MXPA01001559A

MXPA01001559A - Compuestos nuevos de acido arilquinolinilfosfonio o acido heteroarilquinolinilfosfonico y un proceso para su preparacion y composiciones farmaceuticas que los contienen.

Info

Publication number: MXPA01001559A
Application number: MXPA01001559A
Authority: MX
Inventors: Cordi Alex
Original assignee: Servier Lab
Priority date: 2000-02-18
Filing date: 2001-02-12
Publication date: 2002-08-06
Also published as: HUP0100751A3; HUP0100751A2; FR2805262A1; CA2337301A1; ZA200101337B; EA200100157A3; DE60100080T2; EP1125940B1; HU0100751D0; CN1317489A; NZ510003A; AR027431A1; PL345917A1; ATE231154T1; EA200100157A2; SI1125940T1; NO20010802L; DE60100080D1; KR20010082704A; HK1039943A1

Abstract

Compuestos de formula (I): (ver formula) en donde: R1 representa un atomo de halogeno o un grupo CF3, R2 representa un grupo arilo o heteroarilo, R3 y R4 son como se definen en la descripcion. Medicamentos.

Description

COMPUESTOS NUEVOS DE ACIDO ARI QUINOLINI FOSFONICO O ACIDO HETEROARILOUINOLINILFOSFÓNICO Y UN PROCESO PARA SU PREPARACIÓN Y COMPOSICIONES FARMACÉUTICAS QUE LOS CONTIENEN DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN La presente invención se relaciona con compuestos nuevos de ácido arilquinolilf osf ónico o ácido heteroarilquinolilf osf ónico, con un proceso para su preparación y con composiciones que los contienen. La técnica anterior describe compuestos que son capaces de contrarrestar los efectos excitadores y tóxicos de los aminoácidos excitadores (EAA) al bloquear la activación inicial del receptor de AMPA (ácido a-amino-3 -hidroxi-5 -metil -4 -isoxazolpropiónico) /cainato (EP 0 640 612). En consecuencia, su utilidad se reconoce para inhibir los fenómenos patológicos, especialme te fenómenos neurotóxicos asociados con hiperactivación de las trayectorias de neurotransmisión a los aminoácidos excitadores . El solicitante ha descubierto compuestos nuevos de estructura novedosa que tienen propiedades antagonistas diferentes de NMDA, más poderosos, que los compuestos de la técnica anterior. Los compuestos por lo tanto son nuevos y son agentes terapéuticos poderosos potenciales para el tratamiento agudo y también crónico de desórdenes neurológicos y psicológicos que involucran a los aminoácidos, por ejemplo desórdenes degenerativos tales como accidentes cerebrovasculares, traumatismo cerebral o espinal, epilepsia, enfermedades neurodegenerativas crónicas tales como enfermedad de Alzheimer, esquizofrenia, esclerosis amiotrófica lateral o corea de Huntington. La presente invención se relaciona más especialmente con compuestos de fórmula (I) : en donde: R1 representa un átomo de halógeno o un grupo trifluorometilo, R2 representa un grupo arilo o heteroarilo, - R3 y R4, los cuales pueden ser idénticos o diferentes, representan un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo, cicloalquilo, arilo o arilalquilo, o un grupo :H—o -? [5 (en donde R5 y R6, los cuales pueden ser idénticos o diferentes, representan un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo, cicloalquilo o arilo) , entendiéndose que: - "alquilo" se entiende que significa un grupo alquilo lineal o ramificado que contiene 1 a 6 átomos de carbono, "cicloalquilo" se entiende que significa un grupo alquilo cíclico que contiene de 3 a 8 átomos de carbono, "arilo" se entiende que significa los grupos fenilo, naftilo o bifenilo, siendo posible que estos grupos estén no sustituidos o sustituidos por 1 a 3 grupos que se seleccionan de alquilo, cicloalquilo, alcoxi, polihaloalquilo, ciano, nitro, amino, alquilamino, dialquilamino, S02NR7R8 (en donde R7 y R8, los cuales pueden ser idénticos o diferentes, representan un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo, cicloalquilo o arilo) y átomos de halógeno, "heteroarilo" se entiende que significan cualquier grupo aromático monocíclico o bicíclico que contenga de 5 a 10 átomos en el anillo y que contenga de 1 a 3 heteroátomos que se seleccionan de oxígeno, nitrógeno y azufre, siendo posible que el heteroarilo esté unido al anillo de benceno que porta por un átomo de carbono o por un átomo de nitrógeno cuando tiene uno, y para el mismo que esté no sustituido o sustituido por 1 a 3 grupos que se seleccionan de alquilo, cicloalquilo, alcoxi, polihaloalquilo, ciano, nitro, amino, alquilamino, dialquilamino, S02NR7R8 (en donde R7 y R8 son como se definen en lo anterior) y átomos de halógeno, sus enantiómeros y diastereoisómeros y sales de adición de los mismos con un ácido o base farmacéuticamente aceptable . Entre los ácidos farmacéuticamente aceptables que se pueden mencionar a modo de ejemplos no limitantes están el ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido fosfónico, ácido acético, ácido trifluoroacético, ácido láctico, ácido pirúvico, ácido malónico, ácido succínico, ácido glutárico, ácido fumárico, ácido tartárico, ácido maleico, ácido cítrico, ácido ascórbico, ácido metansulfónico, ácido camfórico, ácido oxálico, etc . Entre las bases farmacéuticamente aceptables se pueden mencionar a modo de ejemplo no limitante hidróxido de sodio, hidróxido de potasio, trietilamina, terbutilamina, etc. Los compuestos preferidos de la invención son compuestos de fórmula (I) en donde R1 representa un átomo de cloro o un grupo CF3. Los grupos R2 preferidos son fenilo, naftilo o bifenilo, estos grupos están no sustituidos o sustituidos, más especialmente por un átomo de halógeno o por un grupo CF3, N02, alquilo S02NH2/ o grupos pirrol o tiofeno.

