KR20010024727A - 전기운반장치용 적층된 속도 제어막 - Google Patents
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Abstract
개시된 발명은 개선된 전기운반장치에 관한 것이다. 개선점으로는 하나 또는 둘의 고 유공성막에 밀봉 또는 부착된 저 유공성막을 포함하는 것에 관한 것이다. 고 유공성막은 저 유공성막이, 원치않는 수동적 유속 또는/및 불충분한 이온영동 유속을 발생시킬 수 있는, 신체표면 또는/및 약품 저장기의 성분 또는 오염물로부터 손상되지 않도록한다. 그 결과, 보다 신뢰성있는 막 어셈블리를 구비하는 본 전기운반장치는 신뢰성있고, 정확하고, 정밀하게 약품 및/또는 치료 약제를 신체 표면을 통해 전달한다.
Description
전기운반장치 및 경피투여 패치 (transdermal patch) 는 건강보호산업의 직면한 많은 요구를 충족시킬수 있는 의약품 전달장치이다. 예를 들어, 전달속도를 제어하고 증가시키고, 약품과 약제의 품질저하를 감소시키며, 오염의 위험을 줄이기 위한 시도가 이루어져 왔다. 그러나, 전달될 약품과 치료제의 분자크기가 증가함에 따라, 그러한 목적은 더욱더 달성하기 어려워졌다. 그러한 약품과 약제로는 펩티드, 폴리펩티드, 및 프로틴이 있다.
전기운반장치는 일반적으로 적어도 두 개의 전극 및 하나의 전력원을 포함한다. 각 전극은 피부, 손톱, 점막 또는 다른 신체의 막표면과 전기 전달 및 물리적 접촉한다. 일반적으로 하나의 전극은 액티브 또는 도너 전극이라 하며, 다른 하나의 전극은 카운터 또는 리턴 전극이라 한다. 도너 전극은 또한 전달될 약품 또는 약제를 담고 있는 도너 저장기를 포함하며, 카운터 전극은 일반적으로 전해질을 담고 있는 카운터 저장기를 포함한다. 조합하여, 전극은 환자 신체표면을 통해 전기적 회로를 폐쇄한다.
약품 또는 치료 약제는 인가된 전류에 의해 신체표면을 통해 전달되는 전하를 띤 분자 또는 이온이다. 약품 또는 약제의 전하는 도너 전극이 캐소드 인지 애노드 인지를 결정한다. 예를 들어, 약품이 양의 전하를 띨 때, 도너 전극은 애노드이며, 카운터 전극은 캐소드 이다. 반대로, 약품이 음의 전하를 띨 때, 도너 전극은 캐소드 이며, 카운터 전극은 애노드이다.
저장기는 일반적으로 주머니, 공동, 다공성 스폰지 또는 패드의 형태, 또는 예비 형성된 겔 또는 폴리머 복합체이다. 도너 저장기는 각 전극과 전기 전달을 한다. 반투과성막은 전형적으로 약품 전달속도를 제어하기 위하여 제한된 수의 미세한 기공을 갖는다.
공지된 전기운반장치는 또한 약품전달속도를 제어하는 반투과성막을 포함한다. 상기 막은 도너 저장기와 신체표면 사이에 위치한다. 상기 막은 또한 도너 저장기와 신체 표면 사이에 전기 및 이온을 전달한다. 또한, 약품 또는 약제의 수동적 전달을 제어하기 위하여 카운터 저장기에 막 (membrane) 이 사용되기도 한다.
그러나, 수동성 약제/약품 유속을 더 정확하고 미세하게 제어하기 위하여 반투과성막의 요구가 있을 수 있다. 기공의 크기가 작고 (직경이 약 0.09 미크론), 기공밀도가 낮은 (cm2당 4 ×105경로, 또는 체적당 0.003 %) 종래의 막들은 수동적인 유속을 막았지만, 적층 및 어셈블리 후에 충분한 흐름을 얻을 수 없는 단점이 있었다. 종래의 장치는 또한 장치 동작시 약품 저장기 또는 피부의 오일 및 기타 오염물질에 의해 오염 또는 손상될 수 있었다. 오염은 약품 전달속도에 영향을 주는 막의 폐색을 유발할 수 있다. 예를 들어, 막이 저항성을 잃으면, 약품은 신체표면으로 과다한 수준으로 녹아 들어갈 수 있다. 또한, 막이 과도한 저항을 가져, 약품전달을 저해하고 효능을 감소시키고 전원을 소모시킬수 있다. 그러한 약품전달 속도제어의 손실은 약품이 마취제 (opiod) 같은 진통제인 경우 매우 해롭다.
막의 기공은 또한 막이 신체표면과 접촉할 때 유해한 영향을 받을 수 있다. 피부상의 바디 오일, 더러운 미립자 및 다른 오염물질들은 반투과성막으로 전달되어 막의 기공을 막는다. 도너 및/또는 카운터 저장기의 소수성 (hydrophobic) 성분은 또한 막의 기공을 막아 폐색을 일으킬 수 있다. 그러한 반투과성막의 손상은 약품 전달속도의 제어, 정확성과 정밀도를 손상시킨다.
종래의 장치는 또한 막의 기공이 도너 및/또는 카운터 저장기로 막이 부착될 때 변경될 수 있기 때문에 불리하다. 반투과성막은 접착제로 부착되거나 및/또는 열압착으로 부착되므로 막의 기공의 변형 및 폐색을 일으킬 수 있다 그러한 손상은 약품/약제의 수동적인 및/또는 이온영동 (iontophoretic) 유속에 심각한 영향을 준다.
발명의 요약
본 발명은, 다른 이유 가운데서도, 반투과성막 어셈블리가 채용되기 때문에 종래의 기술에 대하여 장점을 갖는다. 본 발명의 전기운반장치 전용의 막 어셈블리는 피부 오일 및 다른 오염물질 또는 저장기의 소수성 성분에 의해 실질적으로 영향을 받지 않는다. 본 발명은 또한 막을 저장기로 접착하는 방법에 있어서 접착제로 부착하고, 열압착 되는 것과 관련한 문제점이 없는 방법을 포함한다.
