KR20010082704A - 아릴 또는 헤테로아릴 퀴놀릴포스폰산 화합물, 이들의제조 방법 및 이들을 함유하는 약제학적 조성물 - Google Patents

아릴 또는 헤테로아릴 퀴놀릴포스폰산 화합물, 이들의제조 방법 및 이들을 함유하는 약제학적 조성물 Download PDF

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알렉스 꼬르디
파트리스 데소스
삐에르 레스타게
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오딜 오스터만
아디르 에 꽁빠니
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Abstract

본 발명은 하기 화학식(I)의 화합물에 관한 것이다:
상기 식에서,
R1은 할로겐 원자 또는 CF3기를 나타내고,
R2는 아릴기 또는 헤테로아릴기를 나타내고,
R3와 R4는 명세서에 정의된 바와 같다.

Description

아릴 또는 헤테로아릴 퀴놀릴포스폰산 화합물, 이들의 제조 방법 및 이들을 함유하는 약제학적 조성물 {NEW ARYL OR HETEROARYL QUINOLYLPHOSPHONIC ACID COMPOUNDS, A PROCESS FOR THEIR PREPARATION AND PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS CONTAINING THEM}
본 발명은 신규한 아릴 또는 헤테로아릴 퀴놀릴포스폰산 화합물, 이들의 제조 방법 및 이들을 함유하는 약제학적 조성물에 관한 것이다.
종래기술 분야에는 AMPA(α-아미노-3-히드록시-5-메틸-4-이속사졸프로피온산)/카이네이트 수용체의 초기 활성화를 블록킹시킴으로써 흥분성 아미노산(EAA)의 흥분 효과 및 유해 효과에 대항할 수 있는 화합물이 공지되어 있다 (EP 0 640 612). 따라서, 이들의 유용성은 병리학적 현상, 특히 흥분성 아미노산에 대한 신경전달 경로의 과다활성화와 관련된 신경독성 현상을 억제시키는 데에 있어서 인식된다.
본 발명의 기술적 과제는 종래기술에 따른 화합물 보다 강력한 비-NMDA 길항제 특성을 갖는 화합물과 이의 제조방법을 제공하여 다양한 신경학적 질환 및 심리학적 질환을 치료하기 위한 잠재적인 강력한 치료제를 제공하는 데에 있다.
본 출원인은 종래기술에 따른 화합물 보다 강력한 비-NMDA 길항제 특성을 갖는 신규한 구조의 신규한 화합물을 발견하였다. 따라서, 본 발명의 화합물은 신규하며, 상기 아미노산과 관련된 신경학적 및 심리학적 질환, 예를 들어 뇌혈관 발작, 뇌 또는 척수 외상성전신장애, 간질과 같은 퇴행성 질환, 알츠하이머병과 같은 만성 신경변성 질병, 정신분열증, 근위축성 측삭 경화증 또는 헌팅톤 무도병의 급성 치료 뿐만 아니라 만성 치료를 위한 잠재적인 강력한 치료제이다.
본 발명은 더욱 특히 하기 화학식(I)의 화합물, 이들의 거울상이성질체 및 부분입체이성질체 및 약제학적으로 허용되는 산 또는 염기와의 부가염에 관한 것이다:
상기 식에서,
R1은 할로겐 원자 또는 트리플루오로메틸기를 나타내고,
R2는 아릴기 또는 헤테로아릴기를 나타내고,
R3와 R4는 동일하거나 상이할 수 있으며, 수소 원자, 알킬기, 시클로알킬기,아릴기 또는 아릴알킬기 또는기 (여기서, R5와 R6는 동일하거나 상이할 수 있으며, 수소 원자, 알킬기, 시클로알킬기 또는 아릴기를 나타낸다)를 나타내며
여기에서,
- "알킬"은 1개 내지 6개의 탄소 원자를 함유하는 선형 또는 분지형 알킬기를 의미하는 것으로 이해되고,
- "시클로알킬"은 3개 내지 8개의 탄소 원자를 함유하는 시클릭 알킬기를 의미하는 것으로 이해되고,
- "아릴"은 페닐기, 나프틸기 또는 비페닐기를 의미하는 것으로 이해되며, 이들 기는 알킬, 시클로알킬, 알콕시, 폴리할로알킬, 시아노, 니트로, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, SO2NR7R8(여기서, R7과 R8은 동일하거나 상이할 수 있으며, 수소 원자, 알킬기, 시클로알킬기 또는 아릴기를 나타낸다) 및 할로겐 원자로부터 선택된 1개 내지 3개의 기에 의해 치환되거나 치환되지 않을 수 있고,
- "헤테로아릴"은 5개 내지 10개의 고리 원자를 함유하고, 산소, 질소 및 황으로부터 선택된 1개 내지 3개의 헤테로 원자를 함유하는 임의의 모노시클릭기 또는 비시클릭기를 의미하는 것으로 이해되며, 헤테로아릴은 탄소 원자 또는 질소 원자(헤테로아릴이 이를 가지는 경우)에 의해 이를 지니는 벤젠 고리에 부착될 수 있고, 알킬, 시클로알킬, 알콕시, 폴리할로알킬, 시아노, 니트로, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, SO2NR7R8(여기서, R7과 R8은 상기 정의한 바와 같다) 및 할로겐 원자로부터 선택된 1개 내지 3개의 기에 의해 치환되거나 치환되지 않을 수 있다.
약제학적으로 허용되는 산으로는 제한적이지 않은 예로서 염산, 브롬화수소산, 황산, 포스폰산, 아세트산, 트리플루오로아세트산, 락트산, 피루브산, 말론산, 숙신산, 글루타르산, 푸마르산, 타르타르산, 말레산, 시트르산, 아스코르브산, 메탄술폰산, 캄포르산, 옥살산 등이 언급될 수 있다.
약제학적으로 허용되는 염기로는 제한적이지 않은 예로서 수산화나트륨, 수산화칼륨, 트리에틸아민, 3차-부틸아민 등이 언급될 수 있다.
본 발명의 바람직한 화합물은 R1이 염소 원자 또는 CF3기를 나타내는 화학식(I)의 화합물이다.
