KR20010085396A - 탁소이드 유도체의 신규 용도 - Google Patents

탁소이드 유도체의 신규 용도 Download PDF

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KR20010085396A
KR20010085396A KR1020017001970A KR20017001970A KR20010085396A KR 20010085396 A KR20010085396 A KR 20010085396A KR 1020017001970 A KR1020017001970 A KR 1020017001970A KR 20017001970 A KR20017001970 A KR 20017001970A KR 20010085396 A KR20010085396 A KR 20010085396A
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Abstract

본 발명은 탁소이드 유도체의 신규 용도에 관한 것이다. 더 자세히 설명하면 이는 탁소이드 유도체의 투여에 의한 인간을 포함하는 포유류의 뇌에서의 비정상적 세포 증식의 치료방법에 관한 것이다.

Description

탁소이드 유도체의 신규 용도{NEW USE OF TAXOID DERIVATIVES}
본 발명은 탁소이드 유도체의 신규 용도에 관한 것이다. 더 자세히 설명하면 이는 화학식 1의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매 화합물의 투여에 의한 인간을 포함하는 포유류의 뇌에서의 비정상적 세포 증식의 치료방법에 관한 것이다.
상기식에서,
Z는 수소 원자 또는 화학식 2의 라디칼을 나타내고,
R1은
할로겐 원자 및 1 내지 4개의 탄소 원자를 함유하는 알킬 라디칼, 1 내지 4개의 탄소 원자를 함유하는 알콕시 라디칼 또는 트리플루오로메틸 라디칼로부터 선택되는 하나 이상의 동일하거나 상이한 원자 또는 라디칼로 임의로 치환된 벤조일 라디칼,
테노일 또는 퓨로일 라디칼 또는 라디칼 R2-O-CO-를 나타내며,
R2는
- 1 내지 8개의 탄소 원자를 함유하는 알킬 라디칼,
- 2 내지 8개의 탄소 원자를 함유하는 알케닐 라디칼,
- 3 내지 8개의 탄소 원자를 함유하는 알키닐 라디칼,
- 3 내지 6개의 탄소 원자를 함유하는 사이클로알킬 라디칼,
- 4 내지 6개의 탄소 원자를 함유하는 사이클로알케닐 라디칼 또는
- 7 내지 10개의 탄소 원자를 함유하는 비사이클로알킬 라디칼(이들 라디칼은 할로겐 원자 및 하이드록실 라디칼, 1 내지 4개의 탄소 원자를 함유하는 알콕시 라디칼, 각 알킬 부분이 1 내지 4개의 탄소 원자를 함유하는 디알킬아미노 라디칼, 피페리디노 또는 모폴리노 라디칼, 1-피페라지닐 라디칼(1 내지 4개의 탄소 원자를 함유하는 알킬 라디칼 또는 알킬 부분이 1 내지 4개의 탄소 원자를 함유하는 페닐알킬 라디칼로 4 위치에서 임의로 치환), 3 내지 6개의 탄소 원자를 함유하는 사이클로알킬 라디칼, 4 내지 6개의 탄소 원자를 함유하는 사이클로알케닐 라디칼, 페닐 라디칼(할로겐 원자 및 1 내지 4개의 탄소 원자를 함유하는 알킬 라디칼 또는 1 내지 4개의 탄소 원자를 함유하는 알콕시 라디칼로부터 선택되는 하나 이상의 원자 또는 라디칼로 임의로 치환), 시아노 또는 카복실 라디칼 또는 알킬 부분이 1 내지 4개의 탄소 원자를 함유하는 알콕시카보닐 라디칼로부터 선택되는 하나 이상의 치환체로 임의로 치환된다),
- 할로겐 원자 및 1 내지 4개의 탄소 원자를 함유하는 알킬 라디칼 또는 1 내지 4개의 탄소 원자를 함유하는 알콕시 라디칼로부터 선택되는 하나 이상의 원자 또는 라디칼로 임의로 치환된 페닐 또는 α- 또는 β-나프틸 라디칼, 또는
- 바람직하게는 퓨릴 및 티에닐 라디칼로부터 선택되는 5원 방향족 헤테로사이클릭 라디칼,
- 또는 4 내지 6개의 탄소 원자를 함유하고 1 내지 4개의 탄소 원자를 함유하는 하나 이상의 알킬 라디칼로 임의로 치환된 포화 헤테로사이클릭 라디칼을 나타내며,
R3은
1 내지 8개의 탄소 원자를 함유하는 비측쇄 또는 측쇄 알킬 라디칼,
2 내지 8개의 탄소 원자를 함유하는 비측쇄 또는 측쇄 알케닐 라디칼,
2 내지 8개의 탄소 원자를 함유하는 비측쇄 또는 측쇄 알키닐 라디칼,
3 내지 6개의 탄소 원자를 함유하는 사이클로알킬 라디칼,
할로겐 원자 및 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 아랄킬, 알콕시, 알킬티오, 아릴옥시, 아릴티오, 하이드록실, 하이드록시알킬, 머캅토, 포밀, 아실, 아실아미노, 아로일아미노, 알콕시카보닐아미노, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 카복실,알콕시카보닐, 카바모일, 알킬카바모일, 디알킬카바모일, 시아노, 니트로 및 트리플루오로메틸 라디칼로부터 선택되는 하나 이상의 원자 또는 라디칼로 임의로 치환된 페닐 또는 α- 또는 β-나프틸 라디칼,
또는 질소, 산소 및 황 원자로부터 선택되는 하나 이상의 동일하거나 상이한 헤테로 원자를 함유하고 할로겐 원자 및 알킬, 아릴, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 알콕시카보닐아미노, 아실, 아릴카보닐, 시아노, 카복실, 카바모일, 알킬카바모일, 디알킬카바모일 또는 알콕시카보닐 라디칼로부터 선택되는 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환체로 임의로 치환된 5원 방향족 헤테로사이클을 나타내며,
페닐, α- 또는 β-나프틸 및 방향족 헤테로사이클릭 라디칼의 치환체에서 알킬 라디칼 및 다른 라디칼의 알킬 부분은 1 내지 4개의 탄소 원자를 함유하고, 알케닐 및 알키닐 라디칼은 2 내지 8개의 탄소 원자를 함유하며, 아릴 라디칼은 페닐 또는 α- 또는 β-나프틸 라디칼이며,
R4는
비측쇄 또는 측쇄에 1 내지 6개의 탄소 원자를 함유하는 알콕시 라디칼,
비측쇄 또는 측쇄에 3 내지 6개의 탄소 원자를 함유하는 알케닐옥시 라디칼,
비측쇄 또는 측쇄에 3 내지 6개의 탄소 원자를 함유하는 알키닐옥시 라디칼,
3 내지 6개의 탄소 원자를 함유하는 사이클로알킬옥시 라디칼 또는
4 내지 6개의 탄소 원자를 함유하는 사이클로알케닐옥시 라디칼을 나타내며,
이들 라디칼은 하나 이상의 할로겐 원자 또는 1 내지 4개의 탄소 원자를 함유하는 알콕시 라디칼, 1 내지 4개의 탄소 원자를 함유하는 알킬티오 라디칼 또는 카복실 라디칼, 알킬 부분이 1 내지 4개의 탄소 원자를 함유하는 알킬옥시카보닐 라디칼, 시아노 또는 카바모일 라디칼 또는 각 알킬 부분이 1 내지 4개의 탄소 원자를 함유하거나, 결합되는 질소 원자와 함께 산소, 황 또는 질소 원자로부터 선택되는 제 2 헤테로 원자를 임의로 함유하고, 1 내지 4개의 탄소 원자를 함유하는 알킬 라디칼로 임의로 치환된 포화 5원 또는 6원 헤테로사이클릭 라디칼을 형성하는 N-알킬카바모일 또는 N,N-디알킬카바모일 라디칼 또는 페닐 라디칼 또는 알킬 부분이 1 내지 4개의 탄소 원자를 함유하는 페닐알킬 라디칼로 임의로 치환되며,
R5는
비측쇄 또는 측쇄에 1 내지 6개의 탄소 원자를 함유하는 알콕시 라디칼,
3 내지 6개의 탄소 원자를 함유하는 알케닐옥시 라디칼,
3 내지 6개의 탄소 원자를 함유하는 알키닐옥시 라디칼,
3 내지 6개의 탄소 원자를 함유하는 사이클로알킬옥시 라디칼 또는
3 내지 6개의 탄소 원자를 함유하는 사이클로알케닐옥시 라디칼을 나타내며,
이들 라디칼은 하나 이상의 할로겐 원자 또는 1 내지 4개의 탄소 원자를 함유하는 알콕시 라디칼, 2 내지 4개의 탄소 원자를 함유하는 알킬티오 라디칼 또는 카복실 라디칼, 알킬 부분이 1 내지 4개의 탄소 원자를 함유하는 알킬옥시카보닐 라디칼, 시아노 또는 카바모일 라디칼 또는 각 알킬 부분이 1 내지 4개의 탄소 원자를 함유하거나, 결합되는 질소 원자와 함께 산소, 황 또는 질소 원자로부터 선택되는 제 2 헤테로 원자를 임의로 함유하고, 1 내지 4개의 탄소 원자를 함유하는 알킬 라디칼로 임의로 치환된 포화 5원 또는 6원 헤테로사이클릭 라디칼을 형성하는 N-알킬카바모일 또는 N,N-디알킬카바모일 라디칼 또는 페닐 라디칼 또는 알킬 부분이 1 내지 4개의 탄소 원자를 함유하는 페닐알킬 라디칼로 임의로 치환된다.