본 발명의 다른 장점으로는, 바람직한 실시예에 예시되는 바와 같이, 저 유공성막이 하나 이상의, 바람직하게는, 두개의 고 유공성 보호층에 의해 구조적으로 지지된다. 또한, 본 발명의 막 어셈블리는 종래의 전기운반장치에 비하여 빠른 정상상태의 약품전달을 얻을 수 있다. 예를 들어, 본 발명의 막 어셈블리는 일반적으로 동일한 두께와 구조적 내구성을 갖는 하나의 저 유공성층에 비하여 더 작은 유속저항을 갖는다. 따라서, 본 발명은 정상상태 약품전달/유속을 얻는데 필요한 시간에 실질적으로 영향을 주지 않으면서도 구조적 내구성을 증가시킨다.
본 발명의 또 다른 태양으로는 바디 오일, 접착제, 미립자의 오염물질 및/또는 소수성 성분에 의한 속도 제어막의 폐색효과를 줄인 방법이다. 그러한 폐색은 전기운반장치의 막의 수동적 유속에 나쁜 영향을 준다.
본 발명의 또 다른 태양은, 도너 저장기 및 신체 표면 사이에 위치하는 속도제어막 어셈블리를 포함하는 전기운반장치이다. 상기 어셈블리는 상기 저장기 부근의 저 유공성층 및 상기 저 유공성층과 신체 표면 사이에 위치하는 고 유공성층을 포함한다. 본 발명의 또 다른 태양은, 고 유공성층이 도너 저장기 부근에 위치하고, 상기 고 유공성층 및 신체 표면 사이에 저 유공성층이 위치한다.
본 발명의 또 다른 태양은, 저 유공성층이 고 유공성층 사이에 샌드위치 된, 제 2 고 유공성 보호층을 포함하는 전기운반장치이다. 저 유공성 속도제어층의 유공성을 실질적으로 변경시키지 않고, 장치 및/또는 저 유공성막으로 고 유공성 막이 적층에 의해 부착될 수 있다. 그렇게 함으로서, 막 어셈블리가 도너 저장기로 부착될 때 많은 량의 기공 폐색이 억제될 수 있다. 그 결과, 저 유공성층의 정확도 및 정밀도는 심각하게 손상되지 않는다. 고 유공성층은 저 유공성 층이 폐색 및 기타 손상을 일으키는 바디 오일 및 미세 오염물질로 노출되는 것으로부터 보호한다.
바람직하게는, 본 발명의 고 유공성막은 치료 약품 전달속도 보다 실질적으로 큰 약품 전달속도를 허용하기에 충분한 유공성을 갖는다. 더욱 바람직하게는, 유공성은 10 % 이상이며, 더욱 바람직하게는, 20 % 이상이다.
바람직하게는, 본 발명의 저 유공성의 속도제어막은 치료 약품 전달속도와 실질적으로 같은 약품 전달속도를 허용하도록 충분히 낮은 유공성을 갖는다. 더욱 바람직하게는, 유공성은 1 % 이하이며, 더더욱 바람직하게는, 0.1 % 이하이다.
본 발명의 또 다른 태양은 막 어셈블리 조립에 사용되는 저 유공성 및 고 유공성 형성 방법이다. 예를 들어, 예비적으로 형성된 저 유공성 기판상에 필름을 리소그라피로 디포지션 (depostion) 시킴으로서 막이 형성될 수 있다. 바람직하게는, 예비 형성된 해당 기판의 주 대향표면상에 리소그라피로 저 유공성 또는 고 유공성 막이 형성된다. 고 유공성막은 접착제를 사용하거나 열압착 밀봉을 적용하여 저 유공성막으로 부착될 수 있다. 바람직하게는, 실질적으로 고 유공성막의 주변부에만 접착 또는 압착된다. 바람직하게는, 저 유공성막이 고 유공성층 사이에 들어가 저유공성층의 손상을 보호하게 된다.
본 발명은 약품 및 치료 약제를 환자에게 전달하기 위한 전기운반장치에 관한 것이다. 또한, 본 발명은 전기운반장치용의 속도 제어막에 관한 것이다.
이하, 바람직한 실시예 및 첨부된 도면을 참조하여 본 발명을 더 자세히 설명한다.
도 1 은 실시예의 막 어셈블리를 구비한 예시적인 전기운반장치의 단면도.
도 2 는 실시예의 막 어셈블리의 단면도.
도 3 은 다른 실시예의 막 어셈블리의 단면도
도 4 는 열 및/또는 압력으로 적층 및 밀봉된 실시예의 막 어셈블리의 단면도.
도 5 는 자기-부착 막으로 또는 접착식으로 밀봉된 실시예의 막 어셈블리의 단면도.
본 발명의 바람직한 일실시예는 전기운반장치용의 속도-제어막 어셈블리에 관한 것이다. 전기운반장치에서 막 어셈블리는 약품 및/또는 약제 유속의 정확도 및 정밀도를 개선되도록 설계 및 조립된다. 유속의 정확도 및 정밀도는 상기 어셈블리가 고 유공성층 및 저 유공성층을 포함함으로서 개선된다. 일실시예에서, 고 유공성층이 도너 저장기와 신체 표면과 인접한 저 고유공성층 사이에 위치한다.
고 유공성층은, 조립 또는 동작전 충분히 높은 유공성을 가지며, 요구되는 기공 폐색에 따라, 고 유공성층은 저 유공성층보다 더 다공성을 갖는다. 상기 폐색은 접착제 또는 적층물로 인해 조립중 발생할 수도 있고, 조립 또는 동작중 오염물질에 노출되어 발생될 수도 있다. 그 결과, 약품/약제 전달속도는 전기운반장치의 조립 또는 동작중 고 유공성막에는 실질적으로 영향을 받지 않는다.
본 발명의 다른 바람직한 실시예에서, 속도-제어막 어셈블리는 저 유공성층 및 신체 표면 사이에 위치되는 고 유공성막을 포함한다. 상기 고 유공성층은 조립 또는 동작전에 충분히 높은 유공성을 갖지며, 장치의 조립 또는 동작중 기공 폐색 또는 손상을 입은 상태에서, 고 유공성층은 저 유공성층보다 더 유공성이 높다. 고 유공성층은 저 유공성층이 손상되는 것을 막는다. 예를 들어, 고 유공성층은 신체 표면의 오일 또는 미세 오염물에 의해 손상될 수 있다. 폐색이 및/또는 기공이 폐색 또는 차단될 수 있다. 상기 손상은 막이 부착되거나 조립될 때 발생할 수 있다.