De manera más preferible, la invención se relaciona con compuestos de fórmula (I) en done R3 y R4 representan simultáneamente un átomo de hidrógeno. De manera más especial aún, la invención se relaciona con compuestos de fórmula (I) los cuales son: * ácido {7-cloro-2-oxo-6- [4- (trifluorometil) fenil] -1, 2-dihidro-3-quinolil} -fosfónico * ácido [7-cloro-6- (4-metilfenil) -2-oxo-l, 2-dihidro-3-quinolil] fosfónico. La invención se relaciona también con un proceso para la preparación de compuestos de fórmula (I), caracterizados porque se utilizan como material inicial de un compuesto de fórmula (II) : en donde R1 es como se define para la fórmula (I) , el cual se condensa, en presencia de una base tal como, por ejemplo, piridina, con un compuesto de fórmula (III) : para proporcionar un compuesto de fórmula (IV) en donde R1 es como se define en lo anterior, el cual se cicliza en presencia de una cantidad catalítica de piperidina para obtener un compuesto de fórmula (V) : en donde R1 es como se define en lo anterior, el cual se somete a una mezcla de ácido nítrico y ácido sulfúrico para proporcionar un compuesto de fórmula (VI) : en donde R1 es como se define en lo anterior, el cual se reduce utilizando paladio en carbono, en presencia de hidrógeno o hierro en un medio alcohólico diluido para proporcionar un compuesto de fórmula (VII) : en donde R1 es como se define en lo anterior, el cual se convierte por la acción de NaN02 y HBF4 a la sal de fluoroborato de diazonio correspondiente de fórmula (VIII) : en donde R1 es como se define en lo anterior, el cual se condensa en presencia de paladio con un compuesto de ácido borónico de fórmula (IX) : ^OH R1 -B: (IX) ^"OH en donde R'2 representa un grupo arilo o heteroarilo como se define para la fórmula (I) , el grupo heteroarilo está unido al átomo de boro por un átomo de carbono, para proporcionar un compuesto de fórmula (I/a) , un caso particular de los compuestos de fórmula (I) : en donde R1 y R'2 son como se definen en lo anterior, o compuesto de fórmula (VII) el cual se somete a la acción de 2, 5-dimetoxitetrahidrofurano para proporcionar un compuesto de fórmula (1/b) , un caso particular de los compuestos de fórmula (I) : en donde R1 es como se define en lo anterior, compuestos de fórmula ( I/a) y ( 1/b) los cuales pueden estar parcial o totalmente desprotegidos en presencia, por ej emplo, de bromuro de tri etilsilano para proporcionar un compuesto de fórmula (I/c) , un caso particular de los compuestos de fórmula ( I) : en donde R1 y R2 son como se definen en lo anterior y R' representa un átomo de hidrógeno o un grupo etilo, el cual se puede condensar con un compuesto de fórmula (X) : R1 (X) en donde R" representa un grupo alquilo, arilo o arilalquilo, o (en donde Rs y Rd son como se definen en lo anterior) , para obtener un compuesto de fórmula (I/d) , un caso particular de los compuestos de fórmula (I) : en donde R1, R2, R3 y R" son como se definen en lo anterior, compuestos de fórmulas (I/a) a (1/d) los cuales constituyen la totalidad de los compuestos de la fórmula (I) y que se pueden purificar de acuerdo con una técnica de separación convencional y se convierten, si se desea, sus sales de adición - Íl eon un ácido o base farmacéuticamente aceptable y se separan, cuando es apropiado en sus isómeros de acuerdo con una técnica de separación convencional . Los compuestos de la invención tienen propiedades farmacológicas muy útiles puesto que son inhibidores potentes del receptor de AMPA, y además son selectivos puesto que no afectan al receptor de NMDA y por lo tanto no tienen ninguno de los efectos colaterales descritos para los antagonistas de NMDA. El uso de estos compuestos como inhibidores de fenómenos patológicos asociados con hiperact ivación de las trayectorias de neurotransmisión a los aminoácidos excitadores, por lo tanto se apreciará particularmente en el tratamiento agudo y especialmente crónico, de desórdenes neurológicos y psicológicos que involucran a estos aminoácidos, por ejemplo desórdenes degenerativos tales como accidentes cerebrovasculares, traumatismo cerebral o espinal, epilepsia, enfermedades neurodegenerativas crónicas tales como enfermedad de Alzheimer, esquizofrenia, esclerosis amiotrófica colateral o corea de Huntington. La presente invención se relaciona con composiciones farmacéuticas que comprenden como ingrediente activo por lo menos un compuesto de fórmula (I) sólo o en combinación con uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables . Entre las composiciones farmacéuticas de acuerdo con la invención se pueden mencionar más especialmente aquéllas que son adecuadas para administración oral, parenteral, nasal, percutánea o transcutánea, rectal, perlingual, ocular o respiratoria y especialmente tabletas o grageas, tabletas sublinguales, saquitos, paquetes, cápsulas de gelatina, grageas con capa entérica, pastillas, supositorios, cremas, ungüentos, geles dérmicos y ampolletas ingeribles o inyectables . La dosificación varía de acuerdo con el sexo, edad y peso del paciente, la vía de administración, la naturaleza de la indicación terapéutica o cualquier tratamiento asociado y puede variar de 50 mg a 10 g por 24 horas en 1 o más administraciones. Los siguientes ejemplos ilustran la invención y no la limitan de manera alguna.

EJEMPLO 1; Ester diet lico del ácido (7-cloro-2-oxo-6-fenil- 1,2 -dihidro-3 -quinolil) -fosfónico Etapa A: Éster dietílico del ácido [ (5 -cloro -2 -formil - fenilcarbamoil) metil] fos fónico Se agrega piridina (3 .7 ml , 45 .7 mmoles) a una solución de 2 -amino-4-clorobenzaldehído (6.18 g, 39 .7 mmoles) en 170 ml de tolueno anhidro, seguido a gotas por una solución de éster dietíl ico del ácido clorocarbonilmet il f os f óni co ( 9 . 8 g , 45 .7 mmoles) en 15 ml de tolueno anhidro mientras se mantiene en la mezcla de reacción a una temperatura menor de 30 °C . Cuando se completa la adición, la mezcla se agita durante 1 hora a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se lava varias veces con agua y después con una solución de HCl ÍN y después nuevamente con agua. Finalmente, la mezcla se lava con una solución acuosa saturada de NaCl. La fase orgánica se seca sobre MgS04 y la filtración se lleva a cabo por evaporación para obtener el producto crudo esperado en forma de un aceite naranja. El producto crudo se utiliza en la siguiente etapa.