바람직한 R2기는 페닐, 나프틸 또는 비페닐이며, 이들 기는 더욱 특히 할로겐 원자, 또는 CF3기, NO2기, 알킬기 또는 SO2NH2기, 또는 피롤 또는 티오펜기에 의해 치환되거나 치환되지 않을 수 있다.
더욱 바람직하게는, 본 발명은 R3과 R4가 동시에 수소 원자를 나타내는 화학식(I)의 화합물에 관한 것이다.
더욱 특히, 본 발명은 하기 화합물인 화학식(I)의 화합물에 관한 것이다:
* {7-클로로-2-옥소-6-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-1,2-디히드로-3-퀴놀릴}-포스폰산
* [7-클로로-6-(4-메틸페닐)-2-옥소-1,2-디히드로-3-퀴놀릴]포스폰산.
또한, 본 발명은 화학식(I)의 화합물을 제조하는 방법에 관한 것으로서, 출발 물질로서 하기 화학식(II)의 화합물을 사용하여,
예를 들어 피리딘과 같은 염기의 존재하에서 하기 화학식(III)의 화합물과 축합시켜서 하기 화학식(IV)의 화합물을 수득하고,
화학식(IV)의 화합물을 촉매량의 피페리딘의 존재하에서 고리화시켜서 하기 화학식(V)의 화합물을 수득하고,
화학식(V)의 화합물을 질산과 황산의 혼합물에 노출시켜서 하기 화학식(VI)의 화합물을 수득하고,
화학식(VI)의 화합물을 희석 알코올 매질 중에서 수소 또는 철의 존재하에서 팔라듐-온-탄소(palladium-on-carbon)를 사용하여 환원시켜서 하기 화학식(VII)의 화합물을 수득하고,
화학식(VII)의 화합물을 NaNO2와 HBF4의 작용에 의해 하기 화학식(VIII)의 상응하는 디아조늄 플루오로보레이트염으로 전환시키고, 화학식(VIII)의 화합물을 팔라듐의 존재하에서 하기 화학식(IX)의 붕산 화합물과 축합시켜서, 화학식(I)의 화합물의 특정 형태인 하기 화학식(I/a)의 화합물을 수득하거나,
화학식(VII)의 화합물을 2,5-디메톡시테트라히드로푸란의 작용에 노출시켜서, 화학식(I)의 화합물의 특정 형태인 하기 화학식(I/b)의 화합물을 수득하고,
화학식(I/a)와 (I/b)의 화합물을 예를 들어 트리메틸실란 브로마이드의 존재하에서 부분적으로 또는 전체적으로 탈보호시켜서, 화학식(I)의 화합물의 특정 형태인 하기 화학식(I/c)의 화합물을 수득할 수 있고,
화학식(I/c)의 화합물을 하기 화학식(X)의 화합물과 축합시켜서, 화학식(I)의 화합물의 특정 형태인 하기 화학식(I/d)의 화합물을 수득할 수 있는 것을 특징으로 하며,
화학식(I/a) 내지 (I/d)의 화합물은 화학식(I)의 화합물의 전체를 구성하고, 통상적인 분리 기법에 따라 정제될 수 있고, 바람직한 경우 약제학적으로 허용되는 산 또는 염기와의 부가염으로 전환되고, 적당한 경우 통상적인 분리 기법에 따라 이들의 이성질체로 분리된다:
상기 식들에서,
R1, R2및 R3는 화학식(I)에 대해 정의된 바와 같고,
R'2는 화학식(I)에 대해 정의된 아릴기 또는 헤테로아릴기를 나타내며, 여기서, 헤테로아릴기는 탄소 원자에 의해 붕소 원자에 부착되어 있고,
R'는 수소 원자 또는 에틸기를 나타내고,
R''는 알킬기, 아릴기 또는 아릴알킬기 또는기(여기서, R5와 R6는 상기 정의된 바와 같다)를 나타낸다.
본 발명의 화합물은 AMPA 수용체의 강력한 억제제이므로 매우 가치있는 약리학적 특성을 지니며, 게다가 NMDA 수용체에 영향을 미치지 않아서 NMDA 길항제에 대해 공지된 임의의 부작용을 나타내지 않으므로 선택적이다. 따라서, 본 발명의 화합물을 흥분성 아미노산에 대한 신경전달 경로의 과다활성화와 관련된 병리학적 현상의 억제제로서 사용하는 용도가 상기 아미노산과 관련된 신경학적 및 심리학적 질환, 예를 들어 뇌혈관 발작, 뇌 또는 척수 외상성전신장애, 간질과 같은 퇴행성 질환, 알츠하이머병과 같은 만성 신경변성 질병, 정신분열증, 근위축성 측삭 경화증 또는 헌팅톤 무도병의 급성 치료 및 특히 만성 치료에서 특히 인식될 것이다.
또한, 본 발명은 활성 성분으로서 1종 이상의 화학식(I)의 화합물을 단독으로 포함하거나 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 부형제와 혼합된 형태로 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다.
본 발명에 따른 약제학적 조성물로는 더욱 특히 경구, 비경구, 경비, 경피, 직장, 설하, 안구 또는 호흡성 투여에 적합한 약제학적 조성물, 특히 정제 또는 당의정, 설하용 정제, 사쉐(sachet), 파퀘(paquet), 젤라틴 캡슐, 글로세트(glossettee), 로젠지, 좌약, 크림, 연고, 피부용 겔 및 경구용 또는 주사용 앰풀이 언급될 수 있다.
용량은 환자의 성별, 연령 및 체중, 투여 경로, 치료 적응의 특성, 또는 임의의 관련된 치료에 따라 달라지며, 1회 이상의 투여로 24시간 당 50㎎ 내지 10g의 범위이다.
하기 실시예는 본 발명을 예시하며, 어떠한 방식으로든 본 발명을 제한하지 않는다.