다른 본 발명의 바람직한 실시예에서, 속도-제어막 어셈블리는 저 유공성막과 신체표면 사이에 위치하는 제 1 고 유공성막 및 상기 저 유공성막과 도너 저장기 사이에 위치하는 제 2 고 유공성막을 포함한다. 그 결과, 저 유공성막은 약품/약제 저장기의 성분 또는 오염물로부터 및 신체표면의 오일 및 미세 오염물로부터 보호된다. 저 유공성막은 또한 조립시 접착제 및 적층물로부터 보호된다.
바람직하게는, 상기 속도-제어막 어셈블리는 저 유공성막을 보호하는 2 개의 고 유공성막을 채용한다. 상기 어셈블리는 약품 및/또는 약제를 더 정밀한 유속으로 더 정확하고 신뢰도 있게 전달한다. 다른 실시예에서와 같이, 고 유공성층은 조립 또는 장치 동작전 충분히 높은 유공성을 가져, 조립시 또는 장치 동작중 기공 폐색 또는 손상을 받은 경우, 각 고 유공성층은 저 유공성층 보다 더 유공성이 높다.
본 발명의 바람직한 실시예에서, 도 1 에 도시된 바와 같이, 전기운반장치 (10) 은 도너 전극 (12) 및 카운터 전극 (14) 을 포함한다. 도너 및 카운터 전극 (12, 14) 은 도너 및 카운터 저장기 (16, 18) 에 각각 인접하게 위치한다. 도너 저장기 (16) 는 전달될 약품 또는 약제를 보관하며, 카운터 저장기 (18) 는 생체용 전해 염류를 보관한다. 반대로, 약품 및/또는 약제가 도너에서 카운터 전극으로 동시에 또는 교대로 전달될 수 있다. 그러한 경우, 속도 제어막 어셈블리는 카운터 전극 및 저장기와 연계하여 채용된다.
절연체 (20) 는 도너 전극 (12) 과 도너 저장기 (16) 를 카운터 전극 (14) 및 카운터 저장기 (선택적) 와 분리시킨다. 절연체 (20) 는 도너 전극 (12) 또는 저장기 (16) 와 카운터 전극 (14) 또는 저장기 (18) 사이의 이온 또는 전자의 직접적인 전달을 막는다. 절연체 (20) 는 장치 (10) 가 단락되는 것을 막는다. 절연체 (20) 는 약제 이온이 신체 표면 (100, 200, 300) 을 통해 확실히 전달될 수 있도록 충분한 이온 및 수분의 불침투성을 갖는 물질로 만들어질 수 있다. 바람직하게는, 절연체 (20) 는 폴리이소부틸렌 또는 에틸렌 비닐 아세테이트, 또는 폴리머 저장기와 강한 접착을 형성하여 구조적 내구성을 가질 수 있는 물질로 만들어진다.
도 1 에 도시된 바와 같이, 전기운반장치 (10) 는 또한 전기 절연 또는 비도전성 물질로부터 구성되는 받침층 (22) 을 포함한다. 전원 (24) 는 전극 (12, 14) 으로 전력을 공급한다. 전원 (24) 은 배터리 또는 이와 직렬연결 일 수 있다. 받침층 (22) 은 무시할 수 있는 전기 전도성을 갖는 물질로 만들어지는 것이 바람직하며, 장치 (10) 를 절연한다. 받침층 (22) 은 외부 수분으로 인한 단락회로를 방지하며, 장치 (10) 의 인근 구성품들을 구조적으로 지지한다.
전극 (12, 14) 는 금속과 같은 전기 전도성 물질로 구성된다. 바람직하게는, 전극 (12, 14) 는 호일 또는 스크린으로 만들어지며, 또는 디포지션, 패인팅/코팅, 칼린더링, 막증착 등의 화학공정으로 또는 바인더 매트릭스내에 금속 파우더를 임배딩하여 만들어진다. 예시적인 금속으로는 은, 아연, 염화 은, 알미늄, 플래티늄, 스테인레스 스틸, 금 및 티타늄을 포함한다. 가장 바람직한 실시예는 은으로 된 애노드의 전극 및 염화 은으로 된 캐소드의 전극을 포함한다.
전극 (12, 14) 은 또한 폴리머 매트릭스에 분산된 도전성 필러로 구성될 수도 있다. 예를 들어, 도전성 필러는 바람직하게는 분말 그래파이트, 탄소 섬유, 또는 종래 기술에서 공지된 다른 필러들이다. 상기 폴리머 매트릭스는, 해당 저장기에 존재할 수 있는 수분과의 반응 또는 상호작용을 최소화 하도록, 바람직하게는 종래의 전극 기술에서 공지된 소수성 폴리머이다. 카운터 및 도너 전극 (12, 14) 은 비슷하지 않는 금속 또는 다른 하프 셀 반응을 갖는 금속으로 구성될 수 있다. 전극 (12, 14) 는 또한 요구되는 전원의 적어도 일부를 발생할 수도 있다. 예시적인 갈바니 커플은 은 염화은 전극 어셈블리로서 기본적인 전기화학 반응 및 해당 감소 전위는 종래 기술에 공지되었다. 예를 들어, 참조문헌으로, CRC Handbook of Physics and Chemistry, 67th Edition, pages D151-D158 (1987) 을 참조바란다.
전기운반장치 (10) 는 또한 전원 (24) 의 반대 극성으로 접속된 전자 제어회로 (도시하지 않음) 를 포함한다. 전원 (24) 는 바람직하게는 3 volt 리튬 버튼 셀 배터리 또는 박막 배터리이다. 접착층 (28) 은 바람직하게는 주변부로 하여, 장치 (10) 를 신체 표면 (100) 으로 접착시킨다. 장치 (10) 는 또한 장치 (10) 가 신체 표면으로 적용되어 동작되기 전에 접착층 (28) 을 보호하는, 제거가능한 깔판 (도시하지 않음) 을 포함할 수 있다.