Etapa B Éster dietílico del ácido (7 -cloro -2 -oxo -1, 2- dihidro -3 -quinolil) fosfónico En un matraz de fondo redondo en el cual se monta un aparato de Dean-Stark se somete a reflujo durante 4 horas, con agitación vigorosa, la totalidad del compuesto obtenido en la etapa A se disuelve en 300 ml de tolueno y 0.3 ml de piperidina. El lote se deja hasta que cristaliza a temperatura ambiente y el sólido amarillo claro resultante corresponde al producto del título, se separa por filtración.

Punto de fusión : 210-213 °C Mi croanál i sis elemental • C% H% m Cl % calculado 49. 46 4 . 79 4 . 44 11 . 23 en con tra do 49 . 77 4 . 78 4 . 46 11 . 63 Etapa C: Éster dietílico del ácido (7 -cloro -6 -nitro -2 -oxo -1 , 2 - dihidro-3 -quinolil) fosfónico Se agregan a gotas 55 ml de ácido nítrico a una solución de 55 ml de ácido sulfúrico 96% enfriado en un baño con hielo y después el compuesto obtenido en la etapa B (14.7 g, 46.6 mmoles) se agrega en porciones mientras se mantiene la temperatura en menos que o igual a 5°C. Cuando se completa la adición, se continúa la agitación durante 15 minutos y después se retira el baño de hielo y la mezcla de reacción se lleva a temperatura ambiente durante un período de aproximadamente 1 hora 30 minutos. La solución se vierte en hielo y el precipitado se agita para obtener un sólido filtrado. La filtración se lleva a cabo, seguido por lavado con agua a neutralidad y secado in vacuo . El sólido se suspende en 210 ml de etanol a reflujo; se permite que se enfríe el lote y se filtra para obtener el compuesto del título después de secado.

Punto de fusión : 258 -262 °C Microanálisis elemental : C% H% N% Cl % calculado 43 . 29 3 . 91 7. 77 9. 83 encontrado 43 . 33 4 . 06 7. 60 9. 70 Etapa D: Éster dietílico del ácido (6-amino-7 -cloro-2-oxo-l , 2- dihidro- 3 -quinolil) fosfónico Una suspensión del compuesto que se obtiene en la etapa C (7.0 g, 19.4 mmoles), hierro pulverizado (10.8 g, 194 mmoles) y cloruro de amonio (10.4 g, 194 mmoles) se agita a reflujo durante 1 hora en una mezcla de 270 ml de metanol y 90 ml de agua. La suspensión se filtra caliente sobre Celite y el Celite se enjuaga varias veces con metanol. El filtrado se evapora a sequedad y el residuo se suspende en agua. El sólido se separa por filtración, se enjuaga con agua y se seca para proporcionar el compuesto del título en forma de cristales naranj a .

Punto de fusión: 255-260 °C Microanálisls elemental : C% H% N% calculado 47 . 22 4 . 88 8 . 47 en con tra do 47 . 06 4 . 99 8 . 08 Etapa E: Tetraf luoborato de (7 -cloro-3 - (dietoxifosforil) -2-oxo- 1, 2 - dihidro - 6 - quinolindiazonio El compuesto obtenido en la Etapa D (2.0 g, 6.05 mmoles) se agrega en porciones pequeñas a una mezcla de 4 ml de HBF4 acuoso 48% y 4 ml de agua. La suspensión se agita durante 10 minutos a temperatura ambiente y después a 5°C en un baño con hielo. Se prepara en paralelo una solución de NaN02 (416 mg, 6.05 mmoles) en 1 ml de agua. La solución se agrega a la suspensión de amino preparada antes . La mezcla de reacción pasa rápidamente a solución y la mezcla de reacción se observa después que adquiere volumen. Se agrega poca agua con el fin de permitir agitación, lo cual continúa durante 10 minutos. El precipitado espeso después se separa por filtración sobre una frita y se enjuaga con una cantidad pequeña de agua. El secado in vacuo en presencia de P205 se proporciona en tetrafluoroborato de diazonio del título en forma de un polvo beige .

Punto de fusión: 184-188°C Etapa F: Éster dietílico del ácido (7-cloro-2-oxo-6-fenil -l, 2- dihidro-3 -quinolil) fosfónico Una cantidad de 500 mg (1.16 mmoles) del compuesto obtenido en la Etapa E, 170 mg (1.39 mmoles) de ácido fenilborónico y 25 mg (0.11 mmoles) de Pd(0Ac)2 en una mezcla de 40 ml de dioxano y 40 ml de etanol se agita durante la noche. La solución negra se evapora a sequedad y el residuo se capta en aproximadamente 100 ml de acetato de etilo. El material insoluble negro se separa por filtración. El filtrado se lava con agua y después con una solución saturada de NaCl . El secado se lleva a cabo sobre MgS04, seguido por filtración y evaporación a sequedad, el residuo se cristaliza a partir de éter dietílico y los cristales se separan por filtración para obtener el compuesto del titulo después del secado .

Punto de fusión : 194 °C Mi croamál isis el eme tal : C% H% N% Cl % calculado 58. 25 4 . 89 3 . 58 9. 05 encontrado 58. 09 4 . 97 3 . 52 9. 62 EJEMPLO 2 Ácido (7 -cloro -2 -oxo- 6 - fenil -1,2 -dihidro -3 quinolil) -fosfónico Se suspende el compuesto obtenido en el Ejemplo 1 (130 mg, 0.33 mmoles) en 10 ml de acetonitrilo anhidro, se agregan 0.435 ml (3.3 mmoles) de bromotrimetilsilano y la mezcla se agita a reflujo durante 1 hora. Se lleva a cabo la evaporación a sequedad. El residuo se seca in vacuo y se disuelve en metanol. La solución se agita durante 20 minutos, se evapora a sequedad, se capta en acetonitrilo y se tritura para obtener un precipitado homogéneo. El precipitado blanco se separa por filtración y se enjuaga con una cantidad pequeña de acetonitrilo y después éter para proporcionar el compuesto del título.

