KR20010023413A - 뉴런 활성을 가진 화합물 - Google Patents

뉴런 활성을 가진 화합물 Download PDF

Info

Publication number
KR20010023413A
KR20010023413A KR1020007002055A KR20007002055A KR20010023413A KR 20010023413 A KR20010023413 A KR 20010023413A KR 1020007002055 A KR1020007002055 A KR 1020007002055A KR 20007002055 A KR20007002055 A KR 20007002055A KR 20010023413 A KR20010023413 A KR 20010023413A
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
straight
branched
substituted
alkyl
alkenyl
Prior art date
Application number
KR1020007002055A
Other languages
English (en)
Other versions
KR100859758B1 (ko
Inventor
패트리시아 맥카프리
페리엠. 노박
마이클 멀리칸
Original Assignee
버텍스 파마슈티칼스 인코포레이티드
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=25444494&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=KR20010023413(A) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by 버텍스 파마슈티칼스 인코포레이티드 filed Critical 버텍스 파마슈티칼스 인코포레이티드
Priority claimed from PCT/US1998/017816 external-priority patent/WO1999010340A1/en
Publication of KR20010023413A publication Critical patent/KR20010023413A/ko
Application granted granted Critical
Publication of KR100859758B1 publication Critical patent/KR100859758B1/ko

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/36—Radicals substituted by singly-bound nitrogen atoms
    • C07D213/40—Acylated substituent nitrogen atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A61P21/02—Muscle relaxants, e.g. for tetanus or cramps
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A61P21/04—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system for myasthenia gravis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/60—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Abstract

본 발명은 신경 세포 내 신경 돌기의 성장을 자극하기 위한 화합물, 방법 및 약학적 조성물에 관한 것이다. 본 발명의 화합물과 이 화합물을 이용하는 조성물 및 방법은 단독으로 또는 신경 성장 인자와 같은 향신경성 인자와 함께 사용하여 질병 또는 물리적 외상에 의해 유발되는 뉴런 손상의 치료를 촉진할 수 있다.