도너 및 카운터 저장기 (16, 18) 는 이온영동 전달 (iontophoretic delivery) 에 적합한 성분을 흡수 및 보관할 수 있다. 예를 들어, 저장기는 면 (cotton) 또는 기타 자연의 또는 합성의 흡착성 직물 또는 물질로 구성된 가제, 패드 또는 스폰지 일 수 있다. 바람직하게는, 저장기 (16, 18) 는 또한 친수성 폴리머 및 수분 매게물 (water medium) 을 포함한다. 더 자세하게는, 저장기 (16, 18) 는 또한 부분적으로는 구조적으로 중요한 불용해성 친수성 폴리머로 구성된 고체 폴리머 매트릭스를 포함한다.
전달될 약제를 담고있는 매트릭스는 (실라스틱 (silastic) 매트릭스와 같이) 교차 결합되거나, (매트릭스형의 셀룰로스, 짠 섬유, 패드 또는 스폰지 등을 사용하여) 제작되어 약품 용해제를 흡수할 수 있다. 반대로, 저장기 (16, 18) 는 물에 용해가능하거나 팽창가능한 친수성 폴리머와 같은, 겔 매트릭스를 포함할 수 있다. 전술한 폴리머의 혼합물도 또한 사용될 수 있다. 상기 폴리머는 또한 선형이거나 교차 결합될 수도 있다. 바람직하게는, 저장기의 총 폴리머 내용물은 약 2 % 내지 50 % 의 무게비이다. 적합한 친수성 폴리머는 막층에 대하여 상기 언급된 것들을 포함한다.
반대로, 저장기 (16, 18) 는 구조적 강성률을 강화하기 위하여 소수성 폴리머를 포함한다. 바람직하게는, 소수성 폴리머는 저장기 (16, 18) 에서 절연층 (20) 또는 다른 인접 구성품으로의 적층을 강화하도록 열가용성이다. 예시적인 소수성 폴리머로는 막층에 대하여 상기의 전술한 것들을 포함한다.
상기 매트릭스는 불활성 폴리머와 함께 약제 또는 전해액 (및 기타 구성성분) 을 혼합하여 만들어지는 폴리머 매트릭스 구조일 수 있다. 도너 저장기 (16) 는 전달될 약품을 저장하고 카운터 저장기 (18) 는 수용성의 생체용 염류와 같은 전해액을 저장한다. 바람직하게는, 저장기 성분은 약 25 % - 90 % 의 매트릭스 무게비를 포함한다. 소수성 폴리머가 또한 오픈 기공 (또는 마이크로기공) 폴리머 구조를 가능하도록 하는 약제 유량을 유지하도록 포함될 수 있다.
저장기 (16, 18) 는 또한 염료, 안료, 불활성 필러, 및/또는 유동제 (예 : 미네랄 오일 및 실리카) 를 포함하는 적어도 하나의 선택 물질을 함유할 수 있다. 카운터 저장기 (18) 는 또한 알칼리 금속 염류 (예 : NaCl), 알칼리성 토류 금속 염류 (예 : 클로라이드, 황산염, 질산염, 탄산염, 또는 인산염 등), 유기 염류 (예 : 아스코르브산염, 구연산염, 초산염 등), 산화환원반응류를 함유하는 전해액 (예 : Cu2+, Fe2+, Fe3+, 퀴논, 하이드로퀴논, Ag1+, 및 (IO3)1-, 그리고 다른 생체용 염류 및 완충제를 포함하는 적어도 하나의 선택 성분을 함유할 수 있다. 더욱 바람직하게는, 전해 염류는 생체 호환성을 강화하기 위하여 소듐 염화물이다.
도너 저장기 (16) 와 신체 표면 (100) 사이에는 저 유공성막 (30) 이 위치한다. 고 유공성막 (31) 은 저 유공성막 (30) 과 도너 저장기 (16) 사이에 위치한다. 기공들은 막 (30, 31) 전체 두께에 걸체 실질적으로 균일하게 분산되고, 전체 표면에 걸쳐있다. 전기운반장치 (10) 는 신체 표면 (100) 을 통해 약품 및/또는 약제를 전달하는데 사용될 수 있다.
약품이 전달되는 접촉 표면적은 약 1 내지 200 cm2의 범위일 수 있다. 더 자세하게는, 약 2 내지 30 cm2의 범위이다. 면적범위의 하단은 사용가능한 전원의 강도 및 원하는 유속 속도에 의해 제한될 수 있으며, 상한은 사용가능한 신체 표면의 량, 신체의 형상에 의해 주어지는 계속적인 점착의 가능성, 및 환자의 정도에 의해 제한된다.
전기운송장치 (10) 는 또한 바람직하게 선택되며, 장치 (10) 를 환자가 구동 및 비구동 할 수 있도록 구성된, 제어기 (도시하지 않음) 를 포함할 수 있다. 상기 제어기는 또한 주문식 약물 체계로 프로그램 될 수 있으며 또한 주기적으로, 자동적으로 구동 및 비구동 되도록, 예를 들어, 신체의 자연적이거나 주기적인 패턴에 맞추어, 설계될 수 있다. 바람직하게는, 마이크로프로세서가 전류를 시간의 함수로 조절하거나, 펄스파, 사인파, 상승계단파, 하강계단파, 톱니파형의 전류파형을 발생시킨다.
본 발명의 구조적 요소는 종래기술에 공지된 방법으로 용융 혼합, 용매 주조 (solvent cast), 또는 압출성형 될 수 있다.
도 2 에 도시된 것은 본 발명의 또 다른 바람직한 실시예이다. 전기운반장치 (10) 는 저 유공성 속도제어막 (42) 과 신체 표면 (200) 사이에 위치하는 고 유공성막 (44) 을 포함한다. 바람직하게는, 상기 고 유공성막은 약제 전달속도 보다 실질적으로 약품 전달속도가 크도록 하기에 충분한 유공성을 갖는다. 더 바람직하게는, 약 10 % 이상의 유공성을 가지며, 더더욱 바람직하게는 약 20 % 이상의 유공성을 갖는다. 바람직하게는, 저 유공성, 속도 제어막 (42) 은 치료 약품 전달속도와 실질적으로 같은 약품 전달속도를 갖도록 충분히 낮은 유공성을 갖는다. 더 바람직하게는, 약 1 % 이하의 유공성을 가지며, 더더욱 바람직하게는 0.1 % 이하의 유공성을 갖는다. 고 유공성막 (44) 은 저 유공성막 (42) 을 신체 표면 (200) 의 오일 및 미세 오염물로부터 보호한다. 상기 층 (44) 또한 어셈블리 (40) 가 신체 표면 (200) 에 부착할 때, 상기 층 (42) 을 이온-전달 접착제로부터 보호한다.
