CZ20011150A3

CZ20011150A3 - Propanolaminové deriváty substituované heterocykly, způsob jejich přípravy, léčiva obsahující tyto sloučeniny a jejich použití

Info

Publication number: CZ20011150A3
Application number: CZ20011150A
Authority: CZ
Inventors: Wendelin Frick; Reinhard Kirsch; Heiner Glombik; Hubert Heuer
Original assignee: Aventis Pharma Gmbh
Priority date: 1999-09-18
Filing date: 1999-09-18
Publication date: 2001-06-13

Abstract

Substituované propanolaminové deriváty, jejich farmaceuticky přijatelné soli ajejich fyziologicky funkční deriváty. Jedná se o sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém jednotlivé obecné symboly mají specifické významy, o jejich fyziologicky přijatelné soli ajejich fyziologicky funkční deriváty. Způsob přípravy uvedených sloučenin. Tyto sloučeniny jsou použitelné například jako hypolipidemika.

Description

Oblast techniky .

Vynález se týká substituovaných propanolaminových derivátům jejich farmaceuticky přijatelných solí a jejich fyziologicky funkčních derivátů.

Dosavadní stav techniky

Jsou již popsané četné skupiny účinných látek pro léčení adiposity a poruch metabolismu lipidů, mezi které patří:

polymerní adsorbční činidla, jako například cholesterylamin, benzothiazepiny (WO 93/16055) , dimery a konjugáty kyseliny žlučové (EP 0 489 423) a

4-amino-2-ureidopyrimidin-5-karboxamid (EP 0 557 879).

Cílem vynálezu je poskytnout další sloučeniny, které by vykazovaly terapeuticky využitelný hypolipidemický účinek.

Podstata vynálezu

Vynález se proto týká sloučenin obecného vzorce I • · • · · ·

ve kterém

C znamená fenyl, pyridyl, thienyl, furyl, pyrimidyl, indolyl, thiazolyl, imidazolyl, kumarinyl, ftalimidyl, chino yl, piperazinyl, tetrazolyl, triazolyl, oxazolyl, isoxazolyl, isothiazolyl, nebo jejich thieno- pyridinonebo benzoanelované deriváty, přičemž uvedená aromatická skupina nebo heteroaromatické skupiny mohou být jednou až dvakrát substituované substituenty zvolenými z množiny zahrnující fluor, chlor, brom, jod, OH, CF₃, -N0₂, CN, (C^-Cg)-alkoxy, (q-Cg)-alkyl, NH₂, -NH-R⁹,

10 11 1 ?

-N (R )R , CHO, -COOH, -COOR , -C=O)-R , (Ο_χ-Ο₆)-alkylOH, (C_x-C₆)-alkyl (-OH)-fenyl, (0_χ-0₆) -alkyl-CF₃, (0_χ-0₆)alkyl-NO₂, (C_x-C₆)-alkyl-CN, (0_χ-0₆)-alkyl-NH₂, (0_χ-0₆) 9 9 10 alkyl-NH-R, (0_χ-0θ)-alkyl-N (R ) R , (0_χ-0₆)-alkyl-CHO, (C_x-C₆) -alkyl-COOH, (0_χ-0₆)-alkyl-COOR¹¹, (0χ-0θ) -alkyl(C=O)-R¹², -O- (Cx-C₆) -alkyl-OH, -0-(0_χ-0_θ)-alkyl-CF₃,

-0- (C_x-C₆) -alkyl-N0₂, -O-(0_χ-0₆)-alkyl-CN, -O-(0_χ-0₆)alkyl-NH₂, -O-(0_χ-0₆) -alkyl-NH-R⁹, -0-(0χ-06)-alkylN(R⁹)R¹⁰, -O-^Tťyl-CHO, -O- (0χ-0₆) -alkyl-COOH, -0(C_x-C₆) -alkyl-COOR¹¹, -O- (0χ-06) -alkyl- (C=O) -R¹², -N-SO3H, -SO₂-CH₃, -0-(C_x-C₆)-alkyl-O-(0_χ-0₆)-alkyl-fenyl, přičemž v alkylových zbytcích mohou být jeden nebo více atomů vodíku nahrazeny fluorem,

D znamená fenyl, pyridyl, thienyl, furyl, pyrimidyl, indolyl, thiazolyl, imidazolyl, kumarinyl, ftalimidyl, chino yl, piperazinyl, tetrazolyl, triazolyl, oxazolyl, isoxazolyl, isothiazolyl, 4,5, 6, 7-tetrahydrobenzisoxa• · «*·· ·· · ··· zol nebo jejich thieno-, pyridino- nebo benzo-anelované deriváty, přičemž uvedená aromatická skupina nebo heteroaromatická skupiny mohou být jednou až dvakrát substituované substituenty zvolenými z množiny zahrnující fluor, chlor, brom, jod, OH, CF₃, -NO₂, CN, (C₁-C₈) -alkoxy, (C₁-C_g)-alkyl, NH₂, -NH-R⁹, -N(R⁹)R¹⁰, CHO, -COOH, -COOR¹¹, -(C=O)-R¹², (0χ-06) -alkylOH, (C1-C6)-alkyl (-0H)-fenyl, (0χ-06)-alkyl-CF3, (Cx-C6)alkyl-NO2, (0χ-06)-alkyl-CN, (0χ-0θ) -alkyl-NH2, (Cx-C6)alkyl-NH-R⁹, (0χ-0₆)-alkyl-N (R⁹) R¹⁰, (C₁-C₆) -alkyl-CHO, (C₁-Cg) -alkyl-COOH, (0_χ-0₆) -alkyl-COOR¹¹, (0χ-06) -alkyl(C=O) -R¹², -O-(C1-C₆)-alkyl-OH, -O-(C₁-C₆)-alkyl-CF₃,

-O- (C_x-Cg) -alkyl-NO₂, -O- (C_x-C₆) -alkyl-CN, -O- (C₁-C₆) alkyl-NH₂, -O-(Ο_χ-Ο₆)-alkyl-NH-R⁹, -0-(Cx-C6)-alkylN(R⁹)R¹⁰, -O^aíkyl-CHO, -O-(Cx-C₆)-alkyl-COOH, -0(^Cx-C₆) -alkyl-COOR¹¹, -O- (Οχ-Ο6) -alkyl- (C=0) -R¹², -N-SO3H,

-S0₂-CH₃, - (Ο_θ-Ο₆)-alkyl-pyridyl, -O- (Ο_χ—C_g) -alkyl-0(Ο_χ-Ο₆) -alkyl-fenyl, - (Οθ-Ο_θ)-alkyl-fenyl, přičemž fenylové zbytky mohou být až dvakrát substituované substituenty zvolenými z množiny, zahrnující F, Cl,

CF₃, OCF₃, (Ο_χ-Ο₆) -alkyl a -O-(Ο_χ-Ο₆)-alkyl, a v alkylových zbytcích mohou být jeden nebo více atomů vodíku nahrazeny fluorem, s výhradou spočívající v tom, že C a D nemají současně následující významy:

C = fenyl a D = fenyl, C = fenyl a D = pyridyl,

C = pyridyl a D = fenyl, C = pyridyl a D = pyridyl,

3 4

R , R , R , R nezávisle jeden na druhém znamenají fluor, chlor, brom, jod, skupinu OH, skupinu CF₃-N0₂, CN, (C_x-C₈) -alkoxy, (0_χ-0_θ)-alkyl, NH₂, -NH-R⁹, -N(R⁹)R¹⁰, CHO, -COOH, -COOR¹¹, -(C=O)-R¹², (Οχ-Ο6)-alkylOH, (Cx-C6)-alkyl (-0H)-fenyl, (Οχ-Ο6) -alkyl-CF3, (Οχ-Ο6)alkyl-NO2, (Cx-Cg)-alkyl-CN, (Οχ-Ο6) -alkyl-NH2, (Οχ-Ο6)alkyl-NH-R⁹, (Οχ-Ο_θ)-alkyl-N (R⁹) R¹⁰, (C_x-C₆)-alkyl-CHO, (C_x-C₆)-alkyl-COOH, (Ο_χ-Ο₆)-alkyl-COOR¹¹, (Ο_χ-Ο₆)-alkyl• · (C=0)-R¹², -O- (Cj^-Cg) -alkyl-OH, -O-(C₁-C₆)-alkyl-CF₃,

-O- (C₁-C₆) -alkyl-NO₂, -O- (C^-Cg) -alkyl-CN, -O-(C₁-C₆)alkyl-NH₂, -O- (C₁-Cg) -alkyl-NH-R⁹, -O- (q-Cg) -alkylN(R )R , -O-rHŤKyl-CHO, -O-(C^CJ -alkyl-COOH, -0(q-Cg) -alkyl-COOR¹¹, -O- (C^-Cg) -alkyl- (C=0) -R¹², -N-SO₃H, -SO₂-CH₃, -O-(C_x-Cg)-alkyl-O-(C₁-Cg)-alkyl-fenyl, přičemž v alkylových zbytcích mohou být jeden nebo více atomů vodíku nahrazeny fluorem·,

12

R až R znamenají nezávisle jeden na druhem vodík, (Ci-Cg) -alkyl, jakož i jejich farmaceuticky přijatelných solí a jejich fyziologicky funkčních derivátů.