Description

뉴런 활성을 가진 화합물{COMPOUNDS POSSESSING NEURONAL ACTIVITY}
신경학적 질환은 뉴런 세포의 사멸 또는 손상과 관련되어 있다. 예를 들면, 흑질 내 도파민 작용성 뉴런의 손실은 파킨슨 병의 원인이 된다. 알츠하이머 병에서 신경 변성의 분자 메카니즘은 아직 확립되지 않았지만, 베타 아밀로이드 단백질과 다른 그러한 제제의 염증 및 침착이 뉴런 기능 또는 생존에 악영향을 미칠 수 있다. 뇌 빈혈 또는 척수 상해 환자에게서 광범위한 세포 사멸이 관찰된다. 현재, 이들 질환에 대해서 만족할 만한 치료 방법이 없다.
한가지 신경학적 질환의 처리 방법으로는 뉴런 세포 사멸을 저해할 수 있는 약제를 사용하는 방법이 있다. 보다 최근의 접근 방법으로서 신경 돌기의 성장을 자극하는 약제에 의해 신경 재생을 촉진하는 방법이 있다.
신경 돌기 성장은 NGF와 같은 신경 성장 인자에 의해 체외 자극을 받을 수 있다. 예를 들면, 신경교 세포주 유도된 향신경성 인자(GDNF)는 체내 및 체외 향신경성 활성을 나타내며, 현재 파킨슨 병의 치료에 대해 연구되고 있다. 인슐린과 인슐린계 성장 인자는 래트 크롬 친화성 세포종 PC12 세포와 배양된 신경 교감 및 지각 뉴런에서 신경 돌기의 성장을 자극하는 것으로 나타났다[레시오-핀토(Recio-Pinto) 등, J. Neurosci., 6, pp. 1211-1219 (1986)]. 또한, 인슐린과 인슐린계 성장 인자는 체내 및 체외 손상 운동 신경의 재생을 자극한다[니어(Near) 등, PNAS, pp. 89, 11716-11720 (1992); 및 에드블라드(Edbladh) 등, Brain Res., 641, pp. 76-82 (1994)]. 유사하게, 섬유 아세포 성장 인자(FGF)는 뉴런 증식[고스포다로비츠(D. Gospodarowicz) 등, Cell Differ., 19, p. 1 (1986)]과 성장[월터(M. A. Walter) 등, Lymphokine Cytokine Res., 12, p. 135 (1993)]을 자극한다.
그러나, 신경학적 질환을 치료함에 있어서 신경 성장 인자를 사용하는 것과 관련되어 몇가지 단점이 있다. 이들은 혈-뇌 배리어를 용이하게 횡단하지 못한다. 이들은 혈장 내에서 불안정하다. 그리고, 이들은 약물 전달 특성이 불량하다.
최근에, 소형 분자가 체외 신경 돌기 성장을 자극하는 것으로 밝혀졌다. 신경학적 질환을 가진 개체에게서 이러한 신경 돌기 성장의 자극은 추가의 변성으로부터 뉴런을 보호하고, 신경 세포의 재생을 촉진할 수 있다. 예를 들면, 에스트로겐은 축삭 돌기와 수상 돌기의 성장을 촉진하는 것으로 나타났는데, 상기 두 돌기는 신경 세포에 의해 발생되어 발육 중이거나 손상된 성인 뇌 내에서 서로 연통한다[도미니크 토란-알러란드(C. Dominique Toran-Allerand) 등, 0 J. Steroid Biochem. Mol. Biol., 56, pp. 169-78 (1996); 및 매크웬(B. S. McEwen) 등, Brain Res. Dev. Brain. Res., 87, pp. 91-95 (1995)]. 알츠하이머 병의 진행은 에스트로겐을 복용하는 여성에게서 나타날 수 있다. 에스트로겐은 NGF와 다른 향신경성 물질을 보충함으로써 뉴런이 분화되어 생존하는 것을 돕는 것으로 추정된다.
단백질의 로타마제 활성을 저해하는 FK506 결합 단백질(FKBP)에 대한 친화성을 가진 화합물은 신경 성장 자극 활성도 가진다고 보고되었다[라이언스(Lyons) 등, PNAS, 91, pp. 3191-3195 (1994)]. 또한, 이러한 화합물들의 대부분은 면역 억제 활성을 가진다.
면역 억제 약제인 FK506(타크롤리무스)은 PC12 세포 뿐만 아니라 지각 신경절에서 신경 돌기 성장을 자극함에 있어서 NGF와 상승적으로 작용하는 것으로 밝혀졌다[라이언스 등 (1994)]. 또한, 이 화합물은 병소 뇌 빈혈에서 신경 보호성을 나타내고[샤키(J. Sharkey) 및 부쳐(S. P. Butcher), Nature, 371, pp. 336-339 (1994)] 손상된 좌골 신경에서 축삭 재생률을 증가시키는[골드(Gold) 등, J. Neurosci., 15, pp. 7509-16 (1995)] 것으로 밝혀졌다.
그러나, 면역 억제 화합물을 사용하는 데에는 명백한 결점이 있다. 면역 기능에 악영향을 미치는 것 이외에도, 이들 화합물로 장기간 치료하면, 신장 독성[코프(Kopp) 등, J. Am. Soc. Nephrol., 1, p. 162 (1991)], 신경학적 결손[데그뢴(P. C. DeGroen) 등, N. Eng. J. Med., 317, p. 861 (1987)] 및 고혈압증[칸(Kahan) 등, N. Eng. J. Med., 321, p. 1725 (1989)]을 유발할 수 있다.
보다 최근에는, 로타마제 활성을 저해하지만, 면역 억제 활성이 결여된 것으로 알려진 FKBP 결합 화합물의 아부류를 신경 성장을 억제하는 데 사용하는 방법이 개시되었다[미국 특허 제5,614,547호; 제5,696,135호; WO 96/40633호; WO 96/40140호; WO 97/16190호; 슈타이너(J. P. Steiner) 등, Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 94, pp. 2019-23 (1997); 및 해밀턴(G. S. Hamilton) 등, Bioorg. Med. Chem. Lett., 7, pp. 1785-90 (1997) 참조]. 이들 화합물이 면역 억제 FKBP 결합 화합물의 어떤 바람직하지 않은 부작용을 피한다고는 하지만, 이들 화합물은 여전히 FKBP에 결합하여 그 로타마제 활성을 저해한다. 후자는 FKBP가 포유류에서 할 수 있는 다른 역할로 인한 바람직하지 않은 부작용을 여전히 초래할 수 있다.
놀랍게도, FKBP에 대한 결합이 뉴런 활성을 요하지 않는다는 것이 알려졌다. 계류 중인 미국 특허 출원 제08/748,447호, 제08/748,448호 및 제08/749,114호는 각기 신경 성장을 자극하고, 신경 변성을 예방하는 데 비FKBP 결합, 비면역 억제 화합물을 사용하는 방법을 기술한다. 이들의 FKBP에 대한 친화성의 결핍으로 인해, 이들 화합물은 FKBP 관련 생화학 경로에 대한 어떤 잠재적인 간섭을 유리하게 피한다. 그러나, 이들 화합물은 p-당단백질과 MRP의 저해를 통하여 다중 약물 내성("MDR")을 저해한다. 신경 성장을 자극하고 신경 변성을 예방하는 데 필요한 이들 화합물의 투여량이 MDR에 영향을 주는 투여량보다 더 적은 것으로 보이지만, 다른 유의적인 작용 메카니즘 없이 뉴런 활성에 특이적인 화합물을 얻는 것이 여전히 요망되고 있다.
매우 다양한 신경학적 변성 장애가 신경 돌기 성장을 자극함으로써 치료될 수는 있지만, 이러한 성질을 가진 것으로 알려진 약제는 비교적 적다. 더욱이, 보다 새로운 비면역 억제 화합물은 단지 최근에서야 생체 기관 내에서 테스트되기 시작하였다. 따라서, 면역 억제를 유발하지 않고, FKBP에 간섭하지 않으며, p-당단백질 또는 MRP와 같은 세포질 펌프에 영향을 주지 않으면서, 환자에게서 신경 돌기 성장을 자극하고, 신경 변성을 예방할 수 있는 능력을 가진 새로운 약학적으로 허용 가능한 화합물과 조성물이 여전히 요망되고 있다.
본 발명은 뉴런 활성을 가진 화합물, 방법 및 약학적 조성물에 관한 것이다. 본 발명의 화합물과 조성물은 질병 또는 물리적 외상에 의해 유발되는 신경 손상을 예방 또는 치료하는 방법에 단독으로 사용되거나 신경 성장 인자와 같은 향신경성 인자와 조합하여 사용될 수 있다.
발명의 개요
본 발명자들은 FKBP에 결합하지 않고, MDR을 저해하지는 않지만, 강력한 뉴런 활성을 가진 화합물의 몇가지 아류를 확인하였다.
본 명세서에 사용되는 용어 "뉴런 활성"은 손상된 뉴런의 자극, 뉴런 재생의 촉진, 뉴런 변성의 예방 및 신경학적 장애의 치료를 포함한다. 본 발명의 화합물은 말초 신경계와 중추 신경계에서 활성을 가진다.
이들 아류 중 두 가지는 WO 92/21313호에 기재된 화합물류에 포함된다. 이들 화합물은 하기 화학식으로 표시된다:
본 발명의 화합물의 다른 두 가지 아류는 다음 화학식으로 표시된다:
또한, 본 발명은 화합물 I 내지 IV 중 어느 것의 약학적으로 허용 가능한 유도체도 포함한다.
이들 화합물 각각에서, A와 B는 독립적으로, 수소, Ar, (C1-C6)-직쇄 또는 분지쇄 알킬, (C2-C6)-직쇄 또는 분지쇄 알켄일 또는 알킨일, (C5-C7)-시클로알킬 치환-(C1-C6)-직쇄 또는 분지쇄 알킬, (C5-C7)-시클로알킬 치환-(C2-C6)-직쇄 또는 분지쇄 알켄일 또는 알킨일, (C5-C7)-시클로알켄일 치환-(C1-C6)-직쇄 또는 분지쇄 알킬, (C5-C7)-시클로알켄일 치환-(C2-C6)-직쇄 또는 분지쇄 알켄일 또는 알킨일, Ar 치환-(C1-C6)-직쇄 또는 분지쇄 알킬 또는 Ar 치환-(C2-C6)-직쇄 또는 분지쇄 알켄일 또는 알킨일 중에서 선택되며, A 또는 B 중의 상기 알킨일, 알켄일 또는 알킬 사슬의 CH2기 중 어느 하나는 임의로 O, S, S(O), S(O)2또는 N(R)로 치환되고,
R은 수소, (C1-C6)-직쇄 또는 분지쇄 알킬 또는 (C2-C6)-직쇄 또는 분지쇄 알켄일 또는 알킨일 중에서 선택되며,
Ar은 페닐, 1-나프틸, 2-나프틸, 인덴일, 아줄렌일, 플루오렌일, 안트라센일, 2-푸릴, 3-푸릴, 2-티에닐, 3-티에닐, 2-피리딜, 3-피리딜, 4-피리딜, 피롤릴, 옥사졸릴, 티아졸릴, 이미다졸릴, 피락솔릴, 2-피라졸린일, 피라졸리딘일, 이속사졸릴, 이소티아졸릴, 1,2,3-옥사디아졸릴, 1,2,3-트리아졸릴, 1,2,3-티아디아졸릴, 1,3,4-티아디아졸릴, 1,2,4-트리아졸릴, 1,2,4-옥사디아졸릴, 1,2,4-티아디아졸릴, 벤족사졸릴, 피리다진일, 피리미딘일, 피라진일, 1,3,5-트리아진일, 1,3,5-트리티아닐, 인돌리진일, 인돌릴, 이소인돌릴, 3H-인돌릴, 인돌린일, 벤조[b]푸란일, 벤조[b]티오펜일, 1H-인다졸릴, 벤즈이미다졸릴, 벤즈티아졸릴, 푸린일, 4H-퀴놀리진일, 퀴놀린일, 1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린일, 이소퀴놀린일, 1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린일, 신놀린일, 프탈라진일, 퀴나졸린일, 퀴녹살린일, 1,8-나프티리딘일, 페리딘일, 카르바졸릴, 아크리딘일, 페나진일, 페노티아진일 또는 페녹사진일 또는 다른 화학적으로 적합한 단환, 이환 또는 삼환 고리계(여기서, 각각의 고리는 5 내지 7 개의 고리 원자로 구성되며, 각각의 고리는 N, N(R), O, S, S(O) 또는 S(O)2중에서 독립적으로 선택되는 0 내지 3 개의 이종 원자를 포함한다) 중에서 선택되고,
각각의 Ar은 할로겐, 히드록실, 니트로, -SO3H, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, (C1-C6)-직쇄 또는 분지쇄 알킬, (C2-C6)-직쇄 또는 분지쇄 알켄일, O-[(C1-C6)-직쇄 또는 분지쇄 알킬], O-[(C2-C6)-직쇄 또는 분지쇄 알켄일], O-벤질, O-페닐, 1,2-메틸렌디옥시, -N(R1)(R2), 카르복실, N-(C1-C5-직쇄 또는 분지쇄 알킬 또는 C2-C5-직쇄 또는 분지쇄 알켄일)카르복사미드, N,N-디-(C1-C5-직쇄 또는 분지쇄 알킬 또는 C2-C5-직쇄 또는 분지쇄 알켄일)카르복사미드, N-(C1-C5-직쇄 또는 분지쇄 알킬 또는 C2-C5-직쇄 또는 분지쇄 알켄일)술폰아미드, N,N-디-(C1-C5-직쇄 또는 분지쇄 알킬 또는 C2-C5-직쇄 또는 분지쇄 알켄일)술폰아미드, 모르폴린일, 피페리딘일, O-Z, CH2-(CH2)q-Z, O-(CH2)q-Z, (CH2)q-Z-O-Z 또는 CH=CH-Z 중에서 독립적으로 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 임의로 치환되며,
R1및 R2는 (C1-C6)-직쇄 또는 분지쇄 알킬, (C2-C6)-직쇄 또는 분지쇄 알켄일 또는 알킨일, 수소 또는 벤질 중에서 독립적으로 선택되거나, R1과 R2는 질소 원자와 함께 결합하여 5-7원 이종환을 형성하고,
Z는 4-메톡시페닐, 2-피리딜, 3-피리딜, 4-피리딜, 피라질, 퀴놀릴, 3,5-디메틸이속사졸릴, 이속사졸릴, 2-메틸티아졸릴, 티아졸릴, 2-티에닐, 3-티에닐 또는 피리미딜 중에서 선택되며,
q는 0, 1 또는 2이고,
X는 N, O 또는 CH이며,
X가 N 또는 CH인 경우, Y는 수소, Ar, (C1-C6)-직쇄 또는 분지쇄 알킬, (C2-C6)-직쇄 또는 분지쇄 알켄일 또는 알킨일, (C5-C7)-시클로알킬 치환-(C1-C6)-직쇄 또는 분지쇄 알킬, (C5-C7)-시클로알킬 치환-(C2-C6)-직쇄 또는 분지쇄 알켄일 또는 알킨일, (C5-C7)-시클로알켄일 치환-(C1-C6)-직쇄 또는 분지쇄 알킬, (C5-C7)-시클로알켄일 치환-(C2-C6)-직쇄 또는 분지쇄 알켄일 또는 알킨일, Ar 치환-(C1-C6)-직쇄 또는 분지쇄 알킬, 또는 Ar 치환-(C2-C6)-직쇄 또는 분지쇄 알켄일 또는 알킨일 중에서 선택되고,
X가 O인 경우, Y는 비공유 전자쌍이며,
n은 0, 1 또는 2이고,
m은 0, 1 또는 2이며,
n + m은 4 미만, 0 이상이고,
화학식 II 및 IV 내에 표시된 고리들은 포화, 부분 불포화 또는 불포화된 것이고, 화학식 II 및 IV의 고리 내의 1 내지 2 개의 탄소 원자는 O, S, S(O), S(O)2또는 NR 중에서 독립적으로 선택되는 이종 원자와 임의로 치환되며,
상기 화학식 II 및 IV의 고리는 임의로 벤조 융합된다.
J는 수소, (C1-C6)-직쇄 또는 분지쇄 알킬, (C2-C6)-직쇄 또는 분지쇄 알켄일 또는 알킨일, Ar 치환-(C1-C6)-직쇄 또는 분지쇄 알킬, Ar 치환-(C2-C6)-직쇄 또는 분지쇄 알켄일 또는 알킨일, 또는 시클로헥실메틸 중에서 선택되며,
K는 (C1-C6)-직쇄 또는 분지쇄 알킬, Ar 치환-(C1-C6)-직쇄 또는 분지쇄 알킬, (C2-C6)-직쇄 또는 분지쇄 알켄일 또는 알킨일, Ar 치환-(C2-C6)-직쇄 또는 분지쇄 알켄일 또는 알킨일, 또는 시클로헥실메틸 중에서 선택되고, K 중의 상기 알킬, 알켄일 또는 알킨일 사슬의 CH2기 중 어느 하나는 O, S, S(O), S(O)2또는 N(R)로 임의로 치환되며,
D는 Ar, (C1-C6) 직쇄 또는 분지쇄 알킬, (C2-C6) 직쇄 또는 분지쇄 알켄일 또는 알킨일, (C5-C7) 시클로알킬 치환 (C1-C6) 직쇄 또는 분지쇄 알킬, (C5-C7) 시클로알킬 치환 (C2-C6) 직쇄 또는 분지쇄 알켄일 또는 알킨일, (C5-C7) 시클로알켄일 치환 (C1-C6) 직쇄 또는 분지쇄 알킬, (C5-C7) 시클로알켄일 치환 (C2-C6) 직쇄 또는 분지쇄 알켄일 또는 알킨일, Ar 치환 (C1-C6) 직쇄 또는 분지쇄 알킬, 또는 Ar 치환 (C2-C6) 직쇄 또는 분지쇄 알켄일 또는 알킨일 중에서 선택되고,
상기 화합물에서 SO2에 직접 결합되는 것 이외에 D의 상기 알킬 사슬의 CH2기 중 어느 하나는 O, S, SO, SO2또는 NR로 임의로 치환되며,
R3는 (C1-C6)-직쇄 또는 분지쇄 알킬, Ar 치환-(C1-C6)-직쇄 또는 분지쇄 알킬, (C2-C6)-직쇄 또는 분지쇄 알켄일 또는 알킨일, 또는 Ar 치환-(C2-C6)-직쇄 또는 분지쇄 알켄일 또는 알킨일이고, R3의 상기 알킬, 알켄일 또는 알킨일 사슬의 CH2기 중 어느 하나는 O, S, S(O), S(O)2또는 N(R)로 임의로 치환되고, 질소에 결합된 CH2기를 제외한 R3의 상기 알킬, 알켄일 또는 알킨일 사슬의 CH2기 중 어느 하나는 C(O)로 임의로 치환되는데, 단, 화학식 II에서, n이 0이고, m이 1인 경우, R3의 알킬 사슬의 제2 CH2기는 C(O)로 치환되지 않는다.
본 명세서에 개시된 조성물은 본 발명의 화합물, 담체, 및 임의로 뉴런 성장 인자를 포함한다.
본 명세서에 개시된, 신경 성장을 자극하고 신경 변성을 예방하는 방법은 상기 화합물을 단독으로, 또는 신경 성장 인자와 조합하여 사용한다. 본 발명의 방법은 여러 가지 신경학적 질병과 물리적 외상에 의해 야기되는 신경 손상을 치료하거나 예방하는 데 유용하며, 체외 신경 재생에도 유용하다.
발명의 상세한 설명
본 발명자들은 FKBP에 결합하지 않는 뉴런 활성을 가지며, 다중 약물 내성 역전 효과를 갖지 않는 화합물의 다양한 속을 발견하였다. 이론에 얽매이고 싶지는 않지만, 본 명세서에 개시된 화합물은 세포질 Ca2+농도를 증가시킴으로써 그 뉴런 활성에 영향을 미친다. 이것은 신경 세포의 소포체에서 리아노딘 수용체 또는 이노시톨 1,4,5-트리포스페이트 수용체와 같은 칼슘 방출 채널과 직접 또는 간접적인 상호 작용에 의해 달성될 수 있다.
따라서, 한가지 실시 양태에 따르면, 본 발명은 신경 세포를,
a. 세포질 Ca2+농도를 증가시키거나 리아노딘 수용체에 결합하고;
b. FKBP에 결합하지 않으며;
c. MDR 역전 활성을 갖지 않는
화합물과 접촉시킴으로써 신경 성장을 자극하거나 신경 변성을 예방하는 방법을 제공한다.
관련된 실시 양태에 따르면, 본 발명은
a. 뉴런 활성을 가지며;
b. 세포질 Ca2+농도를 증가시키거나 리아노딘 수용체에 결합하고;
c. FKBP에 결합하지 않으며;
d. MDR 역전 활성을 갖지 않는
화합물을 제공한다.
본 명세서에 사용되는 표현 "세포질 Ca2+농도를 증가시키는"은 적당한 대조예와 비교했을 때 이러한 화합물의 존재 하에서 후술하는 단일 채널 기록 분석에서 기록된 채널 전류가 검출 가능한 증가를 하는 것을 의미한다. 대안으로, 본 명세서에 사용되는 표현 "세포질 Ca2+농도의 증가"는 본 명세서에 기재된 세포 분석에서의 형광 스펙트럼의 검출 가능한 이동을 의미한다.
본 명세서에 사용되는 표현 "리아노딘 수용체에 결합하는"은 본 발명의 화합물이 후술하는 분석에서 마이크로솜에 결합하는 것에 대하여 리아노딘과 특이적으로 경쟁하는 것을 의미한다.
본 명세서에 사용되는 표현 "FKBP에 결합하지 않는"은 본 발명의 화합물이 후술하는 로타마제 저해 활성 분석 중 하나 이상에서 10 μM 이상의 Ki를 나타내는 것을 의미한다.
본 명세서에 사용되는 표현 "MDR 역전 활성을 나타내지 않는"은 2.5 μM의 농도에서 본 발명의 화합물이 후술되는 MDR 분석의 하나 이상에서 7.0 미만, 바람직하게는 3.0 미만의 MDR 비를 갖는 것을 의미한다.
