KR20010020497A

KR20010020497A - 당뇨병 치료 방법

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Publication number: KR20010020497A
Application number: KR1019997012200A
Authority: KR
Inventors: 리안마리아엠마누엘; 고룹로르네엠.; 라마무르티눈가바람에스.; 맥나마라토마스에프.
Original assignee: 제임스 알. 데니히; 더 리서치 파운데이션 오브 스테이트 유니버시티 오브 뉴욕
Priority date: 1997-06-23
Filing date: 1998-04-08
Publication date: 2001-03-15
Also published as: WO1998058658A1; EP1017414A4; CA2294169A1; AU6889998A; AU744846B2; EP1017414A1; JP2002511864A; US5929055A; MXPA99011821A; IL133643A0

Abstract

본 발명은 당뇨병성 고혈당증과 관련된 합병증을 감소시키는데 유효한 양의 테트라시클린 화합물을 포유동물에게 투여하면서 포유동물의 혈당 농도를 적당히 조절함으로써 포유 동물의 당뇨병을 치료하는 방법에 관한 것이다. 상기 방법은 혈당 농도의 엄격한 조절과 관련된 문제, 즉 저혈당 내성 및 발작을 회피하는 동시에 혈당 농도의 통상적인 적당한 조절과 관련된 문제, 즉 신경병증, 망막병증 등과 같은 고혈당증과 관련된 병리학적 합병증을 회피함으로써 당뇨병의 장기간 관리를 가능하게 한다. 인슐린 또는 또다른 글루코스 조절제를 하루에 몇 번 정도로 적당히 투여함으로써 혈당 농도가 조절될 수 있는 한편, 실제적으로 비항균적인 양으로 투여되는 테트라시클린 화합물의 활성을 통해 당뇨병성 고혈당증의 병리학적 합병증 특징이 개선된다.

Description

당뇨병 치료 방법{Therapeutic method for management of diabetes mellitus}

당뇨병(diabetes mellitus; DM)은 주로, 췌장의 베타 세포에 의한 인슐린의 분비가 부분적으로 또는 완전히 부족하거나 또는 세포 인슐린 수용체가 부족하기 때문에 생기는 탄수화물, 지방, 및 단백질 대사의 복합 만성 장애이다. 당뇨병은 미합중국에서 질병으로 인한 사망 원인이 여섯 번째로 높은 것이다. 미합중국 당뇨병 협회(the American Diabetes Association)에 따르면, 약 1,200만 내지 1,400만 명의 미국인이 당뇨병을 갖고 있다. 그러나, 이러한 미국인중 절반이상이 당뇨병 진단을 받은 것으로 추정된다.

당뇨병 환자는 두 타입으로 분류될 수 있다. 제 1 타입의 당뇨병은 케토산독증을 방지하기 위해 외인성 인슐린에 의존하는 환자이다. 따라서, 이러한 환자는 유년발생성(juvenile-onset), 위약성(brittle), 또는 케톤증성 당뇨병으로 이미 알려져 있는 인슐린 의존 당뇨병(IDDM)을 앓고있다고 일컬어진다. 제 2 타입의 당뇨병 환자는 인슐린 비의존 당뇨병(NIDDM)이 있는 환자로서, 성숙기 발생성, 성년 발생성, 케톤증 저항성, 또는 안정성 당뇨병이 있는 것으로 일컬어진다.

당뇨병의 병리학적 합병증은 고혈당증에 근본적으로 비례한다(Porte, Jr. 등, 1996). 현재로서는 잘 이해되지 않지만, 이러한 합병증에 수반되는 매커니즘이 밝혀지기 시작했다. 예를들어, 고혈당증은 알도오스 리덕타아제 활성의 증가를 유도할 수 있는 것으로 판단된다. 이러한 알도오스 리덕타아제 활성은 소르비톨 축적에 영향을 미치고, 중성 미오이노시톨을 고갈시키고, Na-K ATPase 활성을 변경시킨다. 또한, 고혈당증은 디아실글리세롤 및 β2 단백질 키나아제 C-활성을 증가시킴으로써, 맥관 민무늬근의 수축성 및 호르몬 응답성을 변경시키고, 내피세포 침투성을 변경시킨다(Ishii 등, 1996). 또한, 고혈당증은 비효소적 당화(glycosylation) 과정의 촉진과 관련이 있다. 이러한 비효소적 당화 과정은 전진 글리코실화 최종생성물(AGE)에 대한 내피 및 대식 세포 수용체를 활성화하고 지방단백질뿐 아니라 기질 및 기저막 단백질을 변경시킨다. 당뇨병 환자의 생리기능에 의한 글루코스 독성의 중대한 영향이 전세계적으로 분포되어 있음이 명백하다.

특징적으로, 이러한 질병의 과정은 다뇨증, 다식증, 체중 감소, 고혈당증, 및 당뇨의 순으로 진행한다. 눈(망막병증 및 백내장 초래), 신장(신장병증 초래), 신경계(신경병증 초래), 순환계(혈관병증 초래), 치아(치주염 초래), 뼈(골부족증 초래), 및 피부를 포함한 다수의 기관계들이 병리학적으로 영향을 받을 수 있다. 당뇨병성 망막병증은 눈을 멀게하는 주된 원인들중 하나이다. 신장병증은, 투석을 필요로 할 수 있고 생명을 위협하는 신장 장애를 초래한다. 치료의 목적은 고혈당증을 감소시키고, 상기 질병들의 작용을 억제 또는 제거하는데 있다. 대표적으로, 치료의 성공 여부는 인슐린-글루코스 항상성을 유지하는데 달려있다.

오늘날, 당뇨병은 조절된 탄수화물 식이 또는 매일 인슐린 주사에 의하여 관리되거나 또는 단기 작용제로서 아세토헥사미드, 톨부타미드, 및 톨아자미드, 및 장기 작용제로서 클로르프로파미드, 글리피지드, 및 글리부리드와 같은 저혈당제에 의하여 관리된다.