Výhodné jsou sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém jeden nebo více zbytků má, popřípadě mají následující významy

C znamená fenyl, pyridyl, thienyl, furyl, pyrimidyl, indolyl, thiazolyl, Ímidazolyl, kumarinyl, ftalimidyl, chino yl, piperazinyl, tetrazolyl, triazolyl, oxazolyl, isoxazolyl, isothiazolyl nebo jejich benzoanelované deriváty, přičemž uvedená aromatická skup< ina nebo uvedené heteroaromatické skupiny mohou být jednou nebo dvakrát substituované substituenty zvolenými z množiny, zahrnující fluor, chlor, brom, jod, OH, CF₃, -N0₂, CN, (CJ-Cg)-alkoxy, (C₁-C₈)-alkyl, C₃-C₆-cykloalkyl,

NH₂, CHO, -COOH, OCF₃,

D znamená fenyl, pyridyl, thienyl, furyl, pyrimidyl, indolyl, thiazolyl, Ímidazolyl, kumarinyl, ftalimidyl, chino. yl, piperazinyl, tetrazolyl, triazolyl, oxazolyl, isoxazolyl, isothiazolyl nebo jejich benzoanelované deriváty, přičemž uvedená aromatická skup ina nebo uvedené heteroaromatické skupiny mohou být jednou nebo dvakrát substituované substituenty zvolenými z množíφ · • · ny, zahrnující fluor, chlor, brom, jod, OH, CF₃, -N0₂, CN, (C₁-C₈)-alkoxy, (C^-Cg)-alkyl, C₃-C_g-cykloalkyl, nh₂, CHO, -COOH, ocf₃, s výhradou spočívající v tom, že C a D nemají současně následující významy:

C = fenyl a D = fenyl, C = fenyl a D = pyridyl,

C = pyridyl a D = fenyl, C = pyridyl a D = pyridyl,

R , R , R , R znamenají nezávisle jeden na druhém vodík, fluor, chlor, brom, jod, OH, CF₃, OCF₃, N0₂, CN, (C₁-C₈)-alkoxy, (0_χ-0_θ)-alkyl, C₃-C_g-cykloalkyl, NH₂, q Q 1 A 11 19

-NH-R , -N(R )R , CHO, -COOH, -COOR , -(C=O)-R , přičemž v alkylových zbytcích mohou být jeden nebo více atomů vodíku nahrazeny fluorem,

12

R až R nezávisle jeden na-druhém znamenají vodík, (C₁-C₈) -alkyl, jakož i jejich farmaceuticky přijatelné soli a jejich fyziologicky funkční deriváty.

Obzvláště výhodné jsou sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém jeden nebo více zbytků má, popřípadě mají následující významy:

C znamená fenyl, pyridyl, thienyl, pyrimidyl, indolyl, thiazolyl, chinoyl, oxazoiyl, isoxazolyl, přičemž uvedená aromatická skupina a uvedené heteroaromatické skupiny mohou být jednou nebo dvakrát substituované substituenty zvolenými z množiny zahrnující fluor, chlor, brom a (C₁~C₈)-alkyl,

D znamená fenyl, pyridyl, thienyl, pyrimidyl, indolyl, thiazolyl, chinoyl, imidazolyl, thiazolyl, oxazoiyl, isoxazolyl, přičemž uvedená aromatická skupina nebo uvedené heteroaromatické skupiny mohou být jednou nebo dvakrát substituované substituenty zvolenými z množiny zahrnující fluor, chlor, brom a (C₁-C₈) -alkyl, • ♦ · · • · s výhradou spočívající v tom, že C a D nemají současně následující významy:

C - fenyl a D = fenyl, C = fenyl a D = pyridyl,

C = pyridyl a D = fenyl, C = pyridyl a D = pyridyl,

R¹,R²,R³,R⁴ znamenají nezávisle jeden na druhém vodík, fluor, chlor, brom, jod, OH, CF₃, OCF₃, N0₂, CN, (C₁-C₈)-alkoxy, (C^-Cg)-alkyl, C₃-C_g-cykloalkyl, NH₂, -NH-R⁹, -N(R⁹)R¹⁰, CHO, -COOH, -COOR¹¹, -(C=O)-R¹², přičemž v alkylových zbytcích mohou být jeden nebo více atomů vodíku nahrazeny fluorem,

12

R až R nezávisle jeden na druhém znamenají vodík, (Ο^-Οθ) -alkyl, jakož i jejich farmaceuticky přijatelné soli.

Pod pojmem alkyl se zde rozumí přímé nebo rozvětvené uhlovodíkové řetězce.

Vynález se dále týká způsobu přípravy sloučenin obecného vzorce I, jehož podstata spočívá v tom, že probíhá podle následujícího reakčního schématu:

• « • · • * · · «··· ·· · · · · • · ··· · ··· ·

Způsob A Reakční schéma 1

R¹

VII. Enantiomemí deriváty • ·

14*1

Sloučeniny typu IV se získají tak, že se o-, m- nebo p-substituované imine typu II uvedou do reakce s ketonem

III. Tato reakce může být například provedena smíšením obou sloučenin bez rozpouštědla nebo ve vhodném rozpouštědle, jakým je ethanol, tetrahydrofuran, toluen, diglym nebo tetradekan, a následným zahřátím na teplotu od 20 do 150 °C.

Keto-sloučeniny typu IV se redukují na hydroxy-sloučeniny typu V ve vhodném rozpouštědle, jakým je například methanol, tetrahydrofuran nebo směs tetrahydrofuranu a vody, za použití borohydridu sodného nebo jiného vhodného redukčního činidla při teplotě mezi -30 a 40 °C. Při této redukci se získají jako reakční produkty až čtyři směsi izomerů (racemáty). Jednotlivé racemáty mohou být vzájemné odděleny frakční krystalizací nebo chromatografií na silikagelu.

Takto získané racemické sloučeniny typu V mohou být dále rozděleny na své enantiomery. Štěpení racemátú V na enantiomery typu VII může být provedeno chromatografií na sloupci chirálního materiálu nebo postupem známým z literatury, který spočívá v použití opticky aktivních pomocných látek (viz. J.Org.Chem.44, 1979, 4891).

Pro lékařské použití jsou obzvláště vhodné farmaceuticky přijatelné soli vzhledem k tomu, že mají ve srovnání s výchozími sloučeninami, popřípadě bázemi vyšší rozpustnost ve vodě. Tyto. soli musí mít farmaceuticky přijatelný anion nebo kation. Vhodnými farmaceuticky přijatelnými adičními solemi sloučenin podle vynálezu s kyselinami jsou soli anorganických kyselin, jakými jsou například kyselina chlorovodíková, kyselina bromovodíková, kyselina fosforečná, kyselina metafosforečná, kyselina dusičná, kyselina sulfonová a kyselina sírová, jakož i soli organických kyselin, jakými jsou například kyselina octová, •« · · ·» • « ♦ · ·« · » · · « · * · · · ··· « ·««··· · .» ··> · · · kyselina benzensulfonová, kyselina benzoová, citrónová, kyselina ethansulfonová, kyselina kyselina glukonová, isothionová, kyselina kyselina maleinová, methansulfonová, p-toluensulfonová, trifluoroctová. Pro kyselina mléčná, kyselina kyselina kyselina fumarová, kyselina glykolová, kyselina laktobionová, jablečná, kyselina jantarová, vinná a kyselina kyselina kyselina lékařské účely se obzvláště výhodně používá sůl kyseliny chlorovodíkové. Vhodnými farmaceuticky přijatelnými bázickými solemi jsou amonné soli, soli alkalických kovů (například sodné soli a draselné soli) a soli kovů alkalických zemin (hořečnaté soli a vápenaté soli).

Soli s farmaceuticky nepřijatelným aniontem patří rovněž do rozsahu vynálezu jako potřebné meziprodukty pro přípravu nebo čistění farmaceuticky přijatelných solí nebo/a pro použití při neterapeutických aplikacích , například při aplikacích in-vitro.

Zde použitý výraz fysiologicky funkční derivát označuje každý fyziologicky přijatelný derivát sloučeniny podle vynálezu obecného vzorce I, například ester, který je schopen při podání savci, · například člověkovi, vytvořit (přímo nebo nepřímo) sloučeninu obecného vzorce I nebo její aktivní metabolit.

K fyziologicky funkčním derivátům se počítají také prekurzory sloučenin podle vynálezu. Takové prekurzory mohou být metabolizovány in-vivo na sloučeniny podle vynálezu. Tyto prekurzory mohou být samotné farmakologicky účinné nebo jsou farmakologicky neúčinné.