바람직하게는, R3으로 표시될 수 있는 아릴 라디칼은 할로겐 원자(불소, 염소, 브롬, 요오드) 및 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 아릴알킬, 알콕시, 알킬티오, 아릴옥시, 아릴티오, 하이드록실, 하이드록시알킬, 머캅토, 포밀, 아실, 아실아미노, 아로일아미노, 알콕시카보닐아미노, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 카복실, 알콕시카보닐, 카바모일, 디알킬카바모일, 시아노, 니트로 및 트리플루오로메틸 라디칼로 부터 선택되는 하나 이상의 원자 또는 라디칼로 임의로 치환된 페닐 또는 α- 또는 β-나프틸 라디칼이고, 알킬 라디칼 및 다른 라디칼의 알킬 부분은 1 내지 4개의 탄소 원자를 함유하고, 알케닐 및 알키닐 라디칼은 2 내지 8개의 탄소 원자를 함유하며 아릴 라디칼은 페닐 또는 α- 또는 β-나프틸 라디칼이다.
바람직하게는, R3으로 표시될 수 있는 헤테로사이클릭 라디칼은 질소, 산소 및 황 원자로부터 선택되는 하나 이상의 동일하거나 상이한 원자를 함유하고, 할로겐 원자(불소, 염소, 브롬, 요오드) 및 1 내지 4개의 탄소 원자를 함유하는 알킬 라디칼, 6 내지 10개의 탄소 원자를 함유하는 아릴 라디칼, 1 내지 4개의 탄소 원자를 함유하는 알콕시 라디칼, 6 내지 10개의 탄소 원자를 함유하는 아릴옥시 라디칼, 아미노 라디칼, 1 내지 4개의 탄소 원자를 함유하는 알킬아미노 라디칼, 각 알킬 부분이 1 내지 4개의 탄소 원자를 함유하는 디알킬아미노 라디칼, 아실 부분이 1 내지 4개의 탄소 원자를 함유하는 아실아미노 라디칼, 1 내지 4개의 탄소 원자를 함유하는 알콕시카보닐아미노 라디칼, 1 내지 4개의 탄소 원자를 함유하는 아실 라디칼, 아릴 부분이 6 내지 10개의 탄소 원자를 함유하는 아릴카보닐 라디칼, 시아노, 카복실 또는 카바모일 라디칼, 알킬 부분이 1 내지 4개의 탄소 원자를 함유하는 알킬카바모일 라디칼, 각 알킬 부분이 1 내지 4개의 탄소 원자를 함유하는 디알킬카바모일 라디칼 또는 알콕시 라디칼이 1 내지 4개의 탄소 원자를 함유하는 알콕시카보닐 라디칼로부터 선택되는 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환체로 임의로 치환된 5원 방향족 헤테로사이클릭 라디칼이다.
바람직하게는, 동일하거나 상이할 수 있는, R4및 R5라디칼은 1 내지 6개의 탄소 원자를 함유하고, 메톡시, 에톡시, 에틸티오, 카복실, 메톡시카보닐, 에톡시카보닐, 시아노, 카바모일, N-메틸카바모일, N-에틸카바모일, N,N-디메틸카바모일, N,N-디에틸카바모일, N-피롤리디노카보닐 또는 N-피페리디노카보닐 라디칼로 임의로 치환된 비측쇄 또는 측쇄 알콕시 라디칼을 나타낸다.
더 자세히 설명하면, 본 발명은 Z가 수소 원자 또는 화학식 2의 라디칼을 나타내는 화학식 1의 산물에 관한 것이고, 여기에서 R1은 벤조일 라디칼 또는 라디칼 R2-O-CO-를 나타내고, R2는 tert-부틸 라디칼을 나타내며, R3은 1 내지 6개의 탄소 원자를 함유하는 알킬 라디칼, 2 내지 6개의 탄소 원자를 함유하는 알케닐 라디칼, 3 내지 6개의 탄소 원자를 함유하는 사이클로알킬 라디칼, 할로겐 원자(불소, 염소) 및 알킬(메틸), 알콕시(메톡시), 디알킬아미노(디메틸아미노), 아실아미노(아세틸아미노), 알콕시카보닐아미노(tert-부톡시카보닐아미노) 또는 트리플루오로메틸 라디칼로부터 선택되는 하나 이상의 동일하거나 상이한 원자 또는 라디칼로 임의로 치환된 페닐 라디칼 또는 2- 또는 3-퓨릴, 2- 또는 3-티에닐 또는 2-, 4- 또는 5-티아졸릴 라디칼을 나타내며, 동일하거나 상이할 수 있는 R4및 R5는 각각 1 내지 6개의 탄소 원자를 함유하는 비측쇄 또는 측쇄 알콕시 라디칼을 나타낸다.
더 자세히 설명하면, 본 발명은 Z가 수소 원자 또는 화학식 2의 라디칼을 나타내는 화학식 1의 산물에 관한 것이고, 여기에서 R1은 벤조일 라디칼 또는 라디칼 R2-O-CO-를 나타내고, R2는 tert-부틸 라디칼을 나타내며, R3은 이소부틸, 이소부테닐, 부테닐, 사이클로헥실, 페닐, 2-퓨릴, 3-퓨릴, 2-티에닐, 3-티에닐, 2-티아졸릴, 4-티아졸릴 또는 5-티아졸릴 라디칼을 나타내며, 동일하거나 상이할 수 있는 R4및 R5는 각각 메톡시, 에톡시 또는 프로폭시 라디칼을 나타낸다.
훨씬 더 특별한 관심사는 R3이 페닐 라디칼을 나타내고 R1이 tert-부톡시카보닐 라디칼을 나타내며, 동일하거나 상이할 수 있는 R4및 R5가 메톡시, 에톡시 또는 프로폭시 라디칼을 나타내는 화학식 1의 산물이다.
더 높은 관심사에서, 본 발명은 화학식 1a의 4α-아세톡시-2α-벤조일옥시-5β,20-에폭시-1β-하이드록시-7β,10β-디메톡시-9-옥소-11-탁센-13α-일(2R,3S)-3-tert-부톡시카보닐아미노-2-하이드록시-3-페닐프로피오네이트에 관한 것이다.
