KR20010033949A - 서방성 조성물, 그것의 제조방법 및 용도 - Google Patents

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Abstract

생물학적 활성 물질 또는 그의 염, 히드록시나프토산 또는 그의 염, 및 생분해성 중합체를 함유하는 서방성 조성물, 및 상기 조성물을 함유하는 약물.

Description

서방성 조성물, 그것의 제조방법 및 용도 {SUSTAINED RELEASE COMPOSITIONS, PROCESS FOR PRODUCING THE SAME AND UTILIZATION THEREOF}
일본 특허 공개 공보 제 97334/1995 호는 생물학적 활성 펩티드 또는 그의 염, 및 한쪽 말단에 유리 카르복실기를 갖는 생분해성 중합체를 함유하는 서방성 제제, 및 그의 제조방법을 개시하고 있다.
특허 공보 GB 2209937 호, GB 2234169 호, GB 2234896 호, GB 2257909 호 및 EP 626170 A2 호는 별도로 제조된 수불용성 염, 예컨대 펩티드 또는 단백질의 파모에이트를 함유하는 생분해성 중합체 기재 조성물 또는 그의 제조방법을 개시하고 있다.
특허 공보 WO95/15767 호는 세트로렐릭스 (LH-RH 안타고니스트) 의 엠보네이트 (파모에이트) 및 그의 제조방법을 개시하고 있으며, 생분해성 중합체에 포함된 경우라도, 그 자체 단독 사용인 경우와 동일하게 파모에이트의 펩티드 방출 프로필이 잔류함이 기재되어 있다.
본 발명은 생물학적 활성 물질의 서방성 조성물, 그것의 제조방법에 관한 것이다.
발명이 해결하고자하는 과제
높은 함량으로 생물학적 활성 물질을 함유하며 그 방출속도를 조절할 수 있는 신규 조성물을 제공하는 것이다.
과제를 해결하는 방법
상기 문제를 해결하고자 하는 목적으로 집중적인 조사 후, 본 발명자들은 조성물 형성 동안, 히드록시나프토산 및 생물학적 활성 물질이 공존하도록 함으로써 조성물 내에 생물학적 활성 물질이 높은 함량으로 혼입되는 경우, 및 양자가 모두 생분해성 중합체에 포함되는 경우, 생물학적 활성 물질이 생분해성 중합체의 부재시 제조된 히드록시나프토산 및 생물학적 활성 물질의 상응 조성물로부터 생물학적 활성 물질과는 상이한 속도로 방출되며, 그 방출 속도는 생분해성 중합체의 적절한 종류를 선택함으로써 조절가능함을 발견하였다. 본 발명자들은 상기 발견을 기초로 부가 조사를 수행하고, 본 발명을 완성시켰다.
따라서, 본 발명은 하기를 제공한다.
(1) 생물학적 활성 물질 또는 그의 염, 히드록시나프토산 또는 그의 염, 및 생분해성 중합체 또는 그의 염을 함유하는 서방성 조성물.
(2) 상기 (1) 에 있어서, 생물학적 활성 물질이 생물학적 활성 펩티드인 서방성 조성물.
(3) 상기 (2) 에 있어서, 생물학적 활성 펩티드가 LH-RH 유도체인 서방성 조성물.
(4) 상기 (1) 에 있어서, 히드록시나프토산이 3-히드록시-2-나프토산인 서방성 조성물.
(5) 상기 (1) 에 있어서, 생분해성 중합체가 α-히드록시카르복실산 중합체인 서방성 조성물.
(6) 상기 (5) 에 있어서, α-히드록시카르복실산 중합체가 락트산-글리콜산 중합체인 서방성 조성물.
(7) 상기 (6) 에 있어서, 락트산과 글리콜산의 함량 비가 100/0 내지 40/60 몰% 인 서방성 조성물.
(8) 상기 (7) 에 있어서, 락트산과 글리콜산의 함량 비가 100/0 몰% 인 서방성 조성물.
(9) 상기 (6) 에 있어서, 중합체의 중량 평균 분자량이 약 3,000 내지 약 100,000 인 서방성 조성물.
(10) 상기 (9) 에 있어서, 중합체의 중량 평균 분자량이 약 20,000 내지 약 50,000 인 서방성 조성물.
(11) 상기 (3) 에 있어서, LH-RH 유도체가 화학식 5-옥소-Pro-His-Trp-Ser-Tyr-Y-Leu-Arg-Pro-Z (식 중, Y 는 DLeu, DAla, DTrp, DSer(tBu), D2Nal 또는 DHis (ImBzl) 을 나타내며; Z 는 NH-C2H5또는 Gly-NH2를 나타낸다) 로 나타내는 펩티드인 서방성 조성물.
(12) 상기 (6) 에 있어서, 중합체의 말단 카르복실기 함량이 중합체의 단위 질량 (g) 당 50 내지 90 마이크로몰인 서방성 조성물.
(13) 상기 (3) 에 있어서, 히드록시나프토산 또는 그의 염과, LH-RH 유도체 또는 그의 염의 몰 비가 3/4 내지 4/3 인 서방성 조성물.
(14) 상기 (13) 에 있어서, LH-RH 유도체 또는 그의 염이 14 % (w/w) 내지 24 % (w/w) 로 함유되는 서방성 조성물.
(15) 상기 (1) 에 있어서, 생활성(bioactive) 물질 또는 그의 염이 매우 약한 수용성 또는 수용성인 서방성 조성물.
(16) 상기 (1) 에 있어서, 주사제용인 서방성 조성물.
(17) 생활성 물질 또는 그의 염, 생분해성 중합체 또는 그의 염, 및 히드록시나프토산 또는 그의 염의 혼합물로부터 용매를 제거하는 것을 포함하는 상기 (1) 에 따른 서방성 조성물의 제조방법.
(18) 상기 (17) 에 있어서, 생분해성 중합체 또는 그의 염, 및 히드록시나프토산 또는 그의 염을 함유하는 유기 용매 용액 중에 생활성 물질 또는 그의 염을 혼합 및 분산시키고, 이어서 유기 용매를 제거하는 것을 포함하는 서방성 조성물의 제조방법.
(19) 상기 (18) 에 있어서, 생활성 물질 또는 그의 염이 수용액 형태인 서방성 조성물의 제조방법.
(20) 상기 (17) 에 있어서, 생활성 물질의 염이 유리 염기 또는 산과의 염인 제조방법.
(21) 상기 (1) 에 따른 서방성 조성물을 함유하는 약제.
(22) 상기 (3) 에 따른 서방성 조성물을 함유하는, 전립선암, 전립선 비대증, 자궁내막증, 자궁근종, 자궁섬유종, 조숙, 월경불순, 또는 유방암, 또는 피임의 예방 또는 치료용 제제.
(23) 생활성 물질의 히드록시나프토에이트, 및 생분해성 중합체 또는 그의 염을 함유하는 서방성 조성물.
(24) 히드록시나프토산 또는 그의 염을 사용하는 것을 포함하는, 서방성 조성물로부터 생활성 물질의 초기 파열을 억제하는 방법.
(25) 히드록시나프토산 또는 그의 염을 사용하는 것을 포함하는, 서방성 조성물 내에 생활성 물질 함유 효율을 증가시키는 방법.
(26) 생활성 펩티드의 히드록시나프토에이트.
(27) 상기 (26) 에 있어서, 수용성 또는 매우 약한 수용성인 생활성 펩티드의 히드록시나프토에이트.
(28) 생활성 펩티드의 히드록시나프토에이트를 함유하는 서방성 조성물.
본 발명은 추가로 하기를 제공한다:
(29) 상기 (28) 에 있어서, 히드록시나프토산 또는 그의 염 함량이 생활성 펩티드 또는 그의 염 몰 당 약 1 내지 약 7 몰, 바람직하게는 약 1 내지 약 2 몰인 서방성 조성물.
(30) 상기 (17) 에 있어서, 내부 수성상으로서 생활성 물질 또는 그의 염을 함유하는 용액, 및 오일상으로서 생분해성 중합체 및 히드록시나프토산 또는 그의 염을 함유하는 용액을 갖는 W/O 에멀션을 제조하는 것을 포함하는 서방성 조성물의 제조방법.
(31) 상기 (17) 에 있어서, 내부 수성상으로서 히드록시나프토산 또는 그의 염을 함유하는 용액, 및 오일상으로서 생활성 물질 또는 그의 염 및 생분해성 중합체 또는 그의 염을 함유하는 용액을 갖는 W/O 에멀션을 제조하는 것을 포함하는 서방성 조성물의 제조방법,
(32) 생활성 펩티드 또는 그의 염 및 히드록시나프토산 또는 그의 염을 혼합 및 용해하고, 연속해서 용매를 제거하는 것을 포함하는, 상기 (28) 에 따른 서방성 조성물의 제조방법,
(33) 상기 (30) 내지 (32) 중 어느 하나에 있어서, 용매 제거 방법이 수 중 건조법인 제조방법.
본 발명에 사용된 생물학적 활성 물질은 약제학적으로 유용한 한, 제한은 없으며, 비-펩티드 물질 또는 펩티드 물질일 수 있다. 비-펩티드 물질은 아고니스트, 안타고니스트, 및 효소 억제 활성을 갖는 물질을 포함한다. 펩티드 물질은 예를 들면, 생물학적 활성 펩티드를 포함하며, 특히 약 300 내지 약 40,000, 바람직하게는 약 400 내지 약 30,000, 더욱 바람직하게는 약 500 내지 약 20,000 의 분자량을 갖는 것이 바람직하다.
상기 생물학적 활성 펩티드는 예를 들면, 황체형성 호르몬-방출 호르몬 (LH-RH), 인슐린, 소마토스타틴, 성장 호르몬, 성장 호르몬-방출 호르몬 (GH-RH), 프롤락틴, 에리트로포이에틴, 부신피질자극 호르몬, 멜라닌세포자극 호르몬, 갑상선 호르몬-방출 호르몬, 갑상선 자극 호르몬, 황체형성 호르몬, 사람난포자극 호르몬, 바소프레신, 옥시토신, 칼시토닌, 가스트린, 시크리틴, 판크레오자이민, 콜레시스토키닌, 안지오텐신, 인간 태반성 락토젠, 인간 융모망 고나도트로핀, 엔케팔린, 엔도르핀, 쿄토르핀, 터프트신, 타이모포이에틴, 타이모신, 타이모스티뮬린, 흉선 체액성 인자, 혈액 흉선 인자, 종양 괴사 인자, 콜로니 자극 인자, 모틸린, 다이노르핀, 봄베신, 뉴로텐신, 카에룰레인, 브라디키닌, 심방 나트륨배설증가 인자, 신경 성장 인자, 세포 성장 인자, 향신경성 인자, 내피 안타고니스트 펩티드, 그의 유도체, 이들의 펩티드 단편, 및 상기 단편들의 유도체를 포함한다.
본 발명에 사용된 생물학적 활성 펩티드는 그 자체 또는 약학적 허용가능한 염일 수 있다.
상기 생물학적 활성 펩티드가 염기성기 예컨대 아미노기를 갖는 경우, 상기 염은 무기산 (무기 유리 산이라고도 함) (예, 카르본산, 비카르본산, 염산, 황산, 질산, 붕산), 유기산 (유기 유리 산이라고도 함) (예, 숙신산, 아세트산, 프로피온산, 트리플루오로아세트산) 등과의 염을 포함한다.
상기 생물학적 활성 펩티드가 산성기, 예컨대 카르복실기를 갖는 경우, 상기 염은 무기염기 (무기 유리 염기라고도 함) (예, 알칼리 금속, 예컨대 나트륨 및 칼륨, 알칼리토금속, 예컨대 칼슘 및 마그네슘), 유기염기 (유기 유리 염기라고도 함) (예, 유기 아민, 예컨대 트리에틸아민, 염기성 아미노산, 예컨대 아르기닌) 등과의 염을 포함한다. 생물학적 활성 펩티드는 금속 착체 화합물 (예, 구리 착체, 아연 착체) 를 형성할 수 있다.
상기 기재한 생물학적 활성 펩티드의 바람직한 예는 성 호르몬 의존성 질병, 예컨대 전립선암, 전립선 비대증, 자궁내막증, 자궁근종, 조숙 및 유방암에 대해 효과적이며, 피임에 효과적인 LH-RH 유도체 또는 그의 염이다.
LH-RH 유도체 또는 그의 염의 예는 예를 들면, "Treatment with GnRH Analogs: Conrtoversies and Perspectives" (The Parthenon Publishing Group Ltd., 1996 년 편집), 일본특허공고공보 제 503165/1991 호, 일본특허공개공보 제 101695/1991 호, 제 97334/1995 호 및 제 259460/1996 호 등에 기재된 펩티드를 포함한다.
LH-RH 유도체는 LH-RH 아고니스트 또는 LH-RH 안타고니스트일 수 있으며; 유용한 LH-RH 안타고니스트는 예를 들면, 하기 화학식 Ⅰ 로 나타내는 생물학적 활성 펩티드 또는 그의 염을 포함한다:
X-D2Nal-D4ClPhe-D3Pal-Ser-A-B-Leu-C-Pro-DAlaNH2
(식 중, X 는 N(4H2-푸로일)Gly 또는 NAc 를 나타내며; A 는 NMeTyr, Tyr, Aph(Atz) 및 NMeAph(Atz) 로부터 선택된 잔기를 나타내며; B 는 DLys(Nic), DCit, DLys(AzaglyNic), DLys(AzaglyFur), DhArg(Et2), DAph(Atz) 및 DhCi 로부터 선택된 잔기를 나타내며; C 는 Lys(Nisp), Arg 또는 hArg(Et2) 를 나타낸다).
유용한 LH-RH 아고니스트는 예를 들면, 하기 화학식 Ⅱ 의 생물학적 활성 펩티드 또는 그의 염을 포함한다:
5-옥소-Pro-His-Trp-Ser-Tyr-Y-Leu-Arg-Pro-Z
(Y 는 DLeu, DAla, DTrp, DSer(tBu), D2Nal 및 DHis(lmBzl) 로부터 선택된 잔기이며; Z 는 NH2-C2H5, Gly-NH2를 나타낸다). Y 는 DLeu 이고 Z 는 NH-C2H5인 펩티드 (즉, 하기 화학식으로 나타낸 펩티드: 5-옥소-Pro-His-Trp-Ser-Tyr-DLeu-Arg-Pro-NH-C2H5) 가 특히 바람직하다.
이들 펩티드는 상기 언급된 참고문헌 또는 특허공보에 기재된 방법, 또는 그에 기초한 방법에 의해 제조될 수 있다.