실시예 1 : (7-클로로-2-옥소-6-페닐-1,2-디히드로-3-퀴놀릴)포스폰산 디에틸 에스테르
단계 A : [(5-클로로-2-포르밀-페닐카르바모일)메틸]포스폰산 디에틸 에스테르
피리딘(3.7㎖, 45.7mmol)을 무수 톨루엔 170㎖ 중의 2-아미노-4-클로로-벤즈알데히드(6.18g, 39.7mmol)의 용액에 첨가시킨 후, 무수 톨루엔 15㎖ 중의 클로로카르보닐메틸포스폰산 디에틸 에스테르(9.8g, 45.7mmol)의 용액을 적가시키면서 반응 혼합물을 30℃ 미만의 온도로 유지시켰다. 첨가가 완료된 경우, 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 물로 수 회 세척한 후, 1N HCl 용액으로 세척하고, 그 다음, 물로 다시 세척하였다. 최종적으로, 혼합물을 포화 NaCl수용액으로 세척하였다. 유기상을 MgSO4로 건조시키고, 여과시킨 후, 증발시켜서, 오렌지색 오일 형태의 표제 미정제 생성물을 수득하였다. 미정제 생성물을 다음 단계에서 사용하였다.
단계 B : (7-클로로-2-옥소-1,2-디히드로-3-퀴놀릴)포스폰산 디에틸 에스테르
딘-스타크(Dean-Stark) 장치가 장착된 둥근 바닥 플라스크에서, 톨루엔 300㎖와 피페리딘 0.3㎖에 용해된 단계 A에서 수득한 화합물 모두를 4시간 동안 환류시키면서 격렬하게 교반시켰다. 배치(batch)를 실온에서 결정화하도록 방치시키고, 표제 생성물에 상응하는 생성된 엷은 황색 고체를 여과시켰다.
융점: 210-213℃
원소 미량분석:
C% H% N% Cl%
계산치 49.46 4.79 4.44 11.23
실측치 49.77 4.78 4.46 11.63
단계 C : (7-클로로-6-니트로-2-옥소-1,2-디히드로-3-퀴놀릴)포스폰산 디에틸 에스테르
질산 55㎖를 얼음욕에서 냉각시킨 96% 황산 55㎖의 용액에 적가시킨 후, 단계 B에서 수득한 화합물(14.7g, 46.6mmol)을 일부분씩 첨가하면서 온도를 5℃ 이하로 유지시켰다. 첨가가 완료된 후, 15분간 계속 교반시킨 다음, 얼음욕을 빼내고, 반응 혼합물을 약 1시간 30분의 기간에 걸쳐서 실온이 되게 하였다. 용액을 얼음에 붓고, 침전물을 교반하여 여과가능한 고체를 수득하였다. 여과를 수행한 후, 물로 중성이 되도록 세척하고, 진공 건조시켰다. 고체를 환류 하의 에탄올 210㎖중에 현탁시키고; 배치를 냉각시키고 여과시켜서, 건조 후 표제 화합물을 수득하였다.
융점: 258-262℃
원소 미량분석:
C% H% N% Cl%
계산치 43.29 3.91 7.77 9.83
실측치 43.33 4.06 7.60 9.70
단계 D : (6-아미노-7-클로로-2-옥소-1,2-디히드로-3-퀴놀릴)포스폰산 디에틸 에스테르
단계 C에서 수득한 화합물(7.0g, 19.4mmol), 분체 철(10.8g, 194mmol) 및 염화 암모늄(10.4g, 194mmol)의 현탁액을 메탄올 270㎖와 물 90㎖의 혼합물 중에서 환류 하에서 1시간 동안 교반시켰다. 현탁액을 셀라이트 상에서 고온 여과시키고, 셀라이트를 메탄올로 수 회 린싱하였다. 여액을 증발 건조시키고, 잔여물을 물에 현탁시켰다. 고체를 여과시키고, 물로 린싱시키고, 건조시켜서, 오렌지색 결정 형태의 표제 생성물을 수득하였다.
융점: 255-260℃
원소 미량분석:
C% H% N%
계산치 47.22 4.88 8.47
실측치 47.06 4.99 8.08
단계 E : 7-클로로-3-(디에톡시포스포릴)-2-옥소-1,2-디히드로-6-퀴놀린디아조늄 테트라플루오로보레이트
단계 D에서 수득한 화합물(2.0g, 6.05mmol)을 수성 48% HBF44㎖와 물 4㎖의혼합물에 적은 분량씩 첨가하였다. 현탁액을 실온에서 10분간 교반시킨 후, 얼음욕중에서 5℃로 방치시켰다. 물 1㎖ 중의 NaNO2(416㎎, 6.05mmol)의 용액을 병행하여 제조하였다. 이 용액을 상기 제조된 아민 현탁액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 용액이 되게 한 후, 반응 혼합물이 벌크가 되는 지를 관찰하였다. 소량의 물을 첨가하여 교반시키고, 이를 10분간 지속시켰다. 그 후, 진한 침전물을 프릿 상에서 여과시키고, 소량의 물로 린싱하였다. P2O5의 존재하에서 진공 건조시켜서, 베이지색 분체 형태의 표제 디아조늄 테트라플루오로보레이트를 수득하였다.
융점 : 184-188℃
단계 F : (7-클로로-2-옥소-6-페닐-1,2-디히드로-3-퀴놀릴)포스폰산 디에틸 에스테르
디옥산 40㎖와 에탄올 40㎖의 혼합물 중의 단계 E에서 수득한 화합물 500㎎(1.16mmol), 페닐붕산 170㎎(1.39mmol) 및 Pd(OAc)226㎎을 밤새 교반시켰다. 흑색 용액을 증발 건조시키고, 잔여물을 에틸 아세테이트 약 100㎖ 중에서 추출하였다. 흑색 불용성 물질을 여과시켰다. 여액을 물로 세척하고, 포화 NaCl 용액으로 세척하였다. MgSO4로 건조시킨 후, 여과 및 증발 건조시키고, 잔여물을 디에틸 에테르로부터 결정화시키고, 결정을 여과시켜서, 건조 후 표제 화합물을 수득하였다.
융점 : 194℃
원소 미량분석 :
C% H% N% Cl%
계산치 58.25 4.89 3.58 9.05
실측치 58.09 4.97 3.52 9.62
실시예 2 : (7-클로로-2-옥소-6-페닐-1,2-디히드로-3-퀴놀릴)포스폰산
실시예 1에서 수득한 화합물(130㎎, 0.33mmol)을 무수 아세토니트릴 10㎖ 중에 현탁시키고, 브로모트리메틸실란 0.435㎖(3.3mmol)을 첨가하고, 혼합물을 환류 하에서 1시간 동안 교반시켰다. 증발 건조시켰다. 잔여물을 진공 건조시키고, 메탄올 중에 용해시켰다. 용액을 20분간 교반시키고, 증발 건조시키고, 아세토니트릴 중에서 추출하고, 분쇄시켜서, 균질 침전물을 수득하였다. 백색 침전물을 여과시키고, 소량의 아세토니트릴로 린싱시킨 후, 에테르로 린싱시켜서 표제 화합물을 수득하였다.