Punto de fusión: >260 °C Mi croanál i sis elemental : c% H% N% Cl % calculado 53 . 67 3 . 30 4 . 17 10 . 56 encontrado 53 . 30 3 .31 4 . 14 11 . 12 Se obtienen los compuestos 3 a 22 procediendo como en los Ejemplos 1 y 2, a partir de los sustratos apropiados.

EJEMPLO 3 : Ester dietílico del ácido [7 - cloro - 6 - (4 - ni trofenil) -2 -oxo -l,2-dihidro-3- quino 1 i 1] - fosfónico El procedimiento es como el del Ejemplo 1, sustituyendo el ácido fenilborónico en la Etapa F por el éster pinacólico del ácido (4-nitrofenil) borónico.

Punto de fusión: 256-259°C Mi croanál i sis el emen tal : C% H% N% Cl% calculado 52.25 4.15 6.41 8.12 encontrado 52.36 4.18 6.38 8.53 EJEMPLO 4 Acido [7 -cloro-6- (nitrofenil) -2-oxo-l, 2-dihidro-3- quinolil] -fosfónico El procedimiento es como el del Ejemplo 2, a partir del compuesto obtenido en el Ejemplo 3.

Punto de fusión: 228° C Mi croanál isis elemental : C% H* m c?% calculado 47.33 2.65 7.36 9.31 encontrado 47.86 2.51 7.31 9.59 EJEMPLO 5: Ester dietílico del ácido [ 7 - cloro - 6 - ( 3 ni tro fenil) -2 -oxo- 1, 2 -dihidro- 3 -quinolil] fosfónico El procedimiento es como el del Ejemplo l, sustituyendo el ácido f eni lboróni co en la Etapa F por ácido (3-ni rof enil) borónico .

Punto de fusión: 210-212°C Mi croanál isis el emen tal : c% H% N% Cl% calculado 52.25 4.15 6.41 8.12 encontrado 52.24 4.19 6.21 9.66 EJEMPLO 6; Ácido [7-cloro-6- (3 -nitrofenil) -2-oxo-l,2-dihidro- 3 -quinolil] -fosfónico El procedimiento es como el del Ejemplo 2 a partir del compuesto obtenido en el Ejemplo 5.

Punto de fusión: >310°C Mi croanál isis el emen tal : C% H% N% Cl% calculado 47.33 2.65 7.36 9.31 encontrado 47.97 2.66 7.31 10.09 EJEMPLO 7 : Ester dietílico del ácido (7-cloro-2-oxo-6- (3- tienil) -l,2-dihidro-3-quinolil] -fosfónico El procedimiento es como el del Ejemplo 1 sustituyendo el ácido f eni Ibor ón i co en la Etapa F por ácido (3-tienil) borónico .

Punto de fusión: 170-172°C Mi croanál isis el emen tal : C% H% N% S% Cl% calculado 51.33 4.31 3.52 8.06 8.91 encontrado 50.93 4.21 3.69 7.32 9.56 EJEMPLO 8; Ácido (7-cloro-2-oxo-6- (3 -tienil) -1, 2-dihidro-3' quinolil] -fosfónico El procedimiento es como el del Ejemplo 2 a partir del compuesto obtenido en el Ejemplo 7.

Punto de fusión: 245-248°C Microanálisis elemental: C% tf* N% S% Cl% calculado 45.69 2.65 4.10 9.38 10.38 encontrado 45.35 2.75 4.38 9.00 11.00 EJEMPLO 9: Ester dietílico del ácido (7-cloro-6- (1-naf til) -2- oxo-1, 2 -dihidro -3 -quinolil) -fosfónico El procedimiento es como el del Ejemplo 1 sustituyendo el ácido fenilborónico en la Etapa F por ácido (1-naf til ) orónico .

Punto de fusión: 224-228° C EJEMPLO 10; Ácido (7-cloro-6- (1-naftil) -2-oxo-l, 2-dihidro-3- quinolil) -fosfónico El procedimiento es como el del Ejemplo 2, a partir del compuesto que se obtiene en el Ejemplo 9.

Punto de fusión: >260°C Mi croanál isis el eme tal : C% H% N% Cl% calculado 59.16 3.40 3.63 9.19 encontrado 58.78 3.45 3.69 8.88 EJEMPLO 11: Éster dietílico del ácido {7-cloro-2-oxo-6- [4- (trifluorometil) fenil] -1, 2 -dihidro-3 -quinolil}- fosfónico El procedimiento es como el del Ejemplo 1 sustituyendo el ácido f eni Ib o r óni c o en la Etapa F por ácido [4- (trifluorometil) fenil] borónico.

Punto de fusión: 245-249°C Microanálisis elemental: C% H% N% calculado 52.25 3.95 3.05 encontrado 52.30 4.19 3.11 EJEMPLO 12 Ácido {7-cloro-2-oxo-6- [4- (trifluorometil) fenil] 1,2 -dihidro-3 -quinolil} -fosfónico El procedimiento es como el del Ejemplo 2 a partir del compuesto obtenido en el Ejemplo 11.

Punto de fusión: 245° C Mi croanál isis ele en tai C* tf* N* Cl% calculado 47.61 2.50 3.47 8.78 encontrado 47.50 2.62 3.49 8.98 EJEMPLO 13 Ester dietílico del ácido [7-cloro-6- (2-naf til) -2- oxo-1, 2 -dihidro-3 -quinolil] -fosfónico El procedimiento es como el del Ejemplo 1 sustituyendo el ácido fenilborónico en la Etapa F por ácido (2-naf til) borónico .

Punto de fusión: 243-275°C Microanálisis elemental: C* tf* N* calculado 62.52 4.79 3.17 encontrado 61.80 4.93 3.22 EJEMPLO 14: Ácido [7-cloro-6- (2-naftil) -2-oxo-l, 2-dihidro-3- quinolil] -fosfónico El procedimiento es como el del Ejemplo 2 a partir del compuesto obtenido en el Ejemplo 13.

Punto de fusión: >300°C Mi croanál isis elemental C* tf* N* Cl calculado 59.16 3.40 3.63 9.19 encontrado 59.02 3.46 3.61 9.54 EJEMPLO 15 Ester dietílico del ácido [7 - cloro - 6 - ( 4 metilfenil) -2 -oxo- 1 , 2 -dihidro- 3 -quinolil] fosfónico El procedimiento es como el del Ejemplo 1 sustituyendo el ácido f eni 1 b o r óni c o en la Etapa F por ácido (4-metilf enil) borónico.