특허 WO 96/30355로부터 두가지 방법으로 본 발명에 따른 유도체의 제조방법이 공지되었다. 화학식 3의10-데아세틸박카틴으로 출발하는, 첫번째 다단계 방법에 따라서, 이는 예를 들면 실릴 디에테르의 형태로 7 및 13 위치에서 선택적으로 보호된 다음, 화학식 4의 R-X(여기에서, R은 전술한 바와 같은 라디칼을 나타내고 X는 황산 또는 설폰산 에스테르 잔기와 같은 반응성 에스테르 잔기 또는 할로겐 원자를 나타낸다) 산물의 작용으로 10 위치에 -OR 단위 및 7 및 13 위치에 실릴 그룹을 지니는 산물을 수득한다. 이어서, 실릴 보호그룹을 수소 원자로 대체하여 10 위치에 -OR 그룹 및 7 및 13 위치에 0H 그룹을 지니는 화합물을 수득한다. 후자 유도체는 화학식 4의 유도체와의 반응으로 7 위치에서 선택적으로 에테르화되어 Z가 수소에 상응하는 화학식 1의 유도체를 수득한다.
최종 단계는 그 자체가 공지된 방법에 따라서, Z가 수소를 나타내는 화학식 1a 유도체의 13 위치에서 예를 들면, 특허 EP 617,018에 설명되어 있는 방법에 따라 β-락탐의 존재하 또는 예를 들면, 전술한 특허 WO 96/30355에 설명되어 있는 것처럼 옥사졸리딘의 존재하에 에스테르화시키는 것으로 이루어진다. 7 및 10 위치에서 보호그룹의 탈보호 후에, Z가 수소 이외의 것이고 R이 수소를 나타내는 화학식 1a의 에스테르가 이렇게 수득된다. 다음 단계는 화학식 5의 R-SO-R(여기에서, R은 전술한 바와 같은 의미를 가진다) 설폭사이드 및 아세트산 무수물로부터 그 자리에서 형성되는 반응물(Pummerer형 반응)의 작용에 의해 7 및 10 위치를 동시에 반응시켜 7 및 10 위치에서 알킬티오알킬옥시형 중간체의 형성으로 이루어진다.
화학식 1a의 목적하는 화합물을 수득하는 최종 단계는 활성화 라니 니켈의 작용에 의해 상기에서 수득된 중간체 화합물 상에서 실행된다.
일반적으로, 화학식 5의 설폭사이드, 바람직하게는 디메틸 설폭사이드 및 아세트산 무수물로부터 그 자리에서 형성되는 반응물의 작용은 아세트산 또는 할로아세트산과 같은 아세트산 유도체의 존재하 0 내지 50℃의 온도에서 실행된다.
일반적으로, 지방족 알콜 또는 에테르의 존재하 활성화 라니 니켈의 작용은 -10 내지 60℃의 온도에서 실행된다.
FR 97-14442 출원에 추가의 방법이 설명되어 있다. 이 발명은 화학식 6의 10-데아세틸박카틴 또는 13 위치에서 에스테르화된 이의 유도체의 7 및 10 위치의 2 하이드록실 작용기의 직접적이며, 선택적인 동시 알킬화를 일단계로 허용한다.
상기식에서,
A는 수소 또는 하기 화학식 2a의 측쇄 또는 화학식 2b의 옥사졸리딘 단위를 나타낸다.
(여기에서, G는 하이드록실 작용기를 위한 보호그룹을 나타내고, R1및 R3은 화학식 2와 동일한 의미를 가지며, 동일하거나 상이할 수 있는 Ra및 Rb는 수소 또는 알킬, 아릴, 할로, 알콕시, 아릴알킬, 알콕시아릴, 할로알킬, 할로아릴을 나타내며, 치환체는 4 내지 7원 환을 임의로 형성할 수 있다)
출발 물질로서 공정 측면에서 상당한 절약을 허용하고 또한 구 방법에서는 필요한 중간체 보호 및 탈보호 단계를 회피하는, 10-데아세틸박카틴, 즉 화학식 3의 산물을 사용하는 것이 바람직하다.
화학식 2a의 하이드록실 작용기의 보호그룹 G 중에서, 일반적으로 Greene and Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 1991, John Wiley & Sons, and MacOmie, Protective Groups in Organic Chemistry, 1975, Plenum Press와 같은 문헌에 설명되어 있고, 예를 들면,
ㆍ 에테르, 바람직하게는 메톡시메틸 에테르, 1-에톡시에틸 에테르, 벤질옥시메틸 에테르, p-메톡시벤질옥시메틸 에테르, 메톡시, 클로로, 니트로와 같은 하나 이상의 그룹으로 임의로 치환된 벤질 에테르, 1-메틸-1-메톡시에틸 에테르, 2-(트리메틸실릴)에톡시메틸 에테르, 테트라하이드로피라닐 에테르 및 트리알킬실릴 에테르와 같은 실릴 에테르와 같은 에테르,
ㆍ 트리클로로에틸 카보네이트와 같은 카보네이트와 같은 나머지 분자가 약간 분해되거나 전혀 분해되지 않는 조건하에서 탈보호되는 모든 보호그룹을 선택하는 것이 바람직하다.
더 자세히 설명하면, 화학식 2b의 Ra및 Rb라디칼은 특허 WO 94/07878에 설명되어 있는 것들 및 유도체로부터 선택되고, Ra가 수소이고 Rb가 p-메톡시페닐 라디칼인 것들이 특히 더 바람직하다.
알킬화제는:
ㆍ 알킬 할라이드, 바람직하게는 알킬 요오드(RI)
ㆍ 메틸 설페이트와 같은 알킬 설페이트
ㆍ 트리알킬옥소늄 붕소염과 같은 옥소늄, 특히 트리메틸옥소늄 테트라플루오로보레이트(Me3OBF4)로부터 선택된다.
메틸 요오드가 바람직하게 사용된다.
알킬화제는 무수 매질에서 하나 이상의 강염기와 같은 음이온화제의 존재하에 사용된다.
무수 매질에서 사용될 수 있는 염기 중에서:
ㆍ 나트륨 또는 칼륨 하이드라이드와 같은 알칼리 금속 하이드라이드
ㆍ 칼륨 tert-부톡사이드와 같은 알칼리 금속 알콕사이드
ㆍ 산화은 Ag2O
ㆍ 1,8-비스(디메틸아미노)나프탈렌
ㆍ 예를 들면, P. Caubere Chem. Rev. 1993, 93, 2317-2334 또는 M. Schlosser Mod. Synth. Methods(1992), 6, 227-271과 같은 공개문헌에 설명되어 있는 것들과 같은 일금속 또는 이금속 염기 혼합물이 언급될 수 있고; 특히 알킬리튬/알칼리 금속 t-부톡사이드 또는 알칼리 금속 아마이드/알칼리 금속 t-부톡사이드 배합물이 바람직하다. 두 염기 중 하나는 "그 자리에서" 생성될 수 있다.
알킬화제와 음이온화제의 가능한 모든 조합 중에서, 칼륨 하이드라이드의 존재하에 메틸 요오드를 사용하는 것이 바람직하다.
반응은 바람직하게는 반응 조건하에서 불활성인 유기 매질에서 실행된다. 용매 중에서, 하기 물질을 사용하는 것이 바람직하다:
ㆍ 테트라하이드로퓨란 또는 디메톡시에탄과 같은 에테르
ㆍ 산화은이 사용되면, 디메틸포름아마이드와 같은 극성 비양성자성 용매 또는 톨루엔과 같은 방향족 용매를 사용하는 것이 바람직하다
ㆍ 1,8-비스(디메틸아미노)나프탈렌이 사용되면, 에틸아세테이트와 같은 알킬에스테르를 사용하는 것이 바람직하다.
본 발명의 더 양호한 실행을 위해, 음이온화제와 기질의 몰비 2 이상, 바람직하게는 2 내지 20을 사용하는 것이 바람직하다.
알킬화제와 기질의 몰비 2 이상, 바람직하게는 2 내지 40을 사용하는 것 또한 바람직하다.
-30℃ 내지 80℃의 반응온도를 사용하는 것이 바람직하다.
반응시간은 유리하게는 선택된 반응물에 따라 수시간 내지 48시간의 범위이다.