단일 채널 기록 실험은 본 발명의 화합물이 세포질 Ca2+농도의 필수적인 증가를 유발하는 지를 측정하는 데 유용하다. 이들 실험은 본 명세서에서 참고 인용하는 카프탄(E.Kaftan) 등의 문헌[Circulation Research, 78, pp. 990-997 (1996)]에 기재된 바와 같이 수행한다. 단일 채널 기록은 CsCl 접합에 의해 용액과 접촉하는 한 쌍의 Ag/AgCl 전극을 갖춘 전압 클램프 조건 하에서 수행한다. 소포를 시스형 챔버에 첨가하고, 포스파티딜에탄올아민/포스파티딜콜린[3:1, 데칸 중의 30 mg/ml, 아반티 극성 지질(Avanti Polar Lipid)]으로 구성된 평면 지질 이층과 융합시킨다. 트랜스형 챔버는 250 mM HEPES와 53 mM Ba(OH)2를 함유하고(pH 7.35); 시스형 챔버는 250 mM HEPES-Tris를 함유한다(pH 7.35). 메탄올에 용해된 화합물을 시스형 챔버에 첨가한다. 채널 전류는 이층 클램프 증폭기[BC-525A, 워너 인스트러먼츠(Warner Instruments)]를 사용하여 증폭하고, VHS 테이프[다겐 코포레이션(Dagen Corp.)]에 기록한다. 데이타를 8극 베셀 필터[프리퀀시 디바이시즈(Frequency Devices)]로 500 Hz로 필터링하고, 2 kHz에서 디지탈화하여 퍼스널 컴퓨터로 전송한 다음, pClamp 버젼 6.0[액손 인스트러먼츠(Axon Instruments)]으로 분석한다. 단일 채널 기록은 각각의 화합물 조건에 대해 3회 이상 수행한다.
리아노딘 결합은 테스트 화합물의 부재 또는 존재 하에서 36 mM 트리스(pH 7.2)와 50 mM KCl을 함유하는 완충액에서3H-리아노딘으로 마이크로솜 단백질을 배양함으로써 측정할 수 있다. 최대 결합에 대한 대조예는 0.72 mM ATP와 36 μM CaCl2의 존재 하에서 수행하였다. 비특이적인 결합은 25 μM 비표지된 리아노딘의 존재 하에서 측정하였다. 결합 반응물은 2 시간 동안 실온에서 배양한 다음, 15 분 동안 30,000 ×g로 원심 분리하였다. 펠렛을 용해시키고, 방사능도를 신틸레이션 계수하여 측정하였다.
대안으로, 세포로의 세포질 Ca2+의 유입은 형광에 의해 수행할 수 있다. 예를 들면, 뉴런 세포를 칼슘 함유 완충액에서 NGF와 칼슘 결합 형광 염료, 예컨대 Fura-2로 배양할 수 있다. 본 발명의 테스트 화합물의 첨가 전후에 세포를 연속적으로 영상화한다. 그 다음, 화합물의 첨가 전후의 형광 강도차를 340 nm 및 380 nm에서의 형광 유니트의 정량으로서 도시한다.
10 μM 이상의 Ki로 FKBP12에 결합하였는 지를 확인하기 위한 본 발명 화합물의 테스트는 이 분야에 공지된 몇가지 분석을 이용하여 달성할 수 있다. 특히, 이들 화합물은 로타마제를 저해할 수 있는 능력(또는 그것의 결핍)에 대해 분석할 수 있다. FKBP12 로타마제 활성의 저해를 측정하는 분석의 예로는 인공 기질(-N-숙신일-Ala-Ala-Pro-Phe-p-니트로아닐리드-)의 이성화를 분광 광도계로 수행하는 분석이 있다[하딩(M. W. Harding) 등, Nature, 341, pp. 758-60 (1989); 시키에르카(J. J. Siekierka) 등, Nature, 341, pp. 755-57 (1989); 및 박(S. T. Park) 등, J. Biol. Chem., 267, pp. 3316-24 (1992)]. 이 분석은 시스형의 기질, FKBP12, 테스트하고자 하는 화합물 및 키모트립신을 포함한다. 키모트립신은 시스형이 아닌, 기질의 트랜스형으로부터 p-니트로아닐리드를 분열시킬 수 있다. p-니트로아닐리드의 방출을 측정한다.
다른 FKBP 결합 분석은 보고된 리간드로서 표지된 FK-506을 사용하는 경쟁적 LH20 결합 분석을 포함한다. 이들은 하딩(M. W. Harding) 등의 문헌[Nature, 341, pp. 758-60 (1989)] 및 시키에르카(J. J. Siekierka) 등의 문헌[Nature, 341, pp. 755-57 (1989)]에 기재되어 있다.
본 발명에 따른 화합물의 필수 MDR 비가 7.0 이하인 지를 측정하기 위하여, 본 명세서에서 참고 인용하는 미국 특허 제5,543,423호, 제5,717,092호, 제5,726,184호 또는 제5,744,485호에 기재된 분석 중 어떠한 것이라도 이용할 수 있다.
특히, 특정 약제에 내성인 것으로 알려진 세포주가 사용된다. 이들 세포주는 L1210, P388D, HL60 및 MCF7 세포주를 포함하며, 이들로 한정되는 것은 아니다. 대안으로, 내성 세포주를 개발할 수 있다. 세포주를 내성인 약제에 노출시키거나, 테스트 화합물에 노출시킨 후, 세포 생존 가능성을 측정하여 테스트 화합물의 존재 하에 그 약제에 노출된 세포의 생존 가능성과 비교한다("MDR 비").
한 실시 양태에 따르면, 본 발명은 하기 화학식의 화합물과 이것의 약학적으로 허용 가능한 유도체를 제공한다:
상기 식에서,
A와 B는 독립적으로, 수소, Ar, (C1-C6)-직쇄 또는 분지쇄 알킬, (C2-C6)-직쇄 또는 분지쇄 알켄일 또는 알킨일, (C5-C7)-시클로알킬 치환-(C1-C6)-직쇄 또는 분지쇄 알킬, (C5-C7)-시클로알킬 치환-(C2-C6)-직쇄 또는 분지쇄 알켄일 또는 알킨일, (C5-C7)-시클로알켄일 치환-(C1-C6)-직쇄 또는 분지쇄 알킬, (C5-C7)-시클로알켄일 치환-(C2-C6)-직쇄 또는 분지쇄 알켄일 또는 알킨일, Ar 치환-(C1-C6)-직쇄 또는 분지쇄 알킬 또는 Ar 치환-(C2-C6)-직쇄 또는 분지쇄 알켄일 또는 알킨일 중에서 선택되며, A 또는 B 중의 상기 알킨일, 알켄일 또는 알킬 사슬의 CH2기 중 어느 하나는 임의로 O, S, S(O), S(O)2또는 N(R)로 치환되고,
R은 수소, (C1-C6)-직쇄 또는 분지쇄 알킬 또는 (C2-C6)-직쇄 또는 분지쇄 알켄일 또는 알킨일 중에서 선택되며,
Ar은 페닐, 1-나프틸, 2-나프틸, 인덴일, 아줄렌일, 플루오렌일, 안트라센일, 2-푸릴, 3-푸릴, 2-티에닐, 3-티에닐, 2-피리딜, 3-피리딜, 4-피리딜, 피롤릴, 옥사졸릴, 티아졸릴, 이미다졸릴, 피락솔릴, 2-피라졸린일, 피라졸리딘일, 이속사졸릴, 이소티아졸릴, 1,2,3-옥사디아졸릴, 1,2,3-트리아졸릴, 1,2,3-티아디아졸릴, 1,3,4-티아디아졸릴, 1,2,4-트리아졸릴, 1,2,4-옥사디아졸릴, 1,2,4-티아디아졸릴, 벤족사졸릴, 피리다진일, 피리미딘일, 피라진일, 1,3,5-트리아진일, 1,3,5-트리티아닐, 인돌리진일, 인돌릴, 이소인돌릴, 3H-인돌릴, 인돌린일, 벤조[b]푸란일, 벤조[b]티오펜일, 1H-인다졸릴, 벤즈이미다졸릴, 벤즈티아졸릴, 푸린일, 4H-퀴놀리진일, 퀴놀린일, 1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린일, 이소퀴놀린일, 1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린일, 신놀린일, 프탈라진일, 퀴나졸린일, 퀴녹살린일, 1,8-나프티리딘일, 페리딘일, 카르바졸릴, 아크리딘일, 페나진일, 페노티아진일 또는 페녹사진일 또는 다른 화학적으로 적합한 단환, 이환 또는 삼환 고리계(여기서, 각각의 고리는 5 내지 7 개의 고리 원자로 구성되며, 각각의 고리는 N, N(R), O, S, S(O) 또는 S(O)2중에서 독립적으로 선택되는 0 내지 3 개의 이종 원자를 포함한다) 중에서 선택되고,
각각의 Ar은 할로겐, 히드록실, 니트로, -SO3H, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, (C1-C6)-직쇄 또는 분지쇄 알킬, (C2-C6)-직쇄 또는 분지쇄 알켄일, O-[(C1-C6)-직쇄 또는 분지쇄 알킬], O-[(C2-C6)-직쇄 또는 분지쇄 알켄일], O-벤질, O-페닐, 1,2-메틸렌디옥시, -N(R1)(R2), 카르복실, N-(C1-C5-직쇄 또는 분지쇄 알킬 또는 C2-C5-직쇄 또는 분지쇄 알켄일)카르복사미드, N,N-디-(C1-C5-직쇄 또는 분지쇄 알킬 또는 C2-C5-직쇄 또는 분지쇄 알켄일)카르복사미드, N-(C1-C5-직쇄 또는 분지쇄 알킬 또는 C2-C5-직쇄 또는 분지쇄 알켄일)술폰아미드, N,N-디-(C1-C5-직쇄 또는 분지쇄 알킬 또는 C2-C5-직쇄 또는 분지쇄 알켄일)술폰아미드, 모르폴린일, 피페리딘일, O-Z, CH2-(CH2)q-Z, O-(CH2)q-Z, (CH2)q-Z-O-Z 또는 CH=CH-Z 중에서 독립적으로 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 임의로 치환되며,
R1및 R2는 (C1-C6)-직쇄 또는 분지쇄 알킬, (C2-C6)-직쇄 또는 분지쇄 알켄일 또는 알킨일, 수소 또는 벤질 중에서 독립적으로 선택되거나, R1과 R2는 질소 원자와 함께 결합하여 5-7원 이종환을 형성하고,
Z는 4-메톡시페닐, 2-피리딜, 3-피리딜, 4-피리딜, 피라질, 퀴놀릴, 3,5-디메틸이속사졸릴, 이속사졸릴, 2-메틸티아졸릴, 티아졸릴, 2-티에닐, 3-티에닐 또는 피리미딜 중에서 선택되며,
q는 0, 1 또는 2이고,
X는 N, O 또는 C(R)이며,
X가 N 또는 C(R)인 경우, Y는 수소, Ar, (C1-C6)-직쇄 또는 분지쇄 알킬, (C2-C6)-직쇄 또는 분지쇄 알켄일 또는 알킨일, (C5-C7)-시클로알킬 치환-(C1-C6)-직쇄 또는 분지쇄 알킬, (C5-C7)-시클로알킬 치환-(C2-C6)-직쇄 또는 분지쇄 알켄일 또는 알킨일, (C5-C7)-시클로알켄일 치환-(C1-C6)-직쇄 또는 분지쇄 알킬, (C5-C7)-시클로알켄일 치환-(C2-C6)-직쇄 또는 분지쇄 알켄일 또는 알킨일, Ar 치환-(C1-C6)-직쇄 또는 분지쇄 알킬, 또는 Ar 치환-(C2-C6)-직쇄 또는 분지쇄 알켄일 또는 알킨일 중에서 선택되고,
X가 O인 경우, Y는 비공유 전자쌍이며,
K는 (C1-C6)-직쇄 또는 분지쇄 알킬, Ar 치환-(C1-C6)-직쇄 또는 분지쇄 알킬, (C2-C6)-직쇄 또는 분지쇄 알켄일 또는 알킨일, Ar 치환-(C2-C6)-직쇄 또는 분지쇄 알켄일 또는 알킨일, 또는 시클로헥실메틸 중에서 선택되고, K 중의 상기 알킬, 알켄일 또는 알킨일 사슬의 CH2기 중 어느 하나는 O, S, S(O), S(O)2또는 N(R)로 임의로 치환되며,
n은 0, 1 또는 2이고,
J는 수소, (C1-C6)-직쇄 또는 분지쇄 알킬, (C2-C6)-직쇄 또는 분지쇄 알케닐 또는 알킨일, Ar 치환-(C1-C6)-직쇄 또는 분지쇄 알킬, Ar 치환-(C2-C6)-직쇄 또는 분지쇄 알켄일 또는 알킨일, 또는 시클로헥실메틸 중에서 선택되며,
D는 Ar, (C1-C6) 직쇄 또는 분지쇄 알킬, (C2-C6) 직쇄 또는 분지쇄 알켄일 또는 알킨일, (C5-C7) 시클로알킬 치환 (C1-C6) 직쇄 또는 분지쇄 알킬, (C5-C7) 시클로알킬 치환 (C2-C6) 직쇄 또는 분지쇄 알켄일 또는 알킨일, (C5-C7) 시클로알켄일 치환 (C1-C6) 직쇄 또는 분지쇄 알킬, (C5-C7) 시클로알켄일 치환 (C2-C6) 직쇄 또는 분지쇄 알켄일 또는 알킨일, Ar 치환 (C1-C6) 직쇄 또는 분지쇄 알킬, 또는 Ar 치환 (C2-C6) 직쇄 또는 분지쇄 알켄일 또는 알킨일 중에서 선택되고, 상기 화합물에서 SO2에 직접 결합되는 것 이외의 D의 상기 알킬 사슬의 CH2기 중 어느 하나는 O, S, SO, SO2또는 NR로 임의로 치환된다.
화학식 I의 한가지 바람직한 실시 양태에서, A와 B가 동시에 수소는 아니다. A 또는 B 중 하나 이상이 Ar(그 자체로 치환되거나 비치환됨)로 말단 치환된 (C1-C6) 직쇄 알킬이 보다 바람직하다. A 또는 B 중 하나 이상이 피리딘(그 자체로 치환되거나 비치환됨)으로 말단 치환된 (C1-C6) 직쇄 알킬이 더 바람직하다.
화학식 I의 다른 바람직한 실시 양태에 따르면, X는 질소 또는 산소이다.
화학식 I의 다른 바람직한 실시 양태에서, J는 (C1-C3)-직쇄 알킬이다.
화학식 I의 또 다른 바람직한 실시 양태에 따르면, K는 Ar 치환 (C1-C3)-직쇄 알킬이다. K가 비치환 페닐로 말단 치환된 (C1-C3)-직쇄 알킬이 보다 바람직하다.
화학식 I의 다른 바람직한 실시 양태에 따르면, D는 (C1-C6) 직쇄 또는 분지쇄 알킬, Ar, Ar 치환 (C1-C6) 직쇄 또는 분지쇄 알킬, Ar 치환 (C2-C6) 직쇄 또는 분지쇄 알켄일 또는 알킨일, 또는 -CH2-S(O)2-(C1-C4) 직쇄 또는 분지쇄 알킬 중에서 선택된다.
D는 아미노페닐, 니트로페닐, 이소프로필, 벤질, 플루오로페닐, 시아노페닐, 메톡시페닐, 디메톡시페닐, 메틸술포닐메틸, 에틸렌페닐, 디니트로아닐리노페닐, N,N-디메틸아미노페닐아조페닐, N,N-디메틸아미노나프틸 또는 아세트아미도페닐 중에서 선택되는 것이 보다 바람직하다.
D는 4-아미노페닐, 2-니트로페닐, 메틸술포닐메틸, 벤질, 에틸렌페닐, 4-플루오로페닐, 4-시아노페닐, 3,4-디메톡시페닐, 4-메톡시페닐, 4-(2,4-디니트로아닐리노)페닐, 4-((4-(N,N-디메틸아미노)페닐)아조)페닐, 5-(N,N-디메틸아미노)나프틸 또는 4-아세트아미도페닐 중에서 선택되는 것이 가장 바람직하다.
다른 바람직한 실시 양태에 따르면, Y는 메틸이다.
다른 바람직한 실시 양태에서 n은 0이다.
다른 실시 양태에 따르면, 본 발명은 하기 화학식으로 표시되는 화합물과 이것의 약학적으로 허용 가능한 유도체를 제공한다:
상기 식에서, A, B, Y, D, n 및 이들의 하위 성분은 앞에서 정의한 바와 같으며,
m은 0, 1 또는 2이고,
n + m은 4, 미만 0 이상이며,
화학식 II 내에 표시된 고리는 포화, 부분 불포화 또는 불포화된 것이고,
화학식 II 내의 고리 중의 1 내지 2 개의 탄소 원자는 O, S, S(O), S(O)2또는 NR 중에서 독립적으로 선택되는 이종 원자로 임의로 치환되며,
화학식 II 내의 상기 고리는 임의로 벤조 융합된다.
화학식 II에서, n은 0이고, m은 2이며, 상기 고리는 완전히 포화되는 것이 바람직하다.
화학식 II의 다른 바람직한 실시 양태에 따르면, 상기 고리 중의 한 개의 탄소는 O, S, SO 또는 SO2중에서 선택되는 이종 원자로 임의로 치환된다.
화학식 II의 화합물 중에서 개개의 성분에 대한 바람직한 실시 양태는 화학식 I의 화합물에 대해 전술한 것과 동일하다.
화학식 I 및 II의 가장 바람직한 화합물은 하기 표 1 및 표 2에 예시한다.
본 발명에 따른 다른 실시 양태에 따르면, 본 발명은 하기 화학식으로 표시되는 화합물과 이것의 약학적으로 허용 가능한 유도체를 제공한다:
상기 식에서,
A, B, X, Y, K, J, n 및 이들의 하위 성분은 화학식 I의 화합물에 대해서 앞에서 정의한 바와 같으며,
R3은 (C1-C6)-직쇄 또는 분지쇄 알킬, Ar 치환-(C1-C6)-직쇄 또는 분지쇄 알킬, (C2-C6)-직쇄 또는 분지쇄 알켄일 또는 알킨일, 또는 Ar 치환-(C2-C6)-직쇄 또는 분지쇄 알켄일 또는 알킨일이고, R3의 상기 알킬, 알켄일 또는 알킨일 사슬의 CH2기 중 어느 하나는 O, S, S(O), S(O)2또는 N(R)로 임의로 치환되며, 질소에 결합된 CH2기를 제외한 R3의 상기 알킬, 알켄일 또는 알킨일의 CH2기 중 어느 하나는 C(O)로 임의로 치환된다.
다른 실시 양태에 따르면, 본 발명은 하기 화학식으로 표시되는 화합물과 이것의 약학적으로 허용 가능한 유도체를 제공한다:
A, B, X, Y, n, m 및 이들의 하위 성분은 화학식 II의 화합물에 대해서 정의한 바와 같으며,
R3는 화학식 III의 화합물에 대해서 정의한 바와 같으며, 단, 화학식 IV에서, n이 0이고, m이 1인 경우에 R3의 알킬, 알켄일 또는 알킨일 사슬 중의 제2 CH2기는 C(O)로 치환되지 않는다.
표현 "R3의 알킬 사슬 중의 제2 CH2기"는 질소에 결합된 CH2기에 직접 결합된 CH2기를 말한다(하기 화학식에서 굵은 글씨로 나타냄):
화학식 III 및 화학식 IV의 화합물에서, A 또는 B 중 하나 이상이 Ar 치환 (C1-C6)-알킬 사슬인 것이 바람직하다. A 또는 B 중 하나 이상이 페닐 또는 피리딘일로 말단 치환된 (C1-C6)-알킬 사슬인 경우가 보다 바람직하다.
다른 바람직한 실시 양태에 따르면, 화학식 III 또는 화학식 IV의 화합물에서, X는 N 또는 O이다.
또 다른 바람직한 실시 양태에 따르면, 화학식 III의 화합물에서, K는 Ar 치환 알킬, 알켄일 또는 알킨일이다. K가 벤질인 것이 보다 바람직하다.
다른 바람직한 실시 양태에 따르면, 화학식 III의 화합물에서, J는 수소 또는 알킬, 바람직하게는 메틸이다.
화학식 III 및 화학식 IV의 화합물에서, R3은 수소, (C1-C6)-알킬, 피리딜로 말단 치환된 (C1-C6) 알킬, 또는 3,4,5-트리메톡시벤조일메틸이 바람직하다.
화학식 III의 바람직한 실시 양태에서, n은 0이다.
바람직한 실시 양태에서, 화학식 IV 내의 표시된 고리는 완전히 포화된 것이다.
화학식 IV의 화합물의 다른 바람직한 실시 양태에서, m + n은 1 또는 2이다. n이 0이고, m이 1 또는 2인 경우가 보다 바람직하다. n이 0이고, m이 2인 것이 가장 바람직하다.
화학식 III과 화학식 IV의 가장 바람직한 화합물은 하기 표에 예시하며, 또한 실시예에서 설명한다.
본 발명은 화학식 I 내지 화학식 IV의 화합물의 모든 광학적 이성체 및 라세미 이성체, 뿐만 아니라 이들의 약학적으로 허용 가능한 유도체도 포함한다.
본 명세서에 사용되는 표현 "약학적으로 허용 가능한 유도체"는 뉴런 활성을 특징으로 하는 본 발명의 화합물 또는 환자에게 투여시, 본 발명의 화합물을 (직접 또는 간접적으로) 제공할 수 있는 어떤 다른 화합물의 어떤 약학적으로 허용 가능한 염, 에스테르, 프로드러그, 또는 이러한 에스테르 또는 프로드러그의 염, 또는 이들의 대사물 또는 잔류물을 의미한다.
놀랍고도 예상외로, 본 발명의 화학식 I 내지 화학식 IV의 화합물은 FKBP에 결합하지 않고, 그 로타마제 활성을 저해하지 않으며, 면역 억제성이 아니다. 더욱이, 본 발명의 화합물은 다중 약물 내성을 역전시키는 것으로 알려진 화합물과 어떤 구조적인 유사점이 있지만(미국 특허, 제5,543,423호, WO 95/26337호 및 WO 94/07858호 참조), 본 발명의 화합물은 MDR에 대해 활성을 갖지 않는 것으로 보인다. 따라서, 유리하게도, 본 발명에 개시된 화합물은 구조적으로 유사한 화합물에 의해 영향을 받는 것으로 알려진 다른 경로를 간섭하지 않으면서 뉴런 활성을 가진다.
본 발명의 화합물의 신경 성장 활성은 이 분야에 공지된 몇가지 세포 배양 분석을 이용하여 초기에 분석할 수 있다. 예를 들면, 본 발명의 화합물은 라이언스 등의 문헌[PNAS, 91, pp. 3191-3195 (1994)]에 기재된 바와 같이, 크롬 친화성 세포종 PC12 세포를 사용하는 신경 돌기 성장 분석으로 테스트할 수 있다. SH-SY5Y 사람 신경 아세포종 세포에 대해 유사한 분석을 수행할 수 있다. 대안으로, 미국 특허 제5,614,547호 또는 해밀턴(G. S. Hamilton) 등의 문헌[Bioorg. Med. Chem. Lett., (1997)] 및 본 명세서에서 참고 인용하는 문헌에 기재된 병아리 배근 신경절 분석을 이용할 수도 있다.