Punto de fusión: 259°C EJEMPLO 16; Acido [7-cloro-6- (4 -metilfenil) -2-oxo-l,2-dihidro- 3-quinolil] -fosfónico El procedimiento es como el del Ejemplo 2 a partir del compuesto obtenido en el Ejemplo 15.

Punto de fusión : >300 °C Mi croanál isis el emen tal : C* tf* N* Cl * calculado 54. 95 3.75 4 . 01 10. 14 encontrado 54.55 3.73 4 . 27 10. 68 EJEMPLO 17: Ester dietílico del ácido (6- [1, 1 • -bifenil] -4-il- 7-cloro-2-oxo-l, 2 -dihidro-3 -quinolil] -fosfónico El procedimiento es como el del Ejemplo 1 sustituyendo el ácido fenilborónico en la Etapa F por ácido (1, 1 ' -bifenil) -4-ilborónico.

Punto de fusión : 280 -281 °C EJEMPLO 18: Acido (6- [1, 1" -bifenil] -4-il-2-oxo-l, 2 -dihidro-3- quinolil) fosfónico El procedimiento es como el Ejemplo 2 a partir del compuesto obtenido en el Ejemplo 17.

Punto de fusión: >260°C Microanálisie elemental: C* tf* N* calculado 61.25 3.67 3.40 encontrado 61.17 3.87 3.49 EJEMPLO 19 ; Éster dietílico del ácido [7 - cloro - 6 - ( 4 - cianof enil) -2 -oxo- 1 , 2 -dihidro- 3 -quinolil] - fosfónico El procedimiento es como el del Ejemplo 1 sustituyendo el ácido f eni Ib o r óni c o en la Etapa F por ácido (4-cianof enil) borónico .

Punto de fusión: 273-275°C Mi croanál isis el emen tal : C% tf* N* Cl% calculado 57.63 4.35 6.72 8.51 encontrado 58.03 4.46 6.91 8.89 E EMPLO 20 : Acido [7-cloro-6- (4 -cianof enil) -2-oxo-l,2-dihidro- 3 -quinolil] -fosfónico El procedimiento es como el del Ejemplo 2 a partir del compuesto obtenido en el Ejemplo 19.

Punto de fusión: >260°C Mi croanál isis elemental : C* tf* N* Cl% calculado 53.28 2.79 7.77 9.83 encontrado 52.86 3.12 7.76 9.68 EJEMPLO 21; Ester dietílico del ácido [7 - cloro - 6 - ( fluorofenil) -2 -oxo-1, 2 -dihidro -3 -quinolil] fssfónico El procedimiento es como el del Ejemplo 1 sustituyendo el ácido f eni Ibor óni co en la Etapa F por ácido (4-f luorof enil) borónico .

Punto de fusión: 228°C Microanálisis elemental: C* tf* N* calculado 55.69 4.43 3.42 encontrado 55.03 4.84 3.51 EJEMPLO 22 : Ácido [7 - cloro- 6 - (4 - fluorofeni 1 ) - 2 -oxo - 1 , 2 - dihidro-3 -quinolil] -fosfónico El procedimiento es como el del Ejemplo 2 a partir del compuesto obtenido en el Ejemplo 21.

Punto de fusión: 265°C Mi croanál i is elemental • C* tf* N* Cl * calculado 50. 94 2. 85 3 . 96 10. 02 encontrado 50 . 86 3 . 03 4 . 18 10. 40 EJEMPLO 23 ; Ester dietílico del ácido [2 -oxo-6-fenil-7 - (trifluorometil) -l,2-dihidro-3 -quinolil] -fosfónico El procedimiento es como el del Ejemplo 1 sustituyendo el 2-amino-4-clorobenzaldehído en la Etapa A por 2-amino-4-trifluorometilbenzaldehído y llevando a cabo la etapa de reducción en la Etapa D con el par Pd-C/formiato de amonio en vez del par Fe/?H4C1 en un medio alcohólico diluido.

Etapa A: Éster dietílico del ácido [ (5 -trifluorometil -2 -formil - fenilcarbamoil) metil] -fosfónico Punto de fusión: 62-64°C Microanálisis elemental C% H% N% calculado 45.79 4.67 3.81 encontrado 45.89 4.66 3.76 Etapa B: Éster dietílico del ácido (7 - trif luorometil -2 -oxo -1,2- dihidro -3 -quinolil) fosfónico Punto de fusión: 151°C Mi croanál isis el men tal : c* tf* N* calculado 48.15 4.33 4.01 encontrado 48.19 4.32 3.92 Etapa C: Ester dietílico del ácido (7 -trif luorometil- 6 -nitro -2- oxo-1, 2 -dihidro -3 -quinolil) fosfónico Punto de fusión: 209-2l5°C Mi croanál isis elemental : C* tf* N* calculado 42.65 3.58 7.11 encontrado 42.86 3.58 6.78 Etapa D: Éster dietílico del ácido (6-amino-7 -trifluorometil-2- oxo-1, 2 -dihidro -3 -quinolil) fosfónico Una mezcla de 490 mg (1.24 mmoles) del compuesto obtenido en la Etapa D, 650 mg (12.4 mmoles) de formiato de amonio y 120 mg de Pd 10%/C en 50 ml de etanol se agita a reflujo durante 1 hora. El catalizador se separa por filtración sobre una membrana, el filtrado se evapora a sequedad y el residuo se capta en agua. La suspensión se filtra, se enjuaga con agua, se filtra por succión y se seca in vacuo para obtener el compuesto del título en forma de un sólido amarillo.

Punto de fusión: 240-244°C Mi croanál isis elemental C* tf* N* calculado 46.16 4.43 7.69 encontrado 46.26 4.37 7.62 Etapa E: Tetrafluoroborato de 7-trifluorometil -3 - (dietoxifosforil) - 2 -oxo -1,2 -dihidro —6 -quino! in- diazonio Etapa F: Éster dietílico del ácido [2 - oxo - 6 - fenil - 7 (trifluorometil) -1, 2 -dihidro-3 -quinolil] fosfónico Punto de fusión: 211-214°C EJEMPLO 24 Acido (2-oxo-6-fenil-7-trifluorometil-1,2 -dihidro- 3-quinolil] -fosfónico El procedimiento es como el del Ejemplo 2 a partir del compuesto obtenido en el Ejemplo 23.