알킬화 단계 후에, 후자가 10-데아세틸박카틴상에서 실행되면, 이어서 공정은 예를 들면, 전술한 특허 EP 617,018 또는 WO 96/30355에 설명되어 있는 방법에 따라 공지된 방법으로 에스테르화 단계로 진행한다.
그러므로, 첫번째 3-단계 방법에 따라서, 과정은 우선 강염기의 존재하에 알킬화제를 사용하는, 10-데아세틸박카틴의 디알킬화로 시작하고, 두번째 단계에서, 7 및 10 위치에서 디에테르화된 10-데아세틸박카틴을 13 위치에서 알콕사이드의 형성을 보장하는 3급 아민 및 금속 염기로부터 선택된 활성제의 존재하에 적당하게 보호된 β-락탐과 13 위치에서 커플링시킨다. 이어서 측쇄의 탈보호가 무기산 또는 유기산의 작용으로 달성된다.
그러므로, 두번째 3-단계 방법에 따라서, 과정은 우선 강염기의 존재하에 알킬화제를 사용하는, 10-데아세틸박카틴의 디알킬화로 시작하고, 두번째 단계에서 7 및 10 위치에서 디에테르화된 10-데아세틸박카틴을 디알킬아미노피리딘과 같은 활성제 및 디이미드와 같은 커플링제의 존재하에 옥사졸리딘과 13 위치에서 커플링시킨다. 옥사졸리딘의 고리열림은 무기산 또는 유기산의 작용으로 달성된다.
세번째 방법에 따라서, 과정은 7 및 10 위치에서 적당하게 보호된 박카틴의 13 위치에서 전술한 두가지 방법에 설명되어 있는 것처럼 커플링제 및/또는 활성제의 존재하에 β-락탐 또는 옥사졸리딘으로 에스테르화시키는 것으로 시작한다. 7 및 10 위치에서 탈보호 후에, 7 및 10 위치에서 디에테르화를 강염기의 존재하에 알킬화제로 실행한다. 이어서 측쇄의 탈보호가 무기산 또는 유기산의 작용으로 달성된다.
화학식 1의 산물은 주목할 만한 생물학적 성질을 가진다.
시험관내에서, 생물학적 활성의 측정은 M. L. Shelanski et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA,70, 765-768(1973)의 방법으로 돼지 뇌로부터 추출한 튜뷸린상에서 실행한다. 마이크로튜불의 튜뷸린으로의 탈중합 연구는 G. Chauviere et al., C. R. Acad. Sci.,293, serie Ⅱ, 501-503(1981)의 방법에 따라 실행한다.
생체내에서, 화학식 1의 산물은 1 내지 50 mg/kg의 투여량으로 B16 흑색종및 다른 액체 또는 충실성 종양을 복막내 이식한 마우스에서 활성인 것으로 입증되었다.
화합물은 항-종양 성질, 더 자세히 설명하면 TaxolR및 TaxotereR에 내성인 종양에 대한 활성을 가진다. 이러한 종양은 예를 들면, mdr 1 유전자(복합-내약성 유전자)의 과발현이 일어난 뇌 종양을 포함한다. 복합-내약성은 상이한 구조 및 작용 메카니즘을 가지는 다양한 화합물에 대한 종양의 내성에 관한 통상의 용어이다. 탁소이드는 일반적으로 mdr 1을 발현하는, 독소루비신(DOX) 내성을 위해 선택된 P388 쥐 백혈병 세포주인 P388/DOX와 같은 실험 종양에 의해 잘 인식된다고 알려져 있다. 본 발명에 따른 화합물은 P388/DOX에 의해 덜 인식된다. 더 자세히 설명하면, 화합물은 mdr 1에 의해 TaxotereR보다 덜 인식된다.
화학식 1의 화합물은 뇌에서의 비정상적 세포 증식의 치료약제를 제조하기 위해 주로 사용된다.
R4및 R5가 각각 메톡시인 화학식 1의 화합물 및 주요 화합물은 혈액수액관문을 횡단하는 성질을 가진다. 이는 뇌암을 치료하기 위한 TaxolR또는 TaxotereR과 같은 다른 공지된 탁소이드와 비교하여 활성이다.
화학식 1의 산물은 적어도 다른 치료요법과 함께 사용될 수 있다. 더 바람직하게는 항종양약, 단일클론 항체, 면역요법, 방사선요법 또는 생물학적 반응 조절제를 포함하는 다른 치료요법과 함께 사용된다. 생물학적 반응 조절제 중에서 림포카인 및 시토킨, 인터류킨, α, β 또는 δ 인터페론 및 TNF가 바람직하게 사용된다.
화학식 1의 산물은 바람직하게는 정맥내, 복막내, 근육내 또는 피하 경로와 같은 비경구 투여에 의해 투여된다.
실시예 1
1. 서론
화학식 1a의 산물은 예비-임상 모델에서 강력한 항암제이다.
마우스로의 단일 i.v. 거환 약물 동력학 연구에서 나타나는 분석 결과가 여기에 기록되어 있다.
C3H/HeN 마우스 암컷의 그룹에 거환으로서 산물을 120 mg.m-2에 상응하는 40 mg.kg-1의 투여 수준으로 정맥내 투여한다. 혈액 및 뇌 샘플을 투여 후 72시간 까지의 간격으로 참수시켜 모든 투여한 동물로부터 수득한다. 뇌 및 상응하는 혈장 샘플을 LC-MS/MS 분석으로 산물 1a 함량에 대해 분석한다.
2. 방법
제형: 폴리소르베이트 80 5%, 에탄올 5% 및 5% 글루코스 수용액 90%를 함유하는 용액 2.25 mg.㎖-1. 각각 체중이 약 20 g인 56마리 C3H/HeN 마우스 암컷에 총 투여량 40 mg.kg-1에 이르도록 0.4 ㎖의 주입량으로 미부 정맥을 통해 i.v. 거환으로 제형된 산물 2를 각각 투여한다.
혈액 및 조직 샘플링
샘플링: CO2참수 후에 심장 천자에 의한 혈액 및 해부에 의한 간 및 뇌.
샘플링 시간: 투여 후 2, 5, 15, 30, 45분, 1, 2, 4, 6, 8, 14, 24, 48 및 72시간.
혈액 전체를 헤파린을 가한 관에 수집하고 상응하는 혈장 샘플을 원심분리로 수득한 다음 -20℃에서 즉시 냉동시킨다. 조직을 블로팅하고, 중량을 측정한 다음 -20℃에서 즉시 냉동시킨다. 모든 샘플을 분석하기 위해 냉동처리한다. 수령시, 샘플을 분석 중에 대략 -18℃에서 냉동저장한다.
뇌 및 혈장 샘플의 LC-MS/MS 분석
검출: 터보-이온분무 방법으로 LC-MS/MS(Sciex API Ⅲ plus)
하기 MS 조건이 적용된다:
보조기체 유동 6 L.분-1
분무기체 유동 0.6 L.분-1
터보 온도 450℃
CGT 300
커튼기체 유동 0.6L.분-1
스캔 시간 1 스캔/초
용출제 분리비 1:10
컬럼: 75 × 4.6 mm Supelcosil ABZ plus(3 μm).
이동상: 아세토니트릴/메탄올/암모늄 아세테이트(10 mM); 40/25/35 v/v/v.
유속: 1 ㎖.분-1
온도: 주위온도
추출: 혈장: 아세토니트릴 100 ㎕를 샘플(50 ㎕)에 첨가한다. 와동시키고, 원심분리하여 상등액을 제거하여 이동상 100 ㎕를 첨가한 다음 150 ㎕를 주입한다.
뇌: 아세토니트릴 100 ㎕를 균질 샘플(1:1 w/w의 뇌와 물 균등질 100 mg)에 첨가하고 와동시킨다. 디에틸 에테르 1 ㎖를 첨가하고, 와동시키며, 원심분리하여 유기층을 제거한 다음 N2하에 건조시킨다. 이동상 200 ㎕로 재구성하고 150 ㎕를 주입한다.