또한, 본 발명의 화합물은 파킨슨 병의 마우스 모델[슈타이너(J. P. Steiner) 등, Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 94, pp. 2019-23 (1997), 미국 특허 제5,721,256호] 또는 하기 래트 내 외과적 좌골 신경 좌상을 이용하여 체내 신경 성장 활성에 대해 분석할 수도 있다.
다른 실시 양태에 따르면, 본 발명은 화학식 I 내지 화학식 IV 중 어느 화합물과 약학적으로 허용 가능한 담체를 포함하는 조성물을 제공한다. 본 발명의 조성물은 포유류에 투여하기 위해 조제하는 것이 바람직하다(즉, 약학적 조성물).
본 발명의 화합물의 약학적으로 허용 가능한 염이 이들 조성물에 사용되는 경우, 이들 염은 무기 또는 유기 산 및 염기로부터 유도되는 것이 바람직하다. 이러한 산 염 중에는 아세트산염, 아디프산염, 알긴산염, 아스파르트산염, 벤조산염, 벤젠술폰산염, 중황산염, 부티르산염, 시트르산염, 캄포르산염, 캄포르술폰산염, 시클로펜탄프로피온산염, 디글루콘산염, 도데실술폰산염, 에탄술폰산염, 포름산염, 푸마르산염, 글루코헵탄산염, 글리세로인산염, 글리콜산염, 헤미황산염, 헵탄산염, 헥산산염, 염산염, 브롬산염, 요오드산염, 2-히드록시에탄술폰산염, 락트산염, 말레산염, 말론산염, 메탄술폰산염, 2-나프탈렌술폰산염, 니코틴산염, 질산염, 옥살산염, 팔모산염, 펙틴산염, 과황산염, 3-페닐프로피온산염, 인산염, 피크르산염, 피발산염, 프로피온산염, 살리실산염, 숙신산염, 황산염, 타르타르산염, 티오시안산염, 토실산염 및 운데칸산염이 있다. 옥살산과 같은 다른 산은 그 자체로는 약학적으로 허용 가능하지 않지만, 본 발명의 화합물과 그 약학적으로 허용 가능한 산 부가염을 제조하는 데 있어 중간체로서 유용한 염의 제조에 사용할 수도 있다.
염기 염으로는 암모늄염, 알칼리 금속염, 예컨대 나트륨염 및 칼륨염, 알칼리토 금속염, 예컨대 칼슘염 및 마그네슘염, 유기 염기의 염, 예컨대 디시클로헥실아민염, N-메틸-D-글루카민 및 아미노산의 염, 예컨대 아르기닌, 리신 및 N-(C1-4알킬)4 +염이 있다.
또한, 염기성 질소 함유 기는 할로겐화 저급 알킬, 예컨대 염화, 브롬화 및 요오드화메틸, 에틸, 프로필 및 부틸; 황산디알킬, 예컨대 황산디메틸, 디에틸, 디부틸 및 디아밀; 장쇄 할로겐화물, 에컨대 염화, 브롬화 및 요오드화데실, 라우릴, 미리스틸 및 스테아릴; 할로겐화아랄킬, 예컨대 브롬화벤질 및 페네틸 등과 같은 제제로 4차화할 수 있다. 이로써 수용성 또는 유용성 또는 분산성 생성물이 얻어진다.
본 발명의 조성물과 방법에 사용되는 화합물은 적당한 작용기를 부착시켜서 선택적인 생물학적 성질을 향상시키도록 변성시킬 수 있다. 이러한 변성은 이 분야에 알려져 있으며, 소정의 생물학적 시스템(예컨대, 혈액, 림프계, 중추 신경계)으로의 생물학적 침투를 증가시키는 변성, 경구 이용 가능성을 증가시키는 변성, 주사 투여를 할 수 있도록 용해도를 증가시키는 변성, 대사를 변경시키는 변성 및 분비율을 변경시키는 변성이 있다.
이들 약학적 조성물에 사용될 수 있는 약학적으로 허용 가능한 담체로는 이온 교환기, 알루미나, 스테아르산알루미늄, 레시틴, 자기 유화 약물 전달 시스템(SEDDS), 예컨대 dα-토코페롤, 폴리에틸렌글리콜 1000 숙시네이트 또는 TPGS, 약학적 투약 형태로 사용되는 계면 활성제, 예컨대 트윈스 또는 다른 유사한 중합체 전달 매트릭스, 혈청 단백질, 예컨대 사람 혈청 알부민, 젤라틴, 완충 물질, 예컨대 인산염, 글리신, 소르브산, 소르브산칼륨, 포화 식물성 지방산의 부분 글리세리드 혼합물, 물, 염 또는 전해질, 예컨대 황산프로타민, 인산수소이나트륨, 인산수소칼륨, 염화나트륨, 아연염, 콜로이드 실리카, 삼규산마그네슘, 폴리비닐 피롤리돈, 폴리락트산, 폴리아세틱폴리글리콜산, 시트르산, 셀룰로스계 물질, 예컨대 HPC 및 HPMC, 폴리에틸렌 글리콜, 나트륨 카르복시메틸셀룰로스, 폴리아크릴레이트, 왁스, 폴리에틸렌-폴리옥시프로필렌-블록 폴리머, 폴리에틸렌 글리콜, 양모지가 있으며, 이들로 한정되는 것은 아니다. 시클로덱스트린, 예컨대 α-, β-, 및 γ-시클로덱스트린, 또는 화학적 변성 유도체, 예컨대 2- 및 3-히드록시프로필-β-시클로덱스트린을 비롯한 히드록시알킬시클로덱스트린, 또는 기타 가용화된 유도체들도 본 발명의 화합물의 전달성을 향상시키는 데 유리하게 사용할 수 있다.
다른 실시 양태에 따르면, 본 발명의 약학적 조성물은 향신경성 인자를 더 포함한다. 본 명세서에 사용되는 용어 "향신경성 인자"는 신경 조직의 성장 또는 증식을 자극할 수 있는 화합물을 말한다. 본 명세서에 사용하는 용어 "향신경성 인자"는 본 명세서에 기재된 화합물은 제외한다.
다수의 향신경성 인자가 이 분야에서 확인되었으며, 이들 인자 중 어떠한 것도 본 발명의 조성물에 사용할 수 있다. 이들 향신경성 인자에는 신경 성장 인자(NGF), 인슐린 성장 인자(IGF-1) 및 그 활성 절두형 유도체, 예컨대 gIGF-1, 산성 및 염기성 섬유 아세포 성장 인자(각기, aFGF 및 bFGF), 혈소판 유도 성장 인자(PDGF), 뇌 유도 향신경성 인자(BDNF), 모양체 향신경성 인자(CNTF), 신경교 세포주 유도 향신경성 인자(GDNF), 뉴로트로핀-3(NT-3), 뉴로트로핀 4/5(NT-4/5), 또는 WO 97/36869호, WO 96/41609호, WO 97/16190호, WO 96/40633호, WO 97/18828호, WO 96/40140호 또는 WO 98/13355호에 기재된 화합물 중 임의의 것이 포함되며, 이들로 한정되는 것은 아니다. 본 발명의 조성물에 가장 바람직한 향신경성 인자는 NGF이다.
본 발명의 조성물은 경구, 비경구, 흡입 분무, 국소, 장내, 비강내, 구강내, 질내 또는 이식된 저장소에 의해 투여할 수 있다. 본 명세서에서 사용하는 용어 "비경구"는 피하, 정맥내, 근육내, 관절내, 활액내, 장내, 동맥내, 간내, 병소내 및 두개내 주사 또는 주입 기술을 포함한다. 조성물은 경구, 복강내 또는 정맥내 투여하는 것이 바람직하다.
본 발명의 약학적 조성물은 통상의 비독성의 약학적으로 허용 가능한 담체, 보조제 또는 비히클을 포함할 수 있다. 어떤 경우에서는, 제제의 pH를 약학적으로 허용 가능한 산, 염기 또는 완충액으로 조정하여 조제된 화합물 또는 그 전달 형태의 안정성을 향상시킬 수 있다.
본 발명의 조성물의 멸균 주사 형태는 수성 현탁액 또는 유성 현탁액일 수 있다. 이들 현탁액은 적당한 분산제 또는 습윤제 및 현탁제를 사용하여 이 분야에 공지된 기술에 따라서 조제할 수 있다. 멸균 주사용 제제는 비독성의 비경구적으로 허용 가능한 희석제 또는 용매 중의 멸균 주사용 용액 또는 현탁액일 수도 있으며, 예를 들면 1,3-부탄디올 중의 용액이 있다. 사용할 수 있는 허용 가능한 비히클 및 용매로는 물, 링거액 및 등장 염화나트륨 용액이 있다. 또한, 멸균 고정유가 용매 또는 현탁 매질로서 통상 사용된다. 이 목적을 위하여, 합성 모노 또는 디글리세리드를 비롯한 임의의 순한 고정유를 사용할 수도 있다. 올리브유 또는 피마자유와 같은 천연의 약학적으로 허용 가능한 오일과 마찬가지로 올레산과 그 글리세리드 유도체와 같은 지방산도 주사용 제제, 특히 폴리옥시에틸레이트형 제제에 유용하다. 이들 오일 용액 또는 현탁액도 장쇄 알코올 희석제 또는 분산제, 예컨대 Ph. Helv 또는 유사한 알코올을 함유할 수도 있다.
본 발명의 약학적 조성물은 캡슐, 정제, 수성 현탁액 또는 용액을 비롯한 임의의 경구적으로 허용 가능한 투약 형태로 경구 투여할 수 있으며, 이들로 한정되는 것은 아니다. 경구용 정제의 경우, 통상 사용되는 담체로는 락토스, 옥수수 전분, 인산이칼슘 및 미세결정형 셀룰로스(아비셀)가 있다. 스테아르산마그네슘 및 활석과 같은 윤활제도 통상 첨가된다. 캡슐 형태로 경구 투여하기 위한 유용한 희석제로는 락토스, 건조 옥수수 전분 및 TPGS, 뿐만 아니라 정제에 사용되는 기타 희석제가 있다. 연질 젤라틴 캡슐 형태(본 발명의 화합물의 현탁액 또는 용액으로 충전됨)로 경구 투여하기 위한 유용한 희석제로는 PEG400, TPGS, 폴리에틸렌 글리콜, 라브라솔(Labrasol), 겔루시르(Gelucire), 트란스쿠톨(Transcutol), PVP 및 아세트산칼륨이 있다. 수성 현탁액을 경구 투여하는 경우, 활성 성분을 유화제 및 현탁제, 예컨대 나트륨 CMC, 메틸 셀룰로스, 펙틴 및 젤라틴과 배합한다. 필요에 따라서, 어떤 감미제 및/또는 향미제 및/또는 착색제를 첨가할 수도 있다.
대안으로, 본 발명의 약학적 조성물은 장내 투여를 위한 좌약 형태로 투여할 수 있다. 이들은 제제를, 실온에서는 고체이지만 장내 온도에서는 액체이어서 장에서 용융되어 약물을 방출하는 적당한 비자극성 부형제와 혼합함으로써 제조할 수 있다. 이러한 재료로는 코코아 버터, 밀랍, 젤라틴, 글리세린 및 폴리에틸렌 글리콜이 있다.
또한, 본 발명의 약학적 조성물은 특히, 눈, 피부 또는 하부 장관을 비롯하여, 치료 표적이 국소 적용에 의해 용이하게 접근할 수 있는 부위 또는 기관인 경우, 국소 투여할 수도 있다. 이들 부위 또는 기관 각각에 대해 적당한 국소 제제는 용이하게 제조할 수 있다.
하부 장관용 국소 적용은 장용 좌약 제제(상기 참조) 또는 적당한 관장 제제로 수행할 수 있다. 국소 경피 패치도 사용할 수 있다.
국소 적용을 위한 약학적 조성물은 하나 이상의 담체에 현탁되거나 용해된 활성 성분을 함유하는 적당한 연고로 조제할 수 있다. 본 발명의 화합물의 국소 투여를 위한 담체로는 미네랄 오일, 액상 광유, 백색 광유, 프로필렌 글리콜, 폴리옥시에틸렌, 폴리옥시프로필렌 화합물, 유화 왁스, 스테아르산, 세틸 스테아레이트, 세틸 알코올, 라놀린, 수산화마그네슘, 카올린 및 물이 있으며, 이들로 한정되는 것은 아니다. 대안으로, 약학적 조성물은 하나 이상의 약학적으로 허용 가능한 담체에 현탁되거나 용해된 활성 성분을 함유하는 적당한 로션 또는 크림으로 조제할 수도 있다. 적당한 담체로는 미네랄 오일, 소르비탄 모노스테아레이트, 폴리소르베이트 60, 세틸 에스테르, 왁스, 세틸 알코올, 2-옥틸도데칸올, 벤질 알코올 및 물이 있으며, 이들로 한정되는 것은 아니다.
안과적 용도를 위한 약학적 조성물은 염화벤질알코늄과 같은 방부제의 존재 또는 부재 하에 등장제, pH 조절된 멸균 염수 중의 미세화 현탁액, 또는 바람직하게는 등장제, pH 조절된 멸균 염수 중의 용액으로 조제할 수 있다. 대안으로, 안과적 용도를 위한 약학적 조성물은 와셀린과 같은 연고로 조제할 수도 있다.
또한, 본 발명의 약학적 조성물은 점비 에어로졸 또는 흡입에 의해 투여할 수도 있다. 이러한 조성물은 약제 기술 분야에 널리 알려진 기술에 따라서 제조할 수 있으며, 벤질 알코올 또는 다른 적당한 방부제, 생체 이용 가능성을 향상시키기 위한 흡수 촉진제, 플루오로카본 및/또는 다른 통상의 가용화제 또는 분산제를 사용하여 염수 중의 용액으로 제조할 수 있다.
담체 물질과 배합하여 단일 투약 형태를 형성할 수 있는 화합물과 향신경성 인자의 양(향신경성 인자를 포함하는 조성물 중에서)은 치료 대상, 특정한 투여 방식에 따라서 다양하다. 바람직하게는, 본 발명의 조성물은 본 발명의 화합물의 0.01 내지 10 mg/kg 체중/일의 투여량이 투여될 수 있도록 조제해야 한다. 투여량은 0.1 내지 10 mg/kg 체중/일인 것이 보다 바람직하다.
향신경성 인자를 포함하는 이들 조성물에서, 이 향신경성 인자와 본 발명의 화합물은 상승 작용적으로 작용하여 신경 돌기 성장을 자극하거나 신경 변성을 예방한다. 그러므로, 이러한 조성물 내 향신경성 인자의 양은 단지 그 인자만을 이용하는 단일 요법에서 필요로 하는 양보다 적다. 이러한 조성물에서, 향신경성 인자의 0.01 내지 10 mg/kg 체중/일의 투여량을 투여할 수 있다.
또한, 어떤 특정한 환자에 대한 구체적인 투여량과 치료 요법은 사용된 특정 화합물의 활성, 연령, 체중, 총체적인 건강 상태, 성별, 식이요법, 투여 기간, 분비율, 약제 배합, 및 담당 의사의 판단과 치료하고자 하는 특정 질병의 중증도를 비롯한 여러 가지 인자에 좌우됨은 물론이다. 또한, 활성 성분의 양은 조성물 내의 특정 화합물과 향신경성 인자에 따른다.
다른 실시 양태에 따르면, 본 발명은 신경 돌기 성장과 신경 성장을 자극하는 방법과 신경 변성을 예방하는 방법을 제공한다. 이 실시 양태의 한가지 양태에서, 본 발명의 방법은 환자에서 신경 돌기 성장과 신경 성장을 자극하고 신경 변성을 예방하는 데 사용되며, 환자에게 본 발명의 화합물 중 어느 것과 약학적으로 허용 가능한 담체를 포함하는 약학적으로 허용 가능한 조성물을 투여함으로써 달성된다. 이들 방법에 사용되는 화합물의 양은 약 0.01 내지 10 mg/kg 체중/일이다.
이 방법은 매우 다양한 질병 또는 물리적 외상에 의해 야기되는 신경 손상을 치료하고 신경 변성을 예방하는 데 사용될 수 있다. 이들은 삼기성 신경통, 실인 신경통, 벨(Bell) 마비, 중증 근무력증, 근 위축증, 근육 손상, 진행성 근 위축, 진행성 구상 유전 형질 근 위축, 헤르니아, 열상 또는 탈출 무척추 디스크 증후군, 경부 척추증, 신경총 장애, 흉부 출구 파괴 증후군, 말초 신경병증, 예컨대 납, 답손, 진드기 또는 포르피린증에 의해 유발되는 질환, 기타 말초 마이엘린 장애, 알츠하이머병, 귈랑 바레(Gullain-Barre) 증후군, 파킨슨병 및 기타 파킨슨 증후군 장애, ALS, 다발성 경화증, 기타 중추 마이엘린 장애, 졸증 및 졸증 관련 빈혈, 신경 후두염, 기타 신경 변성 질환, 운동 신경 질환, 좌골 좌상, 당뇨와 관련된 신경병증, 척수 손상, 안면 신경 좌상 및 기타 외상, 화학 요법 유발 또는 기타 약물 유발 신경병증 및 헌팅턴병이 있으며, 이들로 한정되는 것은 아니다.
이 실시 양태의 다른 양태에서, 본 발명의 방법은 체외 신경 성장을 자극하는 데 사용된다. 이 양태를 위하여, 전술한 화합물 또는 조성물을 배지 내 신경 세포에 직접 적용할 수 있다. 본 발명의 이 양태는 체외 신경 재생에 유용하다.
대안의 실시 양태에 따르면, 신경 돌기 성장을 자극하거나 신경 변성을 예방하는 방법은 전술한 본 발명의 조성물에 함유된 것과 같은 향신경성 인자로 환자 또는 배지 내 체외 신경 세포를 치료하는 추가의 단계를 포함한다. 이 실시 양태는 환자에게 투여하는 경우, 본 발명의 화합물과 향신경성 제제를 단일 투약 형태, 또는 별도의 다중 투약 형태로 투여하는 단계를 포함한다. 별도의 투약 형태를 이용하는 경우, 이들을 동시에, 연속적으로 또는 서로에 대해 약 5 시간 미만의 시간 이내에 투여할 수 있다.
본 명세서에 기재한 본 발명이 보다 더 완전히 이해되도록 하기 위하여, 다음 실시예를 예시한다. 이들 실시예는 단지 예시적일 뿐이며, 어떠한 방식으로도 본 발명을 제한하려는 것은 결코 아니다.
일반적 방법
양성자 핵 자기 공명(1H NMR) 스펙트럼은 500 MHz에서 브루커(Bruker) AMX 500으로 기록하였다. 화학 이동은 Me4Si에 대하여 백만분율(ppm)로 기록하였다. 분석용 고성능 액체 크로마토그래피를 휴렛 팩커드(Hewlett-Packard) 1050 액체 크로마토그래피로 수행하였다.
실시예 1
N-(4-아미노벤젠술폰아미도)-(S)-피페리딘-2-카르복실산-2-((N-메틸)-2-피리딜에틸)아미드
N-(4-아미노벤젠술폰아미도)-(S)-피페리딘-2-카르복실산-2-((N-메틸)-2-피리딜에틸)아미드(화합물 1)의 합성에 대해 이하에 설명한다.
A. (S)-피페리딘-1,2-디카르복실산-1-(tert-부틸 에스테르)-2-((N-메틸)-2-피리딘일에틸)아미드.
염화메틸렌(50 ml) 중의 (S)-피페리딘-1,2-디카르복실산 1-tert-부틸에스테르(5.0 g, 21.8 mmol) 용액에 EDC(6.0 g, 191.71, 31.2 mmol)를 첨가한 후, 2-(2-메틸아미노에틸)피리딘(3.0 g, 22 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 주위 온도에서 24 시간 동안 교반하였다.
이 용액을 200 ml 에틸 아세테이트와 물(50 ml)로 희석하였다. pH가 12 내지 13에 도달할 때까지 2N NaOH를 첨가하여 수층을 염기성으로 만들었다. 분리한 유기물을 무수 MgSO4로 건조시키고, 감압 하에 농축하였다. 구배 용매 시스템으로서 1:99 메탄올/염화메틸렌, 이어서 2:98 메탄올/염화메틸렌 용액을 사용하여 중압 액체 크로마토그래피에 의해 미정제 생성물을 정제함으로써 무색 오일 상태의 표제 화합물 3.8 g(50% 수율)을 얻었다. TLC: Rf = 0.49(5:95 메탄올/염화메틸렌), 구조식과 일치하는 [1H]-NMR(CDCl3).
B. (S)-피페리딘-2-카르복실산-2-((N-메틸)-2-피리딜에틸)아미드.
106
염화메틸렌(25 ml) 중의 단계 A의 화합물(3.8 g, 10.9 mmol) 용액에 트리플루오로아세트산(10 ml, 130 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 주위 온도에서 2 시간 동안 교반하였다. 용액을 감압 하에 농축 건조시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트(200 ml)와 물(50 ml)에 용해시켰다. pH가 14 내지 15에 도달할 때까지 2N NaOH를 첨가하여 수층을 염기성으로 하였다.
분리된 유기물을 무수 MgSO4로 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 구배 용매 시스템으로서 1:99 메탄올/염화메틸렌, 이어서 1:10:90 NH4OH/메탄올/염화메틸렌 용액을 사용하여 중압 액체 크로마토그래피에 의해 미정제 생성물을 정제함으로써 무색 오일 상태의 표제 화합물 2.2 g(81% 수율)을 얻었다. TLC: Rf = 0.11(1:10:90 NH4OH/메탄올/염화메틸렌), HPLC: Rt = 5.22 min, 구조식과 일치하는 [1H]-NMR(CDCl3).
C. N-(4-니트로벤젠술폰아미도)-(S)-피페리딘-2-카르복실산-2-((N-메틸)-2-피리딜에틸)아미드.
염화메틸렌(5 ml) 중의 단계 B의 화합물(200 mg, 0.81 mmol) 용액에 트리에틸아민(2.0 ml, 101.19, 19.8 mmol)을 가한 후, 4-니트로벤젠술포닐클로라이드(260 mg, 1.22 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 주위 온도에서 24 시간 동안 교반하였다. 용액을 100 ml 에틸 아세테이트와 중탄산나트륨의 포화 용액(50 ml)으로 희석하였다. 분리된 유기물을 무수 MgSO4로 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 구배 용매 시스템으로서 염화메틸렌, 이어서 1:99 메탄올/염화메틸렌 용액을 사용하여 중압 액체 크로마토그래피에 의해 미정제 생성물을 정제함으로써 황색 오일 상태의 표제 화합물 273 mg(78% 수율)을 얻었다. TLC: Rf = 0.57(5:95 메탄올/염화메틸렌), 구조식과 일치하는 [1H]-NMR(CDCl3).