융점 : > 260℃
원소 미량분석 :
C% H% N% Cl%
계산치 53.67 3.30 4.17 10.56
실측치 53.30 3.31 4.14 11.12
실시예 3 내지 22를 적합한 기질로부터 출발하여 실시예 1과 2에 기재된 바와 같이 처리하여 수득하였다.
실시예 3 : [7-클로로-6-(4-니트로페닐)-2-옥소-1,2-디히드로-3-퀴놀릴]포스폰산 디에틸 에스테르
실시예 1과 같이 수행하면서 단계 F에서 페닐붕산을 (4-니트로페닐)붕산 피나콜산 에스테르로 대체하였다.
융점 : 256-259℃
원소 미량분석 :
C% H% N% Cl%
계산치 52.25 4.15 6.41 8.12
실측치 52.36 4.18 6.38 8.53
실시예 4 : [7-클로로-6-(4-니트로페닐)-2-옥소-1,2-디히드로-3-퀴놀릴]포스폰산
실시예 3에서 수득한 화합물을 출발물질로 하여 실시예 2와 같이 수행하였다.
융점 : 228℃
원소 미량분석 :
C% H% N% Cl%
계산치 47.33 2.65 7.36 9.31
실측치 47.86 2.51 7.31 9.59
실시예 5 : [7-클로로-6-(3-니트로페닐)-2-옥소-1,2-디히드로-3-퀴놀릴]포스폰산 디에틸 에스테르
실시예 1과 같이 수행하면서 단계 F에서 페닐붕산을 (3-니트로페닐)붕산으로 대체하였다.
융점 : 210-212℃
원소 미량분석 :
C% H% N% Cl%
계산치 52.25 4.15 6.41 8.12
실측치 52.24 4.19 6.21 9.66
실시예 6 : [7-클로로-6-(3-니트로페닐)-2-옥소-1,2-디히드로-3-퀴놀릴]포스폰산
실시예 5에서 수득한 화합물을 출발물질로 하여 실시예 2와 같이 수행하였다.
융점 : > 310℃
원소 미량분석 :
C% H% N% Cl%
계산치 47.33 2.65 7.36 9.31
실측치 47.97 2.66 7.31 10.09
실시예 7 : (7-클로로-2-옥소-6-(3-티에닐)-1,2-디히드로-3-퀴놀릴)포스폰산 디에틸 에스테르
실시예 1과 같이 수행하면서 단계 F에서 페닐붕산을 (3-티에닐)붕산으로 대체하였다.
융점 : 170-172℃
원소 미량분석 :
C% H% N% S% Cl%
계산치 51.33 4.31 3.52 8.06 8.91
실측치 50.93 4.21 3.69 7.32 9.56
실시예 8 : (7-클로로-2-옥소-6-(3-티에닐)-1,2-디히드로-3-퀴놀릴)포스폰산
실시예 7에서 수득한 화합물을 출발물질로 하여 실시예 2와 같이 수행하였다.
융점 : 245-248℃
원소 미량분석 :
C% H% N% S% Cl%
계산치 45.69 2.65 4.10 9.38 10.38
실측치 45.35 2.75 4.38 9.00 11.00
실시예 9 : (7-클로로-6-(1-나프틸)-2-옥소-1,2-디히드로-3-퀴놀릴)포스폰산 디에틸 에스테르
실시예 1과 같이 수행하면서 단계 F에서 페닐붕산을 (1-나프틸)붕산으로 대체하였다.
융점 : 224-228℃
실시예 10 : (7-클로로-6-(1-나프틸)-2-옥소-1,2-디히드로-3-퀴놀릴)포스폰산
실시예 9에서 수득한 화합물을 출발물질로 하여 실시예 2와 같이 수행하였다.
융점 : > 260℃
원소 미량분석 :
C% H% N% Cl%
계산치 59.16 3.40 3.63 9.19
실측치 58.78 3.45 3.69 8.88
실시예 11 : {7-클로로-2-옥소-6-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-1,2-디히드로-3-퀴놀릴}포스폰산 디에틸 에스테르
실시예 1과 같이 수행하면서 단계 F에서 페닐붕산을 [4-(트리플루오로메틸)페닐]붕산으로 대체하였다.
융점 : 245-249℃
원소 미량분석 :
C% H% N%
계산치 52.25 3.95 3.05
실측치 52.30 4.19 3.11
실시예 12 : {7-클로로-2-옥소-6-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-1,2-디히드로-3-퀴놀릴}포스폰산
실시예 11에서 수득한 화합물을 출발물질로 하여 실시예 2와 같이 수행하였다.
융점 : 245℃
원소 미량분석 :
C% H% N% Cl%
계산치 47.61 2.50 3.47 8.78
실측치 47.50 2.62 3.49 8.98
실시예 13: [7-클로로-6-(2-나프틸)-2-옥소-1,2-디히드로-3-퀴놀릴]포스폰산 디에틸 에스테르
실시예 1과 같이 수행하면서 단계 F에서 페닐붕산을 (2-나프틸)붕산으로 대체하였다.
융점 : 243-275℃
원소 미량분석 :
C% H% N%
계산치 62.52 4.79 3.17
실측치 61.80 4.93 3.22
실시예 14 : [7-클로로-6-(2-나프틸)-2-옥소-1,2-디히드로-3-퀴놀릴]포스폰산
실시예 13에서 수득한 화합물을 출발물질로 하여 실시예 2와 같이 수행하였다.
융점 : > 300℃
원소 미량분석 :
C% H% N% Cl%
계산치 59.16 3.40 3.63 9.19
실측치 59.02 3.46 3.61 9.54
실시예 15 : [7-클로로-6-(4-메틸페닐)-2-옥소-1,2-디히드로-3-퀴놀릴]포스폰산 디에틸 에스테르
실시예 1과 같이 수행하면서 단계 F에서 페닐붕산을 (4-메틸페닐)붕산으로 대체하였다.