도 3 에 도시된 것은 2 개의 고 유공성막 (52, 56) 을 포함하는 본 발명의 또 다른 바람직한 실시예이다. 저 유공성막 (54) 과 도너 또는 카운터 저장기 (16, 18) 사이에 막 (52) 이 위치한다. 다른 고 유공성막 (56) 은 저 유공성막 (54) 과 신체 표면 (300) 사이에 위치한다. 바람직하게는, 고 유공성층 (56) 은 약 10 % 이상의 유공성을 가지며, 더 바람직하게는 약 20 % 이상의 유공성을 갖는다. 상기 막 (56) 은 저 유공성막 (54) 이 폐색되거나 손상되는 것을 보호한다. 그러한 손상은 신체 표면에서 전달된 오일, 미세 입자, 또는 기타 오염물질에 의해 야기될 수 있다.
상기 층 (56) 은 또한 어셈블리 (50) 가 신체표면 (300) 에 부착될 때 층 (56) 상에 코팅될 수 있는 이온전달 접착제로부터 막 (54) 을 보호한다. 그 결과, 기공이 막힐 위험성, 폐색 및 전달속도에 영향을 주는 다른 손상의 위험성은 현저히 줄어들거나 제거된다. 상기 고 유공성막 (52) 은 도너 및/또는 카운터 저장기 (16, 18) 내의 구성성분 또는/및 오염물질로부터 저 유공성막 (54) 을 보호한다.
도 4 에 도시된 것은 본 발명의 또 다른 바람직한 실시예이다. 속도제어막 어셈블리 (60) 는 바람직하게는 그 주변부 (68) 를 따라 압착함으로서 장치 (10) 에 부착된다. 상기 어셈블리 (60) 는 그 주변부 (68) 를 따라 열압착으로 부착된 2 개의 밀봉된 고 유공성막 (62, 66) 사이에 위치한 저 유공성막 (64)을 포함한다. 상기 저 유공성막 (64) 은 외층 (62, 66) 사이에 고정된다.
본 발명의 고 유공성막은 바람직한 기공 크기, 크기 분포 및 간격 분포를 갖는다. 예를 들어, 바람직하게는, 고 유공성막의 기공은 불규칙한 약제/약품의 전달을 방지하도록 충분하게 공간적으로 분포된다. 바람직하게는, 고 유공성층의 기공 치수는 약품 (drug) 전달속도가 치료약품 (therapeutic drug) 전달속도를 초과하도록 충분히 크다. 바람직하게는, 기공의 크기 분포는 균일한 치료약품 전달속도를 가능하도록 충분히 좁다.
본 발명의 속도-제어, 저 유공성막은 또한 바람직한 기공 크기, 크기 분포, 및 공간 분포를 갖는다. 바람직하게는, 저 유공성막의 기공의 크기는 실질적으로 치료 약품 전달속도를 허용하도록 충분히 크며, 현저한 수동적인 약품 또는 약제 전달을 저지하도록 충분히 작다. 바람직하게는, 저 유공성층의 기공의 크기 분포는 불규칙한 약품 유속을 현저히 방지하도록 충분히 작다. 바람직하게는, 저 유공성층의 기공의 공간 분포는 불규칙한 약품 유속을 현저히 방지하도록 충분히 규칙적이다.
바람직하게는, 저 유공성막의 기공 개구부의 가장 넓은 평균 구간은 약 1 밀리미터 내지 전달되는 약제 또는 약품의 분자크기 사이이다. 기공의 모양은 바람직하게는, 실질적으로 평균 반경이 약 0.01 미크론 내지 전달될 약품 또는 약제의 분자크기 사이의 크기를 갖는 원통형이며, 더 바람직하게는, 약 0.01 내지 5 미크론 사이이며, 더더욱 바람직하게는 0.01 내지 200 미크론 사이이다. 바람직하게는, 고 유공성층막에서, 기공 개구부의 가장 넓은 평균 구간 또는 평균 기공반경은 5 미크론 초과이다.
바람직하게는, 본 발명의 막 어셈블리는 유공성과 기공분포, 균일성, 크기, 형태, 및 치수의 측면에서 높은 정확도와 정밀도를 갖는 리소그라피 공정으로 만들어진다. 저 유공성막을 만드는 한가지 바람직한 방법은 저항성 또는 에너지 감지 물질로 저 유공성 기판을 코팅하는 것이다. 고 유공성 기판은 고 유공성막을 형성하는데 사용될 수 있다. 다른 방법으로, 레이져 드릴링으로 기공이 형성될 수 있다.
저항성 물질은 적절한 에너지원에 노출함으로서 경화된다. 에너지원으로부터 차폐되어 경화되지 않은 저항성 물질로 솔벤트를 적용함으로서 막이 제거된다. 솔벤트 처리 단계는 또한 화학 에칭으로 된다. 미리 형성된 마스크가 저항성물질의 선정된 부분을 차폐하는데 사용될 수 있다.
예시적인 리소그라피 방법으로는 전자빔 리소그라피, xray 리소그라피, 및 이온빔 리소그라피를 포함한다. 더 바람직하게는, 본 발명의 저 유공성막층 및 고 유공성막층을 만드는데 포토리소그라피가 사용된다. 본 발명에서 사용될 수 있는 다른 리소그라피 공정은 "Encyclopedia fo Polymer Science and Engineering " Kirt Othmer's, vol 11 (1988) 에 개시된 것들을 포함한다.
바람직하게는, 본 발명의 막층은 에너지-감응 또는 에너지 저항성 물질로 만들어진다. 예를 들어, 리소그라피 방법이 채용되는 경우, 양 또는 음의 이미지 레지스트 물질이 바람직하게 사용된다. 그러한 물질은 "Encyclopedia fo Polymer Science and Engineering " vol 9, page 97-139 (1987) 에 개시되었다.