Sloučeniny podle vynálezu mohou existovat v rozličných polymorfních formách, například jako amorfní a krystalické polymorfní formy. Všechny takové polymorfní formy sloučenin » « • · · • · • '«•V ·· »· »· * »· podle vynálezu spadají do rámce vynálezu a jako takové představují další předmět vynálezu.

Dále použité odkazy na sloučeninu nebo sloučeniny obecného vzorce I se vztahují jak na výše popsané sloučeniny obecného vzorce I, tak i na jejich soli, solváty a fyziologicky funkční deriváty.

Požadované množství sloučeniny obecného vzorce I, které je nezbytné k dosažení žádoucího biologického účinku, je závislé na celé řadě faktorů, například na použité specické sloučenině obecného vzorce I, na zamýšleném použití, na způsobu podání a na klinickém stavu pacienta. Obecně leží denní dávka v rozmezí od 0,3 do 100 mg (typicky od 3 do 50 mg) na den a kilogram tělesné hmotnosti pacienta, například 3 až 10 mg/kg/den. Intravenózní dávka se může například pohybovat v rozmezí od 0,3 do 1,0 mg/kg, přičemž tato dávka může být vhodně podána jako infuze 10 až 100 ng za minutu na kilogram tělesné hmotnosti pacienta. Vhodné infuzní roztoky pro tyto účely mohou například obsahovat 0,1 ng až 10 mg, typicky 1 ng až 10 mg účinné sloučeniny v jednom mililitru infuzního roztoku. Jednotlivé dávkové formy mohou například obsahovat 1 mg až 10 g účinné sloučeniny.

Takto mohou ampule pro injekce obsahovat například 1 mg až 100 mg účinné sloučeniny, zatímco formulace jednotkových dávek pro perorální podání, jakými jsou například tablety nebo kapsle, mohou například obsahovat 1,0 až 1000 mg, typicky 10 až 600 mg, účinné sloučeniny. V případě farmaceuticky přijatelných solí vztahují se výše uvedené hmotnostní údaje na hmotnost benzothiazepinového iontu odvozeného od uvedené soli.

Za účelem profylaxe nebo léčení výše uvedených stavů mohou být sloučeniny obecného vzorce I použity samotné, avšak výhodně jsou formulovány společně s farmaceuticky přijatelným nosičem do formy farmaceutické kombinace. Použitý nosič musí být samozřejmě přijatelný v tom smyslu, že je kompatibilní s ostatními složkami kompozice a není škodlivý pro zdraví pacienta. Tento nosič může být pevná látka nebo kapalina anebo obojí a je výhodně formulován s účinnou sloučeninou do jednotkové dávkové formy, jakou je například tableta, která může obsahovat 0,05 až 95 % hmotn. účinné sloučeniny. Ve farmaceutické kompozici mohou být přítomné také další farmaceuticky aktivní látky, včetně dalších sloučenin obecného vzorce I.

Farmaceutické kompozice podle vynálezu mohou být připraveny metodami známými ve farmaceutickém průmyslu, které v podstatě spočívají v tom, že se účinné sloučeny smísí s farmaceuticky přijatelnými nosičovými látkami nebo/a pomocnými látkami.

Farmaceutickými kompozicemi podle vynálezu jsou takové kompozice, které jsou vhodné pro orální, rektální, topické, perorální (například sublingvální) a parenterální (například subkutánní, intramuskulární, intradermální nebo intravenózní) podání, i když ten nejvhodnější způsob podání bude v každém jednotlivém případě záviset na druhu a závažnosti stavu, který má být léčen, a na typu použité sloučeniny obecného vzorce I. Do rozsahu vynálezu patří také dražeované formulace a dražeované formulace s prolongovaným uvolňováním účinné látky. Výhodné jsou formulace, které jsou odolné vůči účinku kyselin a žaludečních šťáv. Vhodné materiály pro povlaky odolné proti účinku žaludečních šťáv zahrnují acetát-ftalát celulózy, polyvinylacetát-ftalát, hydroxypropylmethylcelulosoftalát a aniontové polymery kyseliny methakrylové a methylesteru kyseliny methakrylové.

Vhodné farmaceutické sloučeniny pro orální podání mohou být v separátních jednotkách, jakými jsou například, • ♦ • · · · ··· ·· · ·· ·· ··· · ··· · ······ ·· ·· ·· · kapsle, oplatkové kapsle, cucavé tablety nebo tablety, které obsahují vždy určité množství sloučeniny obecného vzorce I, nebo mohou být ve formě prášku, granulátu, roztoku nebo suspenze ve vodné nebo nevodné kapalině anebo ve formě emulze typu olej-ve-vodě nebo typu voda-v-oleji. Tyto kompozice mohou být, jak již bylo uvedeno, připraveny každou vhodnou farmaceutickou metodou, která obsahuje stupeň, ve kterém se účinná látka a nosič (který může být tvořen jednou nebo více dodatečnými složkami) uvedou do vzájemného styku. Obecně se uvedené kompozice připraví rovnoměrným a homogenním smíšením účinné látky s kapalným nebo/a jemně zrněným pevným nosičem, načež se získaný produkt případně formuje. Takto může být například tableta připravena tak, že se prášek nebo granulát sloučeniny obecného vzorce I slisuje nebo formuje případně společně s jednou nebo více dodatečnými složkami. Lisované tablety mohou být připraveny tabletováním ve vhodném tabletovacím stroji sloučeniny obecného vzorce I v tekoucí formě, jakou je například prášek nebo granulát, po případném smíšení s pojivém, maziven, inertním ředidlem nebo/a jedním nebo několika povrchově aktivními činidly nebo dispergačními činidly. Formované tablety mohou být připraveny formováním ve vhodném stroji práškové· sloučeniny obecného vzorce I zvlhčené inertním kapalnými ředidlem.

Farmaceutické kompozice, které jsou vhodné pro perorální (sublingvální) podání, zahrnují cucavé tablety, které obsahují sloučeninu obecného vzorce I společně s chuťovou látkou, kterou je obvykle sacharóza a arabská guma nebo tragant, a pastilky, které obsahují sloučeninu obecného vzorce I v inertním základu, jakým je například želatina a glycerin nebo sacharóza a arabská guma.

Vhodné farmaceutické kompozice pro parenterální podání výhodně zahrnují sterilní vodné přípravky sloučeniny obecného vzorce I, které mají výhodně v krvi zamýšleného • · · · · · • « · · · • · · · • · · · · ···· · · · · příjemce isotonický charakter. Tyto přípravky se výhodně podávají intravenózně, i když může být použito i subkutánní podání, intramuskulární podání nebo intradermální podání ve formě injekce. Tyto přípravky mohou být výhodně připraveny tak, že se sloučenina obecného vzorce I smísí s vodou a takto získaný roztok se sterilizuje a isotonizuje vzhledem ke krvi příjemce. Injikovatelné kompozice podle vynálezu obecně obsahují 0,1 až 5 % hmotn. účinné sloučeniny.

Vhodné farmaceutické kompozice pro rektální podání jsou tvořeny čípky obsahujícími jednotkovou dávku. Tyto čípky mohou být připraveny tak, že se sloučenina obecného vzorce I smísí s jedním nebo několika obvyklými pevnými nosiči, například s kakaovým máslem a získaná směs se potom formuje do požadovaného tvaru.

Vhodnými farmaceutickými kompozicemi pro topické podání na pokožku jsou například mast’, krém, lotion, pasta, sprej, aerosol nebo olej. Jako nosiče mohou být použity vaselína, lanolin, polyethylenglykol, alkoholy a kombinace dvou nebo několika těchto látek. Účinná sloučenina se v těchto kompozicích nachází v koncentraci od 0,1 do 15 hmotn.%, například v koncentraci od 0,5 do 2 % hmotn., vztaženo na hmotnost kompozice.

Rovněž je možné transdermální podání. Vhodné farmaceutické kompozice pro transdermální podání mohou být ve formě jednotlivých náplastí, které jsou vhodné pro dlouhodobý těsný styk s pokožkou pacienta. Takové náplasti vhodně obsahují účinnou látku rozpuštěnou v případně pufrovaném vodném nebo/a dispergovanou v adhezivu nebo dispergovanou v polymeru. Vhodná koncentrace účinné látky činí asi 1 až 35 %, výhodně asi 3 až 15 %. Jednu ze zvláštních možností topického podání účinné látky představuje elektrotransport nebo iontoforéza účinné látky, který je například popsán v publikaci Pharmaceutical • · « · · ·

Research, 2(6):316(1986).

Vynález se vztahuje na sloučeniny obecného vzorce I ve formě jejich racemátů, racemických směsí a čistých enantiomerů, jakož i na jejich diastereomery a jejich směsi.

Alkylové, alkenylové . a alkinylové zbytky v substituentech r\r²,R³,R⁴ mohou mít jak přímý, tak i rozvětvený řetězec.