여기서 사용된 약어는 하기와 같이 정의된다:
약어 명칭
N(4H2-푸로일)Gly : N-테트라히드로푸로일글리신 잔기
NAc: : N-아세틸기
D2Nal : D-3-(2-나프틸)알라닌 잔기
D4ClPhe : D-3-(4-클로로)페닐알라닌 잔기
D3Pal : D-3-(3-피리딜)알라닌 잔기
NMeTyr : N-메틸타이로신 잔기
Aph(Atz) : N-[5'-(3'-아미노-1'H-1',2',4'-트리아졸릴)]페닐알라 닌 잔기
NMeAph(Atz) : N-메틸-[5'-(3'-아미노-1'H-1',2',4'-트리아졸릴)]페닐 알라닌 잔기
DLys(Nic) : D-(e-N-니코티노일)라이신 잔기
Dcit : D-시트룰린 잔기
DLys(AzaglyNic) : D-(아자글리실니코티노일)라이신 잔기
DLys(AzaglyFur) : D-(아자글리실푸라닐)라이신 잔기
DhArg(Et2) : D-(N,N'-디에틸)호모아르기닌 잔기
DAph(Atz) : D-N-[5'-(3'-아미노-1'H-1',2',4'-트리아졸릴)]페닐알 라닌 잔기
DhCi : D-호모시트룰린 잔기
Lys(Nisp) : (e-N-이소프로필)라이신 잔기
hArg(Et2) : (N,N'-디에틸)호모아르기닌 잔기
아미노산에 대한 약어는 IUPAC-IUB 생화학 명명 위원회 [European Journal of Biochemistry, Vol. 138, pp. 9-37 (1984)] 에 의해 구체화된 약어 또는 관련 분야에 통상 사용되는 약어에 기초한다. 광학 이성체가 아미노산에 존재할 수 있는 경우, 특별히 지시하지 않으면, L-배열이다.
본 발명의 히드록시나프토산은 나프탈렌 고리, 및 고리의 상이한 탄소에 결합한 1 개의 히드록실기 및 1 개의 카르복실기로 이루어진다. 따라서, 나프탈렌 고리의 1 및 2 위치에 위치한 카르복실기에 대해 상이한 위치에 위치한 히드록실기를 갖는 총 14 개의 이성체가 있다. 임의의 이들 이성체가 사용될 수 있으며, 임의의 비율로 이들의 혼합물이 사용될 수 있다. 후술하는 바와 같이, 산 해리 상수가 크거나, 또는 pKa (pKa = - log10Ka, Ka 는 산 해리 상수를 나타낸다) 가 적은 것이 바람직하다. 또한 물에 매우 약하게 수용성인 이성체가 바람직하다.
알콜 (예, 에탄올, 메탄올) 에 가용성인 이성체가 바람직하다. 여기서 사용된 용어 "알콜에 가용성" 은 예를 들면, 메탄올 중 용해도가 10 g/ℓ이상인 것을 의미한다.
상기 기재된 히드록시나프토산 이성체의 pKa 값으로서, 공지된 값은 3-히드록시-2-나프토산에 대한 것이며 (pKa = 2.708, Kagaku Binran Kisohen Ⅱ, Chemical Society of Japan, 1969년 9월 25일 편찬); 그러나, 유용한 정보가 히드록시벤조산의 3 개의 이성체의 pKa 값을 비교함으로써 수득된다. 구체적으로, m-히드록시벤조산 및 p-히드록시벤조산의 pKa 값은 4 이상인 반면, o-히드록시벤조산 (살리실산) 의 pKa 값(= 2.754) 은 매우 적다. 상기 언급한 14 개의 이성체 중, 나프탈렌 고리, 및 고리의 인접 탄소원자에 모두 결합된 카르복실기 및 히드록실기로 이루어진 것들, 즉 따라서 3-히드록시-2-나프토산, 1-히드록시-2-나프토산, 및 2-히드록시-1-나프토산이 바람직하다. 또한, 나프탈렌 고리, 및 고리의 3 위치의 탄소에 결합한 1 개의 히드록실기 및 고리의 2 위치의 탄소에 결합한 1 개의 카르복실기를 갖는 3-히드록시-2-나프토산이 바람직하다.
히드록시나프토산은 염일 수 있다. 염은 예를 들면, 무기 염기 (예, 알칼리 금속, 예컨대 소듐 및 포타슘, 알칼리 토금속, 예컨대 칼슘 및 마그네슘), 유기 염기 (예, 유기 아민, 예컨대 트리에틸아민, 염기성 아미노산, 예컨대 아르기닌) 과의 염, 및 전이금속 (예, 아연, 철, 구리) 과의 염 및 착염을 포함한다.
본 발명의 생활성 물질의 히드록시나프토산 염 제조를 위한 예시 방법은 하기에 나타낸다.
(1) 히드록시나프토산의 수화된 유기 용매 용액을 약한 염기성 이온교환 칼럼을 통해 통과시켜 산을 흡착시키고 칼럼을 포화시킨다. 이어서, 히드록시나프토산의 과잉 부분을 수화된 유기 용매를 통해 제거한 후, 생활성 물질 또는 그의 염의 수화된 유기 용매 용액을 칼럼을 통해 통과시켜서 이온 교환을 일으키고; 용매를 수득된 유출물로부터 제거한다. 상기 수화된 유기 용매 중의 유용한 유기 용매는 알콜 (예, 메탄올, 에탄올), 아세토니트릴, 테트라히드로푸란, 및 디메틸포름아미드를 포함한다. 염 침전을 위한 용매 제거는 통상 공지된 방법 또는 그에 기초한 방법을 사용하여 성취된다. 상기 방법의 예는 회전 증발기 등을 사용하여 조정된 진공도로 용매를 증발시키는 방법을 포함한다.
(2) 약한 염기성 이온 교환 칼럼을 통해, 히드록시드 이온으로 미리 이온교환된, 생활성 물질 또는 그의 염의 수화된 유기 용매 용액을 통과시켜, 염기성 기를 히드록시드형으로 전환시킨다. 몰 당량 이하의 양의 히드록시나프토산을 회수된 유출물에 첨가하고, 용해시킨 다음 농축하여; 필요하다면 침전된 염을 물로 세척하고, 건조시킨다.
생활성 물질의 히드록시나프토산 염이 물에 매우 약하게 가용성이기 때문에, 사용된 생활성 물질에 또한 의존하더라도, 서방성에 대한 잠재성을 나타내는 생활성 펩티드의 상기 염 자체가 생활성 물질의 서방성 제제를 위해 사용될 수 있으며, 또한 서방성 조성물 제조에 사용될 수 있다.
본 발명에 사용된 생분해성 중합체는 예를 들면, α-히드록시모노카르복실산 (예, 글리콜산, 락트산), 히드록시디카르복실산 (예, 말산), 히드록시트리카르복실산 (예, 시트르산) 등으로부터 선택된 하나 이상의 종류로부터 합성되며, 유리 카르복실기 또는 이들의 혼합물; 폴리-α-시아노아크릴산 에스테르; 폴리아미노산 (예, 폴리-g-벤질-L-글루탐산); 및 말레산 무수 공중합체 (예, 스티렌-말레산 공중합체) 를 갖는 중합체 및 공중합체를 포함한다.
단량체 결합 형태는 랜덤, 블럭 또는 그라프트일 수 있다. 상기 언급한 α-히드록시모노카르복실산, α-히드록시디카르복실산 및 α-히드록시트리카르복실산이 그 분자 구조 내에 광학 활성 중심을 갖는 경우, 이들은 D-, L- 또는 DL-배열일 수 있다. 이들 중, 락트산-글리콜산 중합체 [이하, 폴리(락티드-코-글리콜리드), 폴리(락트산-코-글리콜산) 또는 락트산-글리콜산 공중합체라 함; 특정되지 않으면 일반적으로 락트산-글리콜산 호모중합체 및 공중합체라 함; 락트산 호모중합체는 또한 락트산 중합체, 폴리락트산, 폴리락티드 등이라 하며, 글리콜산 호모중합체는 글리콜산 중합체, 폴리글리콜산, 폴리글리콜리드 등이라 함] 으로서 폴리(α-시아노아크릴 에스테르) 등이 바람직하다. 락트산-글리콜산 중합체가 더 바람직하다. 더욱 바람직하게는, 유리 카르복실기를 한쪽 말단에 갖는 락트산-글리콜산 중합체가 사용된다.
생분해성 중합체는 염일 수 있다. 염은 예를 들면, 무기 염기 (예, 알칼리 금속, 예컨대 소듐 및 포타슘, 알칼리 토금속, 예컨대 칼슘 및 마그네슘), 유기 염기 (예, 유기 아민, 예컨대 트리에틸아민, 염기성 아미노산, 예컨대 아르기닌) 와의 염, 및 전이금속 (예, 아연, 철, 구리) 과의 염 및 착염을 포함한다.
사용된 생분해성 중합체가 락트산-글리콜산 중합체인 경우, 함량 비 (몰%) 는 바람직하게는 약 100/0 내지 약 40/60, 더욱 바람직하게는 약 100/0 내지 약 50/50 이다. 100/0 의 함량 비를 갖는 락트산 호모중합체가 또한 바람직하게 사용된다.
상기 락트산-글리콜산 중합체에 대한 최소 반복 단위체의 하나인 락트산의 광학 이성체 비는 바람직하게는 약 75/25 내지 약 25/75 의 D-배열/L-배열 비 (몰/몰%) 이다. D-배열/L-배열 비 (몰/몰%) 가 약 60/40 내지 약 30/70 인 락트산-글리콜산 중합체가 통상 사용된다.
상기 락트산-글리콜산 중합체의 중량 평균 분자량은 통상 약 3,000 내지 약 100,000, 바람직하게는 약 3,000 내지 약 60,000, 더욱 바람직하게는 약 3,000 내지 50,000, 더더욱 바람직하게는 약 20,000 내지 약 50,000 이다.
분산도 (중량 평균 분자량/수 평균 분자량) 는 통상 약 1.2 내지 약 4.0, 더욱 바람직하게는 약 1.5 내지 3.5 이다.
상기 락트산-글리콜산 중합체의 유리 카르복실기 함량은 중합체 단위 질량 (g) 당 바람직하게는 약 20 내지 약 1,000 μ몰, 더욱 바람직하게는 약 40 내지 약 1,000 μ몰이다.
여기서 정의된 바와 같이, 중량 평균 분자량, 수 평균 분자량 및 분산도는 각각 중량 평균 분자량 1,110,000, 707,000, 455,645, 354,000, 189,000, 156,055, 98,900, 66,437, 37,200, 17,100, 9,830, 5,870, 2,500, 1,303 및 504 인 중량 평균 분자량을 갖는 15 개의 폴리스티렌을 기준 물질로서 겔 투과 크로마토그래피 (GPC) 에 의해 측정한 폴리스티렌 기재 분자량 및 분산도이다. 고속 GPC 장치 (Toso 제조, HLC-8120GPC, 검출: 내화 지수) 및 GPC 칼럼 KF804L×2 (Showa Denko) 를 사용하여, 이동상으로서 클로로포름으로 측정한다.
여기서 사용된 용어 유리 카르복실기 함량은 라벨링법 (이하, "라벨링법에 의해 측정된 카르복실기 함량") 에 의해 수득된 것으로 정의된다. 폴리락트산 내의 상기 함량 측정의 구체적인 방법을 하기 기재한다. 우선, 폴리락트산 W ㎎ 을 5N 염산/아세토니트릴 (v/v = 4/96) 혼합물 2 ㎖ 에 용해시키고; o-니트로페닐히드라진 히드로클로라이드 (ONPH) (5N 염산/아세토니트릴/에탄올 = 1.02/35/15) 0.01M 용액 2 ㎖ 및 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)-카르보디이미드 히드로클로라이드 (피리딘/에탄올 =4v/96v) 0.15M 용액 2 ㎖ 을 첨가한 다음, 40 ℃ 에서 30 분 동안 반응시킨 후, 용매를 제거한다. 물 세척 (4 회) 후, 잔여물을 아세토니트릴 2 ㎖ 에 용해시키고; 0.5 몰/ℓ수산화칼륨 에탄올 용액 1 ㎖ 을 첨가한 다음, 60 ℃ 에서 30 분 동안 반응시킨다. 반응혼합물을 1.5N 수산화나트륨 수용액으로 Y ㎖ 가 되도록 희석하고; 대조구로서 1.5 N 수산화나트륨 수용액을 사용하여, 544 nm 에서 흡광도 (/㎝) 를 측정한다. 별도로, 기준으로서 DL-락트산 수용액으로, 알칼리 적정에 의해 유리 카르복실기 함량 C 몰/ℓ를 측정한다. B (/㎝) 로서 ONPH 라벨링법에 의해 제조된 DL-락트산 히드라지드의 544 nm 에서의 흡광도를 취하여, 중합체의 단위 질량 (g) 당 유리 카르복실기의 몰 함량을 하기 식으로 계산할 수 있다:
[COOH] (몰/g) = (AYC)/(WB)
상기 카르복실기 함량은 또한 톨루엔-아세톤-메탄올 혼합 용매 중에 생분해성 중합체를 용해시키고, 카르복실기에 대해 상기 용액을 수산화칼륨 알콜 용액으로, 지시약으로서 페놀프탈레인을 사용하여 적정할 수 있지만 (이하, 상기 방법에 의해 수득한 값을 "알칼리 적정법에 의해 측정된 카르복실기 함량" 이라 함), 상기 라벨링법에 의해 정량화되는 것이 바람직하며, 이는 적정 동안 폴리에스테르 주쇄의 가수분해반응의 경쟁의 결과로서 적정 끝점이 불분명해질 수 있기 때문이다.
생분해성 중합체의 분해/제거율은 공중합체 조성물, 분자량 또는 유리 카르복실기 함량에 의존하여 광범위하다. 그러나, 약물 방출 지속기간은 글리콜산 비율을 낮추거나 또는 분자량을 높이고 유리 카르복실기 함량을 낮춤으로써 연장될 수 있으며, 이는 분해/제거율이 락트산-글리콜산 중합체의 경우, 글리콜산 비율 감소에 따라 통상 지연되기 때문이다. 그러나, 유리 카르복실기 함량이 제제 내의 생활성 물질 혼입율에 영향을 주기 때문에, 반드시 상기 범위 이상이어야 한다. 이러한 이유로, 장기간 (예, 6 개월 이상) 활성형의 서방성 제제를 위한 생분해성 중합체 수득시, 락트산-글리콜산 중합체의 경우, 상기 정의한 바와 같이 측정된 중량 평균 분자량 및 유리 카르복실기 함량이 각각 약 20,000 내지 약 50,000 및 약 30 내지 약 95 μ몰/g, 바람직하게는 약 40 내지 95 μ몰/g, 더욱 바람직하게는 약 50 내지 약 90 μ몰/g 인 폴리락트산 (예, D-락트산, L-락트산, DL-락트산, 바람직하게는 DL-락트산 등) 이 사용된다.