예시적인 물질로는 친수성 및 소수성 폴리머를 포함한다. 예시적인 친수성 폴리머는 공중합체 (예 : HYDRELTMfrom DuPont De Nemours ＆ Co., Wilmington, DE), 폴리비닐피롤리돈 (polyvinylpyrrolidones), 폴리비닐 알콜, 폴리에틸렌 옥사이드 (예 : POLYOXTMfrom Union Carbide Corp.), CARBOPOLTMfrom BF Goodrich of Akron, OH, 폴리에틸렌 옥사이드 또는 폴리에틸렌 글리콜과 폴리아크릴산 (예 : POLYOXTM과 CARBOPOLTM의 혼합물), 폴리아크릴아미드, KLUCELTM, 교차결합된 덱스트란 (dextran, 예 : SEPHADEX from Pharmacia Fine Chemicals, AB of Uppsala, Sweden), 전분 그라프팅 된 폴리(소듐 아크릴레이트-코-아크릴아미드) (예 : WATER LOCKTMfrom Grain Processing Corp. of Muscatine, lowa), 셀룰로스 유도체 (예 : 히드로에틸 셀룰로스, 히드록시프로필메틸 셀룰로스, 저치환 히드록시프로필 셀룰로스, 및 Ac-Di-Sol (FMC Corp. of Philadelphia, PA ) 와 같은 교차 결합된 소듐 카르복시메틸 셀룰로스, 히드로겔 (예 : National Patent Development Corp. 의 폴리히드록실에틸 메타아크릴레이트), 자연산 껌, 키토산, 펙틴, 전분, 구어 껌 (guar gums), 로커스트콩 껌 (locust bean gums), 이들의 혼합 및 화합물, 및 그 동등물들을 포함한다. 다른 적합한 물질들은 "Handbook of Common Polymers," J.R. Scott ＆ W.J.Roff, (CRC Press, 1971) 에 개시되었으며, 해당 부분에서 참조로 언급된다.
본 발명의 고 유공성막 및 저 유공성막을 만들기 위하여 예시된 소수성 폴리머는 폴리카보네이트, 폴리이소부틸렌, 폴리에틸렌, 폴리프로필렌, 폴리이소프렌, 폴리알켄, 고무, KRATONTM, 폴리비닐아세테이트, 에틸렌 비닐아세테이트 공중합체, 폴리아미드, 나일론, 폴리우레탄, 폴리비닐클로라이드 ; 알콜, 예컨데, n-부틸, 1-메틸 펜타놀, 2-메틸 펜타놀, 3-메틸 펜타놀, 2-에틸 부타놀, 이소-옥타놀, n-데카놀, 및 이의 결함물 등의 아크릴 또는 메타아크릴산 에스테르 ; 알콜, 예컨데, 아크릴산, 메타아크릴산, 아크릴아미드, 메타아크릴아미드, n-알콕시메틸 아크릴아미드, n-알콕시메틸 메타아크릴아미드, n-털트-부틸아크릴아미드, 이타코닉산, 알킬기에서 10-24 의 카본을 갖는 n-가지의 알킬 말림산 (maleamic acid), 글리콜 디아크릴레이트, 및 이들의 혼합물 및 화합물과 같은 에틸렌이 불포화된 모노머의 하나 이상과 공중합된 아크릴 또는 메타아크릴산 에스테르를 포함한다. 저 및/또는 고 유공성막을 열용해되도록 하는데는 소수성 또는 친수성 폴리머가 사용되는 것이 바람직하다.
상기 물질에 더하여, 속도-제어 저 유공성막은 바람직하게는 폴리카보네이트 또는 나일론 합성수지로 만들어진다. 바람직하게는, 폴리카보네이트로 만들어진 저 유공성막은 기공크기가 약 0.01 내지 14 미크론 이며, 기공 밀도는 약 6 ×108내지 1 ×105기공/cm2이다. 바람직하게는, 나이론으로 된 저 유공성막은 약 0.22 내지 5.0 미크론 의 기공 크기 및 약 1 ×10-3내지 1 ×10-6기공/cm2의 기공 밀도, 더 바람직하게는 약 1 ×10-3내지 1 ×10-4기공/cm2의 기공밀도이다.
예시된 실시예는 폴리카보네이트로 된 2 개의 고 유공성막 사이에 위치하는 나일론으로 된 저 유공성 막을 포함한 3 개층의 막 어셈블리를 포함한다. 저 유공성막은 약 1.0 미크론 의 기공 크기를 가지며, 고 유공성층은 약 5.0 미크론 의 기공크기를 갖는다. 저 유공성막 및 고 유공성막은 바람직하게는 실질적으로 동일한 기공 밀도, 기공 크기분포, 및 기공 공간분포를 갖는다. 폴리카보네이트막의 주변부는 접착제로 밀봉되거나, 또는 바람직하게는 외층을 열압착하여 될 수 있다.
예를 들어, 종래 기술에 공지된 바와 같이, 저 유공성막은 폴리카보네이트막에 감마조사를 함으로서 만들어질수 있다. 다음, 조사된 막은 종래 기술에서와 같이 예컨데 소듐 히드록사이드로 화학 에칭된다.
본 발명의 전기운반장치는 치료 약제 및/또는 약품을 환자의 신체, 예컨데, 피부, 점막, 손톱 등으로 전달하는데 사용된다. 동작 파라미터의 주어진 세트 (유공성, 전류, 접촉면적, 분자크기, 유속 속도, 등) 에 있어서는, 치료 약제의 량 또는 농도를 피부로 전달하기에 충분한 농도로 저장기에 약품 또는 약제가 존재한다.