D. N-(4-아미노벤젠술폰아미도)-(S)-피페리딘-2-카르복실산-2-((N-메틸)-2-피리딜에틸)아미드(화합물 1).
에틸 아세테이트(10 ml)와 에탄올(10 ml) 중의 단계 C(273 mg, 0.63 mmol)로부터의 화합물 용액을 주위 온도 하에 10% 팔라듐/탄소 150 mg으로 처리하고, 약한 정압의 수소 하에 24 시간 동안 수소화시켰다. 혼합물을 여과하고, 진공 농축시킨 다음, 용매 시스템으로서 염화메틸렌, 2:98 메탄올/염화메틸렌 및 0.5:5:95 NH4OH/메탄올/염화메틸렌 용액을 순차적으로 사용하여 중압 액체 크로마토그래피에 의해 미정제 생성물을 정제함으로써 황색 오일 상태의 표제 화합물 102 mg(40% 수율)을 얻었다. TLC: Rf = 0.36(1:10:90 NH4OH/메탄올/염화메틸렌), HPLC: Rt = 6.86 min, 구조식과 일치하는 [1H]-NMR(CDCl3).
실시예 2
(S)-(N-메틸)-2-(메틸-(4-아미노벤젠술파닐아미도))-3-페닐-N-(2-(피리딘-2-일)에틸)프로피온아미드
(S)-(N-메틸)-2-(메틸-(4-아미노벤젠술파닐아미도))-3-페닐-N-(2-(피리딘-2-일)에틸)프로피온아미드(화합물 2)의 합성에 대해 이하에 설명한다.
A. (N-메틸)-2-(메틸-2-(tert-부틸옥시카르보닐)아미노-3-페닐-N-(3-피리딘-4-일)-프로필부틸 프로피온아미드.
염화메틸렌(50 ml) 중의 Boc-(N-메틸)페닐알라닌(5.0 g, 17.8 mmol) 용액에 EDC(6.0 g, 191.71, 31.2 mmol)을 첨가한 후, 2-(2-메틸아미노에틸)피리딘(2.5 g, 18.4 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 주위 온도에서 24 시간 동안 교반하였다. 용액을 200 ml 에틸 아세테이트와 물(50 ml)로 희석하였다. pH가 12에 도달할 때까지 2N NaOH를 첨가하여 수층을 염기성으로 만들었다. 분리된 유기물을 무수 MgSO4로 건조시키고, 감압 하에 농축하였다. 구배 용매 시스템으로서 1:99 메탄올/염화메틸렌, 이어서 2:98 메탄올/염화메틸렌 용액을 사용하여 중압 액체 크로마토그래피에 의해 미정제 생성물을 정제함으로써 무색 오일 상태의 표제 화합물 2.83 g(40% 수율)을 얻었다. TLC: Rf = 0.56(5:95 메탄올/염화메틸렌), 구조식과 일치하는 [1H]-NMR(CDCl3).
B. (N-메틸)-2-(메틸아미노)-3-페닐-N-(2-피리딘-2-일)에틸)프로피온아미드.
염화메틸렌(25 ml) 중의 단계 A의 화합물(2.83 g, 7.1 mmol)에 트리플루오로아세트산(10 ml, 130 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 주위 온도에서 2 시간 동안 교반하였다. 용액을 감압 하에 농축 건조시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트(200 ml)와 물(50 ml)에 용해시켰다. pH가 14 내지 15에 도달할 때까지 2N NaOH를 첨가하여 수층을 염기성으로 만들었다.
분리된 유기물을 무수 MgSO4로 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 구배 용매 시스템으로서 1:99 메탄올/염화메틸렌, 이어서 1:10:90 NH4OH/메탄올/염화메틸렌 용액을 사용하여 중압 액체 크로마토그래피에 의해 미정제 생성물을 정제함으로써 무색 오일 상태의 표제 화합물 1.53 g(75% 수율)을 얻었다. TLC: Rf = 0.70(1:10:90 NH4OH/메탄올/염화메틸렌), HPLC: Rt = 5.54 min, 구조식과 일치하는 [1H]-NMR(CDCl3).
C. (S)-(N-메틸)-2-(메틸-(4-니트로벤젠술파닐아미도))-3-페닐-N-(2-피리딘-2-일)에틸)프로피온아미드.
염화메틸렌(15 ml) 중의 단계 B의 화합물(300 mg, 1.05 mmol) 용액에 트리에틸아민(2.0 ml, 101.19, 19.8 mmol)을 첨가한 후, 4-니트로벤젠술포닐클로 라이드(330 mg, 1.56 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 주위 온도에서 24 시간 동안 교반하였다. 용액을 100 ml 에틸 아세테이트와 중탄산나트륨의 포화 용액(50 ml)으로 희석하였다. 분리된 유기물을 무수 MgSO4로 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 구배 용매 시스템으로서 염화메틸렌, 이어서 1:99 메탄올/염화메틸렌 용액을 사용 하여 중압 액체 크로마토그래피에 의해 미정제 생성물을 정제함으로써 황색 오일 상태의 표제 화합물 453 mg(89% 수율)을 얻었다. TLC: Rf = 0.63(5:95 메탄올/염화메틸렌), 구조식과 일치하는 [1H]-NMR(CDCl3).
D. (S)-(N-메틸)-2-(메틸-(4-아미노벤젠술파닐아미도))-3-페닐-N-(2-피리딘-2-일)에틸)프로피온아미드(화합물 2).
에틸 아세테이트(20 ml) 중의 단계 C로부터의 화합물(453 mg, 0.94 mmol) 용액을 주위 온도 하에 10% 팔라듐/탄소 150 mg으로 처리하고, 약한 정압의 수소 하에 24 시간 동안 수소화하였다. 혼합물을 여과하고, 진공 농축시킨 다음, 용매 시스템으로서 2:98 메탄올/염화메틸렌 및 0.5:5:95 NH4OH/메탄올/염화메틸렌 용액을 순차적으로 사용하여 중압 액체 크로마토그래피에 의해 미정제 생성물을 정제함으로써 황색 오일 상태의 표제 화합물 194 mg(46% 수율)을 얻었다. TLC: Rf = 0.46(1:10:90 NH4OH/메탄올/염화메틸렌), HPLC: Rt = 9.04 min, 구조식과 일치하는 [1H]-NMR(CDCl3).
실시예 3
N-(4-니트로벤젠술폰아미도)-(S)-피페리딘-2-카르복실산-((N-메틸)-3-(피리딘-3-일)프로필)아미드
N-(4-니트로벤젠술폰아미도)-(S)-피페리딘-2-카르복실산-((N-메틸)-3-(피리딘-3-일)프로필)아미드(화합물 3)의 합성에 대해 이하에 설명한다.
A. 3-(3-브로모프로필)-피리딘.
DMF(50 ml) 중의 3-피리딘프로판올(9.50 g, 69.3 mmol) 용액에 트리페닐포스핀(20.0 g, 76.2 mmol)을 첨가한 후, 브롬(5.4 ml, 104 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 주위 온도에서 48 시간 동안 교반하였다. 용액을 200 ml 물로 희석하고, pH가 12 내지 13에 도달할 때까지 2N NaOH를 첨가하여 수층을 염기성으로 만들었다. 이 유기물을 에틸 아세테이트(200 ml)에 용해시켰다. 분리된 유기물을 무수 MgSO4로 건조시키고, 감압 하에 농축하였다. 구배 용매 시스템으로서 염화메틸렌, 이어서 1:99 메탄올/염화메틸렌 용액을 사용하여 중압 액체 크로마토그래피에 의해 미정제 생성물을 정제함으로써 황색을 띤 오렌지색 오일 상태의 표제 화합물 11.8 g(85% 수율)을 얻었다. TLC: Rf = 0.8(3:97 메탄올/염화메틸렌), 구조식과 일치하는 [1H]-NMR(CDCl3).
B. N-메틸-3-(3-아미노프로필)-피리딘.
메탄올(50 ml) 중의 단계 A로부터의 화합물(11.8 g, 59 mmol) 용액을 N-메틸아민 가스로 포화될 때까지 10 내지 15 분 동안 버블링하였다. 플라스크를 밀봉한 다음, 혼합물을 주위 온도에서 밤새도록 교반하였다. 혼합물을 진공 농축시키고, 잔류물을 에틸 아세테이트와 물에 용해시켰다. pH가 14 내지 15에 도달할 때까지 2N NaOH를 첨가하여 수층을 염기성으로 만들었다. 이 유기물을 에틸 아세테이트(250 ml)에 용해시켰다. 분리된 유기물을 무수 MgSO4로 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 용매 시스템으로서 염화메틸렌, 5:95 메탄올/염화메틸렌, 이어서 1:10:90 NH4OH/메탄올/염화메틸렌 용액을 사용하여 중압 액체 크로마토그래피에 의해 미정제 생성물을 정제함으로써 무색 오일 상태의 표제 화합물 3.2 g(36% 수율)을 얻었다. TLC: Rf = 0.14(1:10:90 NH4OH/메탄올/염화메틸렌), 구조식과 일치하는 [1H]-NMR(CDCl3).
C. N-메틸-(S)-피페리딘-1,2-디카르복실산-1-(tert-부틸 에스테르)-3-((피리딘-3-일)프로필)아미드.
염화메틸렌(30 ml) 중의 (S)-피페리딘-1,2-디카르복실산-1-tert-부틸에스테르(2.28 g, 9.9 mmol) 용액에 EDC(2.0 g, 191.71, 10.4 mmol)를 첨가한 후, 단계 B로부터의 화합물(11.8 g, 59 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 주위 온도에서 24 시간 동안 교반하였다. 용액을 200 ml 에틸 아세테이트와 중탄산나트륨의 포화 용액(50 ml)으로 희석하였다. 분리된 유기물을 무수 MgSO4로 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다.
구배 용매 시스템으로서 1:99 메탄올/염화메틸렌, 이어서 5:95 메탄올/염화메틸렌 용액을 사용하여 중압 액체 크로마토그래피에 의해 미정제 생성물을 정제함으로써 무색 오일 상태의 표제 화합물 1.2 g(33% 수율)을 얻었다. TLC: Rf = 0.28(5:95 메탄올/염화메틸렌), 구조식과 일치하는 [1H]-NMR(CDCl3).
D. (S)-피페리딘-2-카르복실산-((N-메틸)-3-(피리딘-3-일)프로필)아미드.
110
염화메틸렌(20 ml) 중의 단계 C로부터의 화합물(1.2 g, 3.3 mmol)에 트리플루오로아세트산(10 ml, 130 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 주위 온도에서 3 시간 동안 교반하였다. 용액을 감압 하에 농축 건조시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트(200 ml)와 2N NaOH(50 ml)에 용해시켰다. 분리된 유기물을 무수 MgSO4로 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 구배 용매 시스템으로서 5:95 메탄올/염화메틸렌, 이어서 1:10:90 NH4OH/메탄올/염화메틸렌 용액을 사용하여 중압 액체 크로마토그래피에 의해 미정제 생성물을 정제함으로써 무색 오일 상태의 표제 화합물 850 mg(98% 수율)을 얻었다. TLC: Rf = 0.17(1:10:90 NH4OH/메탄올/염화메틸렌), HPLC: Rt = 6.67 min, 구조식과 일치하는 [1H]-NMR(CDCl3).
E. N-(4-니트로벤젠술폰아미도)-(S)-피페리딘-2-카르복실산-((N-메틸)-3-(피리딘-3-일)프로필)아미드.
염화메틸렌(15 ml) 중의 단계 D로부터의 화합물(250 mg, 0.96 mmol) 용액에 트리에틸아민(2.0 ml, 101.19, 19.8 mmol)을 첨가한 후, 4-니트로벤젠술포닐클로라이드(300 mg, 1.42 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 주위 온도에서 24 시간 동안 교반하였다. 용액을 200 ml 에틸 아세테이트와 중탄산나트륨의 포화 용액(50 ml)으로 희석하였다. 분리된 유기물을 무수 MgSO4로 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 구배 용매 시스템으로서 염화메틸렌, 이어서 1:99 메탄올/염화메틸렌 용액을 사용하여 중압 액체 크로마토그래피에 의해 미정제 생성물을 정제함으로써 황색 오일 상태의 표제 화합물 165 mg(37% 수율)을 얻었다. TLC: Rf = 0.52(5:95 메탄올/염화메틸렌), 구조식과 일치하는 [1H]-NMR(CDCl3).
F. N-(4-니트로벤젠술폰아미도)-(S)-피페리딘-2-카르복실산-((N-메틸)-3-(피리딘-3-일)프로필)아미드(화합물 3).
에틸 아세테이트(20 ml) 중의 단계 E로부터의 화합물(165 mg, 0.35 mmol)의 용액을 주위 온도 하에 10% 팔라듐/탄소 150 mg으로 처리하고, 약한 정압의 수소 하에 24 시간 동안 수소화시켰다. 혼합물을 여과하고, 진공 농축시킨 다음, 용매 시스템으로서 염화메틸렌, 2:98 메탄올/염화메틸렌 및 0.5:5:95 NH4OH/메탄올/염화메틸렌 용액을 순차적으로 사용하여 중압 액체 크로마토그래피에 의해 미정제 생성물을 정제함으로써 황색 오일 상태의 표제 화합물 60 mg(41% 수율)을 얻었다. TLC: Rf = 0.20(5:95 메탄올/염화메틸렌), HPLC: Rt = 7.25 min, 구조식과 일치하는 [1H]-NMR(CDCl3).
실시예 4
(S)-(N-메틸)-2-(메틸-(4-아미노벤젠술파닐아미도))-3-페닐-N-(4-(피리딘-3-일)-1-(3-(피리딘-3-일)프로필)부틸)프로피온아미드
(S)-(N-메틸)-2-(메틸-(4-아미노벤젠술파닐아미도))-3-페닐-N-(4-(피리딘-3-일)-1-(3-(피리딘-3-일)프로필)부틸)프로피온아미드의 합성에 대해 이하에 설명한다.
A. (S)-(N-메틸)-2-(메틸-2-tert-부틸옥시카르보닐)아미노)-3-페닐-N-(4-피리딘-3-일)-1-(3-(피리딘-3-일)프로필)부틸)프로피온아미드
염화메틸렌(10 ml) 중의 Boc-(N-메틸)페닐알라닌(1.42 g, 5.1 mmol)의 용액에 EDC(0.98 g, 191.71, 5.1 mmol)를 첨가한 후, N-메틸-1,7-비스(3-피리딜)-4-헵틸아민(1.2 g, 18.4 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 주위 온도에서 24 시간 동안 교반하였다. 용액을 100 ml 에틸 아세테이트와 중탄산나트륨의 포화 용액(50 ml)으로 희석하였다. 분리된 유기물을 무수 MgSO4로 건조시키고, 감압 하에 농축하였다. 2:98 메탄올/염화메틸렌 용액을 사용하여 중압 액체 크로마토그래피에 의해 미정제 생성물을 정제함으로써 무색 오일 상태의 표제 화합물 970 mg(42% 수율)을 얻었다. TLC: Rf = 0.51(5:95 메탄올/염화메틸렌), 구조식과 일치하는 [1H]-NMR(CDCl3).
B.(S)-(N-메틸)-2-(메틸아미노)-3-페닐-N-(3-피리딘-4-일)-1-(4-(피리딘-3-일)프로필)부틸)프로피온아미드.
염화메틸렌(20 ml) 중의 단계 A의 화합물(5.0 g, 9.2 mmol)에 트리플루오로아세트산(20 ml, 260 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 주위 온도에서 3 시간 동안 교반하였다. 용액을 감압 하에 농축 건조시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트(200 ml)와 중탄산나트륨의 포화 용액(100 ml)에 용해시켰다. 분리된 유기물을 무수 MgSO4로 건조시키고, 감압 하에 농축하였다. 구배 용매 시스템으로서 1:99 메탄올/염화메틸렌, 5:95 메탄올/염화메틸렌 및 1:10:90 NH4OH/메탄올/염화메틸렌 용액을 순차적으로 사용하여 중압 액체 크로마토그래피에 의해 미정제 생성물을 정제함으로써 무색 오일 상태의 표제 화합물 3.12 g(76% 수율)을 얻었다. TLC: Rf = 0.38(1:10:90 NH4OH/메탄올/염화메틸렌), HPLC: Rt = 9.52 min, 구조식과 일치하는 [1H]-NMR(CDCl3).
C. (S)-(N-메틸)-2-(메틸-(4-니트로벤젠술파닐아미도))-3-페닐-N-(4-피리딘-3-일)-1-(3-(피리딘-3-일)프로필)부틸)프로피온아미드.
염화메틸렌(20 ml) 중의 단계 B의 화합물(1.5 g, 3.4 mmol) 용액에 트리에틸아민(5.0 ml, 101.19, 35.8 mmol)을 첨가한 후, 4-니트로벤젠술포닐클로라이드(1.0 g, 4.7 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 주위 온도에서 24 시간 동안 교반하였다. 용액을 150 ml 에틸 아세테이트로 희석하고, 물(50 ml)로 세척하였다. 분리된 유기물을 무수 MgSO4로 건조시키고, 감압 하에 농축하였다. 구배 용매 시스템으로서 염화메틸렌, 이어서 1:99 메탄올/염화메틸렌 용액을 사용하여 중압 액체 크로마토그래피에 의해 미정제 생성물을 정제함으로써 황색 오일 상태의 표제 화합물 1.75 g(83% 수율)을 얻었다. TLC: Rf = 0.67(5:95 메탄올/염화메틸렌), 구조식과 일치하는 [1H]-NMR(CDCl3).
D. (S)-(N-메틸)-2-(메틸-(4-아미노벤젠술파닐아미노))-3-페닐-N-(4-피리딘-3-일)-1-(3-(피리딘-3-일)프로필)부틸)프로피온아미드(화합물 4).
에틸 아세테이트(50 ml) 중의 단계 C의 화합물(1.75 g, 2.78 mmol) 용액을 주위 온도 하에 10% 팔라듐/탄소 1.0 g으로 처리하고, 약한 정압의 수소 하에 24 시간 동안 수소화시켰다. 혼합물을 여과하고, 진공 농축시킨 다음, 용매 시스템으로서 염화메틸렌, 1:99 메탄올/염화메틸렌 및 3:97 메탄올/염화메틸렌 용액을 순차적으로 사용하여 중압 액체 크로마토그래피에 의해 미정제 생성물을 정제함으로써 황색 오일 상태의 표제 화합물 0.79 mg(47% 수율)을 얻었다. TLC: Rf = 0.36(1:10:90 NH4OH/메탄올/염화메틸렌), HPLC: Rt = 7.97 min, 구조식과 일치하는 [1H]-NMR(CDCl3).
상기 표 1에 예시된 화합물들을 비롯한 본 발명의 다른 화합물의 합성은 이 분야에 널리 알려진 적당한 시약을 사용하여 실시예 1 내지 4에 기술된 합성도를 변경함으로써 달성하였다.
실시예 5
(S)-피페리딘-2-카르복실산, (4-피리딜메틸)아미드, 시트르산염
(S)-피페리딘-2-카르복실산-1-(tert-부틸에스테르)-2-(4-피리딜메틸)아미드, 시트르산염(화합물 1)의 합성에 대해 이하에 설명한다.
A. (S)-피페리딘-1,2-디카르복실산-1-(tert-부틸에스테르)-2-(4-피리딜메틸)아미드
실시예 1, 단계 A에 기재된 방법에 따라서, (S)-피페리딘-1,2-디카르복실산-1-(tert-부틸에스테르)(2.0 g, 8.72 mmol)와 4-(아미노메틸)피리딘(3.18 g, 29.41 mmol)을 생성물 0.75 g(27% 수율)으로 전환시켰다. 구조식과 일치하는 [1H]-NMR(CDCl3).
B. (S)-피페리딘-2-카르복실산, (4-피리딜메틸)아미드
실시예 1, 단계 B에 이어서, (S)-피페리딘-1-카르복실산-1-(tert-부틸에스테르)-2-(4-피리딜메틸)아미드(0.75 g, 2.35 mmol)로 표제 화합물 0.49 g(95% 수율)을 얻었다. 구조식과 일치하는 [1H]-NMR(CDCl3).
C. (S)-피페리딘-2-카르복실산, (4-피리딜메틸)아미드, 시트르산염
