CZ2001492A3 - Způsob výroby ethylesteru kyseliny atropové - Google Patents

Abstract

Je popsán způsob výroby ethylesteru kyseliny atropové s obsahem methylesteru minimálně 0,05 % reakcí ethylesteru kyseliny fenyloctové s paraformaldehydem za přítomnosti zásady, který spočívá v tom, že se jako ethylester kyseliny fenyloctové použije produkt, který obsahuje nejvíce 0,03 % methylesteru kyseliny fenyloctové, přičemž se reakce provádí v N-methylpyrrolidonu nebo Ν,Ν-dimethylformamidu.

Description

Oblast techniky

Předložený vynález se týká způsobu výroby ethylesteru kyseliny atropové.

Dosavadní stav techniky

Ethylester kyseliny atropové je důležitý meziprodukt k výrobě farmaceutických účinných látek jako bicyklofenamin, bonaprin a tilidin. Opiátové analgetikum tilidin se může vyrobit například reakcí ethylesteru kyseliny atropové s dimethylaminobutadienem. Pro tuto synthezu je důležité, že je ethylester kyseliny atropové, použitý jako výchozí materiál, pokud možno bez methylesteru kyseliny atropové, poněvadž toto znečištění vede k tomu, že je tilidin znečištěn příslušným methylesterem, který se může odstranit jen s nepoměrně vysokými náklady. Pro použitelnou synthezu tilidinu je proto žádoucí použít jako výchozí materiál ethylester kyseliny atropové, jejíž obsah methylesteru činí maximálně 0,05 %.

Ethylester kyseliny atropové s obsahem methylesteru se může obdržet v relativně Chim. Acta 30, 1349 než 0,05 % sloučenin ethylester kyseliny kyseliny atropové maximálně 0,05 % zdlouhavém, dvoustupňovém postupu (Helv (1947), pokud vsázka neobsahuje více methylu. Podle tohoto postupu se fenyloctové s diethyloxolatem kondenzuje v přítomnosti ethanolátu sodíku sodnou solí na diethyl“2~oxo-3-fenyljantaran. Následnou reakcí s formaldehydem za přítomnosti uhličitanu draselného se obdrží ethylester kyseliny atropové s obsahem methylesteru maximáně 0,05 %.

V DE 33 17 356 je popsán jednostupňový způsob, v němž se ethylester kyseliny fenyloctové zreaguje s paraformaldehydem v přítomnosti uhličitanu draselného v reakci s katalyzátorem, • · 4 4 44 • 4 • 4

- 2 ·· • 4 4 4 4 4 4 • 4 4 4 4 4 ··· 4 4 4 4 • · 4 4 4 4

4 44 4444 ethylester kyseliny použití ethylesteru methylesteru 0,01 % methylesteru kyseliny který přechází z pevné do tekuté fáze na atropové. Avšak také zde vznikají při kyseliny fenyloctové s obsahem neakceptovatelně vysoká množství atropové, pravděpodobně jako důsledek vzniku methanolu vlivem Cannizzarovy reakce fermaldehydu. Při použití toluenu jako rozpouštědla se tak obdrží 2 % methylesteru.

V EP-A 3 670 je popsán jednostupňový způsob výroby esterů kyseliny 2-arylakrylové, ve kterém se zreaguje ester kyseliny aryloctové v polárním rozpouštědle za přítomnosti zásady formaldehydem estery kyseliny 2-arylakrylové. Jestliže se reaguje podle obecného postupu, avšak ethylester kyseliny fenyloctové s paraformaldehydem, obdrží se reakční směs, která sestává jen asi z 25 % z ethylesteru kyseliny atropové.

Podstata vynálezu

Úkolem vynálezu je nalézt použitelný a jednoduše proveditelný způsob výroby ethylesteru kyseliny atropové s obsahem methylesteru maximálně 0,05 %.

Předmětem vynálezu je způsob výroby ethylesteru kyseliny atropové s obsahem methylesteru maximálně 0,05 % reakcí ethylesteru kyseliny fenyloctové s paraformaldehydem za přítomnosti zásady, který spočívá v tom, že se jako ethylester kyseliny fenyloctové použije produkt, který obsahuje nejvíce 0,03 % methylesteru kyseliny fenyloctové, přičemž se reakce provádí v N-methy1pyrrolidonu nebo Ν,N-dimethylformamidu.

Ve způsobu se zreaguje 1 mol ethylesteru kyseliny fenyloctové s 1 až 2, přednostně 1,4 až 1,6 ekvivalenty paraformaldehydu.

Jako zásada se zpravidla používá uhličitan draselný, ·· ···· • ·

- 3 ·· »· • · · · · · · · • · · · · · « ··· · · · ··« ··· · · · · ·* · ·· ···· ·· ··· který se používá v množství 1 až 2 mol, přednostně 1,4 až 1,8 mol na mol ethylesteru kyseliny fenyloctové.

Reakce se provádí při teplotě 70 až 90 °C. Zpravidla se ukončí po 1,5 až 3 hodinách.

Způsob podle vynálezu poskytuje ethylester kyseliny atropové ve výtěžku přes 50 % ve vysoké čistotě produktu (přes %(GC)). Obsah methylesteru v ethylesteru kyseliny atropové, vyrobeného způsobem podle vynálezu, leží v rozsahu 0,02 až 0,05 v /o · protikladu ke dvoustupňovém postupu (Helv. Chim.

Acta 30, 1349 (1947) odpadá při skladování mezilátky. Nový způsob se podstatně kratší době. Dále nový novém způsobu izolace a kromě toho může provést v způsob nevyžaduje časově omezeně skladovatelný a žíravý methylat sodíku.

Příklady provedení vynálezu g ethylesteru kyseliny fenylové (obsah methylesteru 0,01 %) se míchalo 1,5 h ve 300 ml N-methylpyrrollidonu se 120 g uhličitanu draselného a 25 g paraformaldehydu při teplotě 75 až 80 ⁰ C. Po ochlazení se přidalo 150 ml vody a oddělila se vodnatá fáze. Fáze N-methylpyrrolidonu se dvakrát extrahovala 75 ml di isopropy1 etheru. Fáze diisopropyletheru se praly 50 ml vody a koncentrovaly ve vakuu. Získalo se 58 g produktu odpovídajícího 54 g ethylesteru kyseliny atropové (53 % z teoretického výtěžku) s obsahem 0,03 % methylesteru kyseliny atropové.

Claims (1)

1. PATENTOVÝ NAROK atropové s obsahem ethylesteru kyseliny přítomnosti zásady,

   Způsob výroby ethylesteru kyseliny methylesteru maximálně 0,05 % reakcí fenyloctové s paraformaldehydem za vyznačující se tím, že se jako ethylester kyseliny fenyloctové použije produkt, který obsahuje nejvíce 0,03 % methylesteru kyseliny fenyloctové, přičemž se reakce provádí v N-methylpyrrolidonu nebo Ν,N-dimethylformamidu.