Sloučeniny obecného vzorce I a jejich farmaceuticky přijatelné soli a jejich fyziologicky funkční deriváty se vyznačují příznivým účinkem na metabolismus lipidů. Tyto sloučeniny mohou být použity samotné nebo v kombinaci s dalšími účinnými látkami snižujícími hladinu lipidů. Tyto sloučeniny se tedy hodí pro profylaxi a zejména pro léčení poruch metabolismu lipidů, zejména pro léčení hyperlipidemie. Sloučeniny obecného vzorce I se rovněž hodí pro ovlivnění hladiny cholesterolu v krevním séru, jakož i pro prevenci a léčení arteriosklerotických stavů.

Následující testy dokládají farmakologickou účinnost sloučenin podle vynálezu.

Studium biologických účinků sloučenin podle vynálezu bylo provedeno na základě stanovení inhibice absorpce [³H] -taurocholátu v membránových měchýřcích řásněné vystýlky kyčelníku králíků. Tento inhibiční test byl proveden následujícím způsobem.

1. Příprava membránových měchýřků kyčelníku králíků řásněné vystýlky

Příprava membránových měchýřků řásněné vystýlky ze ··«· ·· · · · · • · * · * · ·· • « · · · · · · · · ······ ·· ·· ·· · střevních buněk tenkého střeva byla provedena tak zvanou Mg²-srážecí metodou. Králičí samečkové (Neuseeland, tělesná hmotnost 2 až 2,5 kg) byli usmrcení intravenózní injekcí 0,5 ml produktu T61, což je vodný roztok 2,5 mg tetrakain-HCl, 100 mg embutramidu a 25 mg mebezoniumjodidu. Zvířatům bylo vyjmuto tenké střevo, které bylo potom propláchnuto ledově chladným fyziologickým roztokem. K přípravě membránových měchýřků řásněné vystýlky bylo použito koncových sedm desetin tenkého střeva (měřeno v orál-rektálním směru, t.j. koncový kyčelník, který obsahuje aktivní na Na⁺ závislý transportní systém kyseliny žlučové). Střeva se potom v umělohmotných sáčcích zmrazí v kapalném dusíku při teplotě -80 °C. Za účelem přípravy membránových měchýřků byla . zmražená střeva rozmražena na vodní lázni s teplorou 30 °C. Sliznice střeva byla seškrábána a suspendována v 60 ml ledově chladného

Tris/HCl-pufru (pH 7,1): 300 nM mannitu, 5mM EGTA, 10 mg/1 fenylmethyl-sulfonylchloridu, 1 mg/1 trypsinového inhibitoru z fazolových bobů (32 U/mg) , 0,5 mg/1 trypsinového inhibitoru z hovězích plic (193 U/mg), 5 mg/1 bacitracinu. Po zředění 300 ml ledově chladné destilované vody se směs homogenizuje za použití mixéru Ultraturrax (18-Stab, IKA Werk Staufen, Spolková republika Německo) po dobu 3 minut při 75% výkonu mixéru a za chlazení ledem. Po přidání 3 ml 1M roztoku chloridu hořečnatého (koncová koncentrace 10 mM) se směs · ponechá stát přesně po dobu 1 minuty při teplotě 0 °C. Po přidání iontů Mg⁺ agregují a srážejí se buněčné membrány s výjimkou mebrán řásněné vystylky. Po 15 minutovém opdstředění při 3000 x g (5000 otáček za minutu, SS-34-rotor) byl sediment odstraněn a supernatant, který obsahuje membrány řásněné vystýlky, byl odstřeďován po dobu 30 minut při 48000 x g (20000 otáček za minutu, SS-34-rotor). Supernatant byl odveden a sediment byl opětovně suspendován v 60 ml 12 nM Tris/HCl-pufru (pH 7,1): 60 mM mannitu, 5mM EGTA za použití Potter-Elvejhemova homogenizátoru (Braun, Melsungen, 900 otáček za minutu). Po ····*·» ·· ·· ·· · přidání 0,1 ÍM roztoku chloridu hořečnatého a 15 minutové inkubační době při teplotě 0 °C byla získaná směs opětovně odstřeďována po dobu 15 minut při 3000 x g. Supernatant byl potom znovu odstřeďován po dobu 30 minut při 48000 x g (20000 otáček za minutu, SS-34-rotor). Sediment byl potom vyjmut 30 ml 10 mM Tris/Hepes-pufru (pH 7,4):300 mM mannitu a získaná směs byla potom opětovně suspendována až k dosažení homogeního stavu v Potter-Elvejhemově homogenizátoru při 1000 otáčkách za minutu. Po 30 minutách odstřeďování při 48000 x g (20000 otáček za minutu, SS-34-rotor) byl sediment vyjmut v 0,5 až 2 ml Tris-Hepes-pufru (pH 7,4):280 nM mannitu (koncová koncentrace 20 mg/ml) a resuspendován pomocí tuberkulinové injekční stříkačky s kalibrem jehly 27. Měchýřky byly buď bezprostředně po ukončení přípravy použity pro transportní studii nebo byly přechovávány ve 4 mg podílech při teplotě -196 °C v kapalném dusíku.

2. Inhibice Na⁺-závislé absorpce [³H]-taurocholátu v membránových měchýřcích řásněné vystýlky kyčelníku

Absorpce substrátu do výše popsaných membránových měchýřků řásněné vystýlky byla stanovena pomocí tak zvané membránové filtrační techniky. 10 mikrolitrů suspenze měchýřků (100 mikrogramů proteinu) bylo ve formě kapky odpipetováno na stěnu polystyrénové inkubační trubičky (11 x 70 mm), která obsahuje inkubační médium s odpovídajícími ligandy (90 mikrolitrů). Toto inkubační médium obsahuje 0,75 mikrolitrů = 0,75 μθί[ ³H (G)] -taurocholátu (specifická aktivita: 2,1 Ci/mMol), 0,5 mikrolitrů lOmM taurocholátu,

8,75 mikrolitrů sodík-transportního pufru (10 mM Tris/Hepes (pH 7,4), 100 mM mannitu, 100 mM NaCl) (Na-T-P), popřípadě 8,75 mikrolitrů draslík-transportního pufru (10 mM Tris/Hepes (pH 7,4), 100 mM mannitu, 100 mM KC1) (K-T-P) a 80 mikrolitrů příslušného inhibitorového roztoku, který je podle typu experimentu rozpuštěn v Na-T-pufru, popřípadě v K-T-pufru. Inkubační médium bylo zfiltrováno skrze polyvinylidenfluoridový membránový filtr (SYHVLO 4NS, 0,45 mikrometru, 4 mm 0, Millipore, Eschborn, Spolková republika Německo). Smíšením měchýřků s inkubačním médiem bylo nastartováno měření transportu. Koncentrace taurocholátu v inkubační vsázce činila 50 μΜ. Po uplynutí požadované inkubační doby (obvykle 1 minuta) byl transport přerušen přidáním 1 ml ledově chladného ukončovacího roztoku (10 mM Tris/Hepes (pH 7,4), 150 mM KCl) . Vzniklá směs byla potom ihned odsáta při tlaku 2,5 až 3,5 kPa přes membránový filtr z nitrátu celulózy (ME 25, 0,45 mikrometru, průměr 25 mm, Schleicher und Schuell, Spolková republika Německo). Filtr byl potom promyt 5 ml ledově chladného ukončovacího roztoku.

Za účelem měření radioaktivně značeného taurocholátu byl membránový filtr rozpuštěn za použití 4 ml scintilátoru Quickszint 361 (Zinsser Analytik GmbH, Frankfurt, Deutschland) a radioaktivita roztoku byla změřena kapalinovým scintilačním měřením v zařízení TriCarb 2500 (Canberra Packard GMBH, Frankfurt, Spolková republika Německo. Naměřené hodnoty byly získané po kalibraci přístroje pomocí standardních vzorků a po korekci případně se vyskytující chemiluminiscence jako rpm (rozklady za minutu). Kontrolní hodnoty byly byly stanoveny v Na-T-P a v K-T-P. Rozdíl mezi absorpcí v Na-T-P a K-T-P představuje Na⁺-závislý transportní pódii. Jako IC₅₀ byla označena ta koncentrace inhibitoru, při které byl inhibován Na⁺-závislý transportní podíl o 50 % , vztaženo na kontrolní stanovení.

Farmakologická data zahrnují testovou sérii, v rámci které byla zkoumána interakce sloučenin podle vynálezu s intestinálním transportním systémem kyseliny žlučové v koncové části tenkého střeva. Výsledky jsou uvedeny v dále zařazené tabulce 1.

• · ···· ♦· · ··· ··· · · · · · • · · · · · · · · · «····< ♦ · * * ·· ·

Tabulka 1 ukazuje naměřené hodnoty (Biolog.test) inhibice absorpce [ ³H] -taurocholátu v membránových měchýřcích řásněné vystýlky kyčelníku u králíků. Uvedeny jsou kvocienty z hodnot IC_50Na referenční látky, kterou je taurochenodesoxycholát (TCDC) a z příslušné testované látky.

