30℃ 수욕에서 해동시킨다. 점막을 박리시키고, 12mM의 빙냉 트리스-HCl 완충액(pH 7.1) / 300mM 만니톨, 5mM EGTA / 페닐메틸-설포닐 플루오라이드 10㎎/ℓ / 대두로부터의 트립신 억제제(32U/㎎) 1㎎/ℓ / 소 폐로부터의 트립신 억제제(193U/㎎) 0.5㎎/ℓ / 바시트라신 5㎎/㎖의 60㎖에 현탁시킨다. 빙냉 증류수를 사용하여 300㎖까지 희석시킨 다음, 혼합물을 얼음으로 냉각시키면서 울트라투락스(Ultraturrax; 18-rod, IKA Werk Staufen, Germany)를 사용하여 최대 동력의 75%에서 3분 동안 균질화한다. 1M MgCl2용액 3㎖를 가한 다음(최종 농도 10mM), 혼합물을 0℃에서 정확히 1분 동안 방치한다. Mg2+를 가하여 쇄자연 막을 제외한 세포막을 응집시키고 침전시킨다. 3000×g에서 15분 동안 원심분리(5000rpm, SS-34 rotor)한 후, 침전물은 버리고, 쇄자연 막을 함유한 상층액을 48000×g에서 30분 동안 원심분리(2000rpm, SS-34 rotor)한다. 상층액을 버린 다음, 침전물은 포터 엘베헴(Potter Elvejhem) 균질화기(Braun, Melsungen, 900rpm, 10-stroke)를 사용하여 12mM 트리스/HCl 완충액(pH 7.1)/60mM만니톨, 5mM EGTA 60㎖에 재현탁시킨다. 1M MgCl2용액 0.1㎖를 가하고 0℃에서 15분 동안 배양한 후, 혼합물을 3000×g에서 15분 동안 다시 원심분리한다. 상층액을 48000×g(20000rpm, SS-34 rotor)에서 30분 동안 다시 원심분리한다. 침전물을 10mM 트리스/헤페스(Hepes) 완충액(pH 7.4)/300mM 만니톨 30㎖에 용해시키고, 포터 엘베헴 균질화기에서 1000rpm, 20스트로크(stroke)로 재현탁시킨다. 48000×g(20000rpm, SS-34 rotor)에서 30분 동안 원심분리한 후, 침전물을 트리스/헤퍼스 완충액(pH 7.4)/280mM 만니톨 0.5 내지 2㎖에 용해시키고(최종 농도 20㎎/㎖), 27게이지 니들을 갖는 투베르쿨린 주사기를 사용하여 재현탁시킨다. 소포는 제조한 후에 바로 수송 조사에 사용하거나, -196℃에서 액체 질소중에 4㎎씩 저장한다.
2. 회장의 쇄자연 막포에서 Na + 의존적인 [ 3 H]타우로콜레이트의 흡수 억제
상기한 쇄자연 막포로 물질이 흡수되는 것은 소위 막 여과 기술에 의해 측정한다. 소포 현탁액 10㎕(단백질 100㎍)은, 상응하는 리간드(90㎕)와 함께 배양 배지를 함유한 폴리스티렌 배양관(11x70mm)의 벽에 한방울씩 피펫팅한다. 배양 배지는 0.75㎕=0.75μCi [3H(G)]-타우로콜레이트(비활성: 2.1Ci/mmol)/10mM 타우로콜레이트 0.5㎕/ 나트륨 수송 완충액(10mM 트리스/헤페스(pH 7.4)/100mM 만니톨/100mM NaCl)(Na-T-B) 8.75㎕ 또는 칼륨 수송 완충액(10mM 트리스/헤페스(pH 7.4)/100mM 만니톨/100mM KCl)(Na-T-B) 8.75㎕, 및 실험에 따라 Na-T 완충액 또는 K-T 완충액에 용해되어 있는 문제의 억제 용액 80㎕를 함유한다. 배양 배지는 폴리비닐리덴 플루오라이드 막 필터(SYHV LO 4NS, 0.45㎛, 4㎜ Φ, Millipore, Eschborn, Germany)를 통해 여과시킨다. 수송 측정은 소포를 배양 배지와 혼합하여 개시한다. 배양 배치에서 타우로콜레이트의 농도는 50μM이다. 목적하는 배양 시간(일반적으로 1분)이 경과한 후, 빙냉 정지 용액(10mM 트리스/헤페스(pH 7.4)/150mM KCl) 1㎖를 가하여 수송을 정지시킨다. 형성된 혼합물은 25 내지 35mbar의 진공하에 셀룰로스 니트레이트 막 필터(ME 25, 0.45㎛, 25㎜의 직경, Schleicher & Schuell, Dessell, Germany)에 바로 흡입시킨다. 필터는 빙냉 정지 용액 5㎖로 세정한다.