여기서 사용된 것과 같이, 약제 (agent) 는 종래 기술에서 가장 넓고 온당한 의미의 해석이며, 소망하는, 통상 유용한 효과를 얻는, 약품을 포함한다. 예를 들어, "약제" 는 항감염제 (예 : 항생제 및 항바이러스제), 진통제 (예 : 펜타닐, 수펜타닐, 부프레놀핀, 및 진통제 화합물), 마취제, 항관절염제, 항천식제 (예 : 털부탈린(terbutaline)), 진경제, 항우울제, 항당뇨병약, 지사제, 항히스트타민제, 소염제, 항편두통제, 멀미방지제 (예 : 스코폴라민 및 온단세트론), 항종양제, 항파킨스병제, 항소양제, 항정신병제, 해열제, 진경제 (위장관 및 비뇨기), 항콜린제, 교감신경 흥분제, 잔틴 및 그 유도체, 심혈관제제 (칼슘 채널 차단제 예컨데 니페디핀(nifedipine), 베타-작용제 (예 : 도부타민 및 리토드린)), 베타 차단제, 항부정액제 (antiarrythmics), 항고혈압제 (예 : 아테놀롤), ACE 억제제 (예 : 리시노프릴), 이뇨제, 혈관확장제 (전신, 관상, 말초 및 대뇌를 포함), 중추신경계 흥분제, 기침 및 감기 제제, 비충혈제거제, 진단제, 호르몬제 (예 : 부갑상선 호르몬제), 수면제, 면역억제제, 근이완제, 부교감신경억제제, 프로스타글란딘, 프로틴, 펩티드, 신경자극제, 진정제, 및 신경안정제를 포함하지만 이에 제한 되지않는 모든 치료 카테고리의 치료 성분 및 분자를 포함한다.
더 바람직하게는, 본 발명의 전기운반장치는 바클로펜, 베틀로메타손, 베타메타손, 부스피론, 크로몰린 소듐, 딜티아젬, 독사조신, 드로페리돌, 엔카이나이드(encainaide), 펜타닐, 히드로콜티손, 인도메타신, 케토프로펜, 리도카인, 메토트렉세이트, 메토클로프라미드, 미코나졸, 미다졸람, 니카르디핀, 피록시캄, 프라조신, 스코폴라민, 수펜타닐, 털부탈린, 테스토스테론, 테트라카인, 및 베라파밀을 포함한 약품 및/또는 약제를 전달한다.
예시된 실시예에서, 본 발명의 전기운반장치는 또한 펩티드, 폴리펩티드, 프로틴 및 다른 거대분자들을 전달한다. 상기 분자들은 종래 기술에서 크기때문에 경피투여 (transdermally) 또는 점막투여로서 (transmucosally) 전달하기 어렵다고 공지되었다. 예를 들어, 상기 분자들은 300 - 40,000 돌튼의 분자 무게를 가질 수 있으며, LHRH 와 그 유사물질 (예컨데, 부세렐린, 고세렐린, 고나도렐린, 나프렐린 및 류프롤라이드), GHRH, GHRF, 인슐린, 인슐리노트로핀, 헤파린, 칼시토닌, 옥트레오타이드, 엔돌핀, TRH, NT-36 또는 N-[[(s)-4-옥소-2-아제티디닐]카르보닐]L-히스티딜-L-프롤린아미드], 리프레신 (liprecin), 뇌하수체 호르몬 (예컨데, HGH, HMG, HCG, 데스모프레신 아세테이트), 폴리실 루테오이드 (follicile luteoids),-ANF, 성장인자방출인자 (GFRF),-MSH, 소마토스타틴, 브라디키닌, 소마토트로핀, 혈소판-유도 성장인자, 아스파라기나제, 블레오마이신 술페이트, 키모파파인 (chymopapain), 콜레시스토키닌, 융모성 성선자극호르몬, 코르티코트로핀 (ACTH), 에리스로포이에틴 (erythropoietin), 에포프로스테놀 (혈소판 응집 억제제), 글루카곤, 히룰로그 (hirulog), 히알루로니다제, 인터페론, 인터루킨-2, 메노트로핀 (예컨데 유로폴리트로핀 (FSH) 및 LH), 옥시토신, 스트렙토키나아제, 조직 플라스미노겐 활성제, 유로키나아제, 바소프레신, 데스모프레신, ACTH 유사체, ANP, ANP 제거 억제제, 안지오텐신 Ⅱ 길항제, 항이뇨 호르몬 촉진제, 항이뇨 호르몬 길항제, 브라디키닌 길항제, CD4, 세레다제, CSF's, 엔케팔린, FAB 분절, IgE 펩티드 억제제, IGF-1, 신경영양 요소 (neurotrophic factors), 콜로니 자극 인자, 부갑상선 호르몬 및 촉진제, 부갑선 호르몬 길항제, 프로스타글란딘 길항제, 펜티게티드 (pentigetide), 프로틴 C, 프로틴 S, 레닌 억제제, 티모신 알파-1 안티트립신 (재조합형), 및 TGF-베타를 포함하며, 이에 제한되지는 않는다.
본 발명의 전기운반장치는 고효능의 약품 및 위험한 부작용이 있는 약품, 예컨데 마약성 마취제 (narcotics) 등을 전달하는데 특히 장점이 있다. 예를 들어, 본 막 어셈블리는 약품이나 약제의 수동적인 유속을 제거하거나 실질적으로 줄임으로서, (부주의한 또는 의도적인) 과남용의 위험을 현저히 줄이거나 방지할 수 있다.
도 5 에 도시된 바와 같이, 막 어셈블리 (60) 는 주변 인터페이스부 (68) 를 따라 접착제로 밀봉될 수 있다. 접착제는 특히 막이 열압착으로 밀봉이 잘 되지 않거나 자기-접착식이 아닐 때, 바람직하다. 바람직한 접착제로는 STAYBELITETMester Nos. 5 and 10; 또는, REGAL-REZTM또는 PICCOTACTM(Hercules Corporation of New Jersey) 를 포함한다.
도 5 에 도시된 바와 같이, 막 어셈블리 (60) 는 또한 주변 표면 인터페이스 (68) 를 따라 자기 접착하는 상부 및 하부 고 유공성막 (62, 66) 를 채용함으로서 밀봉될 수 있다. 밀봉될 때, 저 유공성막 (64) 은 고 유공성막 (62, 66) 내에 포함된다. 바람직한 자기-부착 물질은 폴리스티렌부타디엔, 폴리(스티렌-이소프렌-스티렌) 차단 공중합체, 폴리이소부틸렌, 공중합체, 및 참조인 미국 특허 제 4,391,278 호, 4,474,570 호, 및 4,702,732 호에 개시된 폴리머를 포함한다.
