KR20010073819A - 2-할로피리딘 ｎ-옥사이드의 제조방법 - Google Patents

Abstract

본 발명은 단시간에 높은 수율로 2-할로피리딘 N-옥사이드를 제조할 수 있는 방법을 제공한다. 본 발명에 따르면, 2-할로피리딘 N-옥사이드는 2-할로피리딘을 과산화수소 및 디카르복실산 또는 동일 무수산과 반응시킴으로써 제조된다. 본 발명에서 사용될 수 있는 디카르복실산 또는 동일 무수산의 예는 말레인산, 프탈산, 무수말레인산, 무수프탈산 등이다.

Description

2-할로피리딘 Ｎ-옥사이드의 제조방법 {Process for preparing 2-halopyridine N-oxide}

본 발명은 2-할로피리딘으로부터 질소(N)-산화공정을 거쳐 2-할로피리딘 N-옥사이드를 제조하는 방법에 관한 것이다.

상기 2-할로피리딘 N-옥사이드는 항균제 및 곰팡이 방지제로 사용되는 피리치온(pyrithione)계 항균제의 핵심 중간체로서, 종래의 2-할로피리딘 N-옥사이드의 제조방법 중의 하나로는 하기 반응식 1에 나타낸 바와 같이 2-할로피리딘을 출발물질로 초산과 과산화수소를 반응중에 첨가하여 과산화초산이 형성되도록 하는 방법이 있다(미국특허 제2,745,826호). 이 방법에 의하면, 산화제로 사용가능한 과산화초산을 제조하여 2-할로피리딘과 2당량 이상 반응시킴으로써 2-할로피리딘 N-옥사이드를 제조하게 된다. 그러나 이 방법은 반응시간이 10시간 이상으로 길고 수율이 50%대로 낮으며 산화제의 과량 사용으로 중화처리시 과량의 염기가 필요하게 되어 낮은 생산성을 유발한다.

또 다른 기술로는 미리 산화제인 과산화초산을 제조함에 있어 촉매로 황산을 사용(미국특허 제2,951,844호)하거나 2-할로피리딘 존재하에 반응을 진행하면서 황산 및 황산화물을 촉매로 사용(미국특허 제4,585,871호)하는 방법이 있다. 그러나 과산화초산의 불안정성으로 인하여 미리 산화제를 제조하더라도 저장하는데 문제점이 있으며, 황산 및 황산화물을 사용하는 방법은 반응시간을 줄이고 과산화수소의 사용량을 다소 줄여주는 효과는 있지만 강산을 촉매로 사용하기 때문에 중화시 염기의 사용량이 많아져서 제조효율이 떨어지게 되고 반응 색상을 어둡게 하는 단점이 있으며, 특히 상기 방법들 모두 수율이 50%대로 낮다는 단점이 있다.

한편 통상 피리딘의 N-산화는 pH의 영향을 많이 받는 반응으로 알려져 있다. 낮은 pH에서는 수소양이온에 의해 피리듐이온이 형성되어 N-산화를 방해할 수 있으며, 높은 pH에서는 과산화음이온이 형성되어 산소가 발생하면서 생성된 N-옥사이드의 분해가 빨리 일어난다. 이러한 이유로 기존의 과산화수소, 초산을 사용하거나(미국특허 제2,951,844호), 과산화수소, 초산 및 촉매로서 황산을 사용한 방법(미국특허 제4,585,871호)은 반응액의 pH가 1.0 이하나 마이너스로 떨어지는 강산조건이 되어 반응성이 50% 정도로 높지 않게 된다.

기타 방법으로는 과산화수소 및 벤조니트릴이나 아세토니트릴을 가성소다와 함께 사용하는 방법(J. Org. Chem., 1961, Vol 26, p659, p3669)이나 과산화수소와개미산을 사용하는 방법(J. Am. Chem. Soc., 1955, Vol 77, p4846)이 있으나, 일반적으로 반응성이 30% 이하로 떨어지게 되어 상업적인 방법으로는 적합하지 않다.

출발물질이 전혀 다른 방법으로는 2-할로피리딘이 아닌 피리딘 N-옥사이드를 출발물질로 하여 2번 위치에 할로겐을 도입하는 방법(캐나다 특허 제841,632호)이 있다. 이는 알칼리금속 히드리드, 알칼리금속의 메톡사이드, 에톡사이드 등의 강염기를 사용하여 피리딘 N-옥사이드로부터 2-할로피리딘 N-옥사이드를 합성하는 방법이지만, 강염기가 출발물질 대비 1당량 이상 사용되며, 염기의 회수가 거의 불가능하고 가격면에서 불리하기 때문에 초산, 과산화수소를 사용하는 방법보다 경제적이지 않다.

본 발명의 목적은 산화제를 미리 제조하지 않고, 아울러 별도의 촉매없이도 2-할로피리딘 N-옥사이드를 단시간에 높은 수율로 얻을 수 있는 2-할로피리딘 N-옥사이드의 제조방법을 제공함에 있다.