보정 기준: 혈장: 5, 10, 20, 50, 100, 200, 300, 400 & 500 ng.㎖-1(산물 1a)의 9가지 농도. 마우스 혈장의 분획 0.5 ㎖에 에탄올내 산물(농도 = 0.1, 1 또는 10 ㎍.㎖-1)의 적당한 분획을 첨가함으로써 제조. 각 샘플을 약제 첨가 후에 와동시킨 다음; 분획 50 ㎕를 분석을 위해 제거한다.
뇌: 균질 마우스 뇌(1:1 w/w의 뇌와 물) 10, 20, 30, 100, 200, 300, 400, 500, 1000, 2500 & 5000 ng.g-1의 11가지 농도. 균질 마우스 뇌 0.5, 1, 3 또는 4 g에 에탄올내 산물(농도 = 1, 10 또는 100 ㎍.㎖-1)의 적당한 분획을 첨가함으로써 제조. 각 샘플을 약제 첨가 후에 와동시킨 다음 분획 100 mg을 분석을 위해 제거한다.
보존시간: 약제;산물 1a : 약 2.3분
추출 효율: 혈장: 200 ng.㎖-1에서 약 58%
뇌: 500 ng.g-1에서 약 41% 및 1000 ng.g-1에서 39%.
3. 결과
3.1 혈장 수준
하기 표는 마우스에 40 mg.kg-1의 투여 수준으로 산물 1c의 i.v. 투여 후에 관찰되는 산물 1a 혈장 수준을 나타낸다.
마우스에 40 mg.kg-1의 수준으로 i.v. 투여 후에 산물 1a의 예비 혈장 농도
투여 후 시간(시간) 혈장 산물 1c 농도(ng.㎖-1)
Ⅳ1 Ⅳ2 Ⅳ3 Ⅳ4 평균 ±표준편차
2분 52987 45942 49607 38994 46882 5994
5분 36734 33538 32077 34903 34313 1984
15분 20493 20897 21051 19459 20475 717
0.5시간 10765 10344 9170 11232 10378 883
0.75시간 7133 10948 8121 10148 9087 1764
1시간 6017 7423 6693 6079 6553 655
- 4633 4337 4600 3564 4283 498
4시간 1072 1110 835 830 962 150
6시간 449 316 346 336 362 59
8시간 204 199 195 154 188 23
14시간 65 56 50 52 56 7
24 18(blq) 15(blq) 15(blq) 16(blq) 16 1
48 4(blq) n.d. n.d. 4(blq) 2 2
72 n.d. n.d. n.d. n.d. -- n.a.
n.a. 적용 불가n.d. 검출 불가(4 ng.㎖-1의 l.o.d.)blq: 정확한 정량 한계 이하(20 ng.㎖-1)
3.2 뇌 수준
하기 표는 마우스에 40 mg.kg-1의 투여 수준으로 산물 1a의 i.v. 투여 후에 관찰되는 산물 1a 전체 뇌 수준을 나타낸다.
마우스에 40 mg.kg-1의 수준으로 i.v. 투여 후에 산물 1c의 예비 뇌 농도
투여 후 시간(시간) 뇌 산물 1c 농도(ng.g-1)
Ⅳ1 Ⅳ2 Ⅳ3 Ⅳ4 평균 ±표준편차
2분 6962 8817 8147 7630 7889 786
5분 8344 8473 7762 8091 8167 313
15분 5809 7100 7641 6481 6758 791
0.5시간 7262 6788 8317 6894 7315 698
0.75시간 7675 8086 7513 7272 7637 342
1시간 6424 8964 1747 7489 6156 3118
2시간 7956 8418 6966 7017 7589 716
4시간 7909 6939 6712 5459 6755 1008
6시간 6688 7968 7350 3712 6430 1886
8시간 9067 6977 8616 8342 8250 900
14시간 9618 10049 7595 9271 9133 1074
24 7905 9842 7885 9052 8671 952
48 6660 8541 7704 7986 7723 789
72 5899 5511 5692 3894 5249 917
n.d.: 검출 불가(< 92 ng.g-1의 l.o.d.)n.a.: 적용 불가
3.3 약물 동력학 파라미터
하기 표는 마우스에 40 mg.kg-1을 i.v. 투여한 후에 유도되는 산물 1c의 평균 혈장 및 뇌 수준 데이타를 사용하여 계산된 예비 약물 동력학 파라미터를 나타낸다.
예비 평균 약물 동력학 데이타
샘플 AUC0-∞(h.㎍.㎖-1또는 .g-1) ClT(l.h-1.kg-1) Vdss(l.kg-1) 초기 T1/2(h) 최종 T1/2(h)
혈장+ 30.0 1.3 1.9 0.7 6.2
혈장# 29.8 1.3 2.4 0.2 2.0
뇌 787.8* n.a. n.a. --- 31.4
+4 ng.㎖-1의 l.o.d. 값으로부터 계산#20 ng.㎖-1의 b.l.q. 값으로부터 계산* 상응하는 AUC0-72h= 549.7 h.㎍.g-1
2차 지수방정식을 SIPHAR 팩키지의 부분으로서 쌍방향 직선 최소제곱법 연산을 사용하는 프로파일로 정한다. AUC는 시간 0부터 혈장의 경우 l.o.d.+(4 ng.㎖-1) 또는 l.o.q.#(20 ng.㎖-1)에 상응하거나 이보다 큰 최종 값을 가지는 시간까지 및 뇌의 경우에 투여 후 72시간까지 부등변 법칙에 따라 계산한 다음, 무한대로 외삽한다.
기호풀이:
AUC0-∞: t=0(주입 개시)부터 무한대까지 혈장 또는 뇌 농도 대 시간 곡선의 아래 면적.
초기 T1/2: 초기(분배) 반감기.
최종 T1/2: 최종(제거) 반감기(최종 상 및 분석 민감도에서 샘플링 빈도에 따라서만이 좌우되는 측정값으로서 생각되어야 한다).
ClT: 전체 혈장 제거.
Vdss: 정지상태에서 분배량.
n.a.: 적용 불가.
4. 결론
ㆍ 40 mg.kg-1의 i.v. 투여 후에 산물 1c 수준은 예상했던 것 만큼 높지만 2분의 피크(평균 46.9 ㎍.㎖-1)부터 4시간내에 1 ㎍.㎖-1이하로 급격히 감소한다(0.7시간의 초기 반감기). 그러나 정확한 정량 한계(20 ng.㎖-1) 이상의 수준을 투여 후 14시간까지 유지하고 일관되게 검출 한계(4 ng.㎖-1) 이상의 수준을 투여 후 24시간까지 유지한다.
ㆍ 6.2시간의 최종 반감기는 검출가능한 혈장 수준(4 ng.㎖-1)부터 계산된다. 그러나, 최종 반감기는 이 경우에 분석 민감도에 따라 매우 좌우됨을 주지해야 하고 정확한 정량 한계(20 ng.㎖-1) 이상의 수준이 약물 동력학 파라미터를 계산하는 데 대신 사용된다면, 최종 반감기는 2.0시간으로 감소한다.
평균 전체 혈장 제거는 1.3 l.h-1.kg-1로 측정되는데 이는 평균 간 혈장 유동의 상당분을 나타낸다(약 5.2 l.h-1.kg-1의 평균 간 혈류를 기준으로).
ㆍ 이러한 종류의 i.v. 투여 후에, 산물 1c는 혈액수액관문을 쉽게 침투하는것 같다. 첫번째 샘플링 시간에 고수준이 검출되는데(2분에 7.9 ㎍.g-1) 이는 이 조직으로의 신속한 침투를 나타낸다. 9.1 ㎍.g-1의 피크 수준이 14시간째에서 관찰되지만, 고농도는 최종 샘플링 시간까지 유지된다(72시간에 5.3 ㎍.g-1). 산물이 31.4시간의 반감기로 뇌로부터 서서히 제거된다는 사실은 놀랍지 않다. AUC0-∞값을 근거로(788 h.㎍.g-1대 30 h.㎍.㎖-1), 뇌에서 산물 1a의 수준은 혈장에서의 수준의 약 20배이다.