상기 "락트산-글리콜산 중합체" 는 예를 들면, 락트산 및 글리콜산으로부터 무촉매 탈수 중합 축합법 (일본특허공개공보 제 28521/1986 호) 에 의해, 또는 락티드 및 시클릭 디에스테르 화합물 예컨대, 글리콜리드로부터 촉매를 사용한 개환 중합화에 의해 [Encyclopedic Handbook of Biomaterials and Bioengineering Part A; Materials, Volume 2, Marcel Dekker, Inc., 1995] 에 의해 제조될 수 있다. 상기 언급한 공지된 개환 중합화 방법에 의해 수득된 중합체가 항상 한쪽 말단에 유리 카르복실기를 함유하지는 않지만, EP-A-0839525 호에 기재된 가수분해 반응을 수행함으로써, 단위 질량 당 카르복실기의 주어진 양을 갖는 중합체로 개질된 후 사용될 수도 있다.
상기 기재한 "한쪽 말단에 유리 카르복실기를 갖는 락트산-글리콜산 중합체" 는 통상의 공지된 방법 (예, 무촉매 탈수 중합 축합화, 일본특허공개공보 제 28521/1986 호) 또는 하기 기재된 방법에 의해 문제없이 제조될 수 있다.
(1) 우선, 보호된 카르복실기를 갖는 히드록시모노카르복실산 유도체 (예, tert-부틸 D-락테이트, 벤질 L-락테이트), 또는 보호된 카르복실기를 갖는 히드록시디카르복실산 유도체 (예, 디벤질 타르트로네이트, 디-tert-부틸 2-히드록시에틸말로네이트) 의 존재 하에, 시클릭 에스테르 화합물을 중합화 촉매를 사용하여 중합화 반응시킨다.
상기 기재된 "보호된 카르복실기를 갖는 히드록시모노카르복실산 유도체" 또는 "보호된 카르복실기를 갖는 히드록시디카르복실산 유도체" 의 예는 아미드화 (-CONH2) 또는 에스테르화 (-COOR) 된 카르복실기 (-COOH) 를 갖는 히드록시카르복실산이며, 에스테르화 (-COOR) 된 카르복실기 (-COOH) 를 갖는 히드록시카르복실산 유도체 등이 바람직하다.
여기서, 에스테르의 R 의 예는 C1-6알킬기, 예컨대 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸 및 tert-부틸, C3-8시클로알킬기, 예컨대 시클로펜틸 및 시클로헥실, C6-12아릴기, 예컨대 페닐 및 α-나프틸, 및 C7-14아르알킬기, 예컨대 페닐-C1-2알킬기, 예컨대 벤질 및 페네틸, 및 α-나프틸-C1-2알킬기, 예컨대 α-나프틸메틸이다. 이들 기 중, tert-부틸기, 벤질기 등이 바람직하다.
상기 "시클릭 에스테르 화합물" 은 그 고리 내에 하나 이상의 에스테르 결합을 갖는 시클릭 화합물을 의미한다. 구체적으로, 상기 화합물은 시클릭 모노에스테르 화합물 (락톤) 또는 시클릭 디에스테르 화합물 (락티드) 를 포함한다.
상기 "시클릭 모노에스테르 화합물" 의 예는 4-원 고리 락톤 (β-프로피오락톤, β-부티로락톤, β-이소발레로락톤, β-카프로락톤, β-이소카프로락톤, β-메틸-β-발레로락톤 등), 5-원 고리 락톤 (γ-부티로락톤, γ-발레로락톤 등), 6-원 고리 락톤 (δ-발레로락톤 등), 7-원 고리 락톤 (ε-카프로락톤 등), p-디옥산, 및 1,5-디옥세판-2-온이다.
상기 "시클릭 디에스테르 화합물" 의 예는 하기 화학식으로 나타내는 화합물이며:
(식 중, R1및 R2는 동일 또는 상이하며, 수소원자 또는 C1-6알킬기, 예컨대 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸 또는 tert-부틸이다), 바람직하게는 R1이 수소원자이고, R2는 메틸기이거나, 또는 R1및 R2가 수소원자인 락티드 등이다.
구체적으로, 상기 화합물은 글리콜리드, L-락티드, D-락티드, DL-락티드, 메조-락티드, 및 3-메틸-1,4-디옥산-2,5-디온 (광학 활성 배열 포함) 을 포함한다.
상기 "중합화 촉매" 의 예는 유기 주석 촉매 (예, 주석 옥틸레이트, 디-n-부틸주석 디라우릴레이트, 테트라페닐주석), 알루미늄 촉매 (예, 트리에틸알루미늄) 및 아연 촉매 (예, 디에틸아연) 이다.
반응 후, 제거의 용이성 관점에서, 알루미늄 촉매 및 아연 촉매가 바람직하며; 보유시 안전성 면에서 아연 촉매가 바람직하다.
중합화 촉매에 유용한 용매는 벤젠, 헥산 및 톨루엔을 포함하며, 헥산, 톨루엔 등이 바람직하다.
"중합화 방법" 으로서, 용융 상태에서 반응 생성물로 수행하는 덩어리 중합화 방법, 또는 적절한 용매 (예, 벤젠, 톨루엔, 자일렌, 데칼린, 디메틸포름아미드) 내에 용해된 반응생성물로 수행되는 용액 중합화 방법이 있다. 중합화 온도는 제한되지 않지만, 덩어리 중합화의 경우, 반응 생성물이 반응 초기에 용융되는 온도, 통상 100 내지 300 ℃, 그리고, 용액 중합화의 경우, 통상 실온 내지 150 ℃ 의 온도보다 낮지 않으며; 반응 온도가 반응 용액의 끓는점을 초과하면, 반응은 압력 저항 반응기 내에서 또는 응축기를 사용하여 환류 하에 수행된다. 중합화 온도, 기타 반응 조건, 목적 중합체의 물리적 특성 등을 고려시 적절히 측정된 중합화 시간은 예를 들면, 10 분 내지 72 시간이다. 반응 완료 후, 중합화는 필요하다면, 산 (예, 염산, 아세트산 무수물, 트리플루오로아세트산) 으로 적절한 용매 (예, 아세톤, 디클로로메탄, 클로로포름) 내에 용해된 반응 혼합물과 함께 종결된 후, 혼합물은 목적 생성물에 용해되지 않는 용매 (예, 알콜, 물, 에테르, 이소프로필 에테르) 중에 혼합하거나, 그렇지 않으면 침전시킨 다음, ω-말단에 보호된 카르복실기를 갖는 중합체를 단리한다.
본 발명의 중합화 방법은 보호된 카르복실기를 갖는 히드록시카르복실산 유도체 (예, tert-부틸 D-락테이트, 벤질 L-락테이트) 또는 보호된 카르복실기를 갖는 히드록시디카르복실산 (예, 디벤질 타르트로네이트, 디-tert-부틸 L-2-히드록시에틸말로네이트) 를 메탄올과 같은 종래의 프로톤 사슬 전이제 대신에 사용한다.
보호된 카르복실기를 갖는 히드록시카르복실산 유도체 (예, tert-부틸 D-락테이트, 벤질 L-락테이트) 또는 보호된 카르복실기를 갖는 히드록시디카르복실산 유도체 (예, 디벤질 타르트로네이트, 디-tert-부틸 L-2-히드록시에틸말로네이트) 를 프로톤 사슬 전이제로서 사용하여, 중합화 후 탈보호 반응에 의해, ① 출발 물질의 조성물에 의해 분자량을 조절하거나, ② 수득된 생분해성 중합체의 ω-말단에서 카르복실기를 유리시킬 수 있다.
(2) 두번째, 상기 (1) 에 기재된 중합화에 의해 수득된, ω-말단에 보호된 카르복실기를 갖는 중합체를 탈보호화 반응시켜, ω-말단에 유리 카르복실기를 갖는 목적 생분해성 중합체를 수득할 수 있다.
상기 보호기는 통상 공지된 방법에 의해 제거될 수 있다. 상기 방법은 폴리(히드록시카르복실산)의 에스테르 결합에 영향을 주지 않으면서 보호기의 제거를 가능하게 하는 모든 방법, 구체적으로 환원 및 산분해를 포함한다.
상기 환원 방법은 예를 들면, 촉매 (예, 팔라듐 탄소, 팔라듐 흑, 산화백금) 을 사용한 촉매적 환원, 액체 암모늄 내의 나트륨을 사용한 환원, 및 디티오트레이톨을 이용한 환원을 포함한다. ω-말단에 보호된 카르복실기를 갖는 중합체를 촉매환원시키는 경우, 예를 들면, 에틸 아세테이트, 디클로로메탄, 클로로포름 등 중의 중합체 용액에 팔라듐 탄소를 첨가하고, 실온에서 약 20 분 내지 약 4 시간 동안 격렬히 흔들면서 수소를 공급함으로써 탈보호가 이루어질 수 있다.
상기 산 분해 방법은 예를 들면, 무기 산 (예, 불화수소, 브롬화수소, 염화수소), 유기 산 (트리플루오로아세트산, 메탄술폰산, 트리플루오로메탄술폰산), 또는 이들의 혼합물을 이용한 산 분해를 포함한다. 또한, 필요하다면, 양이온 소거제 (예, 아니솔, 페놀, 티오아니솔) 을 적절하게 첨가한다. ω-말단에 tert-부틸기를 갖는 보호된 카르복실기를 갖는 중합체가 산 분해되는 경우, 예를 들면, 디클로로메탄, 자일렌, 톨루엔 등 중의 중합체 용액에 적절량의 트리플루오로아세트산을 첨가시키거나, 트리플루오로아세트산에 중합체를 용해시키고, 실온에서 약 1 시간 동안 교반하면서 탈보호가 이루어질 수 있다.
바람직하게는 상기 산 분해는 중합화 반응 후 수행되며, 이 경우, 중합화 종결 반응으로서 작용할 수 있다.
또한, 필요하다면, 상기 기재한 탈보호 반응에 의해 수득한 중합체를 산 가수분해 반응시킴으로써, 상기 중합체의 중량 평균 분자량, 수 평균 분자량 또는 말단 카르복실기 함량을 목적에 따라 조절할 수 있다. 구체적으로, 이는 예를 들면, EP-A-0839525 호에 기재된 방법 또는 이에 기초한 방법에 의해 이루어질 수 있다.
상기 기재된 바와 같이 수득된 생분해성 중합체는 서방성 제제 제조를 위한 기재로서 사용될 수 있다.
또한, 한쪽 말단에 주어진 유리 카르복실기를 갖는 중합체가 공지된 제조방법에 의해 제조될 수 있다 (특허 공보 WO94/15587 호).
개환 중합화 후 화학 처리에 의해 유리 카르복실기를 하나의 말단에 갖는 락트산-글리콜산 중합체는 예를 들면, 뵈링거 인겔하임(Boehringer Ingelheim) KG 의 시판 제품일 수 있다.
생분해성 중합체는 염 (생분해성 중합체의 염은 예를 들면, 상기 기재한 염을 포함한다) 일 수 있다. 그것의 유용한 제조방법은 예를 들면, (a) 유기 용매 중에 카르복실기를 갖는 상기 생분해성 중합체 용액, 및 무기 염기 (예, 알칼리 금속, 예컨대 소듐 및 포타슘, 알칼리 토금속, 예컨대 칼슘 및 마그네슘) 또는 유기 염기 (예, 유기 아민, 예컨대 트리에틸아민, 염기성 아미노산, 예컨대 아르기닌) 의 이온을 함유하는 수용액을 함께 혼합하여 이온교환반응 후, 염 형태가 된 중합체를 분리하는 방법, (b) 상기 (a) 에 나열된 염기의 약산 염 (예, 아세테이트, 글리콜레이트) 을 유기 용액 중의 카르복실기를 갖는 상기 기재한 생분해성 중합체의 용액에 용해한 후, 염 형태가 된 중합체를 분리하는 방법, 및 (c) 전이금속 (예, 아연, 철, 구리) 의 산화물 또는 약산염 (예, 아세테이트, 글리콜레이트) 을 유기 용매 중의 카르복실기를 갖는 생분해성 중합체 용액 중에 혼합한 후, 염 형태가 된 중합체를 분리하는 방법을 포함한다.
장기간 (예, 6 개월 이상) 활성형인 서방성 제제용 생분해성 중합체로서, 상기 기재된 방법에 의해 제조된 "한쪽 말단에 유리 카르복실기를 갖는 락트산-글리콜산 중합체" 가 바람직하다.
본 발명의 조성물에서 생활성 물질의 중량비는 생활성 물질의 종류, 목적 약리 효과, 효과 지속기간, 및 기타 인자에 의존하여 다양하다. 세가지 성분 (생활성 물질 또는 그의 염, 히드록시나프토산 또는 그의 염, 및 생분해성 중합체 또는 그의 염) 을 함유하는 서방성 조성물의 경우, 생활성 펩티드 또는 그의 염의 중량비는 예를 들면, 세가지 성분 총 합에 대해, 약 0.001 내지 약 50 중량%, 바람직하게는 약 0.02 내지 약 40 중량%, 더욱 바람직하게는 약 0.1 내지 30 중량%, 가장 바람직하게는 약 14 내지 24 중량% 이다. 비-펩티드 생활성 물질 또는 그의 염의 경우, 비율은 약 0.01 내지 80 중량%, 바람직하게는 약 0.1 내지 50 중량% 이다. 생활성 물질의 히드록시나프토산 염이 함유된 경우, 유사한 중량비가 적용가능하다. 히드록시나프토산 ((B) 라고 함) 과 생활성 펩티드 ((A) 라고 함) 의 염을 함유하는 서방성 조성물의 경우, (A) 의 중량비는 (B) 와 염 (A) 의 총 합에 대해 통상 약 5 내지 약 90 중량%, 바람직하게는 약 10 내지 약 85 중량%, 더욱 바람직하게는 약 15 내지 약 80 중량%, 더더욱 바람직하게는 약 30 내지 약 80 중량% 이다.
세가지 성분 (생활성 물질 또는 그의 염, 히드록시나프토산 또는 그의 염, 및 생분해성 중합체 또는 그의 염) 을 함유하는 서방성 조성물의 경우, 제형화된 히드록시나프토산 또는 그의 염의 양은 생활성 물질 또는 그의 염 몰 당 바람직하게는 약 1/2 내지 약 2 몰, 더욱 바람직하게는 약 3/4 내지 약 4/3 몰, 더더욱 바람직하게는 약 4/5 내지 약 6/5 몰이다.