융점 : 259℃
실시예 16 : [7-클로로-6-(4-메틸페닐)-2-옥소-1,2-디히드로-3-퀴놀릴]포스폰산
실시예 15에서 수득한 화합물을 출발물질로 하여 실시예 2와 같이 수행하였다.
융점 : > 300℃
원소 미량분석 :
C% H% N% Cl%
계산치 54.95 3.75 4.01 10.14
실측치 54.55 3.73 4.27 10.68
실시예 17 : (6-[1,1'-비페닐]-4-일-7-클로로-2-옥소-1,2-디히드로-3-퀴놀릴)포스폰산 디에틸 에스테르
실시예 1과 같이 수행하면서 단계 F에서 페닐붕산을 (1,1'-비페닐)-4-일붕산으로 대체하였다.
융점 : 280-281℃
실시예 18 : (6-[1,1'-비페닐]-4-일-2-옥소-1,2-디히드로-3-퀴놀릴)포스폰산
실시예 17에서 수득한 화합물을 출발물질로 하여 실시예 2와 같이 수행하였다.
융점 : > 260℃
원소 미량분석 :
C% H% N%
계산치 61.25 3.67 3.40
실측치 61.17 3.87 3.49
실시예 19 : [7-클로로-6-(4-시아노페닐)-2-옥소-1,2-디히드로-3-퀴놀릴]포스폰산 디에틸 에스테르
실시예 1과 같이 수행하면서 단계 F에서 페닐붕산을 (4-시아노페닐)붕산으로 대체하였다.
융점 : 273-275℃
원소 미량분석 :
C% H% N% Cl%
계산치 57.63 4.35 6.72 8.51
실측치 58.03 4.46 6.91 8.89
실시예 20 : [7-클로로-6-(4-시아노페닐)-2-옥소-1,2-디히드로-3-퀴놀릴]포스폰산
실시예 19에서 수득한 화합물을 출발물질로 하여 실시예 2와 같이 수행하였다.
융점 : > 260℃
원소 미량분석 :
C% H% N% Cl%
계산치 53.28 2.79 7.77 9.83
실측치 52.86 3.12 7.76 9.68
실시예 21 : [7-클로로-6-(4-플로오로페닐)-2-옥소-1,2-디히드로-3-퀴놀릴]포스폰산 디에틸 에스테르
실시예 1과 같이 수행하면서 단계 F에서 페닐붕산을 (4-플루오로페닐)붕산으로 대체하였다.
융점 : 228℃
원소 미량분석 :
C% H% N%
계산치 55.09 4.43 3.42
실측치 55.03 4.84 3.51
실시예 22 : [7-클로로-6-(4-플루오로페닐)-2-옥소-1,2-디히드로-3-퀴놀릴]포스폰산
실시예 21에서 수득한 화합물을 출발물질로 하여 실시예 2와 같이 수행하였다.
융점 : 265℃
원소 미량분석 :
C% H% N% Cl%
계산치 50.94 2.85 3.96 10.02
실측치 50.86 3.03 4.18 10.40
실시예 23 : [2-옥소-6-페닐-7-(트리플루오로메틸)-1,2-디히드로-3-퀴놀릴]포스폰산 디에틸 에스테르
실시예 1과 같이 수행하면서, 단계 A에서 2-아미노-4-클로로벤즈알데히드를 2-아미노-4-트리플루오로메틸벤즈알데히드로 대체하고, 단계 D에서 환원 단계를 희석 알코올 매질 중의 커플 Fe/NH4Cl 대신 커플 Pd-C/암모늄 포르메이트를 사용하여 수행하였다.
단계 A : [(5-트리플루오로메틸-2-포르밀-페닐카르바모일)메틸]포스폰산 디에틸 에스테르
융점 : 62-64℃
원소 미량분석 :
C% H% N%
계산치 45.79 4.67 3.81
실측치 45.89 4.66 3.76
단계 B : (7-트리플루오로메틸-2-옥소-1,2-디히드로-3-퀴놀릴)포스폰산 디에틸 에스테르
융점 : 151℃
원소 미량분석 :
C% H% N%
계산치 48.15 4.33 4.01
실측치 48.19 4.32 3.92
단계 C: (7-트리플루오로메틸-6-니트로-2-옥소-1,2-디히드로-3-퀴놀릴)포스폰산 디에틸 에스테르
융점 : 209-215℃
원소 미량분석 :
C% H% N%
계산치 42.65 3.58 7.11
실측치 42.86 3.58 6.78
단계 D : (6-아미노-7-트리플루오로메틸-2-옥소-1,2-디히드로-3-퀴놀릴)포스폰산 디에틸 에스테르
에탄올 50㎖ 중의 단계 D에서 수득한 화합물 490㎎(1.24mmol), 암모늄 포르메이트 650㎎(12.4mmol) 및 10% Pd/C 120㎎의 혼합물을 환류 하에서 1시간 동안 교반시켰다. 촉매를 막 상에서 여과시키고, 여액을 증발 건조시키고, 잔여물을 물 중에서 추출하였다. 현탁액을 여과시키고, 물로 린싱시키고, 흡입 여과시키고, 진공 하에서 건조시켜서, 황색 고체 형태의 표제 화합물을 수득하였다.
융점 : 240-244℃
원소 미량분석 :
C% H% N%
계산치 46.16 4.43 7.69
실측치 46.26 4.37 7.62
단계 E : 7-트리플루오로메틸-3-(디에톡시포스포릴)-2-옥소-1,2-디히드로-6-퀴놀린디아조늄 테트라플루오로보레이트
단계 F : [2-옥소-6-페닐-7-(트리플루오로메틸)-1,2-디히드로-3-퀴놀릴]포스폰산 디에틸 에스테르
융점 :211-214℃
실시예 24 : (2-옥소-6-페닐-7-트리플루오로메틸-1,2-디히드로-3-퀴놀릴]포스폰산
실시예 23에서 수득한 화합물을 출발물질로 하여 실시예 2와 같이 수행하였다.