104
무수 에탄올 중의 단계 B로부터의 아민(107 mg, 0.48 mmol)과 시트르산(94 mg, 0.48 mmol)의 용액을 용해될 때까지 60℃로 가온하였다. 용액을 진공 농축시키고, 잔류물을 무수 에탄올에 용해시켜서 진공 농축시킴으로써 발포체를 얻었다. 구조식과 일치하는 [1H]-NMR(CDCl3).
실시예 6
(S)-피페리딘-2-카르복실산, (4-피리딜메틸)아미드, 시트르산염
(S)-피페리딘-1,2-디카르복실산-1-(tert-부틸에스테르)-2-(3-피리딜메틸)아미드, 시트르산염의 합성에 대해 이하에 설명한다.
A. (S)-피페리딘-1,2-디카르복실산-1-(tert-부틸에스테르)-2-(3-피리딜메틸)아미드
실시예 1, 단계 A에 기재된 방법에 따라서, (S)-피페리딘-1,2-디카르복실산-1-(tert-부틸에스테르)(2.0 g, 8.72 mmol)과 3-(아미노메틸)피리딘(3.18 g, 29.41 mmol)을 생성물 1.0 g(36% 수율)으로 전환시켰다. 구조식과 일치하는 [1H]-NMR(CDCl3).
B. (S)-피페리딘-2-카르복실산, (3-피리딜메틸)아미드
실시예 1, 단계 B의 방법에 따라서, (S)-피페리딘-1,2-디카르복실산-1-(tert-부틸에스테르)-2-(3-피리딜메틸)아미드(1.0 g, 3.13 mmol)로부터 표제 화합물 0.56 g(82% 수율)을 얻었다. 구조식과 일치하는 [1H]-NMR(CDCl3).
C. (S)-피페리딘-2-카르복실산, (2-피리딜메틸)아미드, 시트르산염
단계 B의 아민(111 mg, 0.51 mmol)과 시트르산(97 mg, 0.51 mmol)의 용액을 용해될 때까지 60℃로 가온하였다. 용액을 진공 농축시키고, 잔류물을 무수 에탄올에 용해시킨 다음, 진공 농축시켜서 발포체를 얻었다. 구조식과 일치하는 [1H]-NMR(CDCl3).
실시예 7
(S)-피페리딘-2-카르복실산-2-((N-메틸)-2-피리딜에틸)아미드, 시트르산염
실시예 5, 단계 C에 기재된 방법에 따라서, (S)-피페리딘-2-카르복실산-2-((N-메틸)-2-피리딜에틸)아미드(실시예 1, 단계 B의 생성물)를 시트르산염으로 전환시켰다. 구조식과 일치하는 [1H]-NMR(CDCl3).
실시예 8
(S)-피페리딘-2-카르복실산-((N-메틸)-3-(피리딘-3-일)프로필)아미드, 시트르산염
110
실시예 6, 단계 C에 기재된 방법에 따라서, (S)-피페리딘-2-카르복실산-((N-메틸)-3-(피리딘-3-일)프로필)아미드(실시예 3, 단계 D로부터의 생성물)를 시트르산염으로 전환시켰다. 구조식과 일치하는 [1H]-NMR(CDCl3).
실시예 9
(S)-피페리딘-2-카르복실산, (1,7-디피리딘-3-일)헵탄-4-일)에스테르, 푸마르산염
A. (S)-피페리딘-1,2-디카르복실산-1-(tert-부틸에스테르)-2-(1,7-디피리딘-3-일)헵탄-4-일)에스테르
THF(30 ml) 중의 (1,7-디피리딘-3-일)헵탄-4-올(6.6 g, 24.41 mmol) 용액을 (S)-피페리딘-1,2-디카르복실산-1-(tert-부틸에스테르)(5.0 g, 21.81 mmol)와 EDC(4.7 g, 24.52 mmol)에 첨가하고, 실온에서 18 시간 동안 교반하였다. 반응물을 에틸 아세테이트(200 ml)로 희석한 다음, 물로 세척하였다. 유기상을 MgSO4로 건조시키고, 진공 농축시킨 다음, 용매 시스템으로서 1:100 메탄올/염화메틸렌을 사용하여 중압 액체 크로마토그래피에 의해 정제함으로써 표제 화합물 2.0 g(20% 수율)을 얻었다. 구조식과 일치하는 [1H]-NMR(CDCl3).
B. (S)-피페리딘-2-카르복실산, (1,7-디피리딘-3-일)헵탄-4-일)에스테르
실시예 1, 단계 B의 방법에 따라서, 실시예 10, 단계 A로부터의 화합물(1.0 g, 4.30 mmol)로부터 표제 화합물 1.45 g(88% 수율)을 얻었다. 구조식과 일치하는 [1H]-NMR(CDCl3).
C. (S)-피페리딘-2-카르복실산, (1,7-디피리딘-3-일)헵탄-4-일)에스테르, 비스푸마르산염
실시예 6, 단계 C의 방법에 따라서, 1 당량의 아민과 2 당량의 푸마르산을 사용하여 실시예 10, 단계 C의 아민을 표제 화합물로 전환시킬 수 있다. 구조식과 일치하는 [1H]-NMR(CDCl3).
실시예 10
(S)-1-메틸피페리딘-2-카르복실산, (1,7-디피리딘-3-일)헵탄-4-일)에스테르
111
메탄올(15 ml) 중의 실시예 10, 단계 B로부터의 아민(300 mg, 0.79 mmol)과 파라포름알데히드(500 mg)의 혼합물을 Na(CN)BH3(500 mg)에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 64 시간 동안 교반하였다. 반응을 진공 농축시키고, 2N 수성 NaOH에 용해시킨 다음, 에틸 아세테이트(150 ml)로 추출하였다. 유기층을 MgSO4로 건조시키고, 진공 농축시킨 다음, 구배 용매 시스템으로서 2:98 메탄올/염화메틸렌, 이어서 0.5:5:95 NH4OH/메탄올/염화메틸렌을 사용하여 정제함으로써 맑은 오일 상태의 표제 화합물 230 mg(74% 수율)을 얻었다. 구조식과 일치하는 [1H]-NMR(CDCl3).
실시예 11
(S)-1-(2-메틸프로필)-피페리딘-2-카르복실산, (1,7-디피리딘-3-일)헵탄-4-일)에스테르
실시예 11에 기재된 방법에 따라서, 메탄올(15 ml) 중의 실시예 10 단계 B로부터의 아민(300 mg, 0.79 mmol)과 2-메틸프로피온알데히드(1.6 g, 22.0 mmol)의 혼합물을 Na(CN)BH3(500 mg)에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 65 시간 동안 교반하였다. 반응물을 진공 농축시키고, 2N 수성 NaOH에 용해시킨 다음, 에틸 아세테이트(150 ml)로 추출하였다. 유기층을 MgSO4로 건조시키고, 진공 농축시킨 다음, 구배 용매 시스템으로서 2:98 메탄올/염화메틸렌, 이어서 0.5:5:95 NH4OH/메탄올/염화메틸렌을 사용하여 정제함으로써 맑은 오일로서 표제 화합물 170 mg(74% 수율)을 얻었다. 구조식과 일치하는 [1H]-NMR(CDCl3).
실시예 12
(S)-1-(피리딘-4-일메틸)-피페리딘-2-카르복실산, (1,7-디피리딘-3-일)헵탄-4-일)에스테르
실시예 11에 기재된 방법에 따라서, 메탄올(15 ml) 중의 실시예 10, 단계 B로부터의 아민(300 mg, 0.79 mmol)과 4-피리딘카르복시알데히드(0.5 g, 4.67 mmol)의 혼합물을 Na(CN)BH3(500 mg)에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 65 시간 동안 교반하였다. 반응물을 진공 농축시키고, 2N 수성 NaOH에 용해시킨 다음, 에틸 아세테이트(150 ml)로 추출하였다. 유기층을 MgSO4로 건조시키고, 진공 농축시킨 다음, 구배 용매 시스템으로서 2:98 메탄올/염화메틸렌, 이어서 0.5:5:95 NH4OH/메탄올/염화메틸렌을 사용하여 정제함으로써 맑은 오일 상태의 표제 화합물 70 mg(19% 수율)을 얻었다. 구조식과 일치하는 [1H]-NMR(CDCl3).
실시예 13
(S)-(N-메틸)-2-(메틸아미노)-3-페닐-N-(2-피리딘-2-일)에틸)프로피온아미드, 시트르산염
실시예 6, 단계 C에 기재된 방법에 따라서, (N-메틸)-2-(메틸아미노)-3-페닐-N-(2-피리딘-2-일)에틸)프로피온아미드(실시예 2, 단계 B의 생성물)를 시트르산염으로 전환시켰다. 구조식과 일치하는 [1H]-NMR(CDCl3).
실시예 14
(S)-(N-메틸)-2-(메틸아미노)-3-페닐-N-(3-(피리딘-4-일)-1-(4-(피리딘-3-일)프로필)부틸)프로피온아미드, 시트르산염
실시예 6, 단계 C에 기재된 방법에 따라서, (S)-(N-메틸)-2-(메틸아미노)-3-페닐-N-(3-피리딘-4-일)-1-(4-(피리딘-3-일)프로필)부틸)프로피온아미드(실시예 4, 단계 B의 생성물)를 시트르산염으로 전환시켰다. 구조식과 일치하는 [1H]-NMR(CDCl3).
실시예 15
로타마제 저해 분석
FKBP 효소 활성의 저해는 본 명세서에서 참고 인용하는 박(S. T. Park) 등의 문헌[J. Biol. Chem., 267, pp. 3316-24 (1992)]에 기재된 PPIase 분석에서 결정하였다. 이 분석은 FKBP가 펩티드 기질 Suc-Ala-Leu-Pro-Phe-pNA 중의 Leu-Pro 결합의 시스 투 트랜스(cis to trans) 이성화를 촉매 작용하는 키모트립신 결합 분석이다. 트랜스형은 키모트립신에 의해 분열될 수 있지만, 시스형은 분열되지 않는다. 방출 Phe-pNA를 400 nm에서의 흡광도에 의해 모니터하였다. 키모트립신 분열은 매우 빠르기 때문에, 시스 투 트랜스 이성화는 속도 한정적이다.
각각의 반응 혼합물은 0.1 M 트리스 완충액(pH 7.8), 15 nM FKBP, 30 μM 기질 및 Me2SO에 희석시킨 테스트하고자 하는 화합물 0.5 nM 내지 10 μM을 포함하였다. 혼합물을 15℃에서 5 분 동안 배양한 다음, 키모트립신을 첨가(최종 농도 100 ㎍/ml)하여 반응을 개시하고, 5 분 동안 분광 광도계로 측정하였다. 총 반응 부피는 1 ml였다. 하기 표 4에 나타낸 바와 같이, 본 발명의 화합물의 Ki는 어느 것도 10 μM 미만을 나타내지 않았다.
로타마제 저해
화합물 번호 로타마제 저해(Ki) (nM) 화합물 번호 로타마제 저해(Ki) (nM)
2 〉50,000 106 〉50,000
3 〉50,000 107 〉25,000
4 〉25,000 108 〉25,000
8 〉50,000 110 〉25,000
18 〉50,000 111 〉50,000
101 〉50,000 112 〉50,000
103 〉50,000 113 〉50,000
104 〉50,000
실시예 16
MDR 감작 분석
본 발명에 따른 화합물이 MDR 역전 활성을 갖지 않는다는 것을 증명하기 위하여, 특정 약물에 내성이 있는 것으로 알려진 세포주를 사용하였다.
본 발명자들은 L1210vMDRC.06 또는 HL60/Vinc 세포주를 사용하여 다중 약물 내성 역전(MDR) 분석을 수행하였다. 파스탄(Pastan) 등의 문헌[Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 85 pp. 4486-4490 (1988)]에 기재되어 있는 바와 같이, MDR1 cDNA를 가진 pHaMDR1/A로 형질 도입된 L1210 마우스 백혈병 세포이다. L1210vMDRC.06 다중 약물 내성주는 0.06 ㎍/ml 콜키신 내에서 형질 감염된 세포를 배양함으로써 약물 선택된 세포주이다. HL60/Vinc 사람 전골수 백혈병 세포주는 빈크리스틴의 농도를 증가시켜서 선택함으로써 HL60 약물 민감성 모세포로부터 유도된 다중 약물 내성 세포주이다.
L1210vMDRC.06을 사용하여, 저먼(U. Germann) 등의 문헌[Anti-Cancer Drugs, 8, pp. 125-140 (1997)]에 기재된 바와 같이, 96 웰 마이크로타이터 플레이트에 1 ×104세포/웰을 평판화시킨 다음, 이들을 본 발명의 화합물(0.1, 0.25, 0.5, 1.0 또는 2.5 μM)의 존재 또는 부재 하에 독소루비신의 농도 범위(50 nM 내지 10 μM)에 노출시킴으로써 다중 약물 내성 역전 분석을 수행하였다. 3 일 동안 배양한 후, XTT 염료를 사용하여 미토콘드리아 기능을 평가함으로써 세포의 생존성을 정량하였다[룀(Roehm) 등, J. Immunol. Methods, 142, pp. 257-265, (1991)]. 모든 측정은 4개 이상의 동일 시료에 대해 수행하였다. 결과는 독소루비신 단독에 대한 IC50과독소루비신 + 화합물에 대한 IC50을 비교하여 나타내었다. MDR 비를 산출하고(IC50 Dox/IC50 Dox + 억제제), 정수 값을 화합물 유효성을 비교하는 데 사용하였다.
HL60/Vinc 세포를 사용하는 분석은 96 웰 마이크로타이터 플레이트에 4 ×104세포/웰의 농도로 세포를 평판화시켜서 수행하였다. 이어서 세포를 저먼(U. Germann) 등의 문헌[Anti-Cancer Drugs, 8, pp. 141-155(1997)]에 기재된 바와 같이, 다양한 농도(0.5, 1.0, 2.5, 5.0 또는 10 μM)의 다양한 본 발명의 화합물의 존재 또는 부재 하에 다양한 농도(9 nM 내지 6.7 μM)의 독소루비신에 노출시켰다. 세포를 3 일 동안 배양한 후, XTT 염료를 사용하여 미토콘드리아 기능을 평가함으로써 세포의 생존성을 정량하였다[전술한 룀(Roehm) 등의 문헌]. 결과는 독소루비신 + 화합물의 IC50에 대한 독소루비신 단독의 IC50의 비로 나타내었다. 모든 분석에서, HL60/Vinc 세포에 대한 MDR 억제제의 고유 항증식성 또는 세포 독성 활성을 측정하였다.
본 발명의 다수의 화합물에 대한 상기 분석의 결과는 하기 표에 나타낸다.
MDR 역전 분석
화합물 번호 MDR 비* 세포주 화합물 번호 MDR 비* 세포주
1 0.6 HL60/Vinc 16 19.9 HL60/Vinc
2 0.7 HL60/Vinc 17 14.6 HL60/Vinc
3 0.6 HL60/Vinc 18 10.8 HL60/Vinc
4 6.2 HL60/Vinc 102 1.2 HL60/Vinc
5 30.4 HL60/Vinc 103 0.7 HL60/Vinc
6 17.7 HL60/Vinc 104 0.6 HL60/Vinc
7 21.9 HL60/Vinc 105 10 L1210vMDR C.06
8 28.5 HL60/Vinc 106 1.2 HL60/Vinc
9 24.3 HL60/Vinc 107 0.9 HL60/Vinc
10 9.1 HL60/Vinc 108 0.4 HL60/Vinc
11 1.7 HL60/Vinc 110 1.1 HL60/Vinc
12 22.6 HL60/Vinc 111 1.2 HL60/Vinc
13 19.3 HL60/Vinc 112 2.4 HL60/Vinc
14 19.9 HL60/Vinc 113 2.30 HL60/Vinc
15 2.4 HL60/Vinc
* MDR 비는 화합물 농도 2.5 μM에서 시험하였으며, 단 화합물 5, 6 및 7의 경우에는 10μM에서 시험하였다.
상기 결과로부터 알 수 있는 바와 같이, 구조와 MDR 비 간에 강한 상관 관계가 있는 것으로 보이지는 않는다. 이것에 관여할 수 있는 인자는 세포로의 화합물의 유입 능력, 화합물의 독성 및 세포내에서의 화합물의 대사 작용이다. 따라서, MDR 비가 7 이상인 화합물은 본 발명의 특징인 MDR 역전 활성이 결여된 화합물에 포함되지 않는다.
실시예 17
PC12 세포계에서의 신경 돌기 성장의 정량
본 발명에 개시된 화합물의 향신경 활성을 직접 측정하기 위해서, 라이온스 (Lyons) 등의 문헌(1994)에 개시된 바와 같이 크롬친화성 세포종 PC12 세포를 사용하여 신경 돌기 성장 분석을 수행하였다.
PC12 세포는 열 불활성화된 10% 말 혈청, 열 불활성화된 5% 소 태아 혈청(FBS) 및 1% 글루타메이트가 보충된 둘베코의 변성 이글 배지(DMEM) 중에서 37℃ 및 5% CO2의 존재하에 유지시켰다.
이어서 5 m/cm2쥐 꼬리 콜라겐으로 피복된 96 웰 플레이트에서 웰당 105개의 세포를 평판화시키고 부착되도록 하룻 밤동안 놓아 두었다. 이어서 배지를 DMEM, 열 불활성화된 2% 말 혈청, 1% 글루타메이트, 1 내지 5 ng/ml의 NGF(시그마) 및 다양한 농도의 본 발명의 화합물(0.01 nM 내지 10000 nM)로 대체하였다. 본 발명의 화합물 없이 105 ng/ml의 NGF만을 함유하는 배경 대조 배양물을 투여하였다. 고농도의 NGF (50 ng/ml)를 함유하는 양성 대조 배양물을 투여하였다. 이어서 세포를 37℃ 및 5% CO2에서 72 시간 동안 항온 처리하고, 3% 포름알데히드로 고정시킨 후, 신경의 성장을 0 에서 4 까지의 규모로 육안 관찰하였다.
그 결과는 하기 표에 나타낸다.
본 발명의 화합물의 신경 돌기 성장 활성
화합물 번호 0.01 nM 0.1 nM 1 nM 10 nM 100 nM 1000 nM 10000 nM
1 ND ND ND 3*** 1*** 3*** ND
2 ND ND ND 3*** 3*** 4*** ND
3 ND ND ND 2*** 4*** 4*** ND
4 ND ND ND 3* 3* 4* ND
5 ND ND ND 2* 3* 3* ND
6 ND ND ND 4* 2* 3* ND
7 ND ND ND 2* 3* 3* ND
8 ND ND ND 4* 2* 3* ND
9 ND ND ND 4* 2* 3* ND
10 ND ND ND 3* 4* 2* ND
11 ND ND ND 1* 3* 3* ND
12 ND ND ND 3* 3* 4* ND
13 ND ND ND 3* 3* 4* ND
14 ND ND ND 3* 2* 4* ND
15 ND ND ND 3* 3* 3* ND
16 ND ND ND 3* 4* 3* ND
17 ND ND ND 3* 3* 4* ND
18 ND ND ND 3* 4* 4* ND
101 ND ND ND ND ND ND ND
102 3* 3* 4* 4** 2** 3** 4*
103 ND ND ND 0 0 0 ND
104 3* 3* 2* 2* 4* 3* 4*
105 ND ND ND 4 4 0 ND
106 ND ND ND ND 1* 2* ND
107 ND ND ND ND 3* 0* ND
108 ND ND ND 0 3 0 ND
109 3* 4* 4* 3* 2* 4* 3*
110 ND ND ND ND 3* 0* ND
111 4* 4* 3* 2** 4** 4** 4*
112 ND ND ND 3* 4* 3* ND
113 ND ND ND 3* 4* 4* ND
* 각 시험 농도에서 3개의 동일 시료에 대해 분석을 수행하고, 표시된 결과는 3개의 시료의 평균값임.** 분석을 2회 수행하되, 매 분석시 3개의 동일 시료에 대해 수행하고, 표시된 결과는 6개의 시료의 평균값임.*** 각 시험 농도에서 4개의 동일 시료에 대해 분석을 수행하고, 표시된 결과는 3개의 시료의 평균값임.
화합물 1 내지 18, 101 및 103 내지 113으로 예시된 본 발명의 화합물은 배경 대조 배양물에서 신경 돌기 성장의 현저한 증가를 일으켰다. 특정 화합물은 고농도에서 신경 성장 자극 활성이 결여("0"으로 표시된 바와 같이)된 것으로 나타났는데, 그것은 그 화합물이 고농도에서 세포에 대해 독성 효과를 나타내기 때문인 것으로 생각된다. 화합물 103의 부정적 결과는 세가지 농도 각각에서 시험한 한개의 시료에 대한 1회의 실험 결과이다. 본 발명의 화합물은 이 실험을 반복할 때 PC12 분석에서 다소의 신경 성장 자극 활성을 나타낼 것으로 생각된다.
본 발명의 다른 화합물들도 현저한 신경 성장 자극 활성을 나타낼 것이다.
이상은 본 발명에 대한 다수의 실시 양태를 예시하였지만, 본 발명의 기본적인 구성을 변경하여 본 발명의 방법을 이용하는 다른 실시 양태를 제공할 수 있음은 자명하다. 따라서, 본 발명의 범위는 예시의 수단으로 지금까지 제시한 특정 실시 양태로 한정되는 것이 아니라 첨부된 특허청구 범위에 의해 규정되는 것이다.