V následující části popisu bude vynález blíže objasněm pomocí konkrétních příkladů jeho provedení, přičemž tyto příklady mají pouze ilustrační charakter a nikterak neomezují rozsah vynálezu, který je jednoznačně vymezen definicí patentových nároků a obsahem popisné části.

Tabulka o

Biolog. Test		0,83		o'
o o +J	187	<100	204	o o v
MS	432,1 M+H‘	X + cm' co T	* X + Σ CM CO* co co	♦ X + CM CO CO co
Sumární vzorec (mol.hmotnost)	O m Z -S “T X 'T- s 2 o X	O o z X V- s £ o X	ω O <n z — X < s £ o Σ2	co o <*) z — X N- n on o £2.
Izomer	=	—	—	₌
Q	c <D Oj	Fenyl	Thiazol-2-yl	Thiazol-2-yl
O	Chinolin-2-yl	Chinolin-2-yl	Phenyl	Phenyl
’Γ tr	X	X	X	X
rt Q£	X	X	X	X
fM tr	X	X	X	X
£	X	X	X	X
»-l Oj	T—	CM	CO	v

• ·

γ- ιο O*

0,22

0,35

0,24

0,66

0.37

204

1

o o

O CN

o

CO co

r°

o o v

O XT r-

XT m

XT co

Ol

r- o CM

xr ω

308,2 M+H‘

·♦ X + CN co CO Ν'

X + CN CO* co N

X + 2 CN CN CO Ν'

* X + Σ CN CN CO n^-

X + 2 CN CO co N

* X + 5 CN Ν' ao co

ZE + CN Ν'* CD CO

X + Σ CN CD* cn CO

V + 2 CN Γ— Ν'

·* X + CN v— Ν’

X + 2 CN Γ—* Ν'

X + C0_ r»’ CM Ν'

♦ X + cq_ co* co Ν'

co O r> z —. s «λ X r8 2 o £2.

O T z —. 8 in X CM 8 02 O 22

O ’Τ z —J 8 X CM 8 00 o 22

O <n z — 8 X ·>- Ol co c« L. o 2/

O n CM Γ σ. 2 η ΤΓ o —

CO O m z 8 & X rs 02 o 2/

o m z — 8 2. X CO 8 2 o 2.

O m z £1 X ⁰⁰ -% 2 ΓΜ CO o

O <Λ Z 8 2, X r- 8 2 o 2

c₂₄h₂₄n<os (416,6)

CD O z —> 8 2 X CD 8 £ o 22

CD O ▼ z — 8 2. X CD «< v— o 22

CM O v i? X ^ω « CM O <2

O £ CM* - 2 Ó

—

Thiazol-2-yl 1

31 c φ fa

c cn fa

c Cli Cm

31 C O fa

31 1 CM o ΓΜ Ξ Le N c CD m

t CN 1 c Ό E >> CL 1 ’Τ

>> > CN 1 C **a .c v_ >> CE i ”T

1 CM 1 c TO E v. >> <E t j >% n ω 2 CD >

1 U0 1 Ο- Ν CO Le 31 e CD E Q t XT ,C\f

31 1 CD 1 O N ca Le 1 >. .e ω E a I N-_ CN

2>> 1 ID 1 75 N ca Le 1 >. O E a 1 XT CN

4,5,6,7-letra-hydro-benz- isoxazol-3-yl

31 1 co 1 c ~o c 0

Fenyl

*>» 1 CN 1 c 75 X o c Le o

*>» 1 CN 1 c 75 X o c Le O

1 co 1 c O c Le O

31 1 co 1 c ó c Le O

>. c ω e Q

>> CM 1 T3 >> X

>> I CN 1 L2 *(_ >, X

1 CN 1 u. >> CL

CN 1 >> X

>> 1 CN 1 TO CL

>» 1 CN 1 σ 'v. CL

1 Cm τό >s CL

>> 1 CN 1 •Ό *u> CL

X

ZE

X

ZE

22

X

23

32

X

ZE

32

X

22

ZE

—

X

ZE

X

ΞΕ

X

3;

X

oř

X

j».

23

X

ZE

X

ZE

X

CD

r-

cd

σ>

CD

-

CN V“

co

XT t—

LT> T^-“ „

CD

T—

co

0.42

0,23

CD

0,19

0,23

0,22

CO ’τ o

0,26

1.02

h» co o

199

<o v—

CD m

CD CO

r-

n CN

t— CO

<D CO

m

ΤΓ CO

CO 00 T”

cn co

co m

ao CD

X + 3 η co co Ν

* X + co co* co T

♦ X + co co CD co

X + CN CD* CD CO

X + CN co CO co

X + CN oo CO CO

X + CO- o O

» X + CN CN CN O

X + CM CN O T

'x a. CN CN O O

X + CN CN O O

X + CN CN O T

* X + CO- o T

• X + Σ co co V

Ο 2 — X CN s □ o 3

O Cm -.7

CO O r> 2 — X r- S % o £2-

CO O O 2 — X rn ao ó d

co O n 2 — X Γη CO GÚ

co o m 2 — X r- S® o £2.

CM O T 2 — S “A X o - S o 3

CO O o 2 O — S O. X CN S £N O 3-

CO O n 2 —. s “i X T- o

CO O m 2 s § o X

CO O <n 2 7 X ’Γ- o 3-

CO O n 2 —, S“1 X 'T- o 3-

o •r 2 — - “1 x o 5 o o 3.

ΓΜ O «e 2 — S “1 X ’Τ «1 ·«— o 3

—

₌

—

=

>

—

₌

>

—

Chinolin-3-yl

3£ 1 co 1 c o c Lc O

>. CN t c o Lc ř-

CM C ω x: H

*>. CN 1 c o Lc 1-

*>» 1 CN 1 C <u ϊ: H

3Š 1 T i O N CD X O 1 >> £ CD E a 1 CO CN

1 CN 1 C CD i: C o jr O 1 co

1 CN 1 C 0) 1 >> £ o 2 1 CD

1 CN 1 c Φ Lc 1 >. i— o 2 1 CO

5-Methyl-thien-2-yl

*>» 1 CN 1 C CD x: 1 >» sz ω 2 1 co

1 3 o fM CD X o _w t >> .£2 ω E a có CO* >.

1 O N ca X o t >s o E 1 I >» LÍJ 1 1 CN lO

Pyrid-2-yl

1 CN 1 p 'v— >S Q.

>x 1 CN 1 22 >. CL

ZX 1 CM 1 >. a

>> 1 CN 1 TD >. 0.

>. 1 CN 1 32 >. CL

>. 1 CN 1 g 0-

>v t CN 1 TJ ‘v_ 0-

1 CN 1 tj 'u >M X

>Λ 1 CN 1 tj >> X

>. 1 CN 1 ’u_ CL

1 CN 1 2 •u. Q_

>s CM 1 32 >% CL

>> 1 CN 1 32 CL

X

x-

X

A-

X

x

X

o

o CN

V“ CN

CN CN

CO CN

Ν' CN

co CN

CO CN

r~- CN

CD CN

σ> CN

o co

co

CN CO

• ·

0,24

0,53

0,65

090

0,87

0,23

0,74

0,22

135

<Ν Q0

cn m

00 r* τ-

O CM

T r-

CM

O CM T“

m O)

CO CM

cn CT

o co v—

1

<D o CN

X 4- 2 co. I-’ T

-* X + ν cn CO Τ

* X + 2 co’ c- co

X + Σ co co' co T

X + co co ▼— v

* X + 2 CN CN CO T

X + Z> CN CN CO T

* X + Σ co co T T

32 + 2 co cn T T

X + X CN. co’ CO co

X + co co’ T T

* X + T co’ -τ

X + CN i-J ao CO

-¼ X + CN CN T

co O 'C z — a to. x co ’Τ χ— ™ ’Τ* ο S

CO Γ) Ο tri ζ — a to. X -r- a to o 2j

PM O •V z —s-v X cn ΓΜ o £2

PM O τ z s co; X CN Sto o X

co ΓΜ O n z — s^. X r- ’Τ T“ PM -* o S

co cn o Iri z —- S to. x -<- Sto o X

CO O tri z — S to. X -ίa 2 o X

PM O z — 8 <O. X CN o X

PM O z — a to. X co «0 XT γμ 2t o Xj

o iri z — a to. X cn n CO b <2

*T o tri z —a to. X lO aj o X

ΓΝ O tri . z — a to. X CO T” o S

PM O z —a to. X co o £2

O x z — a to. x o - S o S

Ίχ 1 CN 1 Ο Ν C0 t >» £ ω Ε b 1 to τ’

>Λ 1 cn 1 o N CO lc 1 >* CZ o E b 1 T cn

N 1 O N CO X O

1 >s C Φ U-l >- 22 £ N CD CO T X T O co .£2

>. 1 CN Č. CD JO *T X o £ 5$ 1 co

>> 1 co 1 o N co £ t >. XC ČD E b Ť CN

>> 1 CO 1 O N CO r— t >> .C O E b 1 T CN

1 co 1 o N CO X o w 1 c CD Ο- ι cn

1 co t o N CO X o w ’ V >, c ω <— Ο- ι tn

1 CN 1 O N ca TJ E l co 1 >» £ <D X i- >·

t T 1 o N co X o <n t >. S E b 1 iO. co' >,

1 Ί- ο N co X o (Λ >> o E b I to. co' >-

t co 1 O N CO X o .E2 1 >> £ Φ 2 1

1 CN 1 O TJ c

Pyrid-2-yl

>> 1 CN 1 32 \_ >. CL

>, 1 CN 1 a >. CL

>, 1 CN t a ’u- >. CL

>x 1 CN 1 32 >> 0,

1 CN < 32 >s o

>S i CM t Ή >s CL

>s 1 CN 1 32 >, CL

>s 1 CM 1 TJ CL

>> 1 CM 1 TJ ’l_ CL

I CN 1 Ό >> G

>. 1 CN 1 TJ CL

>. CN σ >, CL

;» 1 CN 1 't. >. CL

X

32

X

32

X

ZE

2E

;r

X

PM O z 1 CN

X

ΓΜ O z 1 CM

Psi X z 1 CN

X

fM O z 1 CN

<N X z 1 CN

33

X

32

X

ZE

X

X .