본 발명의 조성물의 고안은 세가지 성분, 즉 염기성 생활성 물질, 히드록시나프토산, 및 생분해성 중합체를 함유하는 서방성 조성물에 대해 하기 기재된다. 이 경우, 염기로서 생활성 물질 및 산으로서 히드록시나프토산이 조성물 내에 동시에 존재하며; 이들이 조성물 내에 유리 배열형태 또는 염의 형태로 존재하든지, 수화된 상태 또는 미량의 물의 존재 하에, 각 성분의 해리 평형이 조성물의 제조 시점에 동시에 존재한다. 생활성 물질과 함께, 물에 매우 약하게 가용성인 임의의 히드록시나프토산에 의해 형성된 염이 물에 매우 약하게 가용성인 것으로 가정되기 때문에, 그 용해도가 상기 생활성 물질의 특성에 또한 의존할지라도, 해리 평형은 물에 매우 약하게 가용성인 염의 형성 쪽으로 이동한다.
높은 함량의 염기성 생활성 물질 함량을 갖는 조성물 제조시, 상기한 해리 평형으로부터 판단하건대, 대부분의 생활성 물질은 상기한 바와 같이 물에 매우 약하게 가용성인 염이도록 프로톤화되는 것이 요망된다. 이러한 목적을 위해, 히드록시나프토산 또는 그의 염은 생활성 물질 또는 그의 염 당량 이상의 양으로 제형화될 것이 요망된다.
이어서, 조성물 내에 포함된 생활성 물질의 방출 메카니즘이 하기 기재되어 있다. 상기한 제형 조성물에서, 생활성 물질은 대부분 프로톤화되며, 짝이온과 함께 존재한다. 짝이온은 주로 히드록시나프토산 (바람직하게는 히드록시나프토산) 이다. 조성물이 생체에 투여된 후, 그 올리고머 및 단량체는 생분해성 중합체의 분해로 인한 시간에 걸쳐 제조되기 시작한다. 상기 중합체가 락트산-글리콜산 중합체이면, 생성 올리고머 (락트산-글리콜산 올리고머) 및 단량체 (락트산 또는 글리콜산) 는 항상 하나의 카르복실기를 가지며, 이는 또한 생활성 물질에 대한 짝이온으로서 작용할 수 있다. 생활성 물질은 전하 이동 없이, 또는 짝이온과 염 형태로 방출되며; 이동가능한 짝이온은 상기 기재한 히드록시나프토산, 락트산-글리콜산 올리고머 (이동가능한 분자량), 및 단량체 (락트산 또는 글리콜산) 을 포함한다.
다수의 산이 동시에 존재하는 경우, 결과는 그 함량 비에 또한 의존할지라도, 강산의 염이 통상 우세하게 제조된다. 히드록시나프토산의 pKa 값으로서, 예를 들면, 3-히드록시-2-나프토산은 2.708 의 pKa 값을 갖는 것으로 공지되어 있다 (Kagaku Binran Kisohen Ⅱ, Chemical Society of Japan, 1969년 9월 25일). 반면, 락트산-글리콜산 올리고머의 카르복실기의 pKa 값은 공지되어 있지 않으나 락트산 또는 글리콜산 (= 3.86 또는 3.83) 의 pKa 값을 기초로 "치환기 도입에 의한 유리 에너지 수준 변화는 부가 규칙에 의해 접근될 수 있다" 는 이론에 따라 계산될 수 있다. 해리 상수에 대한 치환체의 영향이 이미 측정되었으며, 이러한 목적으로 사용될 수 있다 ("pKa Prediction for Organic Acid and Bases", D.D. Perrin, B. Dempsey, and E.P. Serjeant, 1981). ΔpKa (OH) = -0.90, ΔpKa (에스테르 결합) = - 1.7 이라는 데이터가 히드록실기 및 에스테르 결합에 적용가능하기 때문에, 해리기에 근접한 에스테르 결합의 영향을 고려하여, 락트산-글리콜산 올리고머의 카르복실기의 pKa 값이 하기와 같이 측정될 수 있다:
pKa = pKa (락트산 또는 글리콜산) - ΔpKa (OH) + ΔpKa (에스테르 결합) = 3.06 또는 3.03
따라서, 히드록시나프토산이 락트산 (pKa = 3.86), 글리콜산 (pKa = 3.83), 및 락트산-글리콜산 올리고머보다 강산이기 때문에, 생활성 물질의 히드록시나프토산 염이 상기 기재한 조성물에서 우세하게 제조되는 것으로 가정되며, 상기 염의 특징이 조성물로부터 생활성 물질의 서방성 특징을 우세하게 결정하는 것으로 가정된다. 상기 생활성 물질의 예는 상기 기재된 생활성 물질이다.
여기서, 생활성 물질과 히드록시나프토산에 의해 형성된 염이 물에 매우 약하게 가용성이라는 사실은, 물에 불용성인 것보다는 서방성 메카니즘에 우호적으로 작용한다. 다시 말해서, 상기 기재한 산 해리 상수에 대한 토의에서 증명된 바와 같이, 상기 기재한 락트산-글리콜산 올리고머 및 단량체보다 강한 산인 히드록시나프토산의 염은 방출 초기 단계에 우세하며; 약물의 초기 방출 패턴은, 염의 용해도 및 체조직 분포 프로필이 생활성 물질 방출 속도의 결정인자로서 작용하기 때문에 히드록시나프토산의 함량 비에 의해 조절될 수 있다. 이어서, 히드록시나프토산의 환원 및 생분해성 중합체의 가수분해로 인해, 올리고머 및 단량체가 증가함에 따라, 짝이온으로서 올리고머 및 단량체를 포함하는 생활성 물질 방출 메카니즘이 점차 우세해지며; 심지어 히드록시나프토산이 상기 "조성물" 로부터 실질적으로 사라져도, 안정한 생활성 물질 방출이 이루어진다. 서방성 조성물의 제조를 위한 생활성 물질 혼입의 증가된 효율, 및 혼입된 생활성 물질의 투여 후 초기 파열의 억제 가능성 또한 설명될 수 있다.
생활성 펩티드의 히드록시나프토산 염을 함유하는 서방성 조성물 내에서 히드록시나프토산의 역할은 상기 기재한 메카니즘에 의해 또한 설명할 수 있다.
여기서 사용된 용어 "수 불용성" 은 상기 물질이 40 ℃ 이하의 온도에서 4 시간 동안 증류수 내에서 교반된 경우, 1 ℓ용액에 용해되는 물질의 질량이 25 ㎎ 이하인 것을 의미한다.
여기서 사용된 용어 "매우 약한 수용성" 은 상기 기재한 질량이 25 ㎎ 이상 및 5 g 이하인 것을 의미한다. 상기 물질이 생활성 물질의 염인 경우, 상기 정의는 상기 기재된 조작에서 용해된 생활성 물질의 질량에 대해 적용된다.
본 발명의 서방성 조성물이 형태에 제한은 없으나, 미소입자가 바람직하며, 미소구 (생분해성 중합체를 함유하는 서방성 조성물의 경우, 미소캡슐이라고도 한다) 가 더욱 바람직하다. 여기서 사용된 용어 "미소구" 는 용액 중에 분산될 수 있는 사출가능한 구로서 정의된다. 그 모양은 예를 들면, 주사 전자현미경에 의해 확인할 수 있다.
발명의 실시형태
생물학적 활성 물질 또는 그의 염, 히드록시나프토산 또는 그의 염, 및 생분해성 중합체 또는 그의 염을 함유하는, 본 발명의 서방성 조성물, 미소구의 제조 방법이 하기 예시된다.
(Ⅰ) 수 중 건조법
(ⅰ) O/W 법
이 방법에서, 히드록시나프토산 또는 그의 염 및 생분해성 중합체 또는 그의 염의 유기 용매 용액이 제조된다.
상기 유기 용매의 예는 할로겐화 탄화수소 (예, 디클로로메탄, 클로로포름, 디클로로에탄, 트리클로로에탄, 사염화탄소), 에테르 (예, 에틸 에테르, 이소프로필 에테르), 지방산 에스테르 (예, 에틸 아세테이트, 부틸 아세테이트), 방향족 탄화수소 (예, 벤젠, 톨루엔, 자일렌), 알콜 (예, 에탄올, 메탄올) 및 아세토니트릴 이다. 이들 중, 디클로로메탄이 생분해성 중합체 또는 그의 염의 유기 용매로 바람직하다. 알콜은 히드록시나프토산 또는 그의 염의 유기 용매로 바람직하다. 이들 용매는 적절한 비율의 혼합물로 사용될 수 있다. 이들 용매 중, 할로겐화 탄화수소 및 알콜의 혼합물이 바람직하며, 디클로로메탄 및 에탄올의 혼합물이 더욱 바람직하다.
사용된 유기용매가 디클로로메탄과 에탄올의 혼합물인 경우, 그 농도 비는 약 0.01 내지 약 50 % (v/v), 바람직하게는 약 0.05 내지 약 40 % (v/v), 더욱 바람직하게는 약 0.1 내지 약 30 % (v/v) 범위에 걸쳐 선택된다.
유기 용매 용액 중의 생분해성 중합체 농도는 유기 용매의 종류 및 생분해성 중합체의 분자량에 따라 다양하다. 예를 들면, 사용된 유기 용매가 디클로로메탄이면, 생분해성 중합체 농도는 약 0.5 내지 약 70 중량%, 바람직하게는 약 1 내지 약 60 중량%, 더욱 바람직하게는 약 2 내지 약 50 중량% 범위에서 선택된다.
유기 용매 용액 중의 히드록시나프토산 또는 그의 염 농도는 예를 들면, 약 0.01 내지 약 10 중량%, 바람직하게는 약 0.1 내지 약 5 중량%, 더욱 바람직하게는 약 0.5 내지 약 3 중량% 범위에서 선택된다.
생물학적 활성 물질 또는 그의 염은 히드록시나프토산 또는 그의 염, 및 생분해성 중합체를 함유하는 상기 수득된 유기 용매 용액에 첨가하고, 용해 또는 분산시킨다.
이어서, 생물학적 활성 물질 또는 그의 염, 히드록시나프토산 또는 그의 염, 및 생분해성 중합체를 함유하는 상기 수득된 유기 용매 용액은 수성상에 첨가하여 O (오일상)/W (수상) 에멀션을 형성한 후, 용매를 오일상으로부터 증발시켜 미소구를 수득한다. 상기 조작을 위해, 수상 부피는 오일상 부피의 통상 약 1 내지 약 10,000 배, 바람직하게는 약 5 내지 약 50,000 배, 더욱 바람직하게는 약 10 내지 약 2,000 배의 범위에서 선택된다.
에멀션화제가 상기 기재한 외부 수상에 첨가될 수 있다. 상기 에멀션화제는 안정한 O/W 에멀션을 형성할 수 있는 한, 임의의 것일 수 있다. 상기 에멀션화제는 예를 들면, 비이온성 계면활성제 (예, 소듐 올리에이트, 소듐 스테아레이트, 소듐 라우릴 술페이트), 비이온성 계면활성제 [예, 폴리옥시에틸렌 소르비탄 지방산 에스테르 (Tween 80, Tween 60, Atlas Powder Company), 폴리옥시에틸렌 카스터 오일 유도체 (예, HCO-60, HCO-50, Nikko Chemicals)], 폴리비닐피롤리돈, 폴리비닐 알콜, 카르복시메틸 셀룰로스, 레시틴, 젤라틴 및 히알루론산을 포함한다. 이들 에멀션화제는 단독으로 또는 조합하여 사용할 수 있다. 농도로서, 약 0.01 내지 10중량%, 바람직하게는 약 0.05 내지 약 5 중량% 가 바람직하다.
삼투압 조절제가 상기 기재한 외부 수상에 첨가될 수 있다. 상기 삼투압 조절제는 수용액으로서 제조시 삼투압을 나타내는 한 임의의 것일 수 있다.
상기 삼투압 조절제는 예를 들면, 다가 알콜, 1가 알콜, 단당류, 이당류, 올리고당류, 아미노산 및 그의 유도체이다.
유용한 다가 알콜은 예를 들면 2가알콜, 예컨대 글리세롤, 5가 알콜, 예컨대 아라비톨, 자일리톨 및 아도니톨, 및 6가 알콜, 예컨대 만니톨, 소르비톨 및 둘시톨을 포함한다. 이들 알콜 중, 6가 알콜이 바람직하며, 만니톨이 더욱 바람직하다.
유용한 1가 알콜은 예를 들면, 메탄올, 에탄올 및 이소프로필 알콜을 포함하며, 에탄올이 바람직하다.
유용한 단당류는 예를 들면, 펜토스, 예컨대 아라비노스, 자일로스, 리보스 및 2-데옥시리보스, 및 헥소스, 예컨대 글루코스, 프룩토스, 갈락토스, 만노스, 소르보스, 람노스, 및 푸코스를 포함하며, 펜토스가 바람직하다.
유용한 올리고당류는 예를 들면, 3당류, 예컨대 말토트리오스 및 라피노스, 및 4당류, 예컨대 스타치오스를 포함하며, 3당류가 바람직하다.
유용한 단당류, 이당류, 및 올리고당류는 예를 들면, 글루코사민, 갈락토사민, 글루쿠론산 및 갈락투론산을 포함한다.
유용한 아미노산은 예를 들면, 글리신, 루이신 및 아르기닌을 포함하며, L-아르기닌이 바람직하다.
이들 삼투압 조절제는 단독으로 또는 조합하여 사용할 수 있다.
이들 삼투압 조절제는 외부 수상 삼투압이 생리식염 삼투압의 약 1/50 내지 약 5 배, 바람직하게는 약 1/25 내지 약 3 배 농도가 되도록 사용한다.
유기 용매 제거는 통상의 공지된 방법, 또는 그에 기초한 방법에 의해 수행될 수 있다. 상기 방법은 예를 들면, 상압 또는 점차 감소된 압력 하에, 프로펠러 교반기, 자기 교반기 등을 사용하여 교반하면서 증발시키는 방법, 및 회전 증발기 등을 사용하여 진공도를 조정하면서 유기 용매를 증발시키는 방법을 포함한다.
상기 수득된 미소구는 원심분리 또는 여과하여 이들을 분리한 후, 증류수로 수 회 세척하여 미소구 표면에 고착하는 유리 생물학적 활성 물질, 히드록시나프토산, 약물 지지체, 에멀션화제 등을 제거한 다음, 증류수 등에 다시 분산시키고, 동결 건조한다.