Punto de fusión: >300°C Microanálisis elemental: C* tf* N* calculado 52.05 3.00 3.79 encontrado 51.69 2.93 3.76 EJEMPLO 25 ; Éster dietílico del ácido {7-f luoro-2-oxo-6- [4- (trifluorometil) fenil] -1, 2-dihidro-3- quinolil} fosfónico El procedimiento es como el del Ejemplo 1, a sustituir 2-amino-4- clorobenzaldehído en la Etapa A por 2-amino-4-fluorobenzaldehído.

Etapa A: Éster etílico del ácido [ (5 - fluoro -2 - formil - fenilcarbamoil) metil] fos fónico El producto no aislado (aceite) se utiliza como tal en la Etapa B.

Etapa B: Éster dietílico del ácido (7 -fluoro-2-oxo-l, 2-dihidro- 3 -quinolil) fosfónico Punto de fusión: 230-233°C Microanálisls elemental: C* tf* N* calculado 52.18 5.05 4.68 encontrado 52.22 5.23 4.62 Etapa C: Éster dietílico del ácido (7 - fluoro -6 -ni tro -2 -oxo- 1 ,2- dihidro- 3 -quinolil) fosfónico Punto de fusión: 259-262°C Mi croanál isis el emen tal : c* tf* N* calculado 45.36 4.10 8.14 encontrado 45.40 4.28 8.06 Etapa D: Éster dietílico del ácido (6-amino-7 ' -fluoro-2-oxo-l ,2- dihidro -3 -quinolil) fosfónico Punto de fusión: 253-257°C Microanálisis elemental: c* tf* N* calculado 49.69 5.13 8.91 encontrado 49.52 5.28 8.70 Etapa E: Tetrafluoroborato de (7 '-fluoro-3- (dietoxifosforil) -2- oxo -1,2- dihi dro - 6-quinol indiazonio Punto de fusión: 127-131°C Etapa F: Éster dietílico del ácido (7 - fluoro-2 -oxo-6 [4- (trif uorometil) fenil] -1, 2-dihidro-3 -quinolil fosfónico Punto de fusión: 258-260°C Mi croanál isis el emen tal : c* tf* N* calculado 54.19 4.09 3.16 encontrado 54.01 4.45 3.35 EJEMPLO 26; Acido [7 -fluoro-6- (4-trifluorometilfenil) -2-oxo- 1,2 -dihidro-3 -quinolil] fosfónico El procedimiento es para el Ejemplo 1 a partir del compuesto obtenido en el Ejemplo 25.

Punto de fusión: 267 °C Mi croanál isis el emen \ tal C* tf* N* calculado 49. 63 2. 60 3 . 62 encontrado 50. 33 2. 57 3 . 63 EJEMPLO 27 Ester dietílico del ácido [7-cloro-2-oxo-6- (1H- pirrol-1-il) -l,2-dihidro-3 -quinolil] fosfónico Una suspensión bifásica de 2.43 g (7.35 mmoles) del compuesto obtenido en la Etapa D del Ejemplo 1 y 1.33 ml (10.29 mmoles) de 2, 5-dimetoxitetrahidrofurano en una mezcla de 24 ml de agua destilada, 12 ml de ácido acético y 36 ml de 1,2-dicloroetano se agita vigorosamente a 75 °C durante 60 minutos. En CCF (CH2Cl2/MeOH 9:1), se observa aún una cantidad pequeña del material inicial . Se agregan 0 .2 eq de 2 , 5-dimetoxitetrahidrofurano (2.06 mmoles, 0.26 ml) y se mantiene el calentamiento durante 30 minutos. Se deja que la mezcla regrese a la temperatura ambiente y se lleva a cabo la extracción con CH2C12. La fase orgánica se lava cuatro veces con agua y después con una solución saturada de NaCl . El secado se lleva a cabo sobre MgS04, seguido por evaporación y cromatografía del aceite resultante sobre 200 g de sílica Merck 7734 mientras se eluye con una mezcla de CH2Cl2/MeOH 95:5. Se obtiene un aceite que corresponde al producto del título, el cual cristaliza a partir de éter isopropílico.

Punto de fusión: 193 -196°C Microanálisis elemental : c* tf* N* Cl * calculado 53 . 63 4 . 76 7. 36 9.31 encontrado 53 . 92 4 . 89 7.28 9. 55 EJEMPLO 28; Ácido [7 -cloro-2 -oxo- 6 - (ltf-pirrol - 1- il) -1, 2 - dihidro-3 -quinolil] -fosfónico Se agregan 3.37 ml (25.5 mmoles) de bromotrimetilsilano a una solución del compuesto que se obtiene en el Ejemplo 27 (1.62 g, 4.25 mmoles) en 30 ml de CH2C12 y la solución se agita durante 4 horas 30 minutos a temperatura ambiente. La evaporación a sequedad se lleva a cabo y el residuo se capta en metanol . Después de disolución completa, se observa que se forma un precipitado y se lleva a cabo agitación durante 10 minutos a temperatura ambiente. La filtración y después el enjuagado con una cantidad pequeña de metanol y después con éter se lleva a cabo para obtener el producto del título .

Punto de fusión: 195-200°C Mi croanál isis elemental : c* tf* N* Cl* calculado 48.09 3.10 8.63 10.92 encontrado 48.37 3.39 7.85 10.79 EJEMPLO 29 ; Ester dietílico del ácido [2-oxo-6- (ltf-pirrol-1- il) -7-trifluorometil-l,2-dihidro-3- quinolil] fosfónico El procedimiento es como el del Ejemplo 27, a partir del compuesto obtenido en la Etapa D del Ejemplo 23.