Claims (40)

  1. 하기 화학식 I의 화합물과 이것의 약학적으로 허용 가능한 유도체:
    화학식 I
    상기 식에서,
    A와 B는 독립적으로, 수소, Ar, (C1-C6)-직쇄 또는 분지쇄 알킬, (C2-C6)-직쇄 또는 분지쇄 알켄일 또는 알킨일, (C5-C7)-시클로알킬 치환-(C2-C6)-직쇄 또는 분지쇄 알킬, (C5-C7)-시클로알킬 치환-(C2-C6)-직쇄 또는 분지쇄 알켄일 또는 알킨일, (C5-C7)-시클로알켄일 치환-(C1-C6)-직쇄 또는 분지쇄 알킬, (C5-C7)-시클로알켄일 치환-(C2-C6)-직쇄 또는 분지쇄 알켄일 또는 알킨일, Ar 치환-(C1-C6)-직쇄 또는 분지쇄 알킬 또는 Ar 치환-(C2-C6)-직쇄 또는 분지쇄 알켄일 또는 알킨일 중에서 선택되며, A 또는 B 중의 상기 알킨일, 알켄일 또는 알킬 사슬의 CH2기 중 어느 하나는 임의로 O, S, S(O), S(O)2또는 N(R)로 치환되고,
    R은 수소, (C1-C6)-직쇄 또는 분지쇄 알킬 또는 (C2-C6)-직쇄 또는 분지쇄 알켄일 또는 알킨일 중에서 선택되며,
    Ar은 페닐, 1-나프틸, 2-나프틸, 인덴일, 아줄렌일, 플루오렌일, 안트라센일, 2-푸릴, 3-푸릴, 2-티에닐, 3-티에닐, 2-피리딜, 3-피리딜, 4-피리딜, 피롤릴, 옥사졸릴, 티아졸릴, 이미다졸릴, 피락솔릴, 2-피라졸린일, 피라졸리딘일, 이속사졸릴, 이소티아졸릴, 1,2,3-옥사디아졸릴, 1,2,3-트리아졸릴, 1,3,4-티아디아졸릴, 1,2,3-티아디아졸릴, 1,2,4-트리아졸릴, 1,2,4-옥사디아졸릴, 1,2,4-티아디아졸릴, 벤족사졸릴, 피리다진일, 피리미딘일, 피라진일, 1,3,5-트리아진일, 1,3,5-트리티아닐, 인돌리진일, 인돌릴, 이소인돌릴, 3H-인돌릴, 인돌린일, 벤조[b]푸란일, 벤조[b]티오펜일, 1H-인다졸릴, 벤즈이미다졸릴, 벤즈티아졸릴, 푸린일, 4H-퀴놀리진일, 퀴놀린일, 1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린일, 이소퀴놀린일, 1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린일, 신놀린일, 프탈라진일, 퀴나졸린일, 퀴녹살린일, 1,8-나프티리딘일, 페리딘일, 카르바졸릴, 아크리딘일, 페나진일, 페노티아진일 또는 페녹사진일 또는 다른 화학적으로 적합한 단환, 이환 또는 삼환 고리계(여기서, 각각의 고리는 5 내지 7 개의 고리 원자로 구성되며, 각각의 고리는 N, N(R), O, S, S(O) 또는 S(O)2중에서 독립적으로 선택되는 0 내지 3 개의 이종 원자를 포함한다) 중에서 선택되고,
    각각의 Ar은 할로겐, 히드록실, 니트로, -SO3H, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, (C1-C6)-직쇄 또는 분지쇄 알킬, (C2-C6)-직쇄 또는 분지쇄 알켄일, O-[(C1-C6)-직쇄 또는 분지쇄 알킬], O-[(C2-C6)-직쇄 또는 분지쇄 알켄일], O-벤질, O-페닐, 1,2-메틸렌디옥시, -N(R1)(R2), 카르복실, N-(C1-C5-직쇄 또는 분지쇄 알킬 또는 C2-C5-직쇄 또는 분지쇄 알켄일)카르복사미드, N,N-디-(C1-C5-직쇄 또는 분지쇄 알킬 또는 C2-C5-직쇄 또는 분지쇄의 알켄일)카르복사미드, N-(C1-C5-직쇄 또는 분지쇄 알킬 또는 C2-C5-직쇄 또는 분지쇄 알켄일)술폰아미드, N,N-디-(C1-C5-직쇄 또는 분지쇄 알킬 또는 C2-C5-직쇄 또는 분지쇄 알켄일)술폰아미드, 모르폴린일, 피페리딘일, O-Z, CH2-(CH2)q-Z, O-(CH2)q-Z, (CH2)q-Z-O-Z 또는 CH=CH-Z 중에서 독립적으로 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 임의로 치환되며,
    R1및 R2는 (C1-C6)-직쇄 또는 분지쇄 알킬, (C2-C6)-직쇄 또는 분지쇄 알켄일 또는 알킨일, 수소 또는 벤질 중에서 독립적으로 선택되거나, R1과 R2는 질소 원자와 함께 결합하여 5-7원 이종환을 형성하고,
    Z는 4-메톡시페닐, 2-피리딜, 3-피리딜, 4-피리딜, 피라질, 퀴놀릴, 3,5-디메틸이속사졸릴, 이속사졸릴, 2-메틸티아졸릴, 티아졸릴, 2-티에닐, 3-티에닐 또는 피리미딜 중에서 선택되며,
    q는 0, 1 또는 2이고,
    X는 N, O 또는 C(R)이며,
    X가 N 또는 C(R)인 경우, Y는 수소, Ar, (C1-C6)-직쇄 또는 분지쇄 알킬, (C2-C6)-직쇄 또는 분지쇄 알켄일 또는 알킨일, (C5-C7)-시클로알킬 치환-(C1-C6)-직쇄 또는 분지쇄 알킬, (C5-C7)-시클로알킬 치환-(C2-C6)-직쇄 또는 분지쇄 알켄일 또는 알킨일, (C5-C7)-시클로알켄일 치환-(C1-C6)-직쇄 또는 분지쇄 알킬, (C5-C7)-시클로알켄일 치환-(C2-C6)-직쇄 또는 분지쇄 알켄일 또는 알킨일, Ar 치환-(C1-C6)-직쇄 또는 분지쇄 알킬, 또는 Ar 치환-(C2-C6)-직쇄 또는 분지쇄 알켄일 또는 알킨일 중에서 선택되고,
    X가 O인 경우, Y는 비공유 전자쌍이며,
    K는 (C1-C6)-직쇄 또는 분지쇄 알킬, Ar 치환-(C1-C6)-직쇄 또는 분지쇄 알킬, (C2-C6)-직쇄 또는 분지쇄 알켄일 또는 알킨일, Ar 치환-(C2-C6)-직쇄 또는 분지쇄 알켄일 또는 알킨일, 또는 시클로헥실메틸 중에서 선택되고, K 중의 상기 알킬, 알켄일 또는 알킨일 사슬 중 어느 하나는 O, S, S(O), S(O)2또는 N(R)로 임의로 치환되며,
    n은 0, 1 또는 2이고,
    J는 수소, (C1-C6)-직쇄 또는 분지쇄 알킬, (C2-C6)-직쇄 또는 분지쇄 알켄일 또는 알킨일, 알킬, Ar 치환-(C1-C6)-직쇄 또는 분지쇄 알킬, Ar 치환(C2-C6)-직쇄 또는 분지쇄 알켄일 또는 알킨일, 또는 시클로헥실메틸 중에서 선택되며,
    D는 Ar, (C1-C6) 직쇄 또는 분지쇄 알킬, (C2-C6) 직쇄 또는 분지쇄 알켄일 또는 알킨일, (C5-C7) 시클로알킬 치환 (C1-C6) 직쇄 또는 분지쇄 알킬, (C5-C7) 시클로알킬 치환 (C2-C6) 직쇄 또는 분지쇄 알켄일 또는 알킨일, (C5-C7) 시클로알켄일 치환 (C1-C6) 직쇄 또는 분지쇄 알킬, (C5-C7) 시클로알켄일 치환 (C2-C6) 직쇄 또는 분지쇄 알켄일 또는 알킨일, Ar 치환 (C1-C6) 직쇄 또는 분지쇄 알킬, 또는 Ar 치환 (C2-C6) 직쇄 또는 분지쇄 알켄일 또는 알킨일 중에서 선택되고, 상기 화합물에서 SO2에 직접 결합되는 것 이외의 D의 상기 알킬 사슬의 CH2기 중 어느 하나는 O, S, SO, SO2또는 NR로 임의로 치환된다.
  2. 하기 화학식 II의 화합물과 이것의 약학적으로 허용 가능한 유도체:
    화학식 II
    상기 식에서, A, B, Y, D, n 및 이들의 하위 성분은 제1항에 정의된 바와 같으며,
    m은 0, 1 또는 2이고,
    n + m은 1, 2 또는 3이며,
    상기 표시된 고리는 포화, 부분 불포화 또는 불포화된 것이고,
    상기 표시된 고리 중의 1 내지 2 개의 탄소 원자는 O, S, S(O), S(O)2또는 NR 중에서 독립적으로 선택되는 이종 원자로 임의로 치환되며,
    상기 표시된 고리는 임의로 벤조 융합된다.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, A 또는 B 중 하나 이상은 피리딜로 말단 치환된 (C1-C6)-직쇄 알킬인 것을 특징으로 하는 화합물.
  4. 제1항에 있어서, X는 질소 또는 산소인 것을 특징으로 하는 화합물.
  5. 제1항에 있어서, J는 (C1-C3)-직쇄 알킬인 것을 특징으로 하는 화합물.
  6. 제1항에 있어서, K는 페닐로 말단 치환된 (C1-C3)-직쇄 알킬인 것을 특징으로 하는 화합물.
  7. 제1항 또는 제2항에 있어서, D는 (C1-C6)-직쇄 또는 분지쇄 알킬, Ar, Ar 치환 (C1-C6)-직쇄 또는 분지쇄 알킬, Ar 치환 (C2-C6)-직쇄 또는 분지쇄 알켄일 또는 알킨일, 또는 -CH2-S(O)2-(C1-C4)-직쇄 또는 분지쇄 알킬 중에서 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물.
  8. 제7항에 있어서, D는 아미노페닐, 니트로페닐, 이소프로필, 벤질, 플루오로페닐, 시아노페닐, 메톡시페닐, 디메톡시페닐, 메틸술포닐메틸, 에틸렌페닐, 디니트로아닐리노페닐, N,N-디메틸아미노페닐아조페닐, N,N-디메틸아미노나프틸 또는 아세트아미도페닐 중에서 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물.
  9. 제1항 또는 제2항에 있어서, Y는 메틸인 것을 특징으로 하는 화합물.
  10. 제1항 또는 제2항에 있어서, n은 0인 것을 특징으로 하는 화합물.
  11. 제2항에 있어서,
    n은 0이고,
    m은 2이며,
    상기 표시된 고리는 완전히 포화된 것을 특징으로 하는 화합물.
  12. 제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 화합물은 표 1의 화합물 2 또는 4 내지 18 중 어느 한 화합물 또는 표 2의 화합물 1 또는 3 중 어느 한 화합물 중에서 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물.
  13. 하기 화학식 III으로 표시되는 화합물과 이것의 약학적으로 허용 가능한 유도체:
    화학식 III
    상기 식에서,
    A, B, X, Y, K, J, n 및 이들의 하위 성분은 제1항에 정의된 바와 같으며,
    R3은 (C1-C6)-직쇄 또는 분지쇄 알킬, Ar 치환-(C1-C6)-직쇄 또는 분지쇄 알킬, (C2-C6)-직쇄 또는 분지쇄 알켄일 또는 알킨일, 또는 Ar 치환-(C2-C6)-직쇄 또는 분지쇄 알켄일 또는 알킨일 중에서 선택되고,
    R3의 상기 알킬, 알켄일 또는 알킨일의 CH2기 중 어느 하나는 O, S, S(O), S(O)2또는 N(R)로 임의로 치환되며,
    질소에 결합된 CH2기를 제외한 R3의 상기 알킬, 알켄일 또는 알킨일의 CH2기 중 어느 하나는 C(O)로 임의로 치환된다.
  14. 하기 화학식 IV로 표시되는 화합물과 이것의 약학적으로 허용 가능한 유도체:
    화학식 IV
    상기 식에서,
    A, B, X, Y, n, m 및 이들의 하위 성분은 제2항에 정의된 바와 같으며,
    R3은 (C1-C6)-직쇄 또는 분지쇄 알킬, Ar 치환-(C1-C6)-직쇄 또는 분지쇄 알킬, (C2-C6)-직쇄 또는 분지쇄 알켄일 또는 알킨일, 또는 Ar 치환-(C2-C6)-직쇄 또는 분지쇄 알켄일 또는 알킨일 중에서 선택되고,
    R3의 상기 알킬, 알켄일 또는 알킨일의 CH2기 중 어느 하나는 O, S, S(O), S(O)2또는 N(R)로 임의로 치환되며,
    질소에 결합된 CH2기를 제외한 R3의 상기 알킬, 알켄일 또는 알킨일의 CH2기 중 어느 하나는 C(O)로 임의로 치환되고,
    n이 0이고, m이 1인 경우에, R3의 알킬, 알켄일 또는 알킨일 사슬 중의 제2 CH2기는 C(O)로 치환되지 않는다.
  15. 제13항 또는 제14항에 있어서, A 또는 B 중 하나 이상은 Ar 치환 (C1-C6)-알킬 사슬인 것을 특징으로 하는 화합물.
  16. 제15항에 있어서, A 또는 B 중 하나 이상은 페닐 또는 피리딘일로 말단 치환된 (C1-C6)-알킬 사슬인 것을 특징으로 하는 화합물.
  17. 제13항 또는 제14항에 있어서, X는 N 또는 O인 것을 특징으로 하는 화합물.
  18. 제13항에 있어서, K는 벤질인 것을 특징으로 하는 화합물.
  19. 제13항에 있어서, J는 수소 또는 메틸인 것을 특징으로 하는 화합물.
  20. 제13항 또는 제14항에 있어서, R3는 수소, (C1-C6)-알킬, 피리딜로 말단 치환된 (C1-C6)-알킬 또는 3,4,5-트리메틸옥시벤조일메틸 중에서 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물.
  21. 제13항에 있어서, n은 0인 것을 특징으로 하는 화합물.
  22. 제14항에 있어서,
    n은 0이고,
    m은 2이며,
    상기 표시된 고리는 완전히 포화된 것을 특징으로 하는 화합물.
  23. 제13항 또는 제14항에 있어서, 상기 화합물은 표 3의 화합물 101 내지 113 중 어느 한 화합물 중에서 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물.
  24. a. 뉴런 활성을 가지며;
    b. 세포질 Ca2+농도를 증가시키거나 리아노딘 수용체에 결합하고;
    c. FKBP에 결합하지 않으며;
    d. MDR 역전 활성을 갖지 않는 것
    을 특징으로 하는 화합물.
  25. a) 향신경성 유효량의 제1항, 제2항, 제13항 또는 제14항 중 어느 한 항에 따른 화합물, 및
    b) 약학적으로 허용 가능한 담체
    를 포함하는 것을 특징으로 하는 조성물.
  26. 제25항에 있어서, 상기 조성물은 약학적으로 허용 가능한 조성물로서 조제되는 것을 특징으로 하는 조성물.
  27. 제26항에 있어서, 향신경성 인자를 더 포함하는 것을 특징으로 하는 조성물.
  28. 제27항에 있어서, 상기 향신경성 인자는 신경 성장 인자(NGF), 인슐린 성장 인자(IGF) 및 그 활성 절두형 유도체, 산성 섬유 아세포 성장 인자(aFGF) 및 염기성 섬유 아세포 성장 인자(bFGF), 혈소판 유도 성장 인자(PDGF), 뇌 유도 향신경성 인자(BDNF), 모양체 향신경성 인자(CNTF), 신경교 세포주 유도 향신경성 인자(GDNF), 뉴로트로핀-3(NT-3) 및 뉴로트로핀 4/5(NT-4/5) 중에서 선택되는 것을 특징으로 하는 조성물.
  29. 제28항에 있어서, 상기 향신경성 인자는 신경 성장 인자(NGF)인 것을 특징으로 하는 조성물.
  30. 환자 또는 체외 신경 세포에서 뉴런 활성을 자극하는 방법에 있어서, 상기 환자 또는 상기 신경 세포에 제1항, 제2항, 제13항 또는 제14항 중 어느 한 항에 따른 화합물을 향신경성 유효량 투여하는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
  31. 제30항에 있어서, 상기 화합물을 환자에게 투여하고, 약학적으로 적당한 담체와 함께 약학적으로 허용 가능한 조성물로 조제하는 것을 특징으로 하는 방법.
  32. 제31항에 있어서, 상기 환자에게 향신경성 인자를 상기 화합물과의 다중 투약 형태의 일부로, 또는 별도의 투약 형태로 투여하는 추가의 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
  33. 제32항에 있어서, 상기 향신경성 인자는 신경 성장 인자(NGF), 인슐린 성장 인자(IGF) 및 그 활성 절두형 유도체, 산성 섬유 아세포 성장 인자(aFGF) 및 염기성 섬유 아세포 성장 인자(bFGF), 혈소판 유도 성장 인자(PDGF), 뇌 유도 향신경성 인자(BDNF), 모양체 향신경성 인자(CNTF), 신경교 세포주 유도 향신경성 인자(GDNF), 뉴로트로핀-3(NT-3) 및 뉴로트로핀 4/5(NT-4/5) 중에서 선택되는 것을 특징으로 하는 방법.
  34. 제33항에 있어서, 상기 향신경성 인자는 신경 성장 인자(NGF)인 것을 특징으로 하는 방법.
  35. 제30항에 있어서, 상기 방법은 삼기성 신경통, 실인 신경통, 벨(Bell) 마비, 중증 근무력증, 근 위축증, 근육 손상, 진행성 근 위축, 진행성 구상 유전 형질 근 위축, 헤르니아, 열상 또는 탈출 무척추 디스크 증후군, 경부 척추증, 신경총 장애, 흉부 출구 파괴 증후군, 말초 신경병증, 예컨대 납, 답손, 진드기 또는 포르피린증에 의해 유발되는 질환, 기타 말초 마이엘린 장애, 알츠하이머병, 귈랑 바레(Gullain-Barre) 증후군, 파킨슨병 및 기타 파킨슨 증후군 장애, ALS, 다발성 경화증, 기타 중추 마이엘린 장애, 졸증 및 졸증 관련 빈혈, 신경 후두염, 기타 신경 변성 질환, 운동 신경 질환, 좌골 좌상, 당뇨와 관련된 신경병증, 척수 손상, 안면 신경 좌상 및 기타 외상, 화학 요법 유발 또는 기타 약물 유발 신경병증 및 헌팅턴병을 앓고 있는 환자를 치료하는 데 사용되는 것을 특징으로 하는 방법.
  36. 제30항에 있어서, 상기 방법은 체외 신경 재생을 자극하는 데 사용되는 것을 특징으로 하는 방법.
  37. 제36항에 있어서, 상기 신경 세포를 향신경성 인자와 접촉시키는 추가의 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
  38. 제37항에 있어서, 상기 향신경성 인자는 신경 성장 인자(NGF), 인슐린 성장 인자(IGF) 및 그 활성 절두형 유도체, 산성 섬유 아세포 성장 인자(aFGF), 염기성 섬유 아세포 성장 인자(bFGF), 혈소판 유도 성장 인자(PDGF), 뇌 유도 향신경성 인자(BDNF), 모양체 향신경성 인자(CNTF), 신경교 세포주 유도 향신경성 인자(GDNF), 뉴로트로핀-3(NT-3) 및 뉴로트로핀 4/5(NT-4/5) 중에서 선택되는 것을 특징으로 하는 방법.
  39. 제33항에 있어서, 상기 향신경성 인자는 신경 성장 인자(NGF)인 것을 특징으로 하는 방법.
  40. 환자 또는 체외 신경 세포에서 뉴런 활성을 자극하는 방법에 있어서, 상기 환자 또는 상기 신경 세포에 제24항에 따른 화합물을 향신경성 유효량 투여하는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
KR1020007002055A 1997-08-29 1998-08-27 뉴런 활성을 가진 화합물 KR100859758B1 (ko)