X

32

X

CO η ......-

T co

ΙΩ co

co co

r- co

co co

cn co

o τ

'Γ— NT

CN T

CO T

N- ΤΓ

cn T

CO v

0,35	08'0	t— i— o*	0,79	0,52	o ’Γ o’ ·			0,31
210	04	E ra ra _c o co	CO	<o CO	E ra ra JO o ω	Γ- ΟΟ	O	<o tn T—	O	tn co	co t—
387,2 M+H*	X + CO co’ -'T	* X + z> co CN O V	♦ X + CN O* CO T	♦ X + CN o CO V	♦ X 4· CN o CO N	X + Σ CN CO Γ- η	X + CN CO to	X + CN co’ co co	♦ X + CN CN to	* X + CN < 05 T	«2 *X co + 00 2 Ν’
O to 2 — S « X CD γμ 03 «Μ Χλ o £2-	PN O Λ 2 — S W X in V T“ pm o 23-	PN O «η 2 —a to_ x -- a 2 o 23	CO O ďl 2 —· a to X 05 a £ o 23	CO o tn 2 — a ω X 05 S£: O 23	CO O irt 2 —J a <o X 05 a o 23	PN O «<r 2 — a y. X CN <N b~ Ó2	PN O v 2 n LL — a to_ X O o co ó iS	ΓΝ O m 2 — a 'T X i— a £2 o £2	PN O ιΛ 2 O — a X CN o> -r- o 52	CO o to 2 — S ω X N· a 2 o 23	CO ro O T x—- 2 τ PN PN X CN a 2 o 23
				=	—
1 -Methyl-1,2,4-triazol-5-yl i	“>% 1 Ύ o IN ra X o 1 >» £ ra Ξ Q 1 in CN	>. có 1 o IN ra X o .52 1 >. x: ra Z> 1 <n	1 >x 1 N 1 32 ’ι_ >x CL CN >> 1 1 O 8 2 ra 4 £	4-Methyl-2-pyrid-4-yl- thiazol-5-yl	4-Melhyl-2-pyrid-4-yl- thiazol-5-yl	7— t co 1 o IN ra X o (Λ	5-Methyl-3-(3-trifluormethyl- fenyl)isoxazol-4-yl	1 co 1 O IN ro X o J2	1 tn ~ • >· >2 φ o LJ ^N ra . X O ° X ’T O >N co E	1 >, 4 32 *k_ >% CL CN > 1 1 to J=⁵ o <D N 2 .3 4£	c Φ Cl
Pyrid-2-yl	>s 1 CN 1 32 u ί- Ο.	>> t CN 1 32 'k- >, G	>> 1 CN 1 2 \_ >, Q	1 CN 1 O 'u. Ι- Ο-	>> 1 CN 1 g 0-	>, 1 CN 1 32 >s Q	>s 1 CN I T3 t— >. Q	>x 1 CN 1 jo >. CL	>, 1 CN 1 32 >> CL	Z— CN 1 32 >> 0_	I CN 1 O IN ra íc o IN C ra m >>
X	X	X	X	X	X	X	X	X	X	X	, o CN 2 CN
X	C4 X 2 CN	CM X 2 1 CN	X	X	X		X	fN ~r 2 1 CN	PN X 2 t CN	PN X 2 1 CN	X
X	X	X	X	X	X	X	X	X	X	X	X
X	X	X	X	X	X	X	X	22	X	X	X
t— N	co v	σ> v	o to	to	CN to	co to	· tn	to to	co to	Γ- ιο	co to

• ·


153	<o	un m	O co	CM	•	CM
X co +	'N *x X— +	cm *x x- + O 2	<30 +	™ X OJ +	CM *X 04 + 43- Zb	* T X 04 +
<73 <*> O Z ΤΓ s v X 04 i- CO -Τ- Ο z	<73 O Z čď a 3 X o a 2 o Z	<73 O CM z <o -rr ▼— CM X o a 2 o Z	<73 O <n z co a τ X o- R 2 o Z	00 O m z co a ^x a o o Z	(Λ O 0 Z CO a 3 X T- -r O ⁰⁴ X* 0 ZL	<73 n 0 <n Z 03 CM X ’Γa 2 0 Z
=	—	—	—	—	—	—
Fenyl	c 03 Cti	c <23 Cti	c ω Ct\|	3, c <u Cp	3, c 03 Cp	3. c 03 &4
Benzothiazol-2- yi	J c <3 Lc 1 >» X2 <u 2 >. UO 04	1 c 03 O J >, o 03 2 >4 1 I UO CM	1 04 1 O N OT O O N C 03 ω >,	5-Methyl- thiazol-2-yl	5-Methyl- thiazol-2-yl’	3» c ω Lc Ύ CO O v. ž 1 Ol
. O 04 Z 04	X	X	x	J-	X	X
X	X	X	X	X	X	X
X	X	X	X	X	X	X
X	X	X	X	X	X	X
03	o co	5	04 co	Γ3 CO	v co	UO <O

+j '3 ε

φ υ

Li >φ ε

Ll

Ο

L4

Φ >

Ο ω

'Φ ο

φ

-μ λ<

ο r—i tn Μ >υ >U3 ><η >

>Ν ε

φ >υ •Η >L

CU •3

Li

Φ ε

ο φ

Li

Φ

4J ω

(0 •Η

44	Φ
U3	>
3 •H	3
33	3 44
0	•H Li
'3	3
C	i-H
33	0
Φ •m	Cu Ή
Φ	C
U3	> •H
	+J fl3
Φ	r—1
O	Φ
<—1 3	Ll
JO	3
3	C
44	Φ 33
>	Φ >
JO O	3
'>4 c Φ	Φ •1—1
33
Φ	Ίρ
>	Φ
3	ε o
C	N
•H	1—1
c Φ

4-1 ρί >φ

Ο

C

Ο

4C >υ

Ο ι—4 <η ro υ

Ο ι—1 ω

>ω >Ν

Ή

C '3

Ή >

Ο

CU

Ο tabulky 1 je zřejmé, že sloučeniny obecného vzorce I vykazují dobrou účinnost v rámci snižoní hladiny lipidů.

'3 Ν >

·« ·· • · 4 · • · · • · · * · • · · • · · • · · · • · · ·

Dále bude detailně popsána příprava některých sloučenin podle vynálezu uvedených v tabulce 1, přičemž ostatní sloučeniny z tabulky 1 se připraví analockým způsobem za použití odpovídajících výchozích látek.

Příklad A

a)

K 5,6 g (0,06 molu) pikolinu v 50 ml absolutního tetrahydrofuranu se při teplotě -60 °C po kapkách přidá 38 ml 15% n-butyllithia v n-hexanu. Směs se zahřeje na teplotu místnosti, načež se znovu ochladí na teplotu -60 °C. Ke směsi se potom pomalu po kapkách přidá 8,5 g (0,05 molu) kyseliny 5-methylthiofen-2-karboxylové v 15 ml tetrahydrofuranu, načež se směs zahřeje na teplotu místnosti a při této teplotě se míchá ještě po dobu 1 hodiny. Po přidání 300 ml vody a neutralizaci pomocí 20% vodného roztoku kyseliny citrónové se směs extrahuje 100 ml dichlormethanu (3x), organické fáze se vysuší nad síranem sodným a odpaří za sníženého tlaku. Po chromatografii na silikagelu za použití chromatografické mobilní fáze tvořené směsí n-heptanu a ethylacetátu se získá 2,6 g (24 % teoretického výtěžku) reakčního produktu ve formě nažloutlého oleje.