본 발명자들은 상기 문제점들을 해결하기 위하여 많은 연구와 노력을 한 결과, 디카르복실산 또는 동일무수산을 사용하면 단시간에 높은 수율로 2-할로피리딘 N-옥사이드를 제조할 수 있다는 것을 발견하여 본 발명을 완성하였다.

본 발명은 하기 화학식 2의 2-할로피리딘을 과산화수소 및 디카르복실산 또는 동일 무수산과 반응시켜 하기 화학식 1의 2-할로피리딘 N-옥사이드를 제조하는 방법에 관한 것이다.

(식중, X는 할로겐원소이다)

(식중, X는 할로겐원소이다)

본 발명에서 사용될 수 있는 디카르복실산 또는 동일 무수산의 예는 말레인산, 프탈산, 무수말레인산, 무수프탈산 등이다. 이때 사용되는 디카르복실산 또는 동일 무수산의 양은 출발물질인 2-할로피리딘에 대하여 0.05 ∼ 1.5몰당량이며, 바람직하게는 0.1 ∼ 1.2몰당량이다.

본 발명에서는 초산, 황산 등의 강산을 사용하지 않고 비교적 약산인 말레인산이나 프탈산 또는 동일 무수산 등 디카르복실산 형태를 사용하여 반응액의 pH를 1.0 이상으로 높여 안정성을 높임과 동시에 디카르복실산 한 분자에 과산화수소가 두분자가 붙는 효율적인 반응으로 과산화물의 형성이 용이하도록 하였다. 이 결과, 반응시간이 기존의 방법에 비해 4시간 이하로 단축되었으며 반응성 또한 80% 이상으로 높다. 반응액의 색상은 옅은 노란색이거나 옅은 주황색으로 갈색이나 검은 색으로 변하는 현상이 없었으며, 기존 방법 대비 상대적으로 높은 pH이므로 중화공정에 많은 양의 염기와 물이 사용되지 않아 제조효율을 높이는 것이 가능하다. 또한 본 발명에 사용되는 디카르복실산은 반응 후 중화공정과 층분리공정을 거쳐 회수가 가능하며 다음 반응에 사용할 수 있어 환경문제를 일으키지 않는다.

본 발명에 있어서, 과산화수소는 상업적으로 이용가능한 30 ∼ 70% 수용액을 사용하는 것이 바람직하며, 그 양은 100% 과산화수소로 환산할 때 출발물질인 2-할로피리딘에 대하여 1.0 ∼ 2.0몰당량이 바람직하다.

본 발명에 있어서의 반응온도는 상온 ∼ 100℃의 범위이며, 바람직하게는 30 ∼ 80℃의 범위이다.

본 발명을 좀 더 상세히 설명하기 위하여 다음의 실시예와 비교예를 제시하나 이러한 예시가 본 발명을 제한하는 것은 아니다.

실시예 1 ∼ 3

1L 둥근바닥플라스크에 2-염화피리딘(2-Chloropyridine, 2-CP) 227g(2.0몰)과 말레인산을 하기 표 1에 기재한 양으로 변화시켜 각각 반응기에 넣은 뒤, 70℃ 항온조에서 교반하면서 50% 과산화수소 수용액 163g을 적가장치를 이용하여 1시간에 걸쳐 적가하였다. 적가를 마친 반응액을 70℃에서 계속 교반시켰다. 과산화수소 투입후 30분마다 반응액을 취해 HPLC로 반응성(conversion)을 확인하고 더 이상 반응이 진행되지 않았을 때를 반응종결점으로 하여 반응을 멈추었다. 반응이 완료된 후 NaOH로 중화한 후 유기용매로 층분리하여 미반응 2-염화피리딘을 회수하였다. 결과는 표 1과 같다.

실시예 4 ∼ 6

1L 둥근바닥플라스크에 2-염화피리딘(2-CP) 113g(1.0몰)과 프탈산을 하기 표 1에 기재한 양으로 변화시켜 각각 반응기에 넣은 뒤, 70℃ 항온조에서 50% 과산화수소 수용액 100g을 적가장치를 이용하여 1시간 동안 적가하였다. 그 다음은 실시예 1과 동일한 조작을 행하였다. 결과는 표 1과 같다.

비교예 1

1L 둥근바닥플라스크에 2-염화피리딘(2-CP) 113g(1.0몰), 초산 60g(1.0몰)을 넣은 뒤, 70℃ 항온조에서 교반하면서 50% 과산화수소 수용액 100g을 적가장치를 이용하여 2시간에 걸쳐 적가하였다. 적가를 마친 반응액을 70℃로 유지하며 계속 교반하면서 과산화수소 투입후 30분마다 HPLC로 반응 진행사항을 확인하였다. HPLC로 반응이 더 이상 진행되지 않을 때를 반응완료 시점으로 하였다. 결과는 표 1과 같다.