방사능 표지된 타우로콜레이트의 흡수를 측정하기 위해, 막 필터를 섬광제 퀵스진트(Quickszint) 361(Zinsser Analytik GmbH, Frankfurt, Germany) 4㎖와 함께 용해시키고, 트리카브(TriCarb) 2500 측정 장치(Canberra Packard GmbH, Frankfurt, Germany)에서 액체 섬광 측정에 의해 방사능을 측정한다. 표준 샘플을 이용하여 장치를 보정하고 존재하는 화학발광을 수정한 다음, 측정된 값을 dpm(decompositions per minute)으로 수득한다.
Na-T-B 및 K-T-B에서 대조 값을 각각 측정한다. Na-T-B 및 K-T-B에서의 흡수차는 Na+의존적인 수송을 생성한다. IC50Na+은 Na+의존적인 수송량이 대조를 기본으로 하여 50%까지 억제되는 억제제의 농도를 나타낸다.
약리학적 데이타는 말단 소장에서 본 발명에 따른 화합물과 소장 담즙산 수송계간의 상호작용을 조사하는 일련의 실험을 포함한다. 결과는 표 1에 요약하였다.
표 1은 토끼 회장의 쇄자연 막포에서 [3H]-타우로콜레이트 흡수 억제의 측정된 값(생물학적 시험)을 나타낸다. 타우로케노데옥시콜레이트(TCDC)로서의 참조 물질 및 특정 시험 물질의 IC50Na 값의 몫을 제시하였다.
하기의 실시예는 실시예에 기술된 양태 및 생성물로 본 발명을 제한하지는 않으면서 본 발명을 보다 상세히 설명할 것이다.
표 1에서 제시된 화합물은 라세미체 형태의 부분입체이성체이다. 이성체 칼럼에서, 특정한 부분입체이성체의 상대 극성을 나타내었는데, 높은 숫자는 낮은 Rf값과 상관관계가 있다.
표 1로부터 화학식 Ⅰ의 화합물이 우수한 지질 강하 작용을 나타냄을 알 수 있다.
몇몇 제조 실시예를 하기에 기술하는데, 화학식 Ⅰ의 또다른 화합물(표 1 참고)은 상응하는 출발 화합물로부터 유사하게 수득된다.
실시예 A
a.
n-헥산중 15% 농도의 n-부틸리튬 38㎖를 -60℃에서 무수 테트라하이드로푸란 50㎖중 피콜린 5.6g(0.06mol)에 적가한다. 혼합물은 실온으로 가온하고, -60℃로 다시 냉각시킨다. 테트라하이드로푸란 15㎖ 중 5-메틸티오펜-2-카복실산(0.05mol) 8.5g을 서서히 적가한 다음, 혼합물은 실온으로 가온하고 추가로 1시간 더 교반한다. 물 300㎖를 가하고 20% 농도의 시트르산 수용액으로 중화시킨 다음, 혼합물을 메틸렌 클로라이드(3×) 100㎖로 추출하고 유기상을 Na2SO4로 건조시키고 감압하에 증발시킨다. 이동상으로서 n-헵탄/에틸 아세테이트를 사용하여 실리카 겔상에서크로마토그래피하면, 담황색 오일 형태로 반응 생성물 2.6g(이론치의 24%)이 수득된다.
b.