1993년 중순에 완성된 10년간의 연구로서, 당뇨 조절 및 합병증 시험(The Diabetes and Complications Trial(DCTT))결과, 혈당 수준을 엄격하거나 또는 철저하게 조절하면, 즉 혈당 수준을 자주 자가 모니터링하고 그 수준을 비당뇨병의 수준과 가능하면 같게 유지하면, 망막병증, 신장병증 및 신경병증과 같은 당뇨병-관련 합병증이 상당히 감소되는 것으로 입증되었다(DCTT Research Group 1993). 상기 DCTT에서 정의한 바와 같이, "철저한"(intensive) 조절은 환자가, 하루 3회 이상의 매일 인슐린 주사에 의하여 또는 인슐린 펌프에 의하여 혈당을 엄격하게 조절하는 것을 포함한 엄격한 섭생(regimen)에 따르는 것을 의미한다. 철저한 조절은, 하루에 인슐린을 한 번 또는 두 번만 주사하고 혈당 농도를 덜 자주 모니터링하는 것을 포함하는 "통상적인" 조절이라 명명되는 더욱 완화적인 섭생과 구별되었다. 상기DCTT는, 철저한 조절 그룹에 속하는 사람들의 합병증 발생율이 통상적인 조절 그룹에 속하는 사람들에 비하여 40-75% 감소되었음을 보여주었다(DCTT Rearch Group 1993). 고혈당증을 철저하게 조절하는 것이 합병증의 출현 또는 진행을 효과적으로 저지 또는 지연시키는데 중요한 것임이 당뇨병 관리의 주요한 원칙이 되었다.

당뇨병 환자에게는 저혈당증 및 인슐린 쇼크(예, 두통, 공복, 신경과민, 자극과민성, 발한, 가냘픈 맥박, 진전, 및 분명치 않은 발음)의 징후를 인지하도록 가르쳐진다. 저혈당증은 두 부류의 당뇨병(IDDM 및 NIDDM) 환자에게서 볼 수 있으며, 이는 너무 많은 인슐린 또는 불충분한 칼로리 섭취 때문에 발생된다(CDC Guide). 그러나, 상기 철저한 치료 그룹에 속하는 환자는 덜 철저하게 치료되는 환자와 비교하여 저혈당증으로부터 회복하기 위해 발작 또는 혼수를 더욱 많이 경험하거나 또는 또 다른 사람의 도움을 필요로 한다는 것이 상기 DCCT에서 확인되었다. 철저한 치료와 관련된 주된 합병증은, 다른 사람의 도움을 필요로 하는 것으로 정의되는 심각한 저혈당증의 발생율이 통상적인 치료를 받는 당뇨병과 비교하여 3배나 증가되었다(DCCT Research Group 1993).

이러한 관찰은, 뇌가 혈당 농도의 작용에 대하여는 다른 기관들과 유사하지만 글루코스의 이용을 위해 인슐린을 필요로 하지 않는다는 점에서 다른 기관들과 구별되는 뇌의 예외적이고 흥미로운 특징에 원인이 있다. Boyle 등(1995)은 저혈당증이 준정상 혈당 농도에 대한 가역성 적응장애 중추신경계의 내성을 초래할 수 있는 것으로 보고하였다. 구체적으로, 뇌의 자율신경 부분이 생리적으로 적응함으로써, 저혈당 수준에 내성을 갖게 된다. 이와 비교하여, 뇌의 나머지 부분, 특히 인지 부분은 이러한 내성을 갖지 않는다. 단 한번의 저혈당증의 경험 후에도 불완전한 글루코스 역조절(counterregulation)이 발생할 수 있다. 저혈당증을 반복적으로 경험하는 환자는 저혈당증 또는 "저혈당증 무지각"으로 일컬어지는 상태인 인슐린 쇼크와 대표적으로 관련이 있는 징후를 인식하려는 능력을 흔히 상실한다. 환자는 그 자신의 상태를 인식하지 못하기 때문에, 혼수 및 발작을 포함한 중대한 신경학적 문제가 뒤에 일어날 정도로 혈당 수준이 느리게 저하된다.

따라서, 환자의 혈당을 좁은 정상 범위내로 인위적으로 유지하는, 즉 DCCT에 따라 규정되는 바와 같이 철저하게 조절하는데 있어서 위험한 것은 저혈당 수준을 반복적으로 야기함으로써, 경고없이 발작 또는 혼수의 징후를 일으킨다는 것이다. Lewin(1996)은, 혈당 수준을 철저하게 조절하게 되면 어려운 딜레마가 제기됨을 인식했다. 구체적으로, 혈당 수준의 철저한 조절에는 고혈당증-관련 질병상태의 조절이 필요한 것으로 판단되지만, 환자는 과잉 조절됨으로써 저혈당증이 반복적으로 야기되어, 저혈당 무지각을 일으킨다는 것이다.

Boyle 등(1996)은, 신체, 특히 뇌가 혈당 수준의 감소에 적응하기 때문에, 저혈당 징후를 지각할 수 있는 혈당 수준과 인식할 수 있는 위험한 손상이 발생하는 혈당 수준사이에 약간의 여유가 있음을 확인했다. 따라서, 거의 정상의 혈당 수준을 유지하기 위해 엄격한 치료 섭생을 사용하는 IDDM 환자는 발작 및 혼수에 대한 위험성이 증가한다. Boyle등은, 미세혈관 및 기타 합병증을 최소화하기 위하여 가장 엄격한 수준의 글리세린 조절을 달성하는 동시에, 준정상 혈당 수준에 대한 중추 신경계의 내성을 회피하기 위하여 약간의 저혈당증 조차도 회피하는데 있어서 포함되는 어려움 때문에, 그들의 결론이 IDDM 환자 및 의사에게 도전할 수 있다는 말로 그들의 논문을 끝맺었다. 그러나, Boyle 등은 이러한 도전을 만족시키기 위한 어떤 특별한 치료 방식을 제안하지 않았다.

또한, Porte Jr (1996)등은 이러한 엄격한 조절에 관한 딜레마에 대해서 논평했다. 이들은 글루코스가 생명에 필수적인 분자라고 나타내었지만, 그 농도는 너무 많고 너무 적은 혈당 농도의 강력한 부작용 때문에 조심스럽게 조절되어야 한다고 강조했다. Porte Jr 등은 글루코스 독성 및 그 방지를 완전히 이해하는 데는 무수히 많은 장애가 있다는 결론을 내렸다. 상호 관계되는 병리학적 과정들의 추가적인 이해의 필요성뿐 아니라 효과적인 환자 관리가 가지는 문제점을 회피하는 새로운 당뇨병 치료 섭생의 필요성이 명백히 존재한다.