실시예 2
NCr-nu 마우스에 두개내에 이식한 인간 교아종 U251 및 SF-295에 대한 산물 1a의 항종양 활성 평가.
4가지 연구를 산물 1a로 처리한 U251 및 SF-295 교아종의 반응을 평가하기 위해 개시한다. 두 연구에서는, U251 및 SF-295 교아종을 마우스당 106세포의 용적으로 세포를 두개내 이식하는 것으로 개시한다. 두개내 이식한 U251 교아종 세포의 처리 계획은 이식 후 4일째에 시작하여, 6일째 날마다 하루에 한번, 총 3회 iv 처리(q6d × 3)한다. 두개내 이식한 SF-295 교아종 세포의 처리 계획은 이식 후 2일째 날에 시작하여, 4일째 날마다 하루에 한번, 총 3회 iv 처리(q4d × 3)한다. 두개내 이식 연구를 위해, 화합물을 이의 동물 수명 연장 능력을 기준으로 평가한다. 이들 종양 모델 모두를 위해 사용되는 양성 대조군은 니트로소우레아이다.
이 실험의 목적은 인간 교아종 종양 모델에 대한 산물 1a의 항종양 효능을평가하는 것이다.
이들 실험에서, 생체내 효능 연구를 위한 일반적인 DCTD, NCI 기술 및 과정을 특정 적용을 위해 변형시킨다(In Vivo Cancer Models, NIH 공보 제84-2635호, 1984). 이들 연구는 공인 시설에서 실행된다(AAALAC 등록번호 000643, AALAS 회원번호 840723001, USDA 등록번호 64-R-001, OPPR, PHS, NIH, AWA 인증번호 A3046-01). 이들 시설은 ISO 9001 인증을 받았다. 감독 위원회는 Southern Research Institutional Animal Care and Use Committee이고; 사용되는 프로토콜은 IACUC 제96-8-50호이다.
희석:
산물 1a를 에탄올 5%, 트윈 80 5%, D5W 90%에서 제조한다.
니트로소우레아를 에탄올 2%, 생리 식염수 98%에서 제조한다.
투여액 준비: 모든 투여액은 Southern Research Institute에서 제조한다.
화합물 투여:
산물 1a를 전체 체중의 평균을 기준으로 0.4 ㎖/마우스로 투여한다.
니트로소우레아를 0.1 ㎖/체중 10 g으로 투여한다.
화합물 안정성:
산물 1a를 얼음에 유지하고 제조한 지 20분내에 투여한다.
니트로소우레아를 얼음에 유지하고 제조한 지 45분내에 투여한다.
저장 조건: 모든 화합물은 냉동건조기에서 저장한다.
취급상 주의:화합물을 Safety Committee of Southern Research Institute에의해 요구되는 과정에 따라 다룬다. 모든 기술자는 화합물 투여 중에 완전히 가운을 입고 안면보호구 및 보안경을 착용한다.
빈사 상태로 보이는 두개내 이식한 동물을 인도적인 목적을 위해 안락사시킨다. 효능 연구가 기본적인 연구의 이 카테고리 내에서 시행되기 때문에, 실험 종결은 최적이라고 판단되는 결과를 근거로 한다.
종:생후 6 내지 8주된 무흉선 NCr-nu 마우스 암컷을 두개내 이식한 U251 시험을 위해 사용한다. 생후 6 내지 8주된 무흉선 NCr-nu 마우스 수컷을 두개내 이식한 SF-295 시험을 위해 사용한다.
정당화: 면역 결핍 마우스가 화합물의 표적 조직이 성장한, 인간 종양 이식편의 증식을 위해 필요하다.
공급원:두개내 이식한 SF-295 시험을 위해서는 FCRDC(Animal Production Area), Frederick, MD; 두개내 이식한 U251 시험을 위해서는 Taconic Animal Farms, Germantown, NY
마리수 및 성별: 총 160 마리의 수컷이 두개내 이식한 SF-295 시험에 사용되고; 총 154 마리의 암컷이 두개내 이식한 U251 시험에 사용된다.
체중 및 연령: 평균 체중은 각 시험이 개시될 때 측정한다. U251 교아종을 두개내 이식한 마우스의 평균 체중은 21 내지 22 g이다. SF-295 교아종을 두개내 이식한 마우스의 평균 체중은 24 내지 26 g이다.
동물 식별: 표준 귀표
격리: 모든 동물은 시험하기 전에 7일의 관찰 기간동안 유지한다.
우리 및 위생:동물을 필터-캡핑 격리 우리에, 우리마다 5마리씩 수용한다. 우리 및 깔깃을 1주에 2회 교체한다.
먹이 및 식수: Teklad Sterlizable 8656 Mouse Diet(Harlan Teklad)가 임의로 주어진다. 여과 수돗물을 임의로 제공한다.
환경 조건:IACUC 위원회에 의해 공인된 과정을 실행하는 SRI 표준에 따라 유지한다.
두가지 실험이 이 연구에 포함된다(RP-36 및 RP-38).
전술한 바와 같이, 이 실험은 무흉선 NCr-nu 마우스에 두개내 이식한 U251 및 SF-295 교아종에 대한 산물 1a의 활성을 평가하고자 고안되었다. 산물 1a의 투여량은 30, 20 및 13.4 mg/kg/1회 투여량이다. 두가지 두개내 이식한 실험을 위해, 세포를 배지 ㎖당 3.33 × 107세포의 농도로 준비하고 마우스당 0.03 ㎖의 용적으로 주입한다. 세포를 대뇌 중심선의 오른쪽에 25 게이지, 3/8 인치, 스테인리스 강 바늘로 주입한다. 배양 세포를 U251 실험(RP-36)을 위해 사용한다. 처리 계획은 이식 후 4일째에 시작하여, q6d × 3, iv이다. 충실성 종양으로부터 제조된 종양 브라이(brei)가 SF-295 실험(RP-38)을 위해 사용된다. 처리 계획은 이식 후 2일째에 시작하여, q4d × 3, iv이다. 니트로소우레아는 CNS 종양에 대한 이의 공지된 활성 때문에 각 실험에서 비교 목적으로 주어진다. 투여량은 27, 18 및 12 mg/kg/1회 투여이고 처리 계획은 각 실험에서 산물 1a의 처리 계획과 동일하다.
첫번째 실험(RP-36)에서, 각 화합물은 두개내 이식한 U251 교아종의 처리에효과적이다. 산물 1a로의 처리는 30, 20(MTD) 및 13.4 mg/kg/1회 투여량을 투여한 그룹의 경우, 각각 10마리중 5마리, 10마리중 4마리 및 10마리중 3마리의 122일 생존동물수 및 176%, 202% 및 144%의 ILS를 초래한다. 니트로소우레아로의 처리는 18 및 12 mg/kg/1회 투여량을 투여한 그룹의 경우, 각각 205% 및 51%의 ILS를 초래한다. 27(MTD) 및 18 mg/kg/1회 투여량을 투여한 그룹에서 10마리중 10마리 및 10마리중 7마리가 122일 생존한다.
두번째 실험(RP-38)에서, 각 화합물은 두개내 이식한 SF-295 교아종의 처리에 효과적이다. 산물 1a 30, 20 및 13.4(MTD) mg/kg/1회 투여량으로의 처리는 각각 9%, 94% 및 81%의 ILS를 초래한다. 처리 기간에 걸쳐서 각각 7 g 및 6 g의 평균 체중 손실로 증명되는 것처럼 30 및 20 mg/kg/1회 투여량의 투여 수준은 약간의 독성이 존재한다. 13.4 mg/kg/1회 투여량을 투여한 그룹에서 10마리 동물중 1마리가 68일 생존한다. 니트로소우레아는 처리 기간에 걸쳐서 7 g의 평균 체중 손실로 증명되는 것처럼 27 mg/kg/1회 투여량의 최고 투여 수준에서 독성이다. 니트로소우레아 27, 18 및 12 mg/kg/1회 투여량으로의 처리는 각각 50%, 131% 및 106%의 ILS를 초래한다. 27(MTD) mg/kg/1회 투여량으로의 투여 수준으로 10마리 동물중 2마리가 68일 생존하고, 18 mg/kg/1회 투여량의 투여 수준으로 10마리 동물중 1마리가 68일 생존한다.