융점 : > 300℃
원소 미량분석 :
C% H% N%
계산치 52.05 3.00 3.79
실측치 51.69 2.93 3.76
실시예 25 : {7-플루오로-2-옥소-6-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-1,2-디히드로-3-퀴놀릴}포스폰산 디에틸 에스테르
실시예 1과 같이 수행하면서 단계 A에서 2-아미노-4-클로로벤즈알데히드를 2-아미노-4-플루오로벤즈알데히드로 대체하였다.
단계 A : [(5-플루오로-2-포르밀-페닐카르바모일)메틸]포스폰산 디에틸 에스테르
단리되지 않은 생성물(오일)을 단계 B에서 그 자체로 사용하였다.
단계 B : (7-플루오로-2-옥소-1,2-디히드로-3-퀴놀릴)포스폰산 디에틸 에스테르
융점 : 230-233℃
원소 미량분석 :
C% H% N%
계산치 52.18 5.05 4.68
실측치 52.22 5.23 4.62
단계 C : (7-플루오로-6-니트로-2-옥소-1,2-디히드로-3-퀴놀릴)포스폰산 디에틸 에스테르
융점 : 259-262℃
원소 미량분석 :
C% H% N%
계산치 45.36 4.10 8.14
실측치 45.40 4.28 8.06
단계 D : (6-아미노-7-플루오로-2-옥소-1,2-디히드로-3-퀴놀릴)포스폰산 디에틸 에스테르
융점 : 253-257℃
원소 미량분석:
C% H% N%
계산치 49.69 5.13 8.91
실측치 49.52 5.28 8.70
단계 E : 7-플루오로-3-(디에톡시포스포릴)-2-옥소-1,2-디히드로-6-퀴놀린디아조늄 테트라플루오로보레이트
융점 : 127-131℃
단계 F : {7-플루오로-2-옥소-6-[4-트리플루오로메틸)페닐]-1,2-디히드로-3-퀴놀릴}포스폰산 디에틸 에스테르
융점 : 258-260℃
원소 미량분석 :
C% H% N%
계산치 54.19 4.09 3.16
실측치 54.01 4.45 3.35
실시예 26 : [7-플루오로-6-(4-트리플루오로메틸페닐)-2-옥소-1,2-디히드로-3-퀴놀릴]포스폰산
실시예 25에서 수득한 화합물을 출발물질로 하여 실시예 1과 같이 수행하였다.
융점 : 267℃
원소 미량분석 :
C% H% N%
계산치 49.63 2.60 3.62
실측치 50.33 2.57 3.63
실시예 27 : [7-클로로-2-옥소-6-(1 H -피롤-1-일)-1,2-디히드로-3-퀴놀릴]포스폰산 디에틸 에스테르
증류수 24㎖, 아세트산 12㎖ 및 1,2-디클로로에탄 36㎖의 혼합물 중의 실시예 1의 단계 D에서 수득한 화합물 2.43g(7.35mmol)과 2,5-디메톡시테트라히드로푸란 1.33㎖(10.29mmol)의 2상 현탁액을 75℃에서 60분간 격렬하게 교반시켰다. TLC(CH2Cl2/MeOH 9:1)에 있어서, 소량의 출발물질이 여전히 관찰되었다. 0.2 당량의 2,5-디메톡시테트라히드로푸란(2.06mmol, 0.26㎖)을 첨가하고, 30분간 계속 가열하였다. 혼합물을 방치시켜서 실온이 되게 하고, CH2Cl2로 추출하였다. 유기상을 물로 4회 세척한 후, 포화 NaCl 용액으로 세척하였다. MgSO4로 건조시킨 후, 증발시키고, 생성된 오일을 CH2Cl2/MeOH 95:5의 혼합물로 용리시키면서 200g의 Merck 7734 실리카상에서 크로마토그래피시켰다. 표제 생성물에 상응하는 오일을 수득하였고, 이를 이소프로필 에테르로부터 결정화시켰다.
융점 : 193-196℃
원소 미량분석 :
C% H% N% Cl%
계산치 53.63 4.76 7.36 9.31
실측치 53.92 4.89 7.28 9.55
실시예 28 : [7-클로로-2-옥소-6-(1 H -피롤-1-일)-1,2-디히드로-3-퀴놀릴]포스폰산
브롬트리메틸실란 3.37㎖(25.5mmol)을 CH2Cl230㎖ 중의 실시예 27에서 수득한 화합물(1.62g, 4.25mmol)의 용액에 첨가하고, 용액을 실온에서 4시간 30분간 교반시켰다. 증발 건조시키고, 잔여물을 메탄올 중에서 추출하였다. 용해가 완료된 후, 침전물 형성을 관찰하고, 실온에서 10분간 교반시켰다. 여과시킨 후, 소량의 메탄올로 린싱시킨 다음 에테르로 린싱시켜서 표제 생성물을 수득하였다.
융점 : 195-200℃
원소 미량분석 :
C% H% N% Cl%
계산치 48.09 3.10 8.63 10.92
실측치 48.37 3.39 7.85 10.79
실시예 29 : [2-옥소-6-(1 H -피롤-1-일)-7-트리플루오로메틸-1,2-디히드로-3-퀴놀릴]포스폰산 디에틸 에스테르
실시예 23의 단계 D에서 수득한 화합물을 출발물질로 하여 실시예 27과 같이 수행하였다.
융점 : 229-234℃
원소 미량분석 :
C% H% N%
계산치 52.18 4.38 6.76
실측치 52.23 4.42 6.73
실시예 30 : [2-옥소-6-(1 H -피롤-1-일)-7-트리플루오로메틸-1,2-디히드로-3-퀴놀릴]포스폰산
실시예 29에서 수득한 화합물 235㎎(0.567mmol)과 브로모트리메틸실란 0.75㎖(5.67mmol)의 아세토니트릴 중의 현탁액을 아세토니트릴(3㎖)의 환류 하에서 1시간 30분간 가열하였다. 증발 건조시키고, 잔여물을 메탄올 중에서 추출하고, 용액을 30분간 교반시킨 후, 다시 증발 건조시켰다. 잔여물을 아세토니트릴 중에서 분쇄시키고, 표제 생성물에 상응하는 침전물을 여과시켰다.