테트라시클린은 항생제로서 그의 조기 및 극적인 성공이 특히 잘 알려져 있는 화합물류이다. 테트라시클린, 스포로시클린 등과 같은 화합물은 많은 종류의 세균 및 기타 병원균에 대하여 이용성을 갖는 광범위한 항생제이다. 모화합물 테트라시클린은 하기의 일반적 구조를 갖는다:

다중 고리 핵에 대한 넘버링 체계는 다음과 같다:

테트라시클린 화합물뿐 아니라 5-OH(테트라마이신) 및 7-Cl(오레오마이신) 유도체는 천연에 존재하고, 모두 잘 알려져 있는 항생제이다. 테트라시클린 항생제를 사용하면 감염을 치료하는데 일반적으로 효과가 있지만, 원치 않는 부작용이 초래될 수 있다. 예를 들어, 테트라시클린 항생제를 장기간 투여하면 장내 세균총과 같은 건강한 세균총이 감소 또는 제거될 수 있고, 항생제 내성 유기체의 생성 또는 기회적인 효모 및 진균의 과도성장이 초래될 수 있다. 이러한 장기간 테트라시클린 치료요법의 부작용은 당뇨병이 있는 환자들에게 특히 불리할 수 있는데, 이는 상기 환자들이 비정상적인 감염 및 손상 상처에 크게 민감하기 때문이다. 특히 당뇨병 환자는 항생제의 사용에 따른 합병증이 없는 경우에도 만성 효모 감염을 전개할 수 있다.

천연 테트라시클린이 그 항생성을 손상시킴이 없이 변형될 수 있지만, 이를 위하여는 그 구조의 특정한 요소들이 유지되어야 한다. 그러나 최근에, 화학적 변형에 의하여 실제적으로 또는 완전히 사라지는 항생 활성을 갖는 항생물질 테트라시클린과 구조적으로 관련이 있는 화합물류가 정의되었다. 기본 테트라시클린 구조에 대하여 이루어지거나 또는 이루어지지 않을 수 있는 변형들이 Mitscher(1978)에 의해 검토되었다. Mitscher에 따르면, 항생 특성의 완전한 상실이 없이 테트라시클린 고리계의 위치 5-9에서 변형이 이루어질 수 있다. 그러나, 이러한 고리계의 기본 구조에 대한 변형, 또는 위치 1-4 또는 10-12에서의 치환은 항균 활성이 실제적으로 적거나 또는 본질적으로 없는 합성 테트라시클린을 초래한다. 예를 들어, 4-데(디메틸아미노)-테트라시클린은 비세균성 테트라시클린인 것으로 일반적으로 간주된다. 화학적으로 변형된 테트리시클린(CMT)으로 알려져 있는 이러한 화합물들은 생체내 및 생체외에서 과도한 콜라겐분해 활성의 억제와 같은 다수의 흥미로운 특성을 가지는 것으로 확인되었다. 예를들어, Gloub등, 1991 참조.

테트라시클린 화합물은 당뇨병 합병증으로도 대부분 인식되는 여러 가지의 증상들을 방지 또는 억제하는 것으로 확인되었다. 예를들어, 테트라시클린은 단백질의 비효소적 당화를 억제한다. 예를들어, 미합중국 특허 제 5,532,227호 참조. 항균 수준 및 비항균 수준으로 투여된 테트라시클린은 콜라게나아제 및 기타 콜라겐분해성 기질 메탈로프로테나아제의 활성을 감소시키는 기능을 하는 것으로 알려졌다. 당화 및 콜라겐분해 활성이 망막병증, 신장병증, 신경병증, 맥관병증, 치주염 및 상처와 같은 다수의 당뇨병 합병증에 관계할 수 있다. 당뇨병은 콜라겐 용해도의 감소 및 콜라겐 합성의 감소와 같은 당뇨병 합병증의 원인이 되는 결합 조직 변화를 가진다. 당뇨병에 있어서, 테트라시클린 화합물은 과도한 콜라겐 교차 결합(조기 노화) 및 이와 관련된 합병증을 방지하는 외에도, 콜라겐 합성을 증가시켜서 새로이 합성된 가용성의 비교차결합된 콜라겐을 증가시킨다.

또한 테트라시클린은 당뇨병의 기타 병리학적 합병증을 감소시키는 것으로 확인되었다. 예를들어, 이러한 화합물은 신장병증과 관련된 단백뇨 및 알부민뇨를 감소 또는 방지한다. 또한, 테트라시클린은 당뇨병 동물에 있어서 악액질 또는 소모를 방지할 수 있는 것으로 알려져 있다. 또한, 테트라시클린은 주효 시토킨, IL-1의 존재하에서 증가하는 천연 혈관확장 신경물질인 산화질소 합성 효소(NOS)를 억제한다. 또한, 산화질소는 당뇨병성 신경병증 및 맥관병증의 원인이 될 수도 있다.

그러나, 본 발명의 발명자들은 테트라시클린 화합물이 당뇨병에 대한 가장 기초적인 치료 방법, 즉 인슐린의 투여에 의한 고혈당증의 조절을 변경하는데 사용될 수 있다는 것을 개시 또는 암시하는 종래 기술의 증거를 찾을 수 없다.

상기의 측면을 고려할 때, 당뇨병을 조절하기 위한 오늘날의 방법은 몇 가지 방법으로만 제한되어 있음이 분명하다. 예를 들어, 오늘날의 기술은 너무 많거나 너무 적은 혈당으로부터 야기되는 합병증이 회피되도록, 당뇨병을 앓고있는 환자를 치료하기 위한 효과적인 방법을 제공하지 않고 있다. 오늘날 이용가능한 치료 방법은 인슐린 펌프에 의한 것과 같이 너무 침입적이거나 또는 환자에 의한 너무 많은 모니터링 및 조절, 예를 들어 엄격한 조절 섭생을 필요로 하고, 또 이러한 방법은 저혈당증 신경병과 고혈당증 조직 당화 및 기관 질병의 사이에서 앞뒤로 가로막혀 여전히 안전한 통로를 찾지 못하고 있다.

본 발명은 당뇨병의 치료를 위해 테트라시클린 화합물(tetracycline compound)을 사용하는 방법에 관한 것이다. 더욱 상세하게, 본 발명은 당뇨병과 관련된 병리학적 상태를 갖는 환자를 관리하는데 있어서 테트라시클린을 사용하는 치료 방법에 관한 것이다.

따라서, 본 발명의 목적은 통상적인 치료 섭생에 고유하게 존재하는 위험을 회피하는 방법으로 당뇨병을 앓고있는 환자를 치료하는 방법을 제공함으로써, 치료를 실시하는데 있어서 상기의 한계를 극복하는 것이다.

상기 및 다른 목적들은 당뇨병을 앓고있는 포유 동물을 치료하기 위한 방법을 제공하는 본 발명에 의해 달성될 수 있다.

일실시예에 있어서, 본 발명은 당뇨병을 갖는 포유동물의 치료 방법으로서, a)상기 포유 동물의 평균 혈당 농도를 적당하게 조절하여 유지하는 섭생을 이용하여 상기 포유동물에게 글루코스 조절제를 투여하고; 및

b)상기 포유동물에서 당뇨병-관련 고혈당증의 병리학적 합병증 특징의 전개 또는 진행을 억제하는 양의 당화 억제제를 상기 포유동물에게 투여하는 것을 포함하는, 당뇨병을 갖는 포유동물의 치료 방법에 관한 것이다.