제조 공정 동안 입자들의 상호 응집을 방지하기 위해, 응집방지제가 첨가될 수 있다. 상기 응집방지제의 예는 수용성 다당류, 예컨대 만니톨, 락토스, 글루코스 및 전분 (예, 옥수수 전분), 아미노산, 예컨대 글리신, 단백질, 예컨대 피브린 및 콜라겐이다. 이들 물질 중, 만니톨이 바람직하다.
필요하다면, 동결 건조에 이어, 미소구의 상호 응집을 일으키지 않으면서 감압 하 가열을 수행하여 물 및 유기 용매를 미소구로부터 제거한다. 온도가 10 내지 20 ℃/분으로 승온하는 경우, 시차주사 열량계를 사용하여 측정된 생분해성 중합체의 중간체 유리 전이 온도보다 약간 높은 온도에서 미소구가 가열되는 것이 바람직하다. 더욱 바람직하게는 미소구는 생분해성 중합체의 중간체 유리 전이 온도 내지 유리 전이온도보다 약 30 ℃ 높은 온도 범위에서 가열된다. 락트산-글리콜산 중합체가 생분해성 중합체로서 사용되는 경우, 특히 미소구가 중간체 유리 전이 온도 내지 유리 전이 온도보다 10 ℃ 높은 온도, 더욱 바람직하게는 중간체 유리 전이 온도 내지 유리 전이 온도보다 5 ℃ 높은 온도 범위에서 가열되는 것이 바람직하다.
미소구 및 기타 인자의 양에 따라 다양하지만, 가열 시간은 미소구가 주어진 온도에 도달 후, 통상 약 12 내지 약 168 시간, 바람직하게는 약 24 내지 약 120 시간, 더욱 바람직하게는 약 48 내지 약 96 시간이다.
미소구 응집물이 균일하게 가열되는 한, 임의의 가열 방법이 사용될 수 있다.
유용한 건조법은 예를 들면, 항온조, 유동층 조, 이동조 또는 가마 등에서 열 건조가 수행되는 방법, 및 열건조를 위해 전자파를 사용하는 방법을 포함한다. 이들 방법 중, 항온조에서 열건조를 수행하는 것이 바람직하다.
(ⅱ) W/O/W 법 (1)
우선, 생분해성 중합체 또는 그의 염을 함유하는 유기 용매 용액을 제조한다.
유기 용매 및 생분해성 중합체 또는 그의 염의 농도는 상기 단락 (Ⅰ)(ⅰ) 에 기재한 바와 동일하다.
두 종류 이상의 용매 사용시, 이들 용매의 비는 상기 (Ⅰ)(ⅰ) 에 기재한 바와 동일하다. 상기 생물학적 활성 물질 또는 그의 염은 생분해성 중합체를 함유하는 상기 수득한 유기 용매 용액에 첨가한 다음, 용해 및 분산된다.
이어서, 생물학적 활성 물질 및 생분해성 중합체의 유기 용매 용액 (오일상) 에 히드록시나프토산 또는 그의 염의 용액 [용매는 물, 알콜 (예, 메탄올, 에탄올), 피리딘 용액, 디메틸아세타미드 용액 등] 을 첨가한다. 혼합물은 호모게나이제이션 또는 쏘니케이션과 같은 공지된 방법으로 에멀션화하여 W/O 에멀션을 형성한다.
생물학적 활성 물질 또는 그의 염, 히드록시나프토산 또는 그의 염, 및 생분해성 중합체 또는 그의 염을 함유하는 상기 수득된 W/O 에멀션은 수상에 첨가하여 W(내부 수상)/O (오일상)/W (외부 수상) 에멀션을 형성한 후, 용매를 오일상으로부터 증발시켜 미소구를 수득한다. 이 조작을 위해, 외부 수상 부피는 오일상 부피의 통상 약 1 내지 약 10,000, 바람직하게는 약 5 내지 약 50,000 배, 더욱 바람직하게는 약 10 내지 약 2,000 배 범위에서 선택된다.
외부 수상에 첨가될 수 있는 상기 기재된 에멀션화제 및 삼투압 조절제, 및 연속 공정은 상기 단락 (Ⅰ)(ⅰ) 에 기재된 것들과 동일하다.
(ⅱ) W/O/W 법 (2)
우선, 히드록시나프토산 및 생분해성 중합체를 함유하는 유기 용매 용액을 제조한다. 이렇기 수득한 유기 용매 용액을 오일상이라 한다. 상기 제조 방법은 상기 단락 (Ⅰ)(ⅰ) 에 기재된 것들과 동일하다.
대안적으로, 히드록시나프토산을 함유하는 유기 용매 용액 및 생분해성 중합체를 함유하는 유기 용매 용액을 별도로 제조하고, 함께 혼합하여 오일상을 제조할 수 있다.
유기 용매 용액 내의 생분해성 중합체 농도는 유기 용매의 종류 및 생분해성 중합체의 분자량에 따라 다양하다. 예를 들면, 사용된 유기 용매가 디클로로메탄인 경우, 생분해성 중합체 농도는 통상 약 0.5 내지 약 70 중량%, 바람직하게는 약 1 내지 약 60 중량%, 더욱 바람직하게는 약 2 내지 약 50 중량% 이다.
이어서, 생물학적 활성 물질 또는 그의 염의 용액 [용매는 물, 알콜 (예, 메탄올, 에탄올)] 을 제조한다. 이와 같이 수득된 용액을 내부 수상이라 한다. 생물학적 활성 물질의 농도는 통상 0.001 ㎎/㎖ 내지 10 g/㎖, 바람직하게는 0.1 ㎎/㎖ 내지 5 g/㎖, 더욱 바람직하게는 10 ㎎/㎖ 내지 3 g/㎖ 이다. 오일상 및 내부 수상은 호모게나이제이션 또는 쏘니케이션과 같은 공지된 방법으로 에멀션화하여 W/O 에멀션을 형성한다.
이 조작을 위해, 오일상 부피는 통상 내부 수상 부피에 대해 약 1 내지 약 1,000 배, 바람직하게는 약 2 내지 약 100 배, 더욱 바람직하게는 약 3 내지 약 10 배 범위에서 선택된다.
W/O 에멀션의 점도는 통상 약 10 내지 약 10,000 cp, 바람직하게는 약 100 내지 약 5,000 cp, 더욱 바람직하게는 약 500 내지 약 2,000 cp 범위에서 선택된다.
이어서, 생물학적 활성 물질 또는 그의 염, 히드록시나프토산 또는 그의 염, 및 생분해성 중합체를 함유하는 상기 수득된 W/O 에멀션은 수상에 첨가하여, W(내부 수상)/O (오일상)/W(외부 수상) 에멀션을 형성한 후, 용매를 오일상으로부터 증발시켜, 미소구를 수득한다. 이 조작을 위해, 외부 수상 부피는 내부 수상 부피의 약 1 내지 약 10,000 배, 바람직하게는 약 2 내지 약 100 배, 더욱 바람직하게는 약 3 내지 약 10 배 범위에서 선택된다.
외부 수상에 첨가될 수 있는 상기 기재된 에멀션화제 및 삼투압 조절제, 및 연속 공정은 상기 단락 (Ⅰ)(ⅰ) 에 기재된 것들과 동일하다.
(Ⅱ) 상 분리법
이 방법에 의해 미소구를 제조하기 위해 코아세르베이션제(coacervating agent)를 상기 단락 (Ⅰ) 의 수성 건조법에 기재된, 생물학적 활성 성분 또는 그의 염, 히드록시나프토산 또는 그의 염, 및 생분해성 중합체 또는 그의 염으로 이루어진 조성물을 함유하는 유기 용매 용액에 교반하면서 조금씩 첨가하여 침전시키고, 미소구를 고형화한다. 상기 코아세르베이션제는 오일상 부피의 약 0.01 내지 1,000 부피배, 바람직하게는 약 0.05 내지 500 부피배, 더욱 바람직하게는 약 0.1 내지 200 부피배의 양으로 첨가된다.
상기 코아세르베이션제는 유기 용매와 혼화가능한 중합체, 미네랄 오일 또는 식물성 오일 화합물이며, 생물학적 활성성분과 히드록시나프토산 및 생체적합성 중합체와의 착염에 용해되지 않는 한 임의의 것일 수 있다. 구체적으로, 유용한 코아세르베이션제는 예를 들면, 실리콘 오일, 참기름, 대두유, 옥수수유, 면실유, 코코넛유, 아마인유, 미네랄 오일, n-헥산 및 n-헵탄을 포함한다. 이들은 조합으로 사용될 수 있다.
이렇게 수득된 미소구는 수집된 후, 헵탄 등으로 반복적으로 세척하여 생물학적 활성 성분, 히드록시나프토산 및 생분해성 중합체의 조성물 외의 코아세르베이션제를 제거하고, 감압 하 건조시킨다. 대안적으로, 미소구는 상기 수성 건조법 (Ⅰ)(ⅰ) 와 동일한 방법으로 세척한 다음, 동결 건조 및 열 건조시킨다.
(Ⅲ) 분무 건조법
이 방법에 의한 미소구 제조를 위해, 생물학적 활성 물질 또는 그의 염, 히드록시나프토산 또는 그의 염, 및 생분해성 중합체 또는 그의 염으로 이루어진 조성물을 함유하는, 상기 수성 건조법 (Ⅰ) 에 기재된 유기 용매 용액을 노즐을 통해 분무 건조기의 건조조에 분무하고, 미세 방울의 유기 용매를 단기간에 휘발시켜서 미소구를 수득한다. 상기 노즐의 예는 이중 유동 노즐, 압력 노즐 및 회전 디스크 노즐이다. 이어서, 미소구는 상기 수성 건조법 (Ⅰ) 에 기재된 바와 동일한 방법에 따라 세척한 후, 필요에 따라, 동결건조 및 열 건조시킨다.
이어서, 상기 기재된 미소구 외의 투약 형태를 위해, 생물학적 활성 물질 또는 그의 염, 히드록시나프토산 또는 그의 염 및 생분해성 중합체 또는 그의 염으로 이루어진 조성물을 함유하는 상기 수성 건조법 (Ⅰ) 에 기재된 유기 용매 용액은, 회전 증발기 등을 사용하여 진공도를 조정하면서, 유기 용매 및 물을 증발시킴으로써 건조된 다음, 젯트 밀 등을 사용하여 분쇄하여 미소입자를 수득한다.
분쇄된 미소입자는 이어서, 미소구 제조를 위한 상기 수성 건조법 (Ⅰ) 에 기재된 바와 동일한 방법으로 세척 후 동결 건조 및 열 건조된다.
이와 같이 수득된 미소구 또는 미소입자는 생분해성 중합체 또는 사용된 락트산-글리콜산 중합체의 분해비에 상응하는 약물 방출이 가능하다.
(Ⅳ) 2-단계법
생물학적 활성 물질 또는 그의 염은 생물학적 활성 물질에 대한 상기 함량 비 범위 내의 중량비로 유기 용매 중의 히드록시나프토산 또는 그의 염 용액에 첨가되어, 생물학적 활성 물질의 히드록시나프토산 유기 용매 용액을 수득한다.
상기 유기 용매는 상기 단락 (Ⅰ)(ⅰ) 에 기재한 것들과 동일하다. 두 종류 이상의 유기 용매를 혼합 용매로서 사용시, 혼합비는 상기 단락 (Ⅰ)(ⅰ) 에 기재한 바와 동일하다.
생물학적 활성 물질의 히드록시나프토산의 조성물의 침전에 대한 유기 용매 제거는 통상의 공지된 방법 또는 그에 기초한 방법에 의해 수행될 수 있다. 상기 방법은 예를 들면, 회전 증발기 등을 사용하여 진공도를 조정하면서 유기 용매를 증발시키는 방법을 포함한다.
생물학적 활성 물질의 히드록시나프토산의 상기 수득한 조성물은 유기 용매에 재차 용해되어 서방성 조성물 (미소구 또는 미소입자) 을 수득할 수 있다.
상기 유기 용매의 예는 할로겐화 탄화수소 (예, 디클로로메탄, 클로로포름, 디클로로에탄, 트리클로로에탄, 사염화탄소), 에테르 (예, 에틸 에테르, 이소프로필 에테르), 지방산 에스테르 (예, 에틸 아세테이트, 부틸 아세테이트), 및 방향족 탄화수소 (예, 벤젠, 톨루엔, 자일렌) 이다. 이들 용매는 적절한 비율의 혼합물로 사용될 수 있다. 이들 용매 중, 할로겐화 탄화수소가 바람직하며, 디클로로메탄이 더욱 바람직하다.
생물학적 활성 물질의 히드록시나프토산 함유 유기 용매 용액은 이어서, 수상에 첨가되어 O (오일상)/W (수상) 에멀션을 형성한 후, 용매를 오일상으로부터 증발시켜 미소구를 수득한다. 이 조작을 위해, 수상 부피는 오일상 부피의 통상 약 1 내지 약 10,000 배, 바람직하게는 약 5 내지 약 5,000 배, 더욱 바람직하게는 약 10 내지 약 2,000 배에서 선택된다.
에멀션화제, 삼투압 조절제, 및 하기 단계는 상기 단락 (Ⅰ)(ⅰ) 에 기재된 바와 동일하다.
유기 용매 제거는 통상 공지된 방법 또는 이에 기초한 방법에 의해 이루어질 수 있다. 상기 방법은 예를 들면, 유기 용매를 상압 또는 점차 감소된 압력 하, 프로펠러 교반기, 자기 교반기 등을 사용하여 교반하는 동안 증발시키는 방법, 및 회전 증발기 등을 사용하여 진공도를 조정하면서 유기 용매를 증발시키는 방법을 포함한다.
이렇게 수득한 미소구는 원심분리 또는 여과하여 이들을 분리한 후, 증류수로 수 회 세척하여, 미소구 표면에 고착된 유리 생물학적 활성 물질, 히드록시나프토산, 에멀션화제 등을 제거한 다음, 다시 증류수 등에 분산시켜 동결 건조시킨다.
제조 공정 동안 입자의 상호 응집을 방지하기 위해, 응집방지제가 첨가될 수 있다. 상기 응집방지제는 예를 들면, 수용성 다당류, 예컨대 만니톨, 락토스, 글루코스 및 전분 (예, 옥수수전분), 아미노산, 예컨대 글리신, 및 단백질, 예컨대 피브린 및 콜라겐이다. 상기 물질 중 만니톨이 바람직하다.