융점 : 211-213℃
원소 미량분석 :
C% H% N%
계산치 46.94 2.81 7.82
실측치 46.64 3.25 7.37
실시예 31 : 6-[4-(아미노술포닐)페닐]-7-클로로-2-옥소-1,2-디히드로-3-퀴놀릴포스폰산 디에틸 에스테르
실시예 1의 단계 F와 같이 수행하면서 페닐붕산을 4-술파모일페닐붕산 피나콜산 에스테르로 대체하였다.
융점 : 292-295℃
원소 미량분석 :
C% H% N% S% Cl%
계산치 48.47 4.28 5.95 6.81 7.53
실측치 48.80 4.44 6.50 6.58 7.40
실시예 32 : 6-[4-(아미노술포닐)페닐]-7-클로로-2-옥소-1,2-디히드로-3-퀴놀릴포스폰산
실시예 31에서 수득한 화합물을 출발물질로 하여 실시예 2와 같이 수행하였다.
융점 : >300℃
원소 미량분석 :
C% H% N% S% Cl%
계산치 43.44 2.92 6.75 7.73 8.55
실측치 43.12 2.84 6.61 7.50 8.38
약리학적 실험
실시예 A : 래트 피질의 mRNA가 주입된 제노푸스(Xenopus) 난모세포에 (R,S)-AMPA(10μM)를 투여함으로써 유도된 전류의 억제
제노푸스 난모세포에 래트의 대뇌 피질로부터 단리시킨 폴리(A+) mRNA 50ng을 주입시키고, 18℃에서 2일 내지 3일간 인큐베이션시켜서, 이의 단백질이 발현될 수 있도록 하였다. (R,S)-AMPA(10μM)의 투여에 의해 유도된 유입 전류를, NaCl(82.5mM), KCl(2.5mM), CaCl2(1mM), MgCl2(1mM), NaH2PO4(1mM), HEPES(5mM)(pH 7.4)의 조성을 갖는 매질에서 2-전극 전압 클램프 방법(전위 = -60mV)에 의해 측정하였다. 본 발명의 생성물을 길항제 (R,S)-AMPA를 투여하기 30초 전 및 투여 도중에 농도 의존성 방식으로 투여하였다.
(R,S)-AMPA에 의해 유도된 전류를 억제할 수 있는 이들의 능력을 IC50값(μM)에 의해 측정하였고, 이는 (R,S)-AMPA(10μM)의 투여에 의해 유도된 전류의 50%를 억제시키는 농도를 나타낸다.
본 발명의 화합물은 약 1의 IC50값(μM)을 갖는 우수한 억제 특성을 나타내었다.
실시예 B : DBA/2 마우스에서의 청각성 경련 시험
미성숙 DBA/2 마우스에 있어서, 경련성 공격을 고강도 고진동수 소리에 의한 자극에 동물을 노출시킴으로써 유도시킬 수 있었다.
AMPA 타입 글루타메이트 수용체 길항제는 용량 의존성 방식으로 이러한 경련의 타입을 길항하였다 (Chapman et al., Epilepsy Res., 1991,9, 92-96). 이러한 시험을 사용하여 본 발명의 화합물의 경련억제 효과를 실험하였다. 요약하면, 미성숙 DBA/2 마우스(21일 내지 28일)을 105dB 및 18kHz의 소음에 60초간 노출시켰다. 이는 간대성 경련의 발생을 야기하였다. 실험된 생성물 및 용매를 0.1㎖/10g의 용적으로 실험을 개시하기 30분 전에 복강내 경로에 의해 투여하였다. ED50값(경련의 발생을 50% 억제시키는 용량)을 리치필드(Litchfield)와 위콕슨(Wicoxon)의 문헌[J.Pharmacol. Exp. Ther., 1949,96, 99-113)에 기재된 방법을 사용하여 각각의 화합물에 대해 측정하였다.
본 발명의 화합물은 약 10㎎/㎏ ip의 ED50값을 가지면서 경련을 억제시킬 수 있는 우수한 능력을 나타내었다.
실시예 C : 약제학적 조성물
활성 성분 5㎎의 용량을 함유하는 1000개의 정제를 제조하기 위한 약제학적 조성물의 조성은 다음과 같다:
{7-클로로-2-옥소-6-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-1,2-디히드로-3-퀴놀릴}포스폰산(실시예 12).........................................................5g
밀 전분............................................................20g
옥수수 전분........................................................20g
락토오스...........................................................30g
마그네슘 스테아레이트...............................................2g
실리카..............................................................1g
히드록시프로필셀룰로오스............................................2g
본 발명에 따르면, 종래기술에 따른 화합물 보다 강력한 비-NMDA 길항제 특성을 갖는 화합물과 이의 제조방법을 제공하여, 다양한 신경학적 질환 및 심리학적 질환을 치료하기 위한 잠재적인 강력한 치료제를 제공한다.

Claims (9)

  1. 하기 화학식(I)의 화합물, 이들의 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체, 또는 이와 약제학적으로 허용되는 산 또는 염기와의 부가염:
    상기 식에서,
    R1은 할로겐 원자 또는 트리플루오로메틸기를 나타내고,
    R2는 아릴기 또는 헤테로아릴기를 나타내고,
    R3와 R4는 동일하거나 상이할 수 있으며, 수소 원자, 알킬기, 시클로알킬기, 아릴기 또는 아릴알킬기 또는기 (여기서, R5와 R6는 동일하거나 상이할 수 있으며, 수소 원자, 알킬기, 시클로알킬기 또는 아릴기를 나타낸다)를 나타내며
    여기에서,
    - "알킬"은 1개 내지 6개의 탄소 원자를 함유하는 선형 또는 분지형 알킬기를 의미하는 것으로 이해되고,
    - "시클로알킬"은 3개 내지 8개의 탄소 원자를 함유하는 시클릭 알킬기를 의미하는 것으로 이해되고,
    - "아릴"은 페닐기, 나프틸기 또는 비페닐기를 의미하는 것으로 이해되며, 이들 기는 알킬, 시클로알킬, 알콕시, 폴리할로알킬, 시아노, 니트로, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, SO2NR7R8(여기서, R7과 R8은 동일하거나 상이할 수 있으며, 수소 원자, 알킬기, 시클로알킬기 또는 아릴기를 나타낸다) 및 할로겐 원자로부터 선택된 1개 내지 3개의 기에 의해 치환되거나 치환되지 않을 수 있고,
    - "헤테로아릴"은 5개 내지 10개의 고리 원자를 함유하고, 산소, 질소 및 황으로부터 선택된 1개 내지 3개의 헤테로 원자를 함유하는 임의의 모노시클릭기 또는 비시클릭기를 의미하는 것으로 이해되며, 헤테로아릴은 탄소 원자 또는 질소 원자(헤테로아릴이 이를 가지는 경우)에 의해 이를 지니는 벤젠 고리에 부착될 수 있고, 알킬, 시클로알킬, 알콕시, 폴리할로알킬, 시아노, 니트로, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, SO2NR7R8(여기서, R7과 R8은 상기 정의한 바와 같다) 및 할로겐 원자로부터 선택된 1개 내지 3개의 기에 의해 치환되거나 치환되지 않을 수 있다.