상기 당화 억제제는 테트라시클린 화합물일 수 있다. 상기 테트라시클린 화합물은 항균 활성이 실제적으로 없는 양으로 투여하는 것이 바람직하다. 바람직한 테트라시클린 화합물의 예로는 4-데(디메틸아미노)-테트라시클린(CMT-1), 6-데메틸-6-데옥시-4-데(디메틸아미노)-테트라시클린(CMT-3), 4-데(디메틸아미노)-12α-데옥시테트라시클린(CMT-7), 또는 6-데옥시-5α-히드록시-4-데(디메틸아미노)-테트라시클린(CMT-8)이 있다.

선택적으로, 상기 당화 억제제는 아미노구아니딘이거나 또는 당화를 억제하는 기타 물질일 수 있다.

상기 방법은 글루코스 조절제로서 인슐린을 투여하는 것을 포함한다. 이러한 경우에 있어서, 상기 투여 섭생은 하루에 평균 2회 이내로 인슐린을 주사하는 것을 포함하는 것이 바람직하다. 상기 방법은 보조 저혈당제를 상기 포유동물에게 투여하는 것을 더욱 더 포함할 수 있다.

선택적으로, 상기 글루코스 조절제는 비인슐린계 저혈당제일 수 있다. 이러한 저혈당제는 술포닐 우레아, 티아졸리딘 디온, 알파-글루코시다아제 억제제, 및 인슐린 방출제 등으로부터 선택된다.

또 다른 실시예에 있어서, 본 발명은 당뇨병을 갖는 포유동물을 치료하기 위한 방법으로서, a)포유 동물 신경 조직에서 저혈당 내성을 유발하는 것을 실제적으로 회피하는 섭생을 이용하여 상기 포유동물에게 글루코스 조절제를 투여하고; 및

b)당뇨병성 저혈당증의 병리학적 합병증 특징의 전개 또는 진행을 억제하는 양의 당화 억제제를 상기 포유동물에게 투여하는 것을 포함하는, 당뇨병을 갖는 포유 동물의 치료 방법에 관한 것이다.

이러한 방법에 있어서, 상기 당화 억제제는 테트라시클린 화합물일 수 있다. 상기 테트라시클린 화합물은 실제적으로 항균 활성을 갖지 않는 양으로 투여하는 것이 바람직하다. 이러한 테트라시클린 화합물의 바람직한 예로는 4-데(디메틸아미노)-테트라시클린(CMT-1), 6-데메틸-6-데옥시-4-데(디메틸아미노)-테트라시클린(CMT-3), 4-데(디메틸아미노)-12α-데옥시테트라시클린(CMT-7), 또는 6-데옥시-5α-히드록시-4-데(디메틸아미노)-테트라시클린(CMT-8)이 있다. 선택적으로, 상기 당화 억제제는 아미노구아니딘 또는 기타 비효소적 당화 억제제일 수 있다.

상기 글루코스 조절제는 인슐린일 수 있다. 상기 투여 섭생은 하루에 평균 2번 이내로 인슐린을 주사하는 것을 포함하는 것이 바람직하다. 또한 상기 방법은 보조 저혈당제를 포유 동물에게 투여하는 것을 더욱 더 포함할 수 있다.

선택적으로, 상기 글루코스 조절제는 비인슐린계 저혈당제이다. 바람직한 저혈당제는 술포닐 우레아, 티아졸리딘 디온, 일파-글루코시다아제 억제제, 및 인슐린 방출제 등으로부터 선택된다.

또 다른 실시예에 있어서, 본 발명은 포유동물에서 당뇨병-관련 병리학적 합병증의 전개 또는 진행을 감소시키는 방법으로서, 상기 병리학적 합병증의 전개 또는 진행을 억제하는 양의 당화 억제제를 상기 포유동물에게 투여하고, 상기 포유동물의 혈당 농도를 적당한 범위로 유지하면서 저혈당증에 대한 중추 신경계의 내성을 제한하는 것을 포함하는 방법에 관한 것이다.

다시, 상기 당화 억제제는 테트라시클린 화합물일 수 있다. 상기 테트라시클린 화합물은 실제적으로 항균 활성을 갖지 않는 양으로 투여하는 것이 바람직하다. 이러한 테트라시클린 화합물의 바람직한 예로는 4-데(디메틸아미노)-테트라시클린(CMT-1), 6-데메틸-6-데옥시-4-데(디메틸아미노)-테트라시클린(CMT-3), 4-데(디메틸아미노)-12α-데옥시테트라시클린(CMT-7), 또는 6-데옥시-5α-히드록시-4-데(디메틸아미노)-테트라시클린(CMT-8)이 있다. 선택적으로, 상기 당화 억제제는 아미노구아니딘 또는 기타 비효소적 당화 억제제일 수 있다.

상기 혈당 농도를 유지하는 것은 포유동물에게 인슐린을 투여하는 것을 포함할 수 있다. 상기 방법은 하루에 평균 2번 이내로 인슐린을 주사하는 것을 포함하는 것이 바람직하다. 또한 상기 방법은 보조 저혈당제를 포유 동물에게 투여하는 것을 더욱 더 포함할 수 있다.

선택적으로, 상기 혈당 농도를 유지하는 것은 비인슐린계 저혈당제를 상기 포유동물에게 투여하는 것을 포함한다. 바람직한 저혈당제의 예로는 술포닐 우레아, 티아졸리딘 디온, 일파-글루코시다아제 억제제, 및 인슐린 방출제 등과 같은 화합물이 있다.

또 다른 실시예에 있어서, 본 발명은 당뇨병 상태를 갖는 포유 동물을 치료하는 방법으로서, 당뇨병 상태의 고혈당증-관련 병리학적 합병증을 억제하는데 유효한 양의 당화 억제제를 상기 포유 동물에게 투여하고, 상기 포유동물에게 글루코스 조절제를 투여함으로써 상기 포유동물의 혈당 농도를 적당히 조절하는 것을 포함하는 당뇨병 상태를 갖는 포유 동물의 치료 방법을 제공한다.

상기 당화 억제제는 테트라시클린 화합물인 것이 바람직하다. 상기 테트라시클린 화합물은 실제적으로 항균 활성을 갖지 않는 양으로 투여된다. 상업적으로 이용가능한 항균성 테트라시클린이 준항균 투여량으로 투여될 수 있지만, 감소된 항균 활성을 가지도록 변형된 테트라시클린이 더욱 많은 투여량으로 투여될 수 있다. 이러한 테트라시클린 화합물의 바람직한 예로는 4-데(디메틸아미노)-테트라시클린(CMT-1), 6-데메틸-6-데옥시-4-데(디메틸아미노)-테트라시클린(CMT-3), 4-데(디메틸아미노)-12α-데옥시테트라시클린(CMT-7), 또는 6-데옥시-5α-히드록시-4-데(디메틸아미노)-테트라시클린(CMT-8)이 있다. 선택적으로, 상기 당화 억제제는 아미노구아니딘 또는 기타 당화 억제제일 수 있다.