본 발명을 일반적으로 설명하고 바람직한 실시예들을 상세히 설명한 바와 같이, 본 발명은 본 발명의 범주를 벗어나지 않으면서 개조 또는 유사물로 대체될 수 있다.
Claims (17)
- 제어기 ;전원 ;카운터 전극 어셈블리 ; 및전극, 약제를 저장하는 도너 저장기, 및 막 어셈블리를 포함하는 하나 이상의 도너 전극 어셈블리를 구비하며, 신체 표면을 통해 치료 약제를 전달하기 위한 전기운반장치로서,상기 막 어셈블리는,제 1 평균 기공크기, 유공성, 기공크기 분포, 및 공간적인 기공분포를 가지며, 제 2 막에 부착되는 제 1 막, 및제 2 평균 기공크기, 유공성, 기공크기 분포, 및 공간적인 기공분포를 갖는 제 2 막을 구비하며,상기 제 1 유공성은 상기 제 2 유공성 보다 작고,상기 제 1 평균 기공크기, 기공크기 분포, 및 공간적인 기공분포는 제 2 평균 기공크기, 기공크기 분포, 및 공간적인 기공분포와 실질적으로 동일한 전기운반장치.
- 전기 흐름을 제어하는 수단 ;전원 ;카운터 전극 어셈블리 ; 및전극, 약제를 저장하는 도너 저장기, 및 막 어셈블리를 포함하는 하나 이상의 도너 전극 어셈블리를 구비하며, 신체 표면을 통해 치료 약제를 전달하는 전기운반장치로서,상기 막 어셈블리는,제 2 수단에 부착되는 약제 유속 억제를 위한 제 1 수단, 및약제 유속 억제를 위한 제 2 수단을 구비하며,상기 제 1 억제 수단은 상기 제 2 억제 수단 보다 약제 유속을 더 억제하는 전기운반장치.
- 제 1 항에 있어서,상기 제 2 평균 기공크기, 유공성, 기공크기 분포, 및 공간적인 기공분포와 각각 실질적으로 동일한 제 3 평균 기공크기, 유공성, 기공크기 분포, 및 공간적인 기공분포를 가지는, 상기 제 1 막에 부착되는, 제 3 막을 더 구비하는 전기운반장치.
- 제 2 항에 있어서,상기 제 2 억제 수단과 실질적으로 동일하게 약제 유속을 억제하는 제 3 수단을 더 구비하는 전기운반장치.
- 제 1 항 또는 제 3 항에 있어서,상기 제 1 유공성은 적어도 치료 약제 유속이 이를 통과할 수 있도록 충분히 높고,상기 제 2 및 제 3 유공성은 치료 약제 유속이 보다 더 이를 통과할 수 있도록 충분히 높은 전기유속장치.
- 제 1 항 또는 제 3 항에 있어서,상기 제 1 유공성은 약 1.0 % 이하이며,상기 제 2 및 제 3 유공성은 약 10 % 이상인 전기운반장치.
- 제 1 항 또는 제 3 항에 있어서,상기 제 1 유공성은 약 0.10 % 이하이며,상기 제 2 및 제 3 유공성은 20 % 이상인 전기운반장치.
- 제 2 항 또는 제 4 항에 있어서,상기 제 1 억제 수단은 적어도 치료 약제 유속을 허용하며,상기 제 2 및 제 3 억제 수단은 치료 약제 유속 보다 큰 유속을 허용하는 전기운반장치.
- 제 1 항 또는 제 3 항에 있어서,상기 제 1 , 제 2 및 제 3 막은 열압착 밀봉으로 부착되거나, 접착제로 부착되거나, 자기 부착되는 전기운반장치.
- 제 2 항 또는 제 4 항에 있어서,상기 제 1, 제 2, 및 제 3 억제수단은 부착 수단에 의해 부착되는 전기운반장치.
- 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,상기 도너 전극 어셈블리와 카운터 전극 어셈블리 사이에 절연 수단, 장치를 둘러 싸는 받침층, 도너 저장기 내의 폴리머 매트릭스를 더 구비하고 ;상기 카운터 전극 어셈블리는 카운터 전극, 카운터 막 어셈블리, 및 폴리머 매트릭스를 저장하는 카운터 저장기를 구비하는 전기운반장치로서,상기 전원은 리튬 또는 박막 배터리이고,상기 제어기 또는 제어수단은 마이크로프로세서이고,상기 카운터 및/또는 도너 저장기는, 염료, 안료, 불활성 필러, 유동성 약제, 알칼리 금속 염류, 알칼리성 토류 금속 염류, 및 그 화합물로 구성된 그룹에서 선택된 물질을 더 포함하며,상기 도너 전극은 애노드로, 은으로 구성되며,상기 카운터 전극은 캐소드로, 은 염화물로 구성되는 전기운반장치.
- 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,신체표면 접촉면적으로 2 내지 30 cm2를 가지는 전기운반장치로서, 상기 제 1 기공크기는 약 0.22 내지 5.0 미크론이며, 상기 제 1 유공성은 약 1 ×10-3내지 1 ×10-6기공/cm2인 전기운반장치.
- 제 12 항에 있어서,상기 제 1 유공성은 약 1 ×10-3내지 1 ×10-4기공/cm2인 전기운반장치.
- 제 1 항 또는 제 3 항에 있어서,상기 제 1, 제 2 및 제 3 평균 기공크기는 펩티드, 폴리펩티드 또는 프로틴의 통과를 허용하도록 충분히 크고,상기 제 1, 제 2, 제 3 기공크기 및 기공 공간분포는 치료적으로 균일한 약제 유속을 허용하도록 충분히 좁은 전기운반장치.
- 제 1 항 또는 제 3 항에 있어서,상기 제 1 평균 기공크기는 1 mm 와 약제의 분자크기 사이이며,상기 기공은 실질적으로 원통형인 전기운반장치.
- 제 15 항에 있어서,상기 제 1 평균 기공크기는 약 0.01 내지 200 미크론 인 전기운반장치.
- 제 15 항에 있어서,상기 제 1 평균 기공크기는 약 1.0 미크론 이고, 상기 제 2 및 제 3 평균 기공크기는 약 5.0 미크론 인 전기운반장치.
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