비교예 2 ∼ 3

1L 둥근바닥플라스크에 2-염화피리딘(2-CP) 113g(1.0몰), 초산 60g(1.0몰)을넣은 뒤, 촉매로서 황산을 하기 표 1에 기재한 양으로 변화시켜 각각 반응기에 넣고, 70℃ 항온조에서 교반하면서 50% 과산화수소 수용액 100g을 적가장치를 이용하여 2시간에 걸쳐 적가하였다. 적가를 마친 반응액을 70℃로 유지하며 계속 교반하면서 과산화수소 투입후 30분마다 HPLC로 반응 진행사항을 확인하였다. HPLC로 반응이 더 이상 진행되지 않을 때를 반응완료 시점으로 하였다. 결과는 표 1과 같다.

비교예 4

1L 둥근바닥플라스크에 2-염화피리딘(2-CP) 113g(1.0몰), 초산 60g(1.0몰)을 넣은 뒤, 촉매로서 황산을 4.0g(0.04몰)을 넣고 70℃ 항온조에서 교반하면서 50% 과산화수소 수용액 136g을 적가장치를 이용하여 2시간에 걸쳐 적가하였다. 적가를 마친 반응액을 70℃로 유지하며 계속 교반하면서 과산화수소 투입후 30분마다 HPLC로 반응 진행사항을 확인하였다. HPLC로 반응이 더 이상 진행되지 않을 때를 반응완료 시점으로 하였다. 결과는 표 1과 같다.

비교예 5

1L 둥근바닥플라스크에 2-염화피리딘(2-CP) 113g(1.0몰), 초산 120g(2.0몰), 촉매로서 황산을 4.0g(0.04몰)을 넣고 70℃ 항온조에서 교반하면서 50% 과산화수소 수용액 100g을 적가장치를 이용하여 2시간에 걸쳐 적가하였다. 적가를 마친 반응액을 70℃로 유지하며 계속 교반하면서 과산화수소 투입후 30분마다 HPLC로 반응 진행사항을 확인하였다. HPLC로 반응이 더 이상 진행되지 않을 때를 반응완료 시점으로 하였다. 결과는 표 1과 같다.

구분	말레인산/2-CP(몰비)	프탈산/2-CP(몰비)	초산/2-CP(몰비)	촉매(황산)/2-CP(몰비)	H2O2/2-CP(몰비)	반응시간(hr)	반응성(%)
실시예1	1.2/1.0	-	-	-	1.2/1.0	2.0	91.5
실시예2	0.6/1.0	-	-	-	1.2/1.0	2.5	90.0
실시예3	0.2/1.0	-	-	-	1.2/1.0	3.0	89.0
실시예4	-	1.2/1.0	-	-	1.5/1.0	2.5	87.5
실시예5	-	0.6/1.0	-	-	1.5/1.0	3.0	83.5
실시예6	-	0.2/1.0	-	-	1.5/1.0	4.0	81.0
비교예1	-	-	1.0/1.0	-	1.5/1.0	＞12	30.0
비교예2	-	-	1.0/1.0	0.01/1.0	1.5/1.0	7.5	46.0
비교예3	-	-	1.0/1.0	0.04/1.0	1.5/1.0	8	47.0
비교예4	-	-	1.0/1.0	0.04/1.0	2.5/1.0	6.5	50.0
비교예5	-	-	2.0/1.0	0.04/1.0	1.5/1.0	8	49.0

본 발명에 따르면, 2-할로피리딘으로부터 2-할로피리딘 N-옥사이드를 제조함에 있어서, 산화제를 미리 제조하지 않고, 별도의 촉매없이 이중결합이 연결된(conjugated) 디카르복실산이나 동일 무수산을 과산화수소와 반응시켜 단시간에 높은 반응성과 높은 수율로 2-할로피리딘 N-옥사이드를 얻을 수 있다.

또한, 본 발명은 상기 종래기술의 낮은 반응성(50%대 이하) 및 강산조건에 의한 낮은 제조효율 및 색상문제를 극복하고 디카르복실산 또는 동일 무수산을 사용하여 넓은 온도범위와 적정 pH에서 과산화물을 용이하게 형성할 수 있게 한다.

Claims (5)

1. 하기 화학식 2의 2-할로피리딘을 과산화수소, 및 디카르복실산 또는 동일 무수산과 반응시켜 하기 화학식 1의 2-할로피리딘 N-옥사이드를 얻는 것을 특징으로 하는 2-할로피리딘 N-옥사이드의 제조방법.

   (식중, X는 할로겐원소이다)
2. 제 1 항에 있어서, 디카르복실산 또는 동일 무수산은 말레인산, 프탈산, 무수말레인산 또는 무수프탈산으로 이루어진 군으로부터 선택된 어느 하나인 것을 특징으로 하는 제조방법.
3. 제 1 항에 있어서, 디카르복실산 또는 동일 무수산의 양은 2-할로피리딘에 대해 0.05 ∼ 1.5 몰당량인 것을 특징으로 하는 제조방법.
4. 제 1 항에 있어서, 디카르복실산 또는 동일 무수산의 양은 2-할로피리딘에 대해 0.1 ∼ 1.2 몰당량인 것을 특징으로 하는 제조방법.
5. 제 1 항에 있어서, 과산화수소의 양은 2-할로피리딘에 대해 1.0 ∼ 2.0 몰당량인 것을 특징으로 하는 제조방법.