Punto de fusión: 229-234°C Mi croanál isis el emen tal c* tf* N* calculado 52.18 4.38 6.76 encontrado 52.23 4.42* 6.73 EJEMPLO 30; Ácido [2-OXO-6- (IH-pirrol-l-il) -7-trifluoro etil- 1, 2 -dihidro-3 -quinolil] fosfónico Una suspensión en acetonitrilo de 235 mg (0.567 mmoles) del compuesto que se obtiene en el Ejemplo 29 y 0.75 ml (5.67 mmoles) de bromotrimetilsilano se calienta durante 1 hora 30 minutos a reflujo de 3 ml de acetonitrilo. Se lleva a cabo la evaporación a sequedad, el residuo se capta en metanol y la solución se agita durante 30 minutos y después se evapora a sequedad nuevamente. El residuo se tritura en acetonitrilo y el precipitado que corresponde al producto del título se separa por filtración.

Punto de fusión: 211-213°C Microanálisis elemental: c* tf* N* calculado 46.94 2.81 7.82 encontrado 46.64 3.25 7.37 EJEMPLO 31; E s ter di e t í l i co de l á c i do 6 - [ 4 - (aminosulfonil) fenil] -7-cloro-2-oxo-l,2-dihidro-3- quinolilf osf ónico El procedimiento es como en la Etapa F del Ejemplo 1, sustituyendo el ácido fenilborónico por el éster pinacólico del ácido 4-sulfamoilfenilborónico.

Punto de fusión: 292-295°C Mi croanál isis el emen tal : C* tf* N* S* Cl* calculado 48.47 4.28 5.95 6.81 7.53 encontrado 48.80 4.44 6.50 6.58 7.40 EJEMPLO 32 ; Acido 6- [4- (aminosulfonil) fenil] -7-cloro-2 -oxo- l,2-dihidro-3-quinolilfosfónico El procedimiento es como el del Ejemplo 2, a partir del compuesto que se obtiene en el Ejemplo 31.

Punto de fusión: >300°C Mi croanálisi s el emen tal : C* tf* N* S* Cl* calculado 43.44 2.92 6.75 7.73 8.55 encontrado 43.12 2.84 6.61 7.50 8.38 ESTUDIO FARMACOLÓGICO EJEMPLO A: Inhibición de la corriente inducida por administración de (R,S)-AMPA (10 µM) a oocitos de Xenopus inyectados con ARNm de corteza de rata Se inyectan oocitos de xenopus con 50 mg de ARNm poli (A+) aislado de la corteza cerebral de rata y se incuban durante 2 a 3 días a 18 °C para permitir su expresión de proteínas. Las corrientes de flujo de entrada inducidas por una administración de (R,S)-AMPA (10 µM) se miden en un medio que tiene la composición: NaCl (82.5 mM) , KCl (2.5 mM) , CaCl2 (1 mM) , MgCl2 (1 mM) , NaH2P04 (1 mM) , HEPES (5 mM) , pH 7.4, por el método de abrazadera de voltaje de 2 electrodos (potencial = -60 mV) . Los productos de la presente invención se administran de una manera dependiente de la concentración 30 segundos antes y durante la administración del agonista (R,S)-AMPA. Su capacidad para inhibir la corriente inducida por (R,S)-AMPA se determina por los valores CI50 (µM) , los cuales representan las concentraciones que inhiben 50% de la corriente inducida por una administración de (R,S)-AMPA (10 µM) .

Los compuestos de la invención muestran excelentes propiedades inhibidoras con valores de CI50 (µM) en el orden de 1.

EJEMPLO B : Prueba de convulsión audíogénica en ratones DBA/2 En los ratones DBA/2 inmaduros, se pueden producir ataques convulsivos al someter al animal a estimulación con un sonido de alta frecuencia y de alta intensidad. Los antagonistas del receptor de glutamato tipo AMPA antagonizan este tipo de convulsión de una manera dependiente de la dosis (Chapman et al . , Epilepsy Res., 1991, 9, 92-96). Esta prueba se utiliza para estudiar los efectos anticonvulsivos de los compuestos de la presente invención. Brevemente, se exponen a ratones DBA/2 (de 21-28 días) durante 60 segundos a un ruido de 105 dB y 18 kHz. Esto provoca la aparición de convulsiones clónicas . Los productos que se estudian y el solvente se administran por vía i.p. 30 minutos antes del inicio de la prueba en un volumen de 0.1 ml/10 g. Se determina el valor DE50 (dosis que inhibe la presentación de las convulsiones en 50%) para cada compuesto utilizando el método de Litchfield y icoxon (J. Pharmacol. Exp. Ther., 1949, 96, 99-113). Los compuestos de la invención muestran una excelente capacidad para inhibir las convulsiones con valores de DE50 en el orden de 10 mg/kg ip .

EJEMPLO C: Composición farmacéutica Se elaboran 1000 tabletas que contienen una dosis de 5 mg de ácido {7-cloro-2-oxo-ß- [4- (trifluorometil) fenil] -1, 2-dihidro-3 -quinolil} fosfónico (Ejemplo 12) 5 g Almidón de trigo 20 g Almidón de maíz 23 g Lactosa 30 g Estearato de magnesio 2 g Sílice 1 g Hidroxipropilcelulosa 2 g