필요하다면, 동결 건조 후에 미소구의 상호 고착을 일으키지 않고 감압 하 가열을 수행하여 물 및 유기 용매를 미소구로부터 부가로 제거한다.
미소구의 양 및 기타 인자에 따라 상이하나, 가열 시간은 미소구가 주어진 온도에 도달 후, 통상 약 12 시간 내지 약 168 시간, 바람직하게는 약 24 시간 내지 약 120 시간, 더욱 바람직하게는 약 48 시간 내지 약 96 시간이다.
미소구 응집이 균일하게 가열되는 한, 임의의 가열 방법이 사용될 수 있다.
유용한 열 건조법은 예를 들면, 항온조, 유동층조, 이동조 또는 가마 내에서 열 건조를 수행하는 방법, 열 건조용 전자파를 사용하는 방법을 포함한다. 이 중, 항온조 내에서 열건조를 수행하는 방법이 바람직하다. 수득된 미소구는 비교적 균일한 구이며, 주사 투여 동안 겪는 저항이 적어 바늘이 막히지 않는다. 또한, 가는 주사 바늘을 사용하므로 주사시 환자의 통증을 완화시킨다.
(Ⅴ) 1-단계법
생물학적 활성 물질 또는 그의 염을 유기 용매 중의 히드록시나프토산 또는 그의 염 용액에, 중량비가 상기 기재한 생물학적 활성 물질 함량 범위가 되도록 첨가하여 생물학적 활성 물질의 히드록시나프토산의 유기 용매 용액을 수득한 후, 서방성 제제 (미소구 또는 미소입자) 를 제조한다.
상기 유기 용매는 상기 (Ⅰ)(ⅰ) 에 기재한 바와 동일하다. 두 개 이상의 유기 용매를 혼합용매로서 사용시, 혼합비는 (Ⅰ)(ⅰ) 에 기재한 바와 동일하다.
이어서, 생물학적 활성 물질의 히드록시나프토산을 함유하는 유기 용매 용액을 수상에 첨가하여, O (오일상)/W (수상) 에멀션을 형성한 후, 용매를 오일상으로부터 증발시켜 미소구를 수득한다. 이 조작을 위해, 수상 부피는 오일상 부피에 대해 약 1 내지 약 10,000 배, 바람직하게는 약 5 내지 약 5,000 배, 더욱 바람직하게는 약 10 내지 약 2,000 배의 범위에서 선택된다.
외부 수상 및 연속 공정에 첨가될 수 있는 상기한 에멀션화제 및 삼투압 조절제는 상기 단락 (Ⅳ) 에서 기재한 바와 동일하다.
본 발명의 서방성 조성물은 그 자체로, 또는 출발 물질로서 그것을 사용하여 제조된 다양한 투약 형태, 예컨대 근육내, 피하, 내장 및 기타 주사용 제제 또는 이식용 제제, 비강, 직장, 자궁 및 기타 경피적 제제, 경구 제제 [예, 고형 제제, 예컨대 캡슐 (예, 경질 캡슐, 연질 캡슐), 과립 및 분말; 액체, 예컨대 시럽, 에멀션 및 현탁제] 등으로서 투여될 수 있다.
본 발명의 서방성 조성물은 분산제 (예, 계면활성제, 예컨대 Tween 80 및 HCO-60, 다당류, 예컨대 소듐 히알루로네이트, 카르복시메틸 셀룰로스 및 소듐 알기네이트), 보존제 (예, 메틸 파라벤, 프로필 파라벤), 등장화제 (예, 염화나트륨, 만니톨, 소르비톨, 글루코스, 프롤린) 등을 사용하여 물에 현탁시켜, 수성분산액을 수득함으로써, 또는 식물성 오일, 예컨대 참기름 또는 옥수수유에 분산시켜 오일상 현탁액을 수득함으로써 주사용제제로서 제조될 수있으며, 실질적으로 유용한 서방성 주사용 제제가 수득된다.
본 발명의 서방성 조성물이 주사용 현탁제 형태로 사용되는 경우, 그 입자 직경은 분산도 및 바늘 통과에 관한 요구조건이 충족되는 범위 내에서 선택된다. 예를 들면, 평균 입자 직경은 평균 입자 직경은 통상 약 0.1 내지 300 ㎛, 바람직하게는 약 0.5 내지 150 ㎛, 더욱 바람직하게는 약 1 내지 100 ㎛ 이다.
본 발명의 서방성 조성물은 전체 제조 공정이 무균적인 방법, 멸균을 위해 감마선을 사용하는 방법, 및 보존제가 첨가되는 방법에 의해 멸균 제제로서 제조될 수 있으나, 어느 방법이든 제한적인 것은 아니다.
낮은 독성 때문에, 본 발명의 서방성 조성물은 포유류 (예, 인간, 소, 돼지, 개, 고양이, 쥐, 랫트, 토끼) 에서 안전한 약제로서 사용될 수 있다.
생물학적 활성 물질의 종류, 함량, 활성성분의 투약형태, 및 생물학적 활성물질의 방출 지속기간, 목적하는 질병, 피검 동물 종류 및 기타 인자에 의존하여 광범위하게 변하기는 하지만, 서방성 조성물의 투약량은 생물학적 활성 물질이 효과적인 한 임의의 수준으로 설정될 수 있다. 활성성분 생물학적 활성 물질의 투여 당 투약량은 1 개월 방출 제제의 경우, 성인 당 대략 0.01 ㎎ 내지 10 ㎎/㎏ 체중, 바람직하게는 0.05 ㎎ 내지 5 ㎎/㎏ 체중의 범위로부터 선택된다.
투여 당 서방성 조성물의 투약량은 적절하게는 성인 당 대략 0.05 ㎎ 내지 50 ㎎/㎏ 체중, 바람직하게는 0.1 ㎎ 내지 30 ㎎/㎏ 체중으로부터 선택될 수 있다.
투여 빈도는 활성성분 생물학적 활성 물질의 투약 형태, 종류 및 함량, 생물학적 활성 물질의 방출 지속기간, 목적 질병, 피검 동물 종류 및 기타 인자 등에 의존하나, 적절하게는, 예를 들면, 수 주 당 1 회, 매달 1 회 또는 수 개월 (예, 3 개월, 4 개월, 6 개월) 당 1 회이다.
본 발명의 서방성 조성물은 다양한 종류의 질병의 치료 또는 예방용 제제로서 서방성 조성물에 함유되어 있는 생물학적 활성 물질에 따라 유용하다. 생물학적 활성 물질이 LH-RH 유도체인 경우, 본 발명의 서방성 조성물은 호르몬 의존성 질병, 특히 성 호르몬 의존성 질병, 예컨대 성 호르몬 의존성 암 (예, 전립선암, 자궁암, 유방암, 하이포피소마 등), 전립선 비대증, 자궁내막증, 자궁근종, 조숙, 월경불순, 무월경, 월경전 증후군, 다방성-난소 증후군의 치료 또는 예방용 제제로서 유용하다. 본 발명의 서방성 조성물은 또한 수태방지용으로 유용하다. 중재 후의 반동 효과 사용시, 본 발명의 서방성 조성물은 인프루쿤디티의 예방 또는 치료제로서 유용하다. 또한, 본 발명의 서방성 조성물은 성 호르몬 비의존성이나 LH-RH 민감 양성 또는 악성인 종양의 예방 또는 치료제로서 유용하다.
하기 실시예에 의해 본 발명을 더욱 상세히 기술하나, 이는 본 발명을 제한하려는 것은 아니다.
실시예 1
N-(S)-테트라히드로푸르-2-오일-Gly-D2Nal-D4ClPhe-D3Pal-Ser-NMeTyr-DLys(Nic)-Leu-Lys(Nisp)-Pro-DAlaNH2(이하, 펩티드 A 라 함) (펩티드 A 의 화학식) 의 아세테이트 (TAP 에 의해 제조) 3,429.6 ㎎ 및 3-히드록시-2-나프토산 685.2 ㎎ 을 에탄올 15 ㎖ 에 용해시켰다. 상기 용액을 회전 증발기를 사용하여 점진적으로 증류시켜 유기 용매를 증발시켰다. 상기 잔여물을 다시 디클로로메탄 5.5 ㎖ 에 용해시키고, 미리 18 ℃ 로 조정한 0.1 % (w/w) 폴리비닐 알콜 (EG-40, Nippon Synthetic Chemical Industry 제조) 수용액 400 ㎖ 에 붓고; 용액을 터빈형 호모믹서를 사용하여 8,000 rpm 으로 교반하여, O/W 에멀션을 수득하였다. 상기 O/W 에멀션을 실온에서 3 시간 동안 교반하여 디클로로메탄을 휘발시켜서 오일상을 고형화한 다음, 원심분리기 (05PR-22, Hitachi Ltd.) 를 사용하여 2,000 rpm 에서 미소구를 수집하였다. 미소구를 증류수에 다시 분산시킨 후, 원심분리를 수행하고, 유리 약물 등을 세척하였다. 수집된 미소구를 다시 증류수 소량에 분산시킨 후 동결 건조하여 분말을 수득하였다. 회수율은 65 % 였으며, 미소구 중의 펩티드 A 함량 및 3-히드록시-2-나프토산/펩티드 A 몰 비는 각각 75.4 % 및 1.94 였다.
실시예 2
펩티드 A 의 아세테이트 1,785.1 ㎎ 및 3-히드록시-2-나프토산 1,370.4 ㎎ 을 에탄올 15 ㎖ 에 용해시켰다. 상기 용액을 회전 증발기를 사용하여 점진적으로 증류시켜 유기 용매를 수득하였다. 상기 잔여물을 디클로로메탄 10 ㎖ 에 다시 용해시키고, 미리 18 ℃ 로 조정한 0.1 % (w/w) 폴리비닐 알콜 수용액 1,000 ㎖ 에 붓고, 실시예 1 과 동일한 방법을 수행하여 미소구를 수득하였다. 회수율은 58 % 였으며, 미소구 내의 펩티드 A 함량 및 3-히드록시-2-나프토산/펩티드 A 몰 비는 각각 54.3 % 및 6.15 였다.
실시예 3
펩티드 A 의 아세테이트 1,800 ㎎, 3-히드록시-2-나프토산 173 ㎎, 및 락트산-글리콜산 공중합체 (락트산/글리콜산 = 50/50 (몰%), 중량 평균 분자량 10,100, 수 평균 분자량 5,670, 수 평균 분자량 3,720, 말단기 정량법에 의해 측정, Wako Pure Chemical Industries 제조) 2 g 을 디클로로메탄 6 ㎖ 및 에탄올 0.2 ㎖ 의 혼합물에 용해하였다. 상기 용액을 18 ℃ 로 미리 조정한 5 % 만니톨 함유 0.1 % (w/w) 폴리비닐 알콜 수용액 900 ㎖ 에 붓고, 터빈형 호모믹서를 사용하여 7,000 rpm 에서 교반하여 O/W 에멀션을 수득하였다. 상기 O/W 에멀션을 실온에서 3 시간 동안 교반하여 디클로로메탄 및 에탄올을 휘발시키고 오일상을 고형화하여, 원심분리기를 사용하여 2,000 rpm 에서 미소구를 수집하였다. 미소구를 다시 증류수에 분산시킨 후, 원심분리를 수행하고, 유리 약물 등을 세척하였다. 수집된 미소구를 다시 만니톨 250 ㎎ 및 증류수 소량에 분산시킨 다음, 동결 건조하여 분말을 수득하였다. 회수율은 76 % 였으며, 미소구 내의 펩티드 A 함유율은 84.6 % 였으며, 미소구 내의 펩티드 A 함량 및 3-히드록시-2-나프토산/펩티드 A 몰 비는 각각 34.7 % 및 1.19 였다.
실시예 4
펩티드 A 의 아세테이트 1,900 ㎎, 3-히드록시-2-나프토산 182 ㎎ 및 락트산-글리콜산 중합체 (실시예 3 과 동일) 1.9 g 을 디클로로메탄 6 ㎖ 및 에탄올 0.2 ㎖ 에 용해시켰다. 상기 용액을 18 ℃ 로 미리 조정한 5 % 만니톨 및 0.05 % L-아르기닌 함유 0.1 % (w/w) 폴리비닐 알콜 수용액 900 ㎖ 에 붓고, 실시예 3 과 동일한 방법으로 미소구를 수득하였다. 회수율은 85 % 였으며, 미소구 내의 펩티드 A 함유율은 88.9 % 였으며, 미소구 내의 펩티드 A 함량 및 3-히드록시-2-나프토산/펩티드 A 몰 비는 각각 38.6 % 및 0.83 이었다.
실시예 5
실시예 4 에 사용된 락트산-글리콜산 공중합체를 말단기 정량법에 의해 측정된 중량 평균 분자량 10,700, 수 평균 분자량 6,100 및 수 평균 분자량 3,770, 락트산/글리콜산 함량 비 75/25 (몰%) 를 갖는 락트산-글리콜산 공중합체로 대체하고, 디클로로메탄 양을 6.5 ㎖ 로 변경한 것을 제외하고는 실시예 4 와 동일한 방법으로 미소구를 수득하였다. 회수율은 87 %, 미소구 내 펩티드 A 함유율은 88.3 %, 및 미소구 내의 펩티드 A 함량 및 3-히드록시-2-나프토산/펩티드 A 몰 비는 각각 38.3 % 및 0.92 였다.
실시예 6
펩티드 A 의 아세테이트 1,800 ㎎ 및 락트산-글리콜산 공중합체 (락트산/글리콜산 = 50/50 (몰%), 중량 평균 분자량 12,700, 수 평균 분자량 7,090, 수 평균 분자량 4,780, 말단기 정량법에 의해 측정, Wako Pure Chemical Industries 제조) 1.8 g 을 디클로로메탄 7.2 ㎖ 에 용해시켰다. 상기 용액에 물 2.3 ㎖ 중의 3-히드록시-2-나프토산 소듐 염 196 ㎎ 용액을 첨가하고, 호모게나이저를 사용하여 에멀션화하여 W/O 에멀션을 수득하였다. 상기 에멀션을 18 ℃ 로 미리 조정한 5 % 만니톨 함유 0.1 % (w/w) 폴리비닐 알콜 수용액 800 ㎖ 에 붓고, 터빈형 호모믹서를 사용하여 W/O/W 에멀션을 수득하였다. 실시예 3 과 동일한 방법을 수행하여 미소구를 수득하였다. 회수율은 79 %, 미소구 내의 펩티드 A 함유율은 81.2 %, 및 미소구 내의 펩티드 A 함량 및 3-히드록시-2-나프토산/펩티드 A 몰 비는 각각 32.8 % 및 0.91 이었다.