Applications Claiming Priority (5)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US92083897A 1997-08-29 1997-08-29
US08/920,838 1997-08-29
US09/085,441 1998-05-27
US09/085,441 US6268384B1 (en) 1997-08-29 1998-05-27 Compounds possessing neuronal activity
PCT/US1998/017816 WO1999010340A1 (en) 1997-08-29 1998-08-27 Compounds possessing neuronal activity

Publications (2)

Publication Number Publication Date
KR20010023413A true KR20010023413A (ko) 2001-03-26
KR100859758B1 KR100859758B1 (ko) 2008-09-24

Family

ID=25444494

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020007002055A KR100859758B1 (ko) 1997-08-29 1998-08-27 뉴런 활성을 가진 화합물

Country Status (7)

Country Link
US (1) US6268384B1 (ko)
JP (1) JP2010100643A (ko)
KR (1) KR100859758B1 (ko)
AR (1) AR016875A1 (ko)
CO (2) CO5080734A1 (ko)
IL (1) IL134536A (ko)
ZA (1) ZA987478B (ko)

Families Citing this family (20)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU1708099A (en) 1998-06-03 1999-12-20 Amgen, Inc. N-linked sulfonamides of n-heterocyclic carboxylic acids or carboxylic acid isosteres
EP1200440A1 (en) * 1999-07-06 2002-05-02 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Quinuclidine derivatives for treatment of neurological disorders
US6399606B1 (en) * 1999-11-29 2002-06-04 Nippon Kayaku Co., Ltd. Neuroprotective agents and methods related thereto
KR101018318B1 (ko) * 2001-12-21 2011-03-04 노보 노르디스크 에이/에스 Ｇｋ 활성제로서의 아미드 유도체
US6952925B2 (en) * 2002-04-17 2005-10-11 SME Associates, Inc. Optimizing inlet air for gas turbines
EP1531815B1 (en) * 2002-06-27 2014-09-24 Novo Nordisk A/S Glucokinase activators
AU2005203930C1 (en) 2004-01-06 2012-02-23 Vtv Therapeutics Llc Heteroaryl-ureas and their use as glucokinase activators
ES2383123T3 (es) 2004-06-29 2012-06-18 Aventis Pharmaceuticals Inc. Composición de unión a FKBP y su uso farmacéutico
US7777042B2 (en) * 2004-06-29 2010-08-17 Aventis Pharmaceuticals Inc. N-sulfonylpipecolic acid derivative FKBP binding composition and pharmaceutical use thereof
ATE547396T1 (de) * 2005-07-08 2012-03-15 Novo Nordisk As Dicycloalkylcarbamoyl-harnstoffe als glucokinase- aktivatoren
BRPI0613591A2 (pt) * 2005-07-08 2011-01-18 Novo Nordisk As ativadores de dicicloalquil uréia glicocinase
EP2377856A1 (en) * 2005-07-14 2011-10-19 Novo Nordisk A/S Urea glucokinase activators
WO2008084043A1 (en) * 2007-01-09 2008-07-17 Novo Nordisk A/S Urea glucokinase activators
CA2675111C (en) * 2007-01-11 2016-04-05 Novo Nordisk A\S Urea glucokinase activators
WO2012177893A2 (en) 2011-06-24 2012-12-27 Amgen Inc. Trpm8 antagonists and their use in treatments
JP2014517074A (ja) 2011-06-24 2014-07-17 アムジエン・インコーポレーテツド Ｔｒｐｍ８アンタゴニストおよび治療におけるそれらの使用
US8952009B2 (en) 2012-08-06 2015-02-10 Amgen Inc. Chroman derivatives as TRPM8 inhibitors
EP3030556B1 (en) * 2013-09-19 2019-10-30 Technische Universität Darmstadt Selective fkbp51 ligands for treatment of psychiatric disorders
EP3183229A4 (en) * 2014-08-19 2018-04-18 The Regents of the University of California Apoe4-targeted theraputics that increase sirt1
AU2019287437A1 (en) 2018-06-12 2020-09-10 Vtv Therapeutics Llc Therapeutic uses of glucokinase activators in combination with insulin or insulin analogs

Family Cites Families (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
MX9202466A (es) 1991-05-24 1994-06-30 Vertex Pharma Compuestos inmunosupresores novedosos.
NZ314207A (en) 1992-09-28 2000-12-22 Vertex Pharma 1-(2-Oxoacetyl)-piperidine-2-carboxylic acid derivatives as multi drug resistant cancer cell sensitizers
US5744485A (en) 1994-03-25 1998-04-28 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Carbamates and ureas as modifiers of multi-drug resistance
US5543423A (en) 1994-11-16 1996-08-06 Vertex Pharmaceuticals, Incorporated Amino acid derivatives with improved multi-drug resistance activity
IL115685A (en) 1994-11-16 2000-08-31 Vertex Pharma Amino acid derivatives pharmaceutical compositions containing the same and processes for the preparation thereof
US5614547A (en) 1995-06-07 1997-03-25 Guilford Pharmaceuticals Inc. Small molecule inhibitors of rotamase enzyme
US5696135A (en) 1995-06-07 1997-12-09 Gpi Nil Holdings, Inc. Inhibitors of rotamase enzyme activity effective at stimulating neuronal growth
US5859031A (en) 1995-06-07 1999-01-12 Gpi Nil Holdings, Inc. Small molecule inhibitors of rotamase enzyme activity
US5801197A (en) 1995-10-31 1998-09-01 Gpi Nil Holdings, Inc. Rotamase enzyme activity inhibitors
US5721256A (en) * 1997-02-12 1998-02-24 Gpi Nil Holdings, Inc. Method of using neurotrophic sulfonamide compounds

Also Published As

Publication number Publication date
CO5080732A1 (es) 2001-09-25
JP2010100643A (ja) 2010-05-06
US6268384B1 (en) 2001-07-31
KR100859758B1 (ko) 2008-09-24
ZA987478B (en) 1999-02-22
AR016875A1 (es) 2001-08-01
IL134536A (en) 2006-08-20
CO5080734A1 (es) 2001-09-25

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR100859758B1 (ko) 뉴런 활성을 가진 화합물
US7109215B2 (en) Compounds possessing neuronal activity
RU2158258C2 (ru) Производные 1-(2-оксоацетил)пиперидин- или пирролидин-2-карбоновых кислот, фармацевтическая композиция, способ лечения, способ получения
EP1138673B1 (en) Novel carbamates and ureas as modifiers of multi-drug resistance
KR100537866B1 (ko) Ｆｋｂｐ12에 대해 친화성 있는 화합물과 향신경성 인자를 함께 사용하여 신경 돌기의 성장을 자극하는 방법 및 조성물
KR100404717B1 (ko) 우수한다제내성활성을가진신규한아미노산유도체
US6716860B2 (en) Azo amino acids derivatives
US6849630B2 (en) Cyclized amino acid derivatives
KR20050047132A (ko) 신경계 질환 치료용 피페라진 및 피페리딘 유도체
JP2006504717A5 (ko)
KR20040007714A (ko) 신경 손상 치료에 유용한 비환식 피페라진 및 피페리딘유도체
JP2003506356A (ja) 神経学的疾患の治療のための環状アミン誘導体
JP2003503484A (ja) アミノアルキル誘導体
MXPA00002100A (en) Compounds possessing neuronal activity
JP2003503479A (ja) Ｎ置換化グリシン誘導体
JP2003503478A (ja) 神経学的疾患の治療のためのβ−アミノ酸誘導体

Legal Events

Date Code Title Description
A201 Request for examination
E902 Notification of reason for refusal
E902 Notification of reason for refusal
E902 Notification of reason for refusal
E701 Decision to grant or registration of patent right
GRNT Written decision to grant
LAPS Lapse due to unpaid annual fee