Claims

REIVINDICACIONES Compuestos de la fórmula (I) en el que : R1 representa un átomo de halógeno o un grupo trifluorometilo, R2 representa un grupo arilo o heteroarilo, - R3 y R4 , los cuales pueden ser idénticos o diferentes, representan un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo, cicloalquilo, arilo o arilalquilo, o un grupo (en donde R5 y Rs, los cuales pueden ser idénticos o diferentes , repres entan un átomo de hidrógeno o un grupo al qu i l o , cicloalquilo o arilo) , entendiéndose que : "alquilo" se entiende que significa un grupo alquilo lineal o ramificado que contiene 1 a 6 átomos de carbono, "cicloalquilo" se entiende que significa un grupo alquilo cíclico que contiene de 3 a 8 átomos de carbono, "arilo" se entiende que significa los grupos fenilo, naftilo o bifenilo, siendo posible que estos grupos estén no sustituidos o sustituidos por 1 a 3 grupos que se seleccionan de alquilo, cicloalquilo, alcoxi, polihaloalquilo, ciano, nitro, amino, alquilamino, dialquilamino, S02NR7R8 (en donde R7 y R8, los cuales pueden ser idénticos o diferentes, representan un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo, cicloalquilo o arilo) y átomos de halógeno, "heteroarilo" se entiende que significan cualquier grupo aromático monocíclico o bicíclico que contenga de 5 a 10 átomos en el anillo y que contenga de 1 a 3 heteroátomos que se seleccionan de oxígeno, nitrógeno y azufre, siendo posible que el heteroarilo esté unido al anillo de benceno que porta por un átomo de carbono o por un átomo de nitrógeno cuando tiene uno, y para el mismo que esté no sustituido o sustituido por 1 a 3 grupos que se seleccionan de alquilo, cicloalquilo, alcoxi, polihaloalquilo, ciano, nitro, amino, alquilamino, dialquilamino, S02NR7R8 (en donde R7 y R8 son como se definen en lo anterior) y átomos de halógeno, sus enantiómeros y diastereoisómeros y sales de adición de los mismos con un ácido o base farmacéuticamente aceptable.
2. Los compuestos de fórmula (I) como se describe en la reivindicación 1, en el que R1 representa un átomo de cloro o un grupo CF3, sus isómeros y sales de adición farmacéuticamente aceptable de los mismo con un ácido o una base.
3. Los compuestos de fórmula (I) como se describe en la reivindicación 1, en el que R2 representa un grupo naftilo, fenilo o bifenilo sustituido o no sustituido, sus isómeros y sales de adición farmacéuticamente aceptables de los mismos con un ácido o una base.
4. Los compuestos de fórmula (I) como se describe en la reivindicación 1, en el que R2 representa un grupo pirrol o tiofeno, sus isómeros y sales de adición farmacéuticamente aceptables de los mismos con un ácido o una base .
5. Los compuestos de fórmula (I) como se describe en la reivindicación 1, en el que R3 y R4 representan simultáneamente un átomo de hidrógeno, sus isómeros y sales de adición farmacéuticamente aceptables de los mismos con un ácido o una base.
6. Los compuestos de fórmula (I) como se describe en la reivindicación 1, los cuales son ácido {7-cloro-2-oxo-6- [4- (trifluorometil) fenil] -1, 2 -dihidro-3 -quinolil} -fosfónico y ácido [7-cloro-6- (4-metilfenil) -2-oxo-l, 2-dihidro-3 -quinolil] fosfónico, sus isómeros y sales de adición farmacéuticamente aceptables de los mismos con un ácido o una base.
7. Proceso para la preparación de compuestos de fórmula (I) como se describe en la reivindicación 1, caracterizado porque se utilizan como material inicial de un compuesto de fórmula (II) : en donde R1 es como se define para la fórmula (I) , el cual se condensa, en presencia de una base tal como, por ejemplo, piridina, con un compuesto de fórmula (III) : para proporcionar un compuesto de fórmula (IV) en donde R1 es como se define en lo anterior, el cual se cicliza en presencia de una cantidad catalítica de piperidina para obtener un compuesto de fórmula (V) .- en donde R1 es como se define en lo anterior, el cual se somete a una mezcla de ácido nítrico y ácido sulfúrico para proporcionar un compuesto de fórmula (VI) : en donde R1 es como se define en lo anterior, el cual se reduce utilizando paladio en carbono, en presencia de hidrógeno o hierro en un medio alcohólico diluido para proporcionar un compuesto de fórmula (VII) : en donde R1 es como se define en lo anterior, el cual se convierte por la acción de NaN02 y HBF4 a la sal de fluoroborato de diazonio correspondiente de fórmula (VIII) : en donde R1 es como se define en lo anterior, el cual se condensa en presencia de paladio con un compuesto de ácido borónico de fórmula (IX) : r>? R' (IX) ^OH en donde R'2 representa un grupo arilo o heteroarilo como se define para la fórmula (I) , el grupo heteroarilo está unido al átomo de boro por un átomo de carbono, para proporcionar un compuesto de fórmula (I/a), un caso particular de los compuestos de fórmula (I) : en donde R1 y R'2 son como se definen en lo anterior, o compuesto de fórmula (VII) el cual se somete a la acción de 2, 5-dimetoxitetrahidrofurano para proporcionar un compuesto de fórmula (I/b) , un caso particular de los compuestos de fórmula (I) : en donde R1 es como se define en lo anterior, compuestos de fórmula (I/a) y (I/b) los cuales pueden estar parcial o totalmente desprotegidos en presencia, por ejemplo, de bromuro de trimetilsilano para proporcionar un compuesto de fórmula (I/c) , un caso particular de los compuestos de fórmula (I) : en donde R1 y R2 son como se definen en lo anterior y R' representa un átomo de hidrógeno o un grupo etilo, el cual se puede condensar con un compuesto de fórmula (X) : R-"—Cl (X) en donde R" representa un grupo alquilo, arilo o arilalquilo, un grupo en donde Rs y R6 son como se definen en lo anterio para obtener un compuesto de fórmula (I/d) , un caso particular de los compuestos de fórmula (I) : en donde R1, R2, R3 y R" son como se definen en lo anterior, compuestos de fórmulas (I/a) a (I/d) los cuales constituyen la totalidad de los compuestos de la fórmula (I) y que se pueden purificar de acuerdo con una técnica de separación convencional y se convierten, si se desea, sus sales de adición con un ácido o base farmacéuticamente aceptable y se separan, cuando es apropiado en sus isómeros de acuerdo con una técnica de separación convencional .
8. Composiciones farmacéuticas que comprenden como ingrediente activo por lo menos un compuesto de fórmula (I) como se describe en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, o una sal de adición farmacéuticamente aceptable del mismo con un ácido o una base, sólo o en combinación con uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables.
9. Composiciones farmacéuticas como se describen en la reivindicación 8, para uso en la elaboración de un medicamento para el tratamiento agudo y crónico de fenómenos patológicos asociados con hiperactivación de las vías de neurotransmisión a los aminoácidos excitadores, tales como un accidente cerebrovascular, traumatismo cerebral espinal, epilepsia, enfermedad neurodegenerativas crónicas tales como enfermedad de Alzheimer, esquizofrenia, esclerosis amiotrófica lateral o corea de Huntington. EXTRACTO Compuestos de fórmula (I) : en donde : R1 representa un átomo de halógeno o un grupo CF3, R2 representa un grupo arilo o heteroarilo, R3 y R4 son como se definen en la descripción. Medicamentos o SSH