요약하면, 산물 1a를 두개내 이식한 U251 및 SF-295 교아종 모두에 대해 시험하였다. 이 화합물은 두 이식 부위 모두에서 이들 두가지 종양주에 대해 꽤 활성이다.
산물 1a로의 처리에 대한 두개내 이식한 U251 교아종의 반응
그룹번호 처리: IV, Q6D×3(4) 생존일수 122일 생존동물수/전체 생존일수 중간값 % ILS
1 대조 제제 (처리) 투여량 (mg/kg/1회 투여) 26 31 31 34 34 34 34 34 34 3434 37 37 39 41 43 45 80 115 - 1/20 34.0
8910 산물 1a 30.020.013.4 21 34 94 98 103 - - - - -S58 98 100 106 106 122 - - - -69 69 83 83 83 83 122 - - -S S 5/104/103/10 94.0103.083.0 +176+202+144
141516 니트로소우레아 27.018.012.0 - - - - - - - - - -94 104 104 - - - - - - -41 45 49 49 49 54 66 69 69 80S 10/107/100/10 ~104.051.5 ~+205+51
U251 교아종; 종양원; 세포 배양; 이식일: 04/17/98; 평가일: 08/17/98; 무흉선 NCr-nu 마우스 - 암컷 - taconic farms대조군, 2% 에탄올/식염수; 주입량 = 0.1 cc/체중 10 g산물 1a, 배치 BFC611, 5% 에탄올/5% 트윈 80/90% D5W(가용성)에서 추첨번호 1로 제조; 주입량 = 0.4 cc2% 에탄올/식염수(가용성)에서 추첨번호 2로 제조된 니트로소우레아; 주입량 = 0.1 cc/체중 10 g주:1) 122일 생존동물수는 계산에 사용되지 않는다. 중간값은 모든 사망한 동물수를 사용하여 계산한다.2) S = 참수, 빈사 동물(계산에 사용)
산물 1a로의 처리에 대한 두개내 이식한 SF-295 교아종의 반응
그룹 번호 처리: IV, Q4D×3(2) 생존일수 68일 생존동물수/전체 생존일수의 중간값 %ILS
1 대조 제제(처리) 투여량(mg/kg/1회 투여) 10 13 14 14 14 14 15 15 16 1616 17 17 18 18 18 19 20 20 20 0/20 16.0
8910 산물 1a 30.020.013.4 11 13 13 14 14 15 30 40 41 4713 13 16 31 31 31 33 33 37 5425 25 29 29 29 30 32 34 41 - 0/100/101/10 14.531.029.0 -9+94+81
141516 니트로소우레아 27.018.012.0 15 16 16 19 29 37 56 64 - -S33 34 34 35 37 37 37 40 41 -22 23 26 26 33 33 33 33 33 40 2/101/100/10 24.037.033.0 +50+131+106
SF-295 교아종; 종양원; 01/A/05F3T8; 이식일: 08/26/98; 무흉선 NCr-nu 마우스 - 수컷 - Frederick Cancer Research Development Center대조군, 2% 에탄올/식염수; 주입량 = 0.1 cc/체중 10 g산물 1a, 배치 BFC611, 5% 에탄올/5% 트윈 80/90% D5W(가용성)에서 SRI 추첨번호 1로부터 제조; 주입량 = 0.4 cc2% 에탄올/식염수(가용성)에서 SRI 추첨번호 2로부터 제조된 니트로소우레아, Bristol-Myers lot LAH84; 주입량 = 0.1 cc/체중 10 g주:1) 68일 생존동물수는 계산에 사용되지 않는다. 중간값은 모든 사망한 동물수를 사용하여 계산한다.2) S = 마비로 인한 참수(계산에 사용)

Claims (11)

  1. 포유류에 화학식 1의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매 화합물 유효량의 투여를 포함하는, 뇌에서의 비정상적 세포 증식의 치료약제를 제조하기 위한 화학식 1 화합물의 용도.
    화학식 1
    화학식 2
    상기식에서,
    Z는 수소 원자 또는 화학식 2의 라디칼을 나타내고,
    R1은
    할로겐 원자 및 1 내지 4개의 탄소 원자를 함유하는 알킬 라디칼, 1 내지 4개의 탄소 원자를 함유하는 알콕시 라디칼 또는 트리플루오로메틸 라디칼로부터 선택되는 하나 이상의 동일하거나 상이한 원자 또는 라디칼로 임의로 치환된 벤조일 라디칼,
    테노일 또는 퓨로일 라디칼 또는 라디칼 R2-O-CO-를 나타내며,
    R2는
    1 내지 8개의 탄소 원자를 함유하는 알킬 라디칼,
    2 내지 8개의 탄소 원자를 함유하는 알케닐 라디칼,
    3 내지 8개의 탄소 원자를 함유하는 알키닐 라디칼,
    3 내지 6개의 탄소 원자를 함유하는 사이클로알킬 라디칼,
    4 내지 6개의 탄소 원자를 함유하는 사이클로알케닐 라디칼 또는
    7 내지 10개의 탄소 원자를 함유하는 비사이클로알킬 라디칼(이들 라디칼은 할로겐 원자 및 하이드록실 라디칼, 1 내지 4개의 탄소 원자를 함유하는 알콕시 라디칼, 각 알킬 부분이 1 내지 4개의 탄소 원자를 함유하는 디알킬아미노 라디칼, 피페리디노 또는 모폴리노 라디칼, 1-피페라지닐 라디칼(1 내지 4개의 탄소 원자를 함유하는 알킬 라디칼 또는 알킬 부분이 1 내지 4개의 탄소 원자를 함유하는 페닐알킬 라디칼로 4 위치에서 임의로 치환), 3 내지 6개의 탄소 원자를 함유하는 사이클로알킬 라디칼, 4 내지 6개의 탄소 원자를 함유하는 사이클로알케닐 라디칼, 페닐 라디칼(할로겐 원자 및 1 내지 4개의 탄소 원자를 함유하는 알킬 라디칼 또는 1 내지 4개의 탄소 원자를 함유하는 알콕시 라디칼로부터 선택되는 하나 이상의 원자 또는 라디칼로 임의로 치환), 시아노 또는 카복실 라디칼 또는 알킬 부분이 1 내지 4개의 탄소 원자를 함유하는 알콕시카보닐 라디칼로부터 선택되는 하나 이상의 치환체로 임의로 치환된다),
    - 할로겐 원자 및 1 내지 4개의 탄소 원자를 함유하는 알킬 라디칼 또는 1 내지 4개의 탄소 원자를 함유하는 알콕시 라디칼로부터 선택되는 하나 이상의 원자 또는 라디칼로 임의로 치환된 페닐 또는 α- 또는 β-나프틸 라디칼, 또는
    - 바람직하게는 퓨릴 및 티에닐 라디칼로부터 선택되는 5원 방향족 헤테로사이클릭 라디칼,
    - 또는 4 내지 6개의 탄소 원자를 함유하고 1 내지 4개의 탄소 원자를 함유하는 하나 이상의 알킬 라디칼로 임의로 치환된 포화 헤테로사이클릭 라디칼을 나타내며,
    R3은
    1 내지 8개의 탄소 원자를 함유하는 비측쇄 또는 측쇄 알킬 라디칼,
    2 내지 8개의 탄소 원자를 함유하는 비측쇄 또는 측쇄 알케닐 라디칼,
    2 내지 8개의 탄소 원자를 함유하는 비측쇄 또는 측쇄 알키닐 라디칼,
    3 내지 6개의 탄소 원자를 함유하는 사이클로알킬 라디칼,
