KR20010071084A - 에틸 아트로페이트의 제조 방법 - Google Patents

Abstract

본 발명은 에틸 페닐아세테이트를 염기의 존재하에 파라포름알데히드와 반응시켜 메틸 에스테르 함량이 최대 0.05%인 에틸 아트로페이트를 제조하는 방법에 관한 것이다. 상기 방법은 에틸 페닐아세테이트로서 상응하는 메틸 페닐아세테이트를 0.03% 이하 함유하는 것을 사용하고, 반응을 N-메틸피롤리돈 또는 N,N-디메틸포름아미드 중에서 수행하는 것이 특징이다.

Description

에틸 아트로페이트의 제조 방법 {Method for Producing Atropic Acid Ethyl Ester}

본 발명은 에틸 아트로페이트를 제조하는 방법에 관한 것이다.

에틸 아트로페이트는 제약 활성 성분, 예를 들어 비시클로펜아민, 보르나프린 및 틸리딘을 제조하는데 중요한 중간체이다. 오피오이드 진통제 틸리딘은 예를 들어 에틸 아트로페이트를 디메틸아미노부타디엔과 반응시켜 제조할 수 있다. 본 합성에 있어서 출발 물질로서 사용되는 에틸 아트로페이트가 메틸 아트로페이트를 최소 함량으로 포함하는 것이 중요하며, 이는 그러한 불순물로 인해 상응하는 메틸 에스테르로 오염된 틸리딘이 초래되며, 이것은 불균형적으로 매우 큰 비용으로만 제거될 수 있기 때문이다. 따라서 틸리딘의 실제 합성에서 출발 물질로서 메틸 에스테르 함량이 0.05%를 초과하지 않는 에틸 아트로페이트를 사용할 필요가 있다.

메틸 아트로페이트 함량이 0.05%를 초과하지 않는 에틸 아트로페이트는 출발 물질이 메틸 화합물을 0.05% 이상 함유하지 않는 한, 비교적 복잡한 두단계 방법 (참고: Helv. Chim. Acta 30, 1349 (1947))으로 수득할 수 있다. 이 방법은 에틸 페닐아세테이트를 소듐 에탄올레에이트의 존재하에 디에틸 옥살레에이트와 축합시켜 디에틸 2-옥소-3-페닐숙시네이트, 나트륨 염을 얻는 것을 포함한다. 탄산 칼륨의 존재하에 포름알데히드와의 다음의 반응은 메틸 에스테르의 함량이 0.05%를 초과하지 않는 에틸 아트로페이트를 생성한다.

DE 33 17 356호는 에틸 페닐아세테이트가 탄산 칼륨의 존재하에 고상/액상 전이-촉매된 반응으로 파라포름알데히드와 반응하여 에틸 아트로페이트를 생성하는 일단계 방법을 기술한다. 그러나, 이 경우 메틸 에스테르 함량이 0.1%인 에틸 페닐아세테이트의 사용에서조차도 허용할 수 없는 다량의 메틸 아프로페이트가 아마도 포름알데히드의 칸니짜로 반응 (Cannizzaro reaction)에 의한 메탄올 형성의 결과로서 형성된다. 따라서, 용매로서 톨루엔을 사용하여, 약 2%의 메틸 에스테르를 얻는다.

EP-A 3 670호는 아릴아세트산 에스테르를 염기의 존재하에 극성 용매 중 포름알데히드와 반응시켜 2-아릴아크릴산 에스테르를 제조하는 일단계 방법을 기술한다. 그러나, 일반적 방법에 의한 에틸 페닐아세테이트의 파라포름알데히드와의 반응은 단지 약 25%의 에틸 아트로페이트를 포함하는 반응 혼합물을 생성한다.

본 발명자들은 메틸 에스테르 함량이 0.05%를 초과하지 않는 에틸 아트로페이트를 제조하는 실제적이고 간단한 방법을 드디어 발견하였다.

본 발명은 에틸 페닐아세테이트를 염기의 존재하에 N-메틸피롤리돈 또는 N,N-디메틸포름아미드 중 파라포름알데히드와 반응시켜 메틸 에스테르 함량이 0.05%를 초과하지 않는 에틸 아트로페이트를 제조하며, 에틸 페닐 아세테이트로서 사용되는 물질은 상응하는 메틸 페닐아세테이트를 0.03% 이하 함유하는 방법에 관한 것이다.

이 방법에서, 에틸 페닐아세테이트 1 몰은 파라포름알데히드 1 내지 2 당량,바람직하게는 1.4 내지 1.6 당량과 반응한다.

통상 사용된 염기는 탄산 칼륨이며, 이것은 에틸 페닐아세테이트 1 몰 당 1 내지 2 몰, 바람직하게는 1.4 내지 1.8 몰의 양으로 사용한다.

본 반응은 70 내지 90 ℃에서 수행하며, 통상 1.5 내지 3시간 후에 완결된다.

본 발명에 따른 방법으로 높은 생성물 순도 (90% 이상 (GC)) 및 50%를 초과하는 수율로 에틸 아트로페이트를 얻는다. 신규한 방법에 의해 제조된 에틸 아트로페이트 중 메틸 에스테르 함량은 0.02 내지 0.05%의 범위이다.

참고 문헌 (Helv. Chim. Acta 30, 1349 (1947))의 두단계 방법과 대조되게, 신규한 방법에서는 중간체의 단리 및 저장이 없다. 신규한 방법은 또한 현저하게 더 단시간내에 수행될 수 있다. 마지막으로, 신규한 방법에는 단지 제한된 시간동안만 저장될 수 있고 부식성인 소듐 메톡사이드가 요구되지 않는다.

<실시예>

에틸 페닐아세테이트 (메틸 에스테르 함량 0.01%) 94 g을 75 내지 80 ℃에서 1.5 시간동안 탄산 칼륨 120 g 및 파라포름알데히드 25 g이 들은 N-메틸피롤리돈 300 ㎖ 중에서 교반하였다. 냉각 후, 물 150 ㎖를 첨가하고, 수성상을 분리해 내었다. N-메틸피롤리돈 상을 각각 디이소프로필 에테르 75 ㎖로 2회 추출하였다. 합친 디이소프로필 에테르 상을 물 50 ㎖로 세척하고 진공하에 농축하였다. 메틸 아트로페이트 함량 0.03%의 에틸 아트로페이트 54 g (이론치의 53%)에 상응하는 생성물 58 g을 수득하였다.

Claims (1)

1. 상응하는 메틸 페닐아세테이트를 0.03% 이하 함유하는 에틸 페닐아세테이트를 염기의 존재하에 N-메틸피롤리돈 또는 N,N-디메틸포름아미드 중에서 파라포름알데히드와 반응시켜 메틸 에스테르 함량이 0.05%를 초과하지 않는 에틸 아트로페이트를 제조하는 방법.