벤즈알데히드 51㎖(0.5mol), 2-아미노피리딘 47g(0.5mol) 및 p-톨루엔설폰산 1g을 톨루엔 400㎖에 용해시키고, 용액은 수 분리기를 사용하여 환류하에 3시간 동안 가열한다. 용액을 냉각시키고 유기상은 각각 포화 NaHCO3수용액으로 2회 세척하고 물 100㎖로 2회 세척한다. 그런 다음, Na2SO4에 의해 건조시키고 감압하에 농축시킨다. 오일로서 수득된 조 생성물은 오일 펌프 진공하에 증류시킨다.
수율: 생성물 73.8g(이론치의 81%)
비점: 125℃
C12H12N2(182.2) MS 183.3 M+H+
c.
(2개의 부분입체이성체의 혼합물)
실시예 1a의 케톤 2.6g(12mmol)) 및 실시예 1b의 이민 2.2g(12mmol)을 에탄올 50㎖에 용해시킨다. 몇분 후, 무색의 고체가 침전되기 시작한다. 반응을 완결하기 위해, 혼합물을 실온에서 48시간 동안 교반한다. 이를 냉각시킨 후, 침전물을 흡인 여과시키고 에탄올로부터 재결정화한다.
수율: 생성물 3.45g(이론치의 72%)
융점: 160℃
d.
(4개의 가능한 부분입체이성체의 제조, 표 1의 실시예 27 내지 30 참고)
실시예 1c의 케토 화합물 3.4g(8.5mmol)을 메틸렌 클로라이드 350㎖, 메탄올 25㎖ 및 물 8㎖의 혼합물에 용해시키고, 수소화붕소나트륨 2.4g을 가하고 혼합물을 실온에서 5시간 동안 교반한다. 용액을 물 150㎖로 2회 추출한 다음, 유기상을 Na2SO4로 건조시키고 증발시킨다. 잔사를 실리카 겔상에서 크로마토그래피한다(n-헵탄/에틸 아세테이트 1:1). 각각 라세미체인 4개의 화합물이 무색의 결정성 생성물로서 수득된다:
첫번째 분획: 매우 비극성인 라세미체(실시예 27) 1.1g(32%)
Rf(에틸 아세테이트/n-헵탄=1/1):0.37
융점: 115℃
C24H23N3OS(401.5) MS(FAB) 402.2 M+H+
두번째 분획: 비극성인 라세미체(실시예 28) 0.32g(9%)
Rf(에틸 아세테이트/n-헵탄=1/1):0.30
융점: 134℃
C24H23N3OS(401.5) MS(FAB) 402.2 M+H+
세번째 분획: 보통의 극성인 라세미체(실시예 29) 0.54g(16%)
Rf(에틸 아세테이트/n-헵탄=1/1):0.22
융점: 183℃
C24H23N3OS(401.5) MS(FAB) 402.2 M+H+
네번째 분획: 극성인 라세미체(실시예 30) 0.38g(11%)
Rf(에틸 아세테이트/n-헵탄=1/1):0.16
융점: 169℃
C24H23N3OS(401.5) MS(FAB) 402.2 M+H+

Claims (14)

  1. 하기 화학식 Ⅰ의 화합물, 약제학적으로 허용되는 이의 염 및 생리학적으로 작용하는 이의 유도체.