    할로겐 원자 및 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 아랄킬, 알콕시, 알킬티오, 아릴옥시, 아릴티오, 하이드록실, 하이드록시알킬, 머캅토, 포밀, 아실, 아실아미노, 아로일아미노, 알콕시카보닐아미노, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 카복실, 알콕시카보닐, 카바모일, 알킬카바모일, 디알킬카바모일, 시아노, 니트로 및 트리플루오로메틸 라디칼로부터 선택되는 하나 이상의 원자 또는 라디칼로 임의로 치환된 페닐 또는 α- 또는 β-나프틸 라디칼,
    또는 질소, 산소 및 황 원자로부터 선택되는 하나 이상의 동일하거나 상이한 헤테로 원자를 함유하고 할로겐 원자 및 알킬, 아릴, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 알콕시카보닐아미노, 아실, 아릴카보닐, 시아노, 카복실, 카바모일, 알킬카바모일, 디알킬카바모일 또는 알콕시카보닐 라디칼로부터 선택되는 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환체로 임의로 치환된 5원 방향족 헤테로사이클을 나타내며,
    페닐, α- 또는 β-나프틸 및 방향족 헤테로사이클릭 라디칼의 치환체에서 알킬 라디칼 및 다른 라디칼의 알킬 부분은 1 내지 4개의 탄소 원자를 함유하고, 알케닐 및 알키닐 라디칼은 2 내지 8개의 탄소 원자를 함유하며, 아릴 라디칼은 페닐 또는 α- 또는 β-나프틸 라디칼이며,
    R4는
    비측쇄 또는 측쇄에 1 내지 6개의 탄소 원자를 함유하는 알콕시 라디칼,
    비측쇄 또는 측쇄에 3 내지 6개의 탄소 원자를 함유하는 알케닐옥시 라디칼,
    비측쇄 또는 측쇄에 3 내지 6개의 탄소 원자를 함유하는 알키닐옥시 라디칼,
    3 내지 6개의 탄소 원자를 함유하는 사이클로알킬옥시 라디칼 또는
    4 내지 6개의 탄소 원자를 함유하는 사이클로알케닐옥시 라디칼을 나타내며,
    이들 라디칼은 하나 이상의 할로겐 원자 또는 1 내지 4개의 탄소 원자를 함유하는 알콕시 라디칼, 1 내지 4개의 탄소 원자를 함유하는 알킬티오 라디칼 또는 카복실 라디칼, 알킬 부분이 1 내지 4개의 탄소 원자를 함유하는 알킬옥시카보닐 라디칼, 시아노 또는 카바모일 라디칼 또는 각 알킬 부분이 1 내지 4개의 탄소 원자를 함유하거나, 결합되는 질소 원자와 함께 산소, 황 또는 질소 원자로부터 선택되는 제 2 헤테로 원자를 임의로 함유하고, 1 내지 4개의 탄소 원자를 함유하는 알킬 라디칼로 임의로 치환된 포화 5원 또는 6원 헤테로사이클릭 라디칼을 형성하는 N-알킬카바모일 또는 N,N-디알킬카바모일 라디칼 또는 페닐 라디칼 또는 알킬 부분이 1 내지 4개의 탄소 원자를 함유하는 페닐알킬 라디칼로 임의로 치환되며,
    R5는
    비측쇄 또는 측쇄에 1 내지 6개의 탄소 원자를 함유하는 알콕시 라디칼,
    3 내지 6개의 탄소 원자를 함유하는 알케닐옥시 라디칼,
    3 내지 6개의 탄소 원자를 함유하는 알키닐옥시 라디칼,
    3 내지 6개의 탄소 원자를 함유하는 사이클로알킬옥시 라디칼 또는
    3 내지 6개의 탄소 원자를 함유하는 사이클로알케닐옥시 라디칼을 나타내며,
    이들 라디칼은 하나 이상의 할로겐 원자 또는 1 내지 4개의 탄소 원자를 함유하는 알콕시 라디칼, 2 내지 4개의 탄소 원자를 함유하는 알킬티오 라디칼 또는 카복실 라디칼, 알킬 부분이 1 내지 4개의 탄소 원자를 함유하는 알킬옥시카보닐 라디칼, 시아노 또는 카바모일 라디칼 또는 각 알킬 부분이 1 내지 4개의 탄소 원자를 함유하거나, 결합되는 질소 원자와 함께 산소, 황 또는 질소 원자로부터 선택되는 제 2 헤테로 원자를 임의로 함유하고, 1 내지 4개의 탄소 원자를 함유하는 알킬 라디칼로 임의로 치환된 포화 5원 또는 6원 헤테로사이클릭 라디칼을 형성하는 N-알킬카바모일 또는 N,N-디알킬카바모일 라디칼 또는 페닐 라디칼 또는 알킬 부분이 1 내지 4개의 탄소 원자를 함유하는 페닐알킬 라디칼로 임의로 치환된다.
  2. 제 1 항에 있어서, Z가 수소 원자 또는 화학식 2의 라디칼을 나타내고, R1이 벤조일 라디칼 또는 라디칼 R2-O-CO-를 나타내며, R2가 tert-부틸 라디칼을 나타내며, R3이 1 내지 6개의 탄소 원자를 함유하는 알킬 라디칼, 2 내지 6개의 탄소 원자를 함유하는 알케닐 라디칼, 3 내지 6개의 탄소 원자를 함유하는 사이클로알킬 라디칼, 할로겐 원자 및 알킬, 알콕시, 디알킬아미노, 아실아미노, 알콕시카보닐아미노 또는 트리플루오로메틸 라디칼로부터 선택되는 하나 이상의 동일하거나 상이한 원자 또는 라디칼로 임의로 치환된 페닐 라디칼 또는 2- 또는 3-퓨릴, 2- 또는 3-티에닐 또는 2-, 4- 또는 5-티아졸릴 라디칼을 나타내며, 동일하거나 상이할 수 있는 R4및 R5는 각각 1 내지 6개의 탄소 원자를 함유하는 비측쇄 또는 측쇄 알킬옥시 라디칼을 나타내는 화합물의 용도.
  3. 제 2 항에 있어서, Z가 수소 원자 또는 화학식 2의 라디칼을 나타내고, R1이 벤조일 라디칼 또는 라디칼 R2-O-CO-를 나타내며, R2가 tert-부틸 라디칼을 나타내며, R3이 이소부틸, 이소부테닐, 부테닐, 사이클로헥실, 페닐, 2-퓨릴, 3-퓨릴, 2-티에닐, 3-티에닐, 2-티아졸릴, 4-티아졸릴 또는 5-티아졸릴 라디칼을 나타내며, 동일하거나 상이할 수 있는 R4및 R5는 각각 메톡시, 에톡시 또는 프로폭시 라디칼을 나타내는 화합물의 용도.
  4. 뇌에서의 비정상적 세포 증식의 치료약제를 제조하기 위한 4α-아세톡시-2α-벤조일옥시-5β,20-에폭시-1β-하이드록시-7β,10β-디메톡시-9-옥소-11-탁센-13α-일(2R,3S)-3-tert-부톡시카보닐아미노-2-하이드록시-3-페닐-프로피오네이트의 용도.
  5. 제 1 항 내지 4 항 중 어느 한 항에 있어서, 비정상적 세포 증식이 뇌암인 화합물의 용도.
  6. 제 5 항에 있어서, 적어도 다른 치료요법과 함께 사용되는 화합물의 용도.
  7. 제 6 항에 있어서, 다른 치료요법이 항종양약, 단일클론 항체, 면역요법, 방사선요법 또는 생물학적 반응 조절제를 포함하는 화합물의 용도.
  8. 제 7 항에 있어서, 반응 조절제가 림포카인 및 시토킨을 포함하는 화합물의 용도.
  9. 제 8 항에 있어서, 반응 조절제가 인터류킨, α, β 또는 δ 인터페론 및 TNF를 포함하는 화합물의 용도.
  10. 제 1 항에 있어서, 약제가 비경구 투여에 의해 투여되는 화합물의 용도.
  11. 제 10 항에 있어서, 화학식 1의 화합물이 정맥내, 복막내, 근육내 또는 피하 투여로 투여되는 화합물의 용도.
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