상기 글루코스 조절제는 인슐린인 것이 바람직하고, 상기 방법은 포유동물의 고혈당증-관련 병리학적 합병증의 완화에 정상적으로 필요한 양 또는 빈도수보다 상당히 더 적은 양 또는 빈도수로서 인슐린을 포유동물에게 투여하는 것을 포함하는 것이 바람직하다. 따라서, 상기 방법은 하루에 평균 2회 이내로 인슐린을 주사하는 것을 포함할 수 있다. 또한 상기 방법은 보조 저혈당제를 포유 동물에게 투여하는 것을 더욱 더 포함할 수 있다.

선택적으로, 상기 혈당 농도를 유지하는 것은 비인슐린계 저혈당제를 포유동물에게 투여하는 것을 포함할 수 있다. 바람직한 저혈당제의 예로는 술포닐 우레아, 티아졸리딘 디온, 일파-글루코시다아제 억제제, 및 인슐린 방출제 등이 있다.

본 발명의 방법에서 혈당 농도를 유지하는 것은 상기 제 1 타입 당뇨병의 포유동물에게 인슐린을 투여하거나 또는 상기 제 2 타입 당뇨병의 포유동물에게 인슐린 또는 저혈당제를 투여하는 것을 포함한다.

따라서, 본 발명의 방법은 고혈당증과 관련이 있을 수 있는 병리학적 합병증을 개선 또는 감소시킬 수 있는 테트라시클린 화합물을 투여함으로써 당뇨병 환자의 적당한 치료를 가능하게 한다. 따라서, 본 발명의 방법은 엄격하거나 철저한 혈당 조절 섭생에서 나타나는 반복적인 저혈당증 발생 특징의 가능성 또는 그 특징과 관련된 문제를 실제적으로 감소시킨다.

본 발명의 상기 및 다른 이점들은 하기의 상세한 설명 및 실시예로부터 명백해 질 것이다. 하기의 상세한 설명 및 실시예는 본 발명의 이해를 돕기 위한 것으로서, 본 발명의 범위를 제한하려는 것이 아니다.

본 발명은 종래 기술의 방법에서 고유하게 존재하는 문제들이 극복되도록, 당뇨병을 앓고있는 환자들을 관리하는 방법에 관한 것이다. 본 발명의 방법은 포유동물에게 글루코스 조절제를 투여(바람직하게는 인슐린 또는 비인슐린계 저혈당제 화합물을 투여)하고, 테트라시클린 화합물과 같은 당화 억제제를 투여함으로써, 당뇨병이 있는 포유동물을 치료하는 것을 포함한다.

본 발명의 발명자들은 당뇨병 환자들이 오늘날의 치료 섭생의 결과에 따른 뇌 손상 또는 생명을 위협하는 발작 또는 혼수의 위험에 처해질 필요가 없는 것으로 판단한다. 이러한 질병에 대한 통상적인 이해와 대조적으로, 치료의 목적은 환자가 반복적인 저혈당증의 발생의 위험에 처하도록 인슐린-글루코스 항상성을 엄격하게 유지하려는 것이 아니다. 대신에, 혈당의 증가와 관련된 장기간 합병증으로부터 환자가 계속 보호되면서 가벼운 고혈당쪽으로 균형이 기울어지는 경우에는, 저혈당에 대한 뇌의 적응을 방지할 수 있게 된다. 이러한 뇌의 적응은 글루코스 조절을 엄격하게 유지할 병력적인 필요성이 있었던 당뇨병 환자들을 위험에 빠뜨린다. 본원에 기술된 방법은 당뇨병 치료 개념의 급진적이고 근본적인 변화에 기여한다.

본 발명의 방법에 따라, 가벼운 고혈당증 상태로 일부러 유지되는 환자들은, 장기간 고혈당증 합병증을 상쇄 또는 방해하는데 유효한 양의 당화 억제제, 바람직하게는 테트라시클린 화합물로 치료됨으로써 장기간 합병증으로부터 보호될 수 있다. 항균적 량의 테트라시클린 화합물이 이용될 수 있지만, 항균 활성을 실제적으로 가지지 않는 다량의 변형된 화합물을 사용하는 것이 바람직하다. 모화합물 테트라시클린과는 다르게 실제적으로 항균성을 가지지 않는 화학적으로 변형된 테트라시클린이 알려져 있다. 이것은 아구창 또는 칸디다균 감염을 전개할 수 있으며 항생제 치료가 악화를 일으킬 수 있는 당뇨병 환자의 장기간 치료를 고려할 때 중요하게 된다. 또한, 항균성 테트라시클린을 이용하여 장기간 치료하면, 손상 숙주 응답 때문에 이미 과도하게 감염된 당뇨병 환자의 생명을 위협할 수 있는 테트라시클린- 또는 전체-항생물질 내성 세균이 출현될 수 있다. 선택적으로, 준항균성 투여량의 상업적으로 이용가능한 항균성 테트라시클린(예, 독시시클린)이 사용될 수도 있다.

테트라시클린(바람직하게, 비항균량) 및 적당한 양의 글루코스 조절제(예, 인슐린)에 의한 치료외에도, 당뇨병 환자들은 탄수화물로 제한되는 식이를 제공받거나 또는 보조 저혈당제를 투여받음으로써 적당히 조절될 수 있다. 단기작용제 아세토헥사미드, 톨부타미드, 톨아자미드, 및 장기 작용제 클로로프로파미드, 글리피지드, 및 글리부리드와 같은 적당한 보조 저혈당제 (대표적으로 경구)가 이 기술 분야에 알려져 있다. 상기 보조제는 치료되는 포유 동물에서 인슐린 수용체를 증가시키는 약제인 것이 바람직하다.

따라서, 본 발명의 방법은 1)탄수화물 식이가 엄격하지 않고, 2)인슐린(또는 기타 약제) 주사 횟수(IDDM) 또는 필요성(NIDDM)이 감소되고, 3)빈번한 자가 모니터링이 중요하지 않고, 4)고혈당증으로 인한 합병증의 위험이 감소되고, 5)저혈당증 무지각과 관련된 발작 또는 혼수와 같은 저혈당증으로 인한 합병증의 위험이 감소됨으로써, 환자가 더욱 정상적으로 생활하는 것을 가능하게 한다.