    화학식 Ⅰ
    상기식에서,
    C는, 방향족 또는 헤테로방향족 라디칼이 불소, 염소, 브롬, 요오드, OH, CF3, -NO2, CN, (C1-C8)-알콕시, (C1-C8)-알킬, NH2, -NH-R9, -N(R9)R10, CHO, -COOH, -COOR11, -(C=O)-R12, (C1-C6)-알킬-OH, (C1-C6)-알킬-(OH)-페닐, (C1-C6)-알킬-CF3, (C1-C6)-알킬-NO2, (C1-C6)-알킬-CN, (C1-C6)-알킬-NH2, (C1-C6)-알킬-NH-R9, (C1-C6)-알킬-N(R9)R10, (C1-C6)-알킬-CHO, (C1-C6)-알킬-COOH, (C1-C6)-알킬-COOR11, (C1-C6)-알킬-(C=O)-R12, -O-(C1-C6)-알킬-OH, -O-(C1-C6)-알킬-CF3, -O-(C1-C6)-알킬-NO2, -O-(C1-C6)-알킬-CN, -O-(C1-C6)-알킬-NH2, -O-(C1-C6)-알킬-NH-R9, -O-(C1-C6)-알킬-N(R9)R10, -O-(C1-C6)-알킬-CHO, -O-(C1-C6)-알킬-COOH, -O-(C1-C6)-알킬-COOR11, -O-(C1-C6)-알킬-(C=O)-R12, -N-SO3H, -SO2-CH3또는 -O-(C1-C6)-알킬-O-(C1-C6)-알킬페닐(이때 알킬 라디칼에 있는 하나 이상의 수소(들)는 불소로 치환될 수 있다)로 일치환 내지 이치환될 수 있는, 페닐, 피리딜, 티에닐, 푸릴, 피리미딜, 인돌릴, 티아졸릴, 이미다졸릴, 쿠마리닐, 프탈이미딜, 퀴놀릴, 피페라지닐, 테트라졸릴, 트리아졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 이소티아졸릴, 또는 티에노-, 피리디노- 또는 벤조-융합된 이들의 유도체이고,
    D는, 방향족 또는 헤테로방향족 라디칼이 불소, 염소, 브롬, 요오드, OH, CF3, -NO2, CN, (C1-C8)-알콕시, (C1-C8)-알킬, NH2, -NH-R9, -N(R9)R10, CHO, -COOH, -COOR11, -(C=O)-R12, (C1-C6)-알킬-OH, (C1-C6)-알킬-(OH)-페닐, (C1-C6)-알킬-CF3, (C1-C6)-알킬-NO2, (C1-C6)-알킬-CN, (C1-C6)-알킬-NH2, (C1-C6)-알킬-NH-R9, (C1-C6)-알킬-N(R9)R10, (C1-C6)-알킬-CHO, (C1-C6)-알킬-COOH, (C1-C6)-알킬-COOR11, (C1-C6)-알킬-(C=O)-R12, -O-(C1-C6)-알킬-OH, -O-(C1-C6)-알킬-CF3, -O-(C1-C6)-알킬-NO2, -O-(C1-C6)-알킬-CN, -O-(C1-C6)-알킬-NH2, -O-(C1-C6)-알킬-NH-R9, -O-(C1-C6)-알킬-N(R9)R10, -O-(C1-C6)-알킬-CHO, -O-(C1-C6)-알킬-COOH, -O-(C1-C6)-알킬-COOR11, -O-(C1-C6)-알킬-(C=O)-R12, -N-SO3H, -SO2-CH3, -(C0-C6)-알킬-피리딜, -O-(C1-C6)-알킬-O-(C1-C6)-알킬페닐 또는 -(C0-C6)-알킬페닐(이때 페닐 라디칼은 F, Cl, CF3, OCF3, (C1-C6)-알킬 또는 -O-(C1-C6)-알킬로 최대 이치환될 수 있으며 알킬 라디칼에 있는 하나 이상의 수소(들)는 불소로 치환될 수 있다)로 일치환 내지 이치환될 수 있는, 페닐, 피리딜, 티에닐, 푸릴, 피리미딜, 인돌릴, 티아졸릴, 이미다졸릴, 쿠마리닐, 프탈이미딜, 퀴놀릴, 피페라지닐, 테트라졸릴, 트리아졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 이소티아졸릴 또는 4,5,6,7-테트라하이드로벤즈이속사졸, 또는 티에노-, 피리디노- 또는 벤조-융합된 이들의 유도체이고,