  2. 제 1항에 있어서, R1이 염소 원자 또는 CF3기를 나타냄을 특징으로 하는 화학식(I)의 화합물, 이들의 이성질체, 또는 이와 산 또는 염기와의 약제학적으로 허용되는 부가염.
  3. 제 1항에 있어서, R2가 치환되거나 치환되지 않은 나프틸기, 페닐기 또는 비페닐기를 나타냄을 특징으로 하는 화학식(I)의 화합물, 이들의 이성질체, 또는 이와 산 또는 염기와의 약제학적으로 허용되는 부가염.
  4. 제 1항에 있어서, R2가 피롤기 또는 티오펜기를 나타냄을 특징으로 하는 화학식(I)의 화합물, 이들의 이성질체, 또는 이와 산 또는 염기와의 약제학적으로 허용되는 부가염.
  5. 제 1항에 있어서, R3와 R4가 동시에 수소 원자를 나타냄을 특징으로 하는 화학식(I)의 화합물, 이들의 이성질체, 또는 이와 산 또는 염기와의 약제학적으로 허용되는 부가염.
  6. 제 1항에 있어서, {7-클로로-2-옥소-6-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-1,2-디히드로-3-퀴놀릴}포스폰산 및 [7-클로로-6-(4-메틸페닐)-2-옥소-1,2-디히드로-3-퀴놀릴]포스폰산임을 특징으로 하는 화학식(I)의 화합물, 이들의 이성질체 또는 이와 약제학적으로 허용되는 염기와의 부가염.
  7. 출발 물질로서 하기 화학식(II)의 화합물을 사용하여,
    예를 들어 피리딘과 같은 염기의 존재하에서 하기 화학식(III)의 화합물과축합시켜서 하기 화학식(IV)의 화합물을 수득하고,
    화학식(IV)의 화합물을 촉매량의 피페리딘의 존재하에서 고리화시켜서 하기 화학식(V)의 화합물을 수득하고,
    화학식(V)의 화합물을 질산과 황산의 혼합물에 노출시켜서 하기 화학식(VI)의 화합물을 수득하고,
    화학식(VI)의 화합물을 희석 알코올 매질 중에서 수소 또는 철의 존재하에서 탄소상 팔라듐(palladium-on-carbon)를 사용하여 환원시켜서 하기 화학식(VII)의 화합물을 수득하고,
    화학식(VII)의 화합물을 NaNO2와 HBF4의 작용에 의해 하기 화학식(VIII)의 상응하는 디아조늄 플루오로보레이트염으로 전환시키고, 화학식(VIII)의 화합물을 팔라듐의 존재하에서 하기 화학식(IX)의 붕산 화합물과 축합시켜서, 화학식(I)의 화합물의 특정 형태인 하기 화학식(I/a)의 화합물을 수득하거나,
    화학식(VII)의 화합물을 2,5-디메톡시테트라히드로푸란의 작용에 노출시켜서, 화학식(I)의 화합물의 특정 형태인 하기 화학식(I/b)의 화합물을 수득하고,
    화학식(I/a)와 (I/b)의 화합물을 예를 들어 트리메틸실란 브로마이드의 존재하에서 부분적으로 또는 전체적으로 탈보호시켜서, 화학식(I)의 화합물의 특정 형태인 하기 화학식(I/c)의 화합물을 수득할 수 있고,
    화학식(I/c)의 화합물을 화학식(X)의 화합물과 축합시켜서, 화학식(I)의 화합물의 특정 형태인 하기 화학식(I/d)의 화합물을 수득할 수 있는 것을 특징으로하는 제 1항에 따른 화학식(I)의 화합물을 제조하는 방법으로서,
    화학식(I/a) 내지 (I/d)의 화합물은 화학식(I)의 화합물의 전체를 구성하고, 통상적인 분리 기법에 따라 정제될 수 있고, 바람직한 경우 약제학적으로 허용되는 산 또는 염기와의 부가염으로 전환되고, 적당한 경우 통상적인 분리 기법에 따라 이들의 이성질체로 분리되는 방법:
    상기 식들에서,
    R1, R2및 R3는 화학식(I)에 대해 정의된 바와 같고,
    R'2는 화학식(I)에 대해 정의된 바와 같이 아릴기 또는 헤테로아릴기를 나타내며, 여기서, 헤테로아릴기는 탄소 원자에 의해 붕소 원자에 부착되어 있고,
    R'는 수소 원자 또는 에틸기를 나타내고,
    R''는 알킬기, 아릴기 또는 아릴알킬기 또는기(여기서, R5와 R6는 상기 정의된 바와 같다)를 나타낸다.
  8. 활성 성분으로서의 제 1항 내지 제 6항 중 어느 한 항에 따른 1종 이상의 화학식(I)의 화합물 또는 산 또는 염기와의 약제학적으로 허용되는 부가염을 단독으로 포함하거나 1종 이상의 약제학적으로 허용되는 부형제와 혼합된 형태로 포함하는 약제학적 조성물.
  9. 제 8항에 있어서, 뇌혈관 발작, 뇌 또는 척수 외상성전신장애, 간질, 알츠하이머병을 포함하는 만성 신경변성 질병, 정신분열증, 근위축성 측삭 경화증 또는 헌팅톤 무도병을 포함하는, 흥분성 아미노산에 대한 신경전달 경로의 과다활성화와 관련된 병리학적 현상의 급성 치료 및 만성 치료를 위한 약제의 제조에 사용됨을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
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