본 발명의 방법에 의한 당뇨병의 치료는 조기 사망을 초래하는 병리학적 합병증의 가능성을 감소시킨다. 이러한 치료를 이용하여 환자의 생활을 실제적으로 개선할 수 있다.

본원에 기술된 치료 섭생은 치료 의사에 의한 약간의 조절이 필요할 수 있다. 의사는 본 발명의 방법이 허용가능한 혈당 및 글리코실화 헤모글로빈 수준에 대한 역치를 더욱 높일 수 있음을 확인할 수 있다. 단기간 조절을 측정하기 위해 오늘날 사용되고 있는 글리코실화 혈청 단백질(GSP) 수준, 예를들어 글리코실화 알부민 수준은, 테트라시클린이 이러한 혈청 단백질의 비효소적 글리코실화를 억제하기 때문에 인슐린-글루코스 항상성을 측정하는데는 무의미할 수 있다. 그러나, 대신에 GSP 수준은 당뇨병 환자에 있어서 비효소적 글리코실화를 감소시키기 위한(또는 전진 글리코실화 최종 생성물의 발생을 감소시키기 위한) 테트라시클린 섭생 효능의 진단 지표로 사용될 수 있다.

본원에 설명된 바와 같이 환자에 대한 이점을 넘어서서, 본 발명의 방법은, 규정된 투여량의 인슐린이 환자, 특히 혈당 수준을 조심스럽게 모니터링하지 않는 환자가, 저혈증으로 인한 쇼크 또는 혼수의 높은 위험에 처하게 되는 가능성을 감소시키는 점에서, 의사에게도 분명한 이점을 제공한다. 따라서, 본 발명에 따른 치료 방법에 따라, 의사의 당뇨병 환자 관리는 아주 덜 복잡하게 된다.

본 발명의 방법은 당뇨병 또는 당뇨병 관련 고혈당증의 병리학적 합병증 특징의 개선 또는 제거를 가능하게 한다. 이상적으로, 본 발명의 방법은 당뇨병과 관련된 모든 병의 개선을 가능하게 하지만, 당업자는 특별한 치료 섭생에 대한 개개인의 응답이 변화될 수 있거나 또는 특유할 수 있다는 것을 알 수 있다. 따라서, 본 발명의 방법은 당뇨병 또는 당뇨병성 고혈당증과 관련된 하나 이상의 병리학적 합병증 특징을 억제 또는 개선하는데 사용될 수 있다.

본 발명에 의하여 치료될 수 있는 상태들이 포유 동물에서 발생한다. 본 발명에 따라 치료될 수 있는 가장 중요한 포유동물은 물론 사람이지만, 개 및 고양이와 같은 애완 동물, 쥐 및 마우스와 같은 실험 동물뿐 아니라 말 및 소와 같은 가축을 포함한 다른 포유동물에 대하여도 본 발명의 방법이 실시될 수 있다. 본원에서 사용되는 용어 "환자"는 사람의 치료에 있어서 본 발명의 중요성을 강조하기 위한 것이지만, 이러한 용어가 다른 포유동물을 제외한 사람의 치료로만 본 발명을 제한하려는 것이 아님은 물론이다.

다수의 병리학적 합병증이, 당뇨병을 갖는 것으로 진단되어진 환자에게서 때때로 또는 공통적으로 존재한다는 것이 확인되었다. 따라서, 이러한 상태는 당뇨병의 특징 또는 당뇨병과 관련된 특징으로 일컬어진다. 이러한 병리학적 합병증은 본 발명의 방법에 따라 치료될 수 있다. 이러한 방식으로 치료될 수 있는 병리학적 합병증의 예로는 피부의 가죽상태의 증가, 폐 탄력성의 감소, 동맥벽 강도 및 맥관병증의 증가, 관절 운동의 제한, 손상된 상처, 단백뇨를 초래하는 신장병증, 말초 및 자율 신경병증, 자연 및 증식 망막병증, 눈 수정체의 백내장, 치주염 등이 있다. 이러한 상태들중 대부분은 당뇨병성 고혈당증이 발생된 후 몇 년간 장기간에 걸쳐서 전개한다. 국소적이든 또는 전신적이든 이러한 상태를 치료 또는 개선하면서 저혈당 내성과 관련된 문제를 회피하는 본 발명은 당뇨병 환자의 관리의 주된 발전에 기여한다.

당뇨병의 진단은 고혈당증 양상, 즉 혈당 농도 증가를 확증하는 것에 의존한다. 숙련된 임상 의학자는 식사 및 생리 장애에 특히 응답하여 혈당 농도가 일정하게 변화한다는 것을 알 수 있다. 사람의 정상 혈당 농도는 전체 혈액 또는 혈장에서 측정하였을 때 약 50mg/dL(2.8 mM) 내지 약 90mg/dL(5.0 mM)이고, 혈청에서 측정하였을 때 약 70 mg/dL(3.9 mM) 내지 약 105mg/dL(5.9 mM)이다.

이러한 범위를 벗어나는 수준은 정상인에 있어서 비교적 드물게 발생할 수 있지만, 당뇨병 환자 및 초기 당뇨병 환자에 있어서는 더욱 흔하게 발생한다. 예를들어, 약 200mg/dL(11.2 mM)이상의 불규칙 혈당 농도 및 약 140mg/dL(7.8 mM) 이상의 단식 혈당 농도를 갖는 당뇨병 환자들이 존재할 수 있다. 약 180mg/dL(10 mM)이상의 혈청 글루코스 농도는 상당히 높은 것으로 간주되는데, 이는 당뇨병성 고혈당증의 징후이다.

다른 한편으로, 약 75mg/dL(4.2 mM) 정도로 낮은 혈청 글루코스 수준은 교감신경부신 응답에 영향을 미치기 시작함으로써, 고혈당증 환자를 가리키는 근본적인 지표인 교감신경 수축의 증가를 초래한다. 약 70mg/dL(3.9 mM)이하, 및 더욱 구체적으로 약 60mg/dL(3.6 mM)이하의 수준은 실제적으로 저혈당증인 것으로 간주된다. 그러나 정상인들은 약 45 mg/dL(2.5 mM)정도로 낮은 혈당 농도에 내성을 가지도록 적응한다(Boyle등, 1996).