실험예 1
각각 실시예 1 및 2 에서 수득된 미소구 약 40 ㎎ 및 각각 실시예 3 내지 5 에서 수득된 미소구 약 60 ㎎ 을 분산매 (카르복시메틸 셀룰로스 0.25 ㎎, 폴리소르베이트 80 0.5 ㎎ 및 만니톨 25 ㎎ 이 모두 용해되어 있는 증류수) 0.5 ㎖ 에 분산시키고, 22G 주사바늘을 사용하여, 8 내지 10 주령 수컷 SD 랫트의 등에 피하 투여하였다. 투여 후, 각 랫트를 치사시키고, 투여 부위에 잔존하는 미소구를 취하여 펩티드 A 함량을 검정하였다. 결과를 표 1 에 나타낸다.
1 일 1 주 2 주 3 주 4 주
실시예 1 73 % 30 % 11 % 6 % 6 %
실시예 2 85 % 37 % 9 % 1 %
실시예 3 70 % 31 % 14 % 9 %
실시예 4 77 % 29 % 11 % 10 % 6 %
실시예 5 81 % 44 % 25 % 17 % 13 %
실시예 1 및 실시예 2 의 실험 결과는 두 개의 성분, 즉 펩티드 A 및 3-히드록시-2-나프토산으로 이루어진 미소구로부터의 펩티드 A 의 방출 속도가 그것들의 비율에 따라 다양하며; 펩티드 A 는 3-히드록시-2-나프토산 함량이 증가함에 따라 더욱 빨리 방출됨을 증명한다. 또한, 실시예 3, 4 및 5 의 실험 결과는 또한 세가지 성분, 즉 상기 두 가지 성분 및 락트산-글리콜산 공중합체로 이루어진 미소구가 두가지로 이루어진 미소구와 상이한 펩티드 A 방출 프로필을 나타냄을 증명한다. 또한, 상이한 락트산 글리콜산 공중합체 조성 및 중량 평균 분자량을 조합함으로써 미소구의 방출 거동이 조절될 수 있음을 나타냈다. 실시예 7 및 참고예 1 의 결과는 3-히드록시-2-나프토산이 미소구 내에서 펩티드 B 함량을 증가시킴을 증명한다.
실시예 7
증류수 0.8 ㎖ 중의 5-옥소-Pro-His-Trp-Ser-Tyr-DLeu-Leu-Arg-Pro-NH-C2H5(이하, 펩티드 B 라 함, Takeda Chemical 제조) 의 아세테이트 0.8 g 의 용액을, 디클로로메탄 5 ㎖ 및 에탄올 0.3 ㎖ 의 혼합 유기 용매 중의 3-히드록시-2-나프토산 0.12 g 및 DL-락트산 중합체 (중량 평균 분자량 36,000, 수 평균 분자량 18,000, 라벨링 정량법에 기초한 카르복실기 함량 70.4 μ몰/g) 3.08 g 의 용액과 혼합하고, 상기 혼합물을 호모게나이저 중에서 에멀션화하여 W/O 에멀션을 수득하였다. 상기 W/O 에멀션을 15 ℃ 로 미리 조정한 0.1 % (w/w) 폴리비닐 알콜 수용액 (EG-40, Nippon Synthetic Chemical Industry 제조) 800 ㎖ 에 주입하고, 터빈형 호모믹서를 사용하여 7,000 rpm 에서 교반하여, W/O/W 에멀션을 수득하였다. 상기 W/O/W 에멀션을 실온에서 3 시간 동안 교반하여 디클로로메탄 및 에탄올을 외부 수성상으로 휘발 또는 확산시켜서 오일상을 고형화한 후, 오일상을 75 ㎛ 세공 크기 체를 통해 체질한 다음, 원심분리기 (05PR-22, Hitachi, Ltd.) 중에서 5 분 동안 2,000 rpm 으로 원심분리하여 미소캡슐을 침강시키고, 수집하였다. 미소캡슐을 다시 증류수에 분산시킨 다음, 원심분리하고, 유리 약물 및 미소캡슐 수집물을 세척하였다. 미소캡슐을 첨가된 증류수 소량에 재분산시킨 후, 동결 건조하여 분말을 수득하였다. 미소캡슐 질량 회수율은 46 % 였으며, 미소캡슐 펩티드 B 함량 및 3-히드록시-2-나프토산 함량은 각각 21.3 % 및 2.96 % 였다. 상기 실질 함량을 각 충전 함량으로 나눔으로써 측정된 함유 효율은 펩티드 B 에 대해 106.6 % 및 3-히드록시-2-나프토산에 대해 98.6 % 였다.
실시예 8
증류수 1.2 ㎖ 내의 펩티드 B 의 아세테이트 1.2 g 의 용액을, 디클로로메탄 7.5 ㎖ 및 에탄올 0.45 ㎖ 의 혼합 유기 용매 중의 3-히드록시-2-나프토산 0.18 g 및 DL-락트산 중합체 (중량 평균 분자량 25,200, 수 평균 분자량 12,800, 라벨링 정량법에 기초한 카르복실기 함량 62.5 μ몰/g) 4.62 g 의 용액과 혼합하고, 상기 혼합물을 호모게나이저 중에서 에멀션화하여 W/O 에멀션을 수득하였다. 이어서, 상기 W/O 에멀션을 미리 15 ℃ 로 조정한 0.1 % (w/w) 폴리비닐 알콜 (EG-40, Nippon Synthetic Chemical Industry 제조) 수용액 1,200 ㎖ 에 주입하고, 터빈형 호모믹서를 사용하여 7,000 rpm 에서 교반하여 W/O/W 에멀션을 수득하였다. 상기 W/O/W 에멀션을 실온에서 3 시간 동안 교반하여 디클로로메탄 및 에탄올을 외부 수성상으로 휘발 또는 확산하여, 오일상을 고형화한 후, 오일상을 75 ㎛ 세공 크기를 갖는 체를 통해 체질한 다음, 원심분리기 (05PR-22, Hitachi, Ltd.) 내에서 2,000 rpm 에서 5 분 동안 원심분리하여 미소캡슐을 침강시키고, 수집하였다. 미소캡슐을 증류수에 다시 분산시킨 다음, 원심분리하고, 유리 약물 및 미소캡슐 수집물을 세척하였다. 미소캡슐을 증류수 소량에 재분산시키고, 만니톨 0.3 g 을 첨가하고, 용해시킨 후, 용액을 동결 건조하여 분말을 수득하였다. 첨가된 만니톨 양을 감함으로써 측정된 미소캡슐 질량 회수율은 55.2 % 이며, 미소캡슐 펩티드 B 함량 및 3-히드록시-2-나프토산 함량은 각각 21.3 % 및 2.96 % 였다. 상기 실질 함량을 각 충전 함량으로 나눔으로써 측정된 함유 효율은 펩티드 B 는 99.7 % 이고 3-히드록시-2-나프토산은 102.2 % 였다.
실시예 9
실시예 8 에 기재된 DL-락트산 중합체를 또다른 DL-락트산 중합체 (중량 평균 분자량 28,800, 수 평균 분자량 14,500, 라벨링 정량법에 기초한 카르복실기 함량 78.1 μ몰/g) 으로 대체하는 것을 제외하고는 실시예 8 과 동일한 방법으로 미소캡슐 분말을 수득하였다. 첨가된 만니톨의 양을 감함으로써 측정된 미소캡슐 질량 회수율은 50.2 % 이며, 미소캡슐 펩티드 B 함량 및 3-히드록시-2-나프토산 함량은 각각 20.8 % 및 2.78 % 였다. 상기 실질 함량을 각 충전 함량으로 나눔으로써 측정된 함유 효율은 펩티드 B 는 103.4 % 이고 3-히드록시-2-나프토산은 92.7 % 였다.
비교예 1
증류수 1.2 ㎖ 내의 펩티드 B 의 아세테이트 1.2 g 의 용액을, 디클로로메탄 7.8 ㎖ 중의 실시예 9 와 동일한 DL-락트산 중합체 4.8 g 의 용액과 혼합하고, 상기 혼합물을 미리 15 ℃ 로 조정한 0.1 % (w/w) 폴리비닐 알콜 (EG-40, Nippon Synthetic Chemical Industry 제조) 수용액 1,200 ㎖ 에 주입하고, 터빈형 호모믹서를 사용하여 7,000 rpm 에서 교반하여, W/O/W 에멀션을 수득하였다. 상기 W/O/W 에멀션을 실시예 8 과 동일한 방법으로 처리하여 미소캡슐 분말을 수득하였다. 첨가된 만나톨 양을 감함으로써 측정된 상기 미소캡슐 질량 회수율은 53.6 % 였으며, 미소캡슐 펩티드 B 함량은 12.1 % 였다. 상기 실질 함량을 충전 함량으로 나눔으로써 측정된 펩티드 B 함유 효율은 60.6 % 로서, 실시예 9 에서 수득된 것보다 매우 낮았다. 따라서, 펩티드 B 의 함유 효율은 3-히드록시-2-나프토산의 첨가에 의해 증가됨이 입증되었다.
실시예 10
증류수 1.00 ㎖ 내의 펩티드 B 의 아세테이트 1.00 g 의 용액을, 디클로로메탄 7.5 ㎖ 과 에탄올 0.4 ㎖ 의 혼합 유기 용매 중의 3-히드록시-2-나프토산 0.15 g 및 DL-락트산 중합체 (중량 평균 분자량 49,500, 수 평균 분자량 17,500, 라벨링 정량법 기재 카르복실기 함량 45.9 μ몰/g) 3.85 g 의 용액과 혼합하고, 상기 혼합물을 호모게나이저 내에서 에멀션화하여 W/O 에멀션을 수득하였다. 이어서, 상기 W/O 에멀션을 0.1 % 폴리비닐알콜 수용액의 양 및 첨가된 만니톨의 양을 각각 1,000 ㎖ 및 0.257 g 으로 하는 것을 제외하고는 실시예 8 과 동일한 방법으로 처리하여 미소캡슐 분말을 수득하였다. 첨가된 만니톨의 양을 감함으로써 측정된 미소캡슐 질량 회수율은 53.8 % 이며, 미소캡슐 펩티드 B 함량 및 3-히드록시-2-나프토산 함량은 각각 18.02 % 및 2.70 % 였다. 상기 실질 함량을 각 충전 함량으로 나눔으로써 측정된 함유 효율은 펩티드 B 에 대해 90.1 % 및 3-히드록시-2-나프토산에 대해 90.1 % 였다.
실시예 11
증류수 1.20 ㎖ 내의 펩티드 B 의 아세테이트 1.202 g 을 디클로로메탄 7.5 ㎖ 및 에탄올 0.45 ㎖ 의 혼합 유기 용매 중의 3-히드록시-2-나프토산 0.179 g 및 DL-락트산 중합체 (중량 평균 분자량 19,900, 수 평균 분자량 10,700, 라벨링 정량법 기재 카르복실기 함량 104.6 μ몰/g) 4.619 g 용액과 혼합하고, 혼합물을 호모게나이저 내에서 에멀션화하여 W/O 에멀션을 수득하였다. 이어서, 상기 W/O 에멀션은 첨가된 만니톨 양이 0.303 g 인 것을 제외하고는 실시예 8 과 동일한 방법으로 처리하여 미소캡슐 분말을 수득하였다. 첨가된 만니톨의 양을 감함으로써 측정된 미소캡슐 질량 회수율은 61.4 %, 미소캡슐 펩티드 B 함량 및 3-히드록시-2-나프토산 함량은 각각 15.88 % 및 2.23 % 였다. 상기 실질 함량을 각 충전 함량으로 나눔으로써 측정된 함유 효율은 펩티드 B 에 대해 77.75 % 및 3-히드록시-2-나프토산에 대해 75.05 % 였다.
실시예 12
증류수 1.00 ㎖ 내의 펩티드 B 의 아세테이트 1.00 g 의 용액을, 디클로로메탄 5.5 ㎖ 와 에탄올 0.35 ㎖ 의 혼합 유기 용매 중의 3-히드록시-2-나프토산 0.15 g 및 DL-락트산 중합체 (중량 평균 분자량 25,900, 수 평균 분자량 7,100, 라벨링 정량법 기재 카르복실기 함량 98.2 μ몰/g) 3.85 g 용액과 혼합하고, 혼합물을 호모게나이저 내에서 에멀션화하여 W/O 에멀션을 수득하였다. 이어서, 상기 W/O 에멀션을 실시예 7 과 동일한 방법으로 처리하여 미소캡슐 분말을 수득하였다. 미소 캡슐 질량 회수율은 48.8 %, 미소캡슐 펩티드 B 함량 및 3-히드록시-2-나프토산 함량은 각각 21.31 % 및 2.96 % 였다. 상기 실질 함량을 각 충전 함량으로 나눔으로써 측정된 함유 효율은 펩티드 B 에 대해 106.5 % 및 3-히드록시-2-나프토산에 대해 98.7 % 였다.
비교예 2
증류수 1.00 ㎖ 내의 펩티드 B 의 아세테이트 1.00 g 의 용액을, 디클로로메탄 5 ㎖ 중의 실시예 12 와 동일한 DL-락트산 중합체 4.00 g 의 용액과 혼합하고, 상기 혼합물을 호모게나이저 내에서 에멀션화하여 W/O 에멀션을 수득하였다. 이어서, 상기 W/O 에멀션을 실시예 7 과 동일한 방법으로 처리하여 미소캡슐 분말을 수득하였다. 미소캡슐 질량 회수율은 48.7 %, 미소캡슐 펩티드 B 함량은 11.41 % 였다. 상기 실질 함량을 충전 함량으로 나눔으로써 측정된 함유 효율은 57.1 % 로서, 실시예 12 에서 수득한 효율보다 매우 낮았다. 따라서, 펩티드 B 의 함유 효율이 3- 히드록시-2-나프토산의 첨가에 의해 증가됨이 입증되었다.