    단 C 및 D가 동시에, C가 페닐이고 D가 페닐이거나, C가 페닐이고 D가 피리딜이거나, C가 피리딜이고 D가 페닐이거나, C가 피리딜이고 D가 피리딜은 아니며,
    R1, R2, R3및 R4는 서로 독립적으로 수소, 불소, 염소, 브롬, 요오드, OH, CF3, -NO2, CN, (C1-C8)-알콕시, (C1-C8)-알킬, NH2, -NH-R9, -N(R9)R10, CHO, -COOH, -COOR11, -(C=O)-R12, (C1-C6)-알킬-OH, (C1-C6)-알킬-(OH)-페닐, (C1-C6)-알킬-CF3,(C1-C6)-알킬-NO2, (C1-C6)-알킬-CN, (C1-C6)-알킬-NH2, (C1-C6)-알킬-NH-R9, (C1-C6)-알킬-N(R9)R10, (C1-C6)-알킬-CHO, (C1-C6)-알킬-COOH, (C1-C6)-알킬-COOR11, (C1-C6)-알킬-(C=O)-R12, -O-(C1-C6)-알킬-OH, -O-(C1-C6)-알킬-CF3, -O-(C1-C6)-알킬-NO2, -O-(C1-C6)-알킬-CN, -O-(C1-C6)-알킬-NH2, -O-(C1-C6)-알킬-NH-R9, -O-(C1-C6)-알킬-N(R9)R10, -O-(C1-C6)-알킬-CHO, -O-(C1-C6)-알킬-COOH, -O-(C1-C6)-알킬-COOR11, -O-(C1-C6)-알킬-(C=O)-R12, -N-SO3H, -SO2-CH3또는 -O-(C1-C6)-알킬-O-(C1-C6)-알킬페닐이고, 이때 알킬 라디칼에 있는 하나 이상의 수소(들)는 불소로 치환될 수 있으며,
    R9내지 R12는 서로 독립적으로 수소 또는 (C1-C8)-알킬이다.
  2. 제1항에 있어서,
    C가, 방향족 또는 헤테로방향족 라디칼이 불소, 염소, 브롬, 요오드, OH, CF3, -NO2, CN, (C1-C8)-알콕시, (C1-C8)-알킬, C3-C6-사이클로알킬, NH2, CHO, -COOH 또는 OCF3로 일치환 내지 이치환될 수 있는, 페닐, 피리딜, 티에닐, 푸릴, 피리미딜, 인돌릴, 티아졸릴, 이미다졸릴, 쿠마리닐, 프탈이미딜, 퀴놀릴, 피페라지닐, 테트라졸릴, 트리아졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 이소티아졸릴 또는 벤조-융합된이들의 유도체이고,
    D가, 방향족 또는 헤테로방향족 라디칼이 불소, 염소, 브롬, 요오드, OH, CF3, -NO2, CN, (C1-C8)-알콕시, (C1-C8)-알킬, C3-C6-사이클로알킬, NH2, CHO, -COOH 또는 OCF3로 일치환 내지 이치환될 수 있는, 페닐, 피리딜, 티에닐, 푸릴, 피리미딜, 인돌릴, 티아졸릴, 이미다졸릴, 쿠마리닐, 프탈이미딜, 퀴놀릴, 피페라지닐, 테트라졸릴, 트리아졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 이소티아졸릴 또는 벤조-융합된 이들의 유도체이고,
    단 C 및 D가 동시에, C가 페닐이고 D가 페닐이거나, C가 페닐이고 D가 피리딜이거나, C가 피리딜이고 D가 페닐이거나, C가 피리딜이고 D가 피리딜은 아니며,
    R1, R2, R3및 R4가 서로 독립적으로 수소, 불소, 염소, 브롬, 요오드, OH, CF3, OCF3, NO2, CN, (C1-C8)-알콕시, (C1-C8)-알킬, C3-C6-사이클로알킬, NH2, -NH-R9, -N(R9)R10, CHO, -COOH, -COOR11또는 -(C=O)-R12이고, 이때 알킬 라디칼에 있는 하나 이상의 수소(들)는 불소로 치환될 수 있으며,
    R9내지 R12가 서로 독립적으로 수소 또는 (C1-C8)-알킬인 화학식 Ⅰ의 화합물, 약제학적으로 허용되는 이의 염 및 생리학적으로 작용하는 이의 유도체.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서,