불운하게도, 오늘날 당뇨병의 존재를 결정적으로 확증하는데 이용될 수 있는 혈당 농도의 정확한 값이 제시되지 않고 있다. 또한, 특정의 사람들은 다른 사람에 비해 더욱 높은 혈당 수준에 더욱 내성이 있을 수 있고, 특정한 날에 측정한 특정한 혈당 수준이 측정된 사람에게 허용될 수 없을 정도로 높은 지의 여부를 결정적으로 판단하는 것은 어렵다. 따라서, 일반적으로 당뇨병의 치료는 소정의 환자에게 허용될 수 있는 것으로 한정되는 비교적 좁은 범위로 평균 혈당 수준을 유지하는데 중점이 두어진다. 흔히 이것은 의사가 6주 내지 8주에 걸쳐서 환자의 혈당 이력을 평가할 수 있도록 하는 글리코실화 헤모글로빈의 수준을 결정함으로써 간접적으로 측정된다.

당뇨병 및 손상 글루코스 내성의 지표로서 사용되는 한 가지 방법은 표준화된 시험 조건하에서 2시간에 걸쳐서 혈당 수준을 측정하는 글루코스 내성 시험이다. 글루코스 내성 시험동안에 측정되는 혈당 수준이 140mg/dL(7.84 mM) 내지 199mg/dL(11.2 mM)인 경우 이것은 일반적으로 손상 글루코스 내성으로 진단된다. 측정된 혈당 수준이 200mg/dL(11.2mM) 이상인 경우 이것은 일반적으로 당뇨병으로 진단된다. 그러나, 생리학적 상태가 일정하게 변화하므로, 단일 글루코스 내성 시험은 결정적이지 못하고, 혈당 수준을 감소시키기 위한 치료가 이러한 테스트 결과에만 의존하여 단정될 필요는 없다.

DCCT의 관찰 결과, 철저한 조절 섭생은 평균 혈당 농도를, 약 110mg/dL(6.2 mM)으로 측정되는 정상 수준과 비교하여 약 40% 이상까지, 즉 약 155mg/dL(8.7 mM)까지 감소시키도록 관리되었다. 이러한 차이는 종(species)에 따라 폭넓게 변화할 수 있는데, 쥐는 약 200mg/dL(11.2 mM)의 정상 혈당 수준을 가지며 실제적인 치사가 없이 약 500 mg/dL(28 mM)이상의 혈당 수준에 내성을 가질 수 있다.

그러나, 혈당 농도의 통상적으로 허용가능한 범위는 너무 좁기 때문에, 철저한 치료 섭생을 받는 환자는 하루에 3회 이상 그 자신의 혈당 농도를 모니터링하여야 하고, 또 하루에 3회 이상 인슐린을 자가 주사하여야 한다. 특히 불안정한 당뇨병을 앓고있는 환자에 있어서, 연속적 피하 주입을 위해 인슐린 펌프의 사용이 암시될 수 있다. 그러나, 상기 펌프는 환자에게 특히 귀찮은 부담을 지우는 것이므로, 치료동안에 처음에는 일반적으로 선택되지 않으며, 다중 주사 프로토콜이 바람직하다. 상기 다중 주사 방법에 따라, 대표적으로 환자는 식사전에 그의 혈당(또는 뇨 분석)을 테스트하고, 중간 및/또는 신속 작용 인슐린의 적절한 투여량을 계산하여 인슐린을 자가투여 한다.

본 발명의 장점 중의 하나는 본 발명의 방법에 의해 환자가 가벼운 고혈당에 내성을 가질 수 있게 되고, 환자에 허용될 수 있는 혈당 농도의 범위가 큰 폭으로 넓어진다는데 있다. 그 결과, 환자는 혈당 농도를 세밀하게 모니터링할 필요가 없고, 종종 보통으로 작용하는 인슐린 또는 느리게 작용하는 인슐린을 사용하면서 인슐린 주사를 예컨대 1일당 평균 3회 미만으로 제한할 수 있다. 그러한 완화된 치료 섭생은 환자가 견디기에 훨씬 더 쉽고, 그에 의해 환자가 그에 따르는 것을 도와준다. 그러나, 본 발명의 방법은 환자로 하여금 엄격한 치료 섭생의 혹독함으로부터 탈출하도록 할 수 있는 데에만 그치지 않고, 추가로 종래의 치료 방안 또는 그보다는 더 완화된 치료 방안을 실시하고 있는 다른 환자로 하여금 예컨대 인슐린 주사, 혈당 측정 등을 줄임으로써 그러한 방법에 수반되는 부담을 더욱 감소시키도록 할 수 있다.

따라서, 본 발명은 각 개개인으로 하여금 엄격한 조절 치료 프로토콜 혹독함을 회피하도록 할 수 있다. 본 명세서에서 사용되는 바와 같은 엄격한 섭생이란 실질적으로 DCCT(DCCT Research Group 1993)에서 채택되고 있는 엄격한 치료 요법의 정의에 부합하는 것을 말한다. 특히, "엄격한 조절"이란 인슐린을 주사 또는 외부 펌프에 의해 매일 3회 이상 투여하는 것, 매일 4회 이상 실시되는 혈당의 자가 모니터링의 결과에 따라 인슐린 투여 량을 조절하는 것, 식사 섭취 량 및 예정된 운동 량을 조절하는 것을 의미한다. 엄격한 치료 요법의 목적은 식전 혈당 농도가 70 내지 120 mg/dL(3.9 내지 6.7 mM)이고, 식후 혈당 농도가 180 mg/dL(10 mM) 이하이며, 매주 오전 3시에 측정된 혈당 농도가 65 mg/dL(3.6 mM) 이상이고, 매달 측정된 헤모글로빈 AIc(글리코실화 헤모글로빈)가 정상적인 범위(6.05 % 이하)에 있는 것이다. 엄격한 치료 요법을 실시하고 있는 환자는 매달 1회 담당 의사를 방문하고 보다 더 자주 전화로 연락하여 자신의 섭생을 검토하고 조절할 필요가 있다.

대조적으로, "적당한 당뇨병 치료 섭생" 또는 "적당한 조절"이란 장시간을 기초로 하여 실시될 만큼 환자에게 현저히 덜 번거로운 섭생으로서 정의될 수 있다. 특히, 적당한 섭생이란 인슐린 투여 량 및 투여 회수를 다른 경우에 환자에게 필요로 하는 것보다 훨씬 더 적게 감소시키는 섭생으로서 정의될 수 있다. 그러한 정의에 따르면, 적당한 섭생은 1일당 평균 인슐린 주사 회수가 평균 3회 이하, 바람직하게는 약 2회, 보다 더 바람직하게는 약 1회, 특히 더욱 바람직하게는 1회 이하인 것을 필요로 한다.

선택적으로, 적당한 섭생은 1일당 평균 혈당 측정 회수가 4회 이하, 바람직하게는 약 3회, 보다 더 바람직하게는 약 2회, 특히 더욱 바람직하게는 약 1회로 대폭 감소되는 섭생으로서 정의될 수 있다.