실시예 13
디클로로메탄 115.3 g 중의 DL-락트산 중합체 (중량 평균 분자량 30,600, 수 평균 분자량 14,400, 라벨링 정량법 기재 카르복실기 함량 63.0 μ몰/g) 89.2 g 의 용액을, 디클로로메탄 38.8 g 과 에탄올 6.27 g 의 혼합 유기 용매 중의 3-히드록시-2-나프토산 3.45 g 의 용액과 혼합하고, 혼합물을 28.5 ℃ 로 조정하였다. 상기 유기 용매 용액으로부터 224 g 을 무게측정하고, 44.9 ℃ 로 미리 가온된 증류수 20 ㎖ 중의 펩티드 B 의 아세테이트 22.3 g 의 수용액과 혼합한 다음, 5 분 동안 교반하여, 조 에멀션을 수득하고, 10,000 rpm 으로 5 분 동안 호모게나이저 내에서 에멀션화하여 W/O 에멀션을 수득하였다. 이어서, 상기 W/O 에멀션을 16.3 ℃ 로 냉각시키고, 미리 15 ℃ 로 조정된 0.1 % (w/w) 폴리비닐 알콜 수용액 (EG-40, Nippon Synthetic Chemical Industry 제조) 의 20 ℓ에 5 분에 걸쳐 주입하고, HOMOMIC LINE FLOW (Tokushu Kita 제조) 를 사용하여 7,000 rpm 에서 교반하여 W/O/W 에멀션을 수득하였다. 상기 W/O/W 에멀션을 15 ℃ 에서 3 시간 동안 교반하여 외부 수성상에 디클로로메탄 및 에탄올을 휘발 또는 확산시키고, 오일상을 고형화한 후, 오일상을 75 ㎛ 세공 크기의 체를 통해 체질하고, 이어서 원심분리기 (H-600S, Kokusan Enshinki 제조) 에서 2,000 rpm 으로 원심분리하여 연속적으로 침강 미소캡슐을 수집하였다. 미소캡슐을 다시 증류수 소량에 분산시킨 다음, 90 ㎛ 세공 크기의 체를 통해 체질하고, 동결 건조하여 분말을 수득하였다. 첨가된 만니톨의 양을 감함으로써 측정된 미소캡슐 질량 회수율은 66.5 %, 미소캡슐 펩티드 B 함량 및 3-히드록시-2-나프토산 함량은 각각 22.3 % 및 2.99 % 였다. 상기 실질 함량을 각 충전 함량으로 나눔으로써 측정된 함유 효율은 펩티드 B 에 대해 104.5 % 및 3-히드록시-2-나프토산에 대해 102.1 % 였다.
실험예 2
분산매 (카르복시메틸 셀룰로스 0.15 ㎎, 폴리소르베이트 80 0.3 ㎎ 및 만니톨 15 ㎎ 가 모두 용해된 증류수) 0.3 ㎖ 중의 실시예 8 에 기재된 미소캡슐 약 45 ㎎ 의 분산액을 7 주령 수컷 SD 랫트의 등에 22G 주사바늘을 이용하여 투여하였다. 주어진 시간 간격 후, 랫트를 치사하고, 주사 부위에 잔존하는 미소캡슐을 취하여 펩티드 B 및 3-히드록시-2-나프토산에 대해 정량적으로 검정하였다. 검정가를 각 초기 함량으로 나누어 측정한 보유율 및 사용된 DL-락트산 중합체의 특성 프로필을 표 2 에 나타낸다.
실시예 8 에 기재된 미소캡슐 DL-락트산 중합체의 특성
Mw (Da) 25,200
[COOH] (μ몰/g 중합체) 62.5
보유율
펩티드 B 3-히드록시-2-나프토산
1 일 93.1 % 91.0 %
2 주 84.2 % 54.1 %
4 주 75.7 % 34.5 %
8 주 63.0 % 5.1 %
12 주 46.9 % 0.0 %
16 주 31.7 % 0.0 %
20 주 24.0 % 0.0 %
표 2 에 나타낸 바와 같이, 실시예 8 에 기재된 미소캡슐은 높은 생활성 물질 함량에도 불구하고, 투여 1 일 후 90 % 이상의 매우 높은 생활성 물질 보유율을 나타낸다. 따라서, 3-히드록시-2-나프토산이 생활성 물질을 서방성 제제 내에 높은 함량으로 혼입시킬 할 뿐만 아니라, 생활성 물질의 초기 파열을 잘 억제하므로 효과적임이 증명된다. 상기 미소캡슐은 장기간에 걸쳐 일정한 속도로 생활성 물질을 방출할 수 있다. 또한, 3-히드록시-2-나프토산이 12 주 후 미소캡슐로부터 완전히 제거될지라도, 동일한 생활성 물질 방출 속도가 유지되어, 서방성 제제로서의 효과를 입증한다.
실험예 3
실시예 7 및 9 내지 12 및 비교예 1 에서 수득한 미소캡슐을 실험예 2 와 동일한 방법으로 투여 및 회수하고, 그 안의 펩티드 B 를 정량하였다. 검정가를 각 초기 함량으로 나눔으로써 측정한 보유율 및 사용된 DL-락트산 중합체의 특성 프로필을 표 3 에 나타낸다.
DL-락트산 중합체의 특성
실시예 7 실시예 9 실시예 10 실시예 11 실시예 12 비교예 1
Mw(Da)
36,000 28,800 49,500 19,900 25,900 28,800
[COOH](μ몰/g 중합체)
70.4 78.1 45.9 104.6 98.2 78.1
보유율
1 일 92.9 % 94.6 % 93.0 % 92.3 % 89.4 % 83.1 %
2 주 82.2 % 82.2 % 80.4 % 37.5 % 34.3 % 73.0 %
4 주 69.6 % 69.2 % 58.3 % 30.7 % 29.7 % 65.3 %
8 주 62.1 % 56.0 % 36.6 % 24.6 % 20.8 %
12 주 47.9 % 39.4 % 30.8 % 18.6 %
16 주 32.2 % 28.0 %
20 주 측정안됨 22.9 %
24 주 11.6 %
28 주 4.1 %
표 2 및 3 에 나타난 바와 같이, 실시예 7 내지 12 에 기재된 미소캡슐은 비교예 1 에 비해, 투여 1 일 후 약 90 % 이상의 매우 높은 보유율을 나타낸다. 따라서, 3-히드록시-2-나프토산이 생활성 물질을 서방성 제제에 높은 함량으로 혼입시킬 뿐만 아니라, 생활성 물질의 초기 파열을 잘 억제하므로 효과적임이 입증되었다. 실시예 7 내지 9 에 기재된 미소캡슐을 사용한 실험은 특히 라벨링 정량법에 의해 측정된 약 20,000 내지 약 50,000 의 중량 평균 분자량 및 약 50 내지 90 μ몰/g 의 카르복실기 함량을 갖는 DL-락트산이 사용되는 경우, 생활성 물질이 장기간 동안 일정한 속도로 방출될 수 있음을 입증한다.
실험예 4
상기 실험예 2 에 기재한 방법에 의해 실시예 7 에서 수득된 미소캡슐을 랫트에 피하 투여한 후, 혈액을 수집하고, 혈청 펩티드 B 및 테스토스테론 농도를 측정하였다. 결과를 하기 표 4 에 나타낸다.
12 주 16 주 24 주 26 주 28 주
펩티드 B (ng/㎖) 1.10 1.65 1.46 2.73 1.30
테스토스테론 (ng/㎖) 0.18 0.45 0.68 0.41 0.71
표 4 에 나타낸 바와 같이, 혈액 생활성 물질 농도가 투여 후 28 주까지 일정한 수준으로 유지되었으며, 이는 생활성 물질이 28 주 기간에 걸쳐 미소캡슐로부터 연속적으로 방출됨을 의미한다. 약학적 활성 테스토스테론 농도는 상기 기간 동안 정상 수준 이하로 꾸준히 억제되었으며, 3-히드록시-2-나프토산이 제제 내에 함유된 경우조차 생활성 물질은 상기 장기간에 걸쳐 미소캡슐 내에 안정하게 존재하거나 이로부터 방출됨이 나타났다.
실시예 14
수산화나트륨/메탄올 혼합물 (v/v = 1/5) 의 0.5 N 수용액을 강염기성 이온교환 칼럼 (SeP-Pak + QMA 카트릿지, WATERS 제조) 에 통과시켜서 클로라이드 이온을 제거하였다. 질산으로 산성화된 질산 은 용액의 첨가에 대해 유출액이 무반응이 되어 백색 혼탁이 나타나게 된 후, 물/메탄올 혼합물 (v/v = 1/5) 을 통과시켜 과잉의 알칼리를 제거하였다. 유출액이 중성인 것을 확인 후, 펩티드 B 의 아세테이트 18.8 ㎎ 을 물/메탄올 혼합물 (v/v = 1/5) 2 ㎖ 에 용해시키고, 상기와 같이 예비처리된 칼럼에 통과시켰다. 상기 유출액 및 혼합물 6 ㎖ 만을 통과시켜 수득된 또다른 유출액을 합하고: 상기 혼합물은 물/메탄올 혼합물 (v/v = 1/5) 1 ㎖ 내의 3-히드록시-2-나프토산 5.91 ㎎ 용액과 혼합한 후, 회전 증발기를 사용하여 농축하였다. 혼합물 내에 백색 혼탁 형성시, 물 2 ㎖ 을 첨가하고, 교반하였다. 원심분리 (3,000 rpm, 20 ℃, 15 분) 후, 상등액을 제거하고, 물 세척을 수 회 수행한 후, 침전을 진공 건조 (40 ℃, 밤새) 시켜 펩티드 B 의 3-히드록시-2-나프토산 염 4.09 ㎎ 을 수득하였다.
상기 염에, 물 0.5 ㎖ 을 첨가하고, 실온에서 4 시간 동안 교반한 후, 액체를 0.2 ㎛ 필터에 여과시키고, HPLC 로 정량화하였다. 펩티드 B 및 3-히드록시-2-나프토산 농도는 각각 2.37 g/ℓ및 0.751 g/ℓ였다. 염은 교반 후에도 부분적으로 용해되지 않은 채로 잔류하였으며; 상기 값은 펩티드 B 의 아세테이트의 1,000 g/ℓ이상인 수용해도보다 1/100 이하 낮은 펩티드 B 의 3-히드록시-2-나프토산 염의 수 용해도를 나타냄을 가정한다. 이것은 펩티드 B 의 3-히드록시-2-나프토산 염이 펩티드 B 서방성 제제로서 사용될 수 있음을 증명한다.
본 발명의 서방성 조성물은 높은 함량으로 생물학적 활성 물질을 함유하며, 그 방출 속도를 조절할 수 있다.

Claims (28)

  1. 생물학적 활성 물질 또는 그의 염, 히드록시나프토산 또는 그의 염, 및 생분해성 중합체 또는 그의 염을 함유하는 서방성 조성물.
  2. 제 1 항에 있어서, 생물학적 활성 물질이 생물학적 활성 펩티드인 서방성 조성물.
  3. 제 2 항에 있어서, 생물학적 활성 펩티드가 LH-RH 유도체인 서방성 조성물.
  4. 제 1 항에 있어서, 히드록시나프토산이 3-히드록시-2-나프토산인 서방성 조성물.
  5. 제 1 항에 있어서, 생분해성 중합체가 α-히드록시카르복실산 중합체인 서방성 조성물.
  6. 제 5 항에 있어서, α-히드록시카르복실산 중합체가 락트산-글리콜산 중합체인 서방성 조성물.
  7. 제 6 항에 있어서, 락트산과 글리콜산의 함량 비가 100/0 내지 40/60 몰% 인 서방성 조성물.
  8. 제 7 항에 있어서, 락트산과 글리콜산의 함량 비가 100/0 몰% 인 서방성 조성물.
  9. 제 6 항에 있어서, 중합체의 중량 평균 분자량이 약 3,000 내지 약 100,000 인 서방성 조성물.
  10. 제 9 항에 있어서, 중합체의 중량 평균 분자량이 약 20,000 내지 약 50,000 인 서방성 조성물.
  11. 제 3 항에 있어서, LH-RH 유도체가 화학식 5-옥소-Pro-His-Trp-Ser-Tyr-Y-Leu-Arg-Pro-Z (식 중, Y 는 DLeu, DAla, DTrp, DSer(tBu), D2Nal 또는 DHis (ImBzl) 을 나타내며; Z 는 NH-C2H5또는 Gly-NH2를 나타낸다) 로 나타내는 펩티드인 서방성 조성물.
  12. 제 6 항에 있어서, 중합체의 말단 카르복실기 함량이 중합체의 단위 질량 (g) 당 50 내지 90 마이크로몰인 서방성 조성물.
  13. 제 3 항에 있어서, 히드록시나프토산 또는 그의 염과, LH-RH 유도체 또는 그의 염의 몰 비가 3/4 내지 4/3 인 서방성 조성물.
  14. 제 13 항에 있어서, LH-RH 유도체 또는 그의 염이 14 % (w/w) 내지 24 % (w/w) 로 함유되는 서방성 조성물.
  15. 제 1 항에 있어서, 생활성 물질 또는 그의 염이 매우 약한 수용성 또는 수용성인 서방성 조성물.
  16. 제 1 항에 있어서, 주사제용인 서방성 조성물.
  17. 생활성 물질 또는 그의 염, 생분해성 중합체 또는 그의 염, 및 히드록시나프토산 또는 그의 염의 혼합물로부터 용매를 제거하는 것을 포함하는, 제 1 항에 따른 서방성 조성물의 제조방법.
  18. 제 17 항에 있어서, 생분해성 중합체 또는 그의 염, 및 히드록시나프토산 또는 그의 염을 함유하는 유기 용매 용액 중에 생활성 물질 또는 그의 염을 혼합 및 분산시키고, 이어서 유기 용매를 제거하는 것을 포함하는 서방성 조성물의 제조방법.
  19. 제 18 항에 있어서, 생활성 물질 또는 그의 염이 수용액 형태인 서방성 조성물의 제조방법.
  20. 제 17 항에 있어서, 생활성 물질의 염이 유리 염기 또는 산과의 염인 제조방법.
  21. 제 1 항에 따른 서방성 조성물을 함유하는 약제.
  22. 제 3 항에 따른 서방성 조성물을 함유하는, 전립선암, 전립선 비대증, 자궁내막증, 자궁근종, 자궁섬유종, 조숙, 월경불순, 또는 유방암, 또는 피임의 예방 또는 치료용 제제.
  23. 생활성 물질의 히드록시나프토에이트, 및 생분해성 중합체 또는 그의 염을 함유하는 서방성 조성물.
  24. 히드록시나프토산 또는 그의 염을 사용하는 것을 포함하는, 서방성 조성물로부터 생활성 물질의 초기 파열을 억제하는 방법.
  25. 히드록시나프토산 또는 그의 염을 사용하는 것을 포함하는, 서방성 조성물 내에 생활성 물질의 함유 효율을 증가시키는 방법.
  26. 생활성 펩티드의 히드록시나프토에이트.
  27. 제 26 항에 있어서, 수용성 또는 매우 약한 수용성인 생활성 펩티드의 히드록시나프토에이트.
  28. 생활성 펩티드의 히드록시나프토에이트를 함유하는 서방성 조성물.
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