^ci2^Hii^N0S (217,3), hmotové spektrum: 218,2 M+H⁺.

b)

···· 9 9 » « · « ·· · · · · · • · ··· · » · · « • ·· · · · · ·· «··· · · · · · » · · ml (0,5 molu) benzaldehydu, 47 g (0,5 molu) 2-aminopyridinu a 1 g kyseliny p-toluensulfonové se rozpustí ve 400 ml toluenu a získaný roztok se zahřívá na teplotu varu pod zpětným chladičem po dobu tří hodin za použití odlučovače vody. Roztok se potom ochladí, organická fáze se dvakrát promyje 100 ml vody. Potom se vysuší nad síranem hořečnatým a zahustí za sníženého tlaku. Získaný produkt ve formě oleje se potom destiluje za vakua dosaženého olejovým čerpadlem.

Výtěžek: 73,8 g (81 % teoretického výtěžku) produktu, teplota varu_{Q 2}: 125 °C.

^ci2^Hi2^N2 (182,2), hmotové spektrum: 183,3 M+ H⁺.

c)

(Směs dvou diastereomerů)

2,6 g (12 mmolů) ketonu z příkladu 1 a 2,2 g (12 mmolů) iminu z příkladu lb se rozpustí v 50 ml ethanolu. Po několika minutách se započně vylučovat bezbarvá sraženina. Za účelem dokončení reakce se reakční směs míchá po dobu 48 • ·· · * · * * ·* 9 9 · » »«· ·

9 9 » · · · · ♦ ······ »· ·· · · · hodin při teplotě místnosti. Po ochlazení se draženina odsaje a rektrystalizuje z ethanolu.

Výtěžek: 3,45 g (72 % teoretického výtěžku) produktu, teplota tání: 160 °C.

d)

(příprava všech čtyř možných diastereomerů, viz příklady 27 až 30 v tabulce 1)

3,4 g (8,5 mmolu) keto-sloučeniny z příkladu lc se rozpustí ve směsi 350 ml dichlormethanu, 25 ml methanolu a 8 ml vody, načež se k získanému roztoku přidá 2,4 g borohydridu sodného, načež se získaná směs míchá při teplotě místnosti po dobu 5 hodin. Potom se roztok dvakrát extrahuje vodou a organická fáze se vysuší nad síranem sodným a odpaří. Zbytek po odpaření se chromatografuje na silikagelu za použití chromatografické soustavy tvořené směsí n-heptanu a ethylacetátu v objemovém poměru 1:1. Získají se čtyři racemické sloučeniny ve formě bezbarvých krystalických produktů:

1.frakce: 1,1 g (32 %) silně nepolárního racemátú (Příklad 27),

R_f (ethylacetát/n-heptan)=1:1): 0,37, teplota tání: 115 °C, ^C24^H23^N3^OS (⁴θ1/5), hmotové spektrum (FAB) 402,2 M+H⁺;

···· ·· · · · · • ·· · · · · · • · ··· · ··· · ·!···· ·· · * ·* ·

2. frakce: 0,32 g (9 %) nepolárního racemátu (příklad 28), R_f (ethylacetát/n-heptan)=1:1): 0,30, teplota tání: 134 °C, ^C24^H23^N3^OS <⁴⁰¹'⁵)' hmotové spektrum (FAB) 402,2 M+H⁺;

3. frakce: 0,54 g (16 %) středně polárního racemátu (příklad 29),

R_f (ethylacetát/n-heptan)=1:1): 0,22, teplota tání: 183 °C, ^C24^H23^N3^OS <⁴⁰¹'⁵) ' hmotové spektrum (FAB) 402,2 M+H⁺;

4. frakce: 0,38 g (11 %) polárního racemátu (příklad 30),

R_f (ethylacetát/n-heptan)=1:1): 0,16, teplota tání: 169 °C, ^C24^H2₃N₃OS (401,5), hmotové spektrum (FAB) 402,2 H+H⁺.

Claims

PATENTOVÉ

NÁROKY

1. Sloučeniny obecného vzorce I ve kterém

C znamená fenyl, pyridyl, thienyl, furyl, pyrimidyl, indolyl, thiazolyl, imidazolyl, kumarinyl, ftalimidyl, chino yl, piperazinyl, tetrazolyl, triazolyl, oxazolyl, isoxazolyl, isothiazolyl., nebo jejich thieno- pyridinonebo benzoanelované deriváty, přičemž uvedená aromatická skupina nebo heteroaromatické skupiny mohou být jednou až dvakrát substituované substituenty zvolenými z množiny zahrnující fluor, chlor, brom, jod, OH, CF₃, -N0₂, CN, (C₁-C₈) -alkoxy, (0_χ-0_θ) -alkyl, NH₂, -NH-R⁹, -N(R⁹)R¹⁰, CHO, -COOH, -COOR¹¹, -(C=O)-R¹², (0_χ-0_θ)-alkylOH, (C₁-C₆)-alkyl (-0H)-fenyl, (0_χ-0₆)-alkyl-CF₃, (0_χ-0₆)alkyl-NO₂, (0_χ-0₆)-alkyl-CN, (0_χ-0₆) -alkyl-NH₂, (0_χ-0₆) Q Q 1 Ω alkyl-NH-R, (C₁-C_g)-alkyl-N (R ) R , (C₁-C_g)-alkyl-CHO, (C₁-C_g)-alkyl-COOH, (0_χ-0₆)-alkyl-COOR¹¹, (0χ-06) -alkyl(C=O)-R¹², -O-(C1-C_g)-alkyl-OH, -0-(0_χ-0₆)-alkyl-CF₃,

-0-(C^Cg) -alkyl-N0₂, -O-'(C₁-C_g)-alkyl-CM, -O-(C₁-C_g)• * alkyl-NH , z-O-_x ^(ci~^C6⁾ -alkyl-NH-R⁹, -0- (0χ-06) -alkylN(R )R , -O-/ŠTkyl-CHO, -0” (q-Cg) -alkyl-COOH, -0(C1-C6) -alkyl-COOR¹¹, -O- (0χ-0₆) -alkyl- (C=0) -R¹², -N-SO₃H,

-SO₂-CH₃, -O-(C₁-C_g)-alkyl-O-(C₁-C_g)-alkyl-fenyl, přičemž v alkylových zbytcích mohou být jeden nebo více atomů vodíku nahrazeny fluorem,

D znamená fenyl, pyridyl, thienyl, furyl, pyrimidyl, indolyl, thiazolyl, imidazolyl, kumarinyl, ftalimidyl, chino yl, piperazinyl, tetrazolyl, triazolyl, oxazolyl, isoxazolyl, isothiazolyl, 4,5,6,7-tetrahydrobenzisoxazol nebo jejich thieno-, pyridino- nebo benzo-anelované deriváty, přičemž uvedená aromatická skupina nebo heteroaromatické skupiny mohou být jednou až dvakrát substituované substituenty zvolenými z množiny zahrnující fluor', chlor, brom, jod, OH, CF₃, -N0₂, CN, (0_χ-0_θ)-alkoxy, (C₁-C₈)-alkyl, NH₂, -NH-R⁹, -N(R⁹)R¹⁰, CHO, -COOH, -C00R¹¹, -fc=O)-R¹², (C_x-C₆) -alkylOH, (C_x-C₆)-alkyl (-0H)-fenyl, (0_χ-0_θ)-alkyl-CF₃, (0_χ-0₆)alkyl-NO₂, (0_χ-0₆)-alkyl-CN, (C_x-C₆) -alkyl-NH₂, (C_x-C₆)Q Q Ί Π alkyl-NH-R, (C_x-C₆) -alkyl-N (R ) R , (C_x-C₆)-alkyl-CHO, (C_x-C₆)-alkyl-COOH, (0_χ-0₆) -alkyl-COOR¹¹, (0χ-06) -alkyl(C=0)-R¹², -O- (Cx-C₆) -alkyl-OH, -0-(0_χ-0_θ)-alkyl-CF₃,

-0-(C_x-C₆)-alkyl-N0₂, -0- (0_χ-0_θ) -alkyl-CN, -O-(C_X-C₆)alkyl-NH₂, -0- (C_x-C₆) -alkyl-NH-R⁹, -O-(Cx-C6)-alkylN(R⁹)R¹⁰, ^rfe*kyl -CHO, -0-(Cx-Cg)-alkyl-COOH, -0(C_x-C₆) -alkyl-COOR¹¹, -0- (Cx-C6) -alkyl- (C=0) -R¹², -N-SO3H, -SO₂-CH₃, - (C₀-C_g) -alkyl-pyridyl, -O-(C_x-C_g)-alkyl-O(0_χ-0₆) -alkyl-fenyl, - (Οθ-Cg)-alkyl-fenyl, přičemž fenylové zbytky mohou být až dvakrát substituované substituenty zvolenými z množiny, zahrnující F, Cl,

CF₃, OCF₃, (0_χ-0₆) -alkyl a -0-(0_χ-0₆)-alkyl, a v alkylových zbytcích mohou být jeden nebo více atomů vodíku nahrazeny fluorem, s výhradou spočívající v tom, že C a D nemají současně následující významy:

··· ·· · ·· ·· ··· ♦ · » · · ······ ·· ·· * * ·

C = fenyl a D = fenyl, C = fenyl a D = pyridyl,

C = pyridyl a D = fenyl,. C = pyridyl a D = pyridyl,

R¹, R², R³, R^{4 * * * *} nezávisle jeden na druhém znamenají fluor, chlor, brom, jod, skupinu OH, skupinu CF3 -N02, CN, (Cj^-Cg)-alkoxy, (0χ-08)-alkyl, NH2, -NH-R⁹, -N(R⁹)R¹⁰, CHO, -COOH, -COOR¹¹, -(C=O)-R¹², (0χ-0₆)-alkylOH, (0_χ-0_θ)-alkyl(-0H)-fenyl, (0_χ-0₆)-alkyl-CF₃, (0_χ-0₆)alkyl-NO₂, (Ο_χ-Ο₆)-alkyl-CN, (0_χ-0_θ) -alkyl-NH₂, (Ο_χ-Ο₆) alkyl-NH-R⁹, (Οχ-Ο6) -alkyl-N (R⁹) R¹⁰, (0χ-0₆)-alkyl-CHO, (C_x-C₆)-alkyl-COOH, (Ο_χ-Ο₆)-alkyl-COOR¹¹, (Οχ-Ο6) -alkyl(C=O)-R¹², -O-(Cx-C₆)-alkyl-OH, -O- (Ο_χ-Ο₆) -alkyl-CF₃,

-O-(C_x-C₆)-alkyl-NO₂, -O-(Ο_χ-Ο₆)-alkyl-CN, -O-(C_x-C_g)alkyl-NH₂, gD- (C.-Cg) -alkyl-NH-R⁹, -O-(Οχ-Ο6)-alkylN(R⁹)R¹⁰, -O-ztrixyl-CHO, -O-(Οχ-Ο_θ)-alkyl-COOH, -0(C_x-C₆) -alkyl-COOR¹¹, -O- (Οχ-Ο6) -alkyl- (C=0) -R¹², -N-SO3H, -SO₂-CH₃, -O-(Ο_χ-Ο_θ)-alkyl-O-(Ο_χ-Ο₆)-alkyl-fenyl, přičemž v alkylových zbytcích mohou být jeden nebo více atomů vodíku nahrazeny fluorem,

9 12

R až R znamenají nezávisle jeden na druhém vodík, (C_x-C₈) -alkyl, jakož i jejich farmaceuticky přijatelné soli a jejich fyziologicky funkční deriváty.
2. Sloučeniny podle nároku 1 obecného vzorce I, ve kterém

C znamená fenyl, pyridyl, thienyl, furyl, pyrimidyl, indolyl, thiazolyl, imidazolyl, kumarinyl, ftalimidyl, chino yl, piperazinyl, tetrazolyl, triazolyl, oxazolyl, isoxazolyl, isothiazolyl nebo jejich benzoanelované deriváty, přičemž uvedená aromatická skup ina nebo uvedené heteroaromatické skupiny mohou být jednou nebo dvakrát substituované substituenty zvolenými z množiny, zahrnující fluor, chlor, brom, jod, OH, CF₃, -N0₂,

CN, (C_x-C₈)-alkoxy, (0_χ-0θ)-alkyl, C₃-C_g-cykloalkyl,

NH₂, CHO, -COOH, OCF₃, ·· ···· ·· • · · * · · • · · * · • · « · · · • · · · * · ·

D znamená fenyl, pyridyl, thienyl, furyl, pyrimidyl, indolyl, thiazolyl, imidazolyl, kumarinyl, ftalimidyl, chino yl, piperazinyl, tetrazolyl, triazolyl, oxazolyl, isoxazolyl, isothiazolyl nebo jejich benzoanelované deriváty, přičemž uvedená aromatická skup ina nebo uvedené heteroaromatické skupiny mohou být jednou nebo dvakrát substituované substituenty zvolenými z množiny, zahrnující fluor, chlor, brom, jod, OH, CF₃, -N0₂, CN, (C^-Cg)-alkoxy, (C₁~C₈)-alkyl, C₃-C_g-cykloalkyl, nh₂, CHO, -COOH, ocf₃, s výhradou spočívající v tom, že C a D nemají současně následující významy:

C - fenyl a D = fenyl, C = fenyl a D = pyridyl,

C = pyridyl a D = fenyl, C = pyridyl a D = pyridyl,

12 3 4

R ,R ,R ,R znamenají nezávisle jeden na druhém vodík, fluor, chlor, brom, jod, OH, CF₃, OCF₃, N0₂, CN, (C₁-C₈) -alkoxy, (0₁-0θ)-alkyl, C₃-C_g-cykloalkyl, NH₂, -NH-R⁹, -N(R⁹)R¹⁰, CHO, -COOH, -COOR¹¹, -(C=O)-R¹², přičemž v alkylových zbytcích mohou být jeden nebo více atomů vodíku nahrazeny fluorem,

9 12

R až R nezávisle jeden na druhém znamenají vodík, (C^Cg)-alkyl, jakož i jejich farmaceuticky přijatelné soli a jejich fyziologicky funkční deriváty.
3. Sloučeniny podle nároku 1 nebo 2 obecného vzorce I, ve kterém

C znamená fenyl, pyridyl, thienyl, pyrimidyl, indolyl, thiazolyl, chinoyl, oxazolyl, isoxazolyl, přičemž uvedená aromatická skupina a uvedené heteroaromatické skupiny mohou být jednou nebo dvakrát substituované substituenty zvolenými z množiny zahrnující fluor, chlor, brom a (C₁-C₈)-alkyl, • · ·

D znamená fenyl, pyridyl, thienyl, pyrimidyl, indolyl, thiazolyl, chinoyl, imid.azolyl, thiazolyl, oxazolyl, isoxazolyl, přičemž uvedená aromatická skupina nebo uvedené heteroaromatické skupiny mohou být jednou nebo dvakrát substituované substituenty zvolenými z množiny zahrnující fluor, chlor, brom a (C₁-C_g)-alkyl, s výhradou spočívající v tom, že C a D nemají současně následující významy:

C = fenyl a D = fenyl, C = fenyl a D = pyridyl,

C = pyridyl a D = fenyl, C = pyridyl a D = pyridyl,

R^X,R²,R³,R⁴ znamenají nezávisle jeden na druhém vodík, fluor, chlor, brom, jod, OH, CF_g, OCF₃, N0₂, CN, (C₁-C_g) -alkoxy, (C₁-C_g)-alkyl, C₃-C_g-cykloalkyl, NH₂, -NH-R⁹, -N(R⁹)R¹⁰, CHO, -COOH, -COOR¹¹, -(C=O)-R¹², přičemž v alkylových zbytcích mohou být jeden nebo více atomů vodíku nahrazeny fluorem,

9 12

R až R nezávisle jeden na druhém znamenají vodík, (C₁-C₈) -alkyl, jakož i jejich farmaceuticky přijatelné soli.
4. Léčivo obsahující jednu nebo více sloučenin podle jednoho nebo více nároků 1 až 3.
5. Léčivo obsahující jednu nebo více sloučenin podle jednoho nebo více nároků 1 až 3 a jednu nebo více účinných látek snižujících hladinu lipidů.
6. Sloučeniny podle jednoho nebo více nároků 1 až 3 pro použití jako léčivo pro profylaxi nebo léčení poruch metabolismu lipidů.

• < · ·
7. Sloučeniny podle jednoho nebo více nároků 1 až 3 pro použití jako léčivo pro léčení hyperlipidemie.
8. Sloučeniny podle jednoho nebo více nároků 1 až 3 pro použití jako léčivo pro profylaxi nebo léčení arteriosklerotických stavů.
9. Sloučeniny podle jednoho nebo více nároků 1 až 3 v kombinaci s alespoň jednou další účinnou látkou snižující hladinu lipidů pro použití jako léčivo pro profylaxi nebo léčení poruch metabolismu lipidů.
10. Sloučeniny podle jednoho nebo více nároků 1 až 3 v kombinaci s alespoň jednou další účinnou látkou snižující hladinu lipidů jako léčivo pro léčení hyperlipidemie.
11. Sloučeniny podle jednoho nebo více nároků 1 až 3 v kombinaci s alespoň jednou další účinnou látkou snižující hladinu lipidů pro použití jako léčivo pro profylaxi nebo léčení arteriosklerotických stavů.
12. Způsob výroby léčiva obsahujícího jednu nebo více sloučenin podle jednoho nebo více nároků 1 až 3, vyznačený t i m, že se účinná látka smísí s farmaceuticky vhodným nosičem a získaná směs se převede do formy vhodné k podání.
13. Použití sloučenin podle jednoho nebo více nároků 1 až 3 pro výrobu léčiva pro profylaxi nebo léčení poruch metabolismu lipidů.

« · ···« · · · ··· • ·· · · · · · • c ·«· * · · · · • · · · ·· · * ·· · · *
14. Použití sloučenin podle jednoho nebo více nároků 1 až 3 pro výrobu léčiva pro léčení hyperlipidemie.

^a3tupujt 4