    C가, 방향족 또는 헤테로방향족 라디칼이 불소, 염소, 브롬 또는 (C1-C8)-알킬로 일치환 내지 이치환될 수 있는, 페닐, 피리딜, 티에닐, 피리미딜, 인돌릴, 티아졸릴, 퀴놀릴, 옥사졸릴 또는 이속사졸릴이고,
    D가, 방향족 또는 헤테로방향족 라디칼이 불소, 염소, 브롬 또는 (C1-C8)-알킬로 일치환 내지 이치환될 수 있는, 페닐, 피리딜, 티에닐, 피리미딜, 인돌릴, 티아졸릴, 퀴놀릴, 이미다졸릴, 트리아졸릴, 옥사졸릴 또는 이속사졸릴이고,
    단 C 및 D가 동시에, C가 페닐이고 D가 페닐이거나, C가 페닐이고 D가 피리딜이거나, C가 피리딜이고 D가 페닐이거나, C가 피리딜이고 D가 피리딜은 아니며,
    R1, R2, R3및 R4가 서로 독립적으로 수소, 불소, 염소, 브롬, 요오드, OH, CF3, OCF3, NO2, CN, (C1-C8)-알콕시, (C1-C8)-알킬, C3-C6-사이클로알킬, NH2, -NH-R9, -N(R9)R10, CHO, -COOH, -COOR11또는 -(C=O)-R12이고, 이때 알킬 라디칼에 있는 하나 이상의 수소(들)는 불소로 치환될 수 있으며,
    R9내지 R12가 서로 독립적으로 수소 또는 (C1-C8)-알킬인 화학식 Ⅰ의 화합물 및 약제학적으로 허용되는 이의 염.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 따른 화합물 하나 이상을 함유하는 약제.
  5. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 따른 화합물 하나 이상 및 지질 강하 활성 화합물 하나 이상을 함유하는 약제.
  6. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 지질 대사 장애의 예방 또는 치료용 약제로 사용하기 위한 화합물.
  7. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 고지혈증 치료용 약제로 사용하기 위한 화합물.
  8. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 아테롬성경화성 증상의 예방 또는 치료용 약제로 사용하기 위한 화합물.
  9. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 지질 대사 장애의 예방 또는 치료용 약제로 사용하기 위해 하나 이상의 추가의 지질 강하 활성 화합물과 혼합되는 화합물.
  10. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 고지혈증 치료용 약제로서 하나 이상의 추가의 지질 강하 활성 화합물과 혼합되는 화합물.
  11. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 아테롬성경화성 증상의 예방 또는 치료용 약제로 사용하기 위해 하나 이상의 추가의 지질 강하 활성 화합물과 혼합되는 화합물.
  12. 활성 화합물을 약제학적으로 적합한 부형제와 혼합하고, 이 혼합물을 투여하기에 적합한 형태가 되게함을 포함하여, 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 따른 화합물 하나 이상을 함유하는 약제를 제조하는 방법.
  13. 지질 대사 장애의 예방 또는 치료용 약제를 제조하기 위한, 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 따른 화합물의 용도.
  14. 고지혈증 치료용 약제를 제조하기 위한, 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 따른 화합물의 용도.
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