또한, 적당한 섭생은 환자가 인슐린 투여 량의 조절을 회피할 수 있음으로써 식사 섭취 량 및 예정된 운동 량에 대해 세밀한 주의를 기울일 필요가 줄어들도록 하는 섭생으로서 정의될 수 있다.

또한, 적당한 섭생은 오전 3시의 혈당 측정치가 특정된 범위로부터 벗어나거나 글리코실화 헤모글로빈이 6.05 %보다 더 높게 측정되는 것을 배제하고는 식전 또는 식후의 혈장 농도가 엄격한 조절에 특정된 범위보다 더 높거나 낮게 될 수 있는 섭생으로서 정의될 수 있다. 그와 같이 정의되는 적당한 섭생은 바람직하게는 그러한 2개 이상의 주요 파라미터의 변화, 더욱 바람직하게는 그러한 3개 이상의 주요 파라미터의 변화, 가장 바람직하게는 그러한 4개의 모든 주요 파라미터의 변화를 포함하게 된다.

물론, 각각의 치료 섭생은 개인적인 요구 및 능력에 맞도록 의사에 의해 그 방안이 입안된다. 따라서, 상기에 정의된 바와 같이 엄격한 조절 섭생과 현격히 차이가 있는 한 각종의 섭생이 각각 본 명세서에 채용된 용어로서의 "적당한"에 적합할 수 있고, 전술된 적당한 조절의 하나 이상, 바람직하게는 2개 이상, 더욱 바람직하게는 3개 이상의 정의를 만족시킬 수 있다.

본 발명의 방법은 글루코스 조절제의 투여와 당화 억제제의 투여로 이루어지는 조합된 치료 섭생을 포함한다.

"글루코스 조절제"란 글루코스 대사의 생리 항상성 조절을 개선하는 작용이 있는 임의의 화합물 또는 그러한 화합물들의 결합물을 의미한다. 바람직한 글루코스 조절제는 제1 타입의 당뇨병 포유 동물을 치료하는데 필요한 인슐린이다. 또 다른 바람직한 글루코스 조절제로는 제2 유형의 당뇨병 포유 동물을 치료할 경우에 인슐린을 대체할 수 있는 비인슐린계 저혈당제가 있다.

원하는 글루코스 조절제가 인슐린인 경우, 그 인슐린은 치료하려는 포유 동물에 사용될 수 있는 임의의 형태의 인슐린일 수 있다. 따라서, 천연 공급원, 합성 공급원, 반합성 공급원, 유전자 재조합 공급원으로부터 얻은 동족체 및 유도체를 포함하는 인슐린이 적합하게 사용된다. 느리게 작용하는 형태의 인슐린, 보통으로 작용하는 형태의 인슐린 및 신속하게 작용하는 형태의 인슐린이 사용될 수 있다. 비펩타이드계 인슐린 수용 작용제도 선행 기술에서 개시된 바와 같이 사용될 수 있다. 본 명세서에서 "인슐린"이란 용어는 전술된 임의의 화합물 또는 세포 표면 상의 인슐린 수용체와의 상호 작용을 통해 세포가 글루코스를 흡수하거나 사용할 수 있도록 하는 임의의 화합물을 지칭한다.

원하는 글루코스 조절제가 비인슐린계 저혈당제인 경우, 그러한 유형의 임의의 저혈당제가 사용될 수 있다. 적절한 저혈당제는 치료하려는 포유 동물 체내에서 인슐린 수용체를 증가시키는 저혈당제, 췌장 소도 조직의 베타 세포를 자극하여 그로부터 인슐린을 분비시키는 저혈당제, 및 다른 생리 메커니즘에 의해 글루코스 대사를 조절하도록 작용하는 저혈당제를 포함한다. 따라서, 사용될 수 있는 저혈당제로는 다음의 것들이 있다:

글리벤시아미드, 글리클아지드, 글리프이지드(예컨대, GLUCOTROL ), 글리부라이드(예컨대, DLAβETA 및 MICRONASE ), 클로르프로프아미드(예컨대, DIABINESE ), 톨부트아미드(예컨대, ORINASE ), 톨라즈아미드(예컨대, TOLINASE ), 아세토헥사아미드, 및 글리모프라이드와 같은 술포닐 우레아;

트로글리타존 및 프로글리타존과 같은 티아졸리딘 디온;

아카르보스 및 미글리톨과 같은 알파-글루코시다제 억제제;

KAD 1220, 에톡소미르 및 리파글리니드와 같은 3세대 인슐린 투여제 등. 저혈당제는 단기 작용 저혈당제 또는 장기 작용 저혈당제일 수 있다. 또한, 경구 투여될 수 있는 저혈당제도 바람직하다.

글루코스 조절제의 투여는 치료하려는 포유 동물에 사용하기 적합한 임의의 기법에 의해 이루어질 수 있다. 사람의 경우, 통상적인 인슐린 투여 경로는 24시간의 주기에 걸쳐 수 차례 이루어지는 피하 주사이다. 가능하다면 필요로 하는 주사의 회수가 특히 1일당 2회 이하로 보다 더 적은 것이 바람직하다. 당업자라면 주사의 회수를 적게 한다는 것이 일반적으로 느리게 작용하는 형태의 인슐린을 필요로 하는 것임을 이해할 것이다. 또한, 당업자라면 인슐린 투여 섭생이 전형적으로 환자의 필요량에 맞춰 조절되어야 하는 것임을 인지할 것이다. 또한, 거부 반응을 방지하기 위한 기법을 사용하여 췌장 소도 세포를 이식하는 것도 바람직하다. 일부의 비인슐린계 저혈당제는 경구 투여에 사용될 수 있다.

"당화 억제제"란 포유 동물 체내에서 비효소성 글리코실화의 속도를 억제하거나 감소시키는데 효과적인 임의의 작용제를 의미한다. 테트라시클린 화합물이 그러한 당화의 억제에 바람직하지만, 유사한 기능 효과가 있는 또 다른 작용제, 예컨대 아미노구아니딘도 사용될 수 있다.

본 발명의 방법에 사용되는 테트라시클린 화합물은 실질적으로 항균 활성이 없는 것에 비해서는 다소 강력한 항생 활성이 있는 것으로부터 얻은 임의의 테트라시클린 화합물일 수 있다. 그러나, 테트라시클린 화합물은 실질적으로 항균 활성이 없지만 당뇨병성 고혈당증에 수반되는 병리적 합병증을 완화시키는데 효과적인 양으로 투여되는 것이 바람직하다. 따라서, 본 발명의 방법은 항균성이 감소되거나 제거되도록 화학적으로 변형된 테트라시클린 화합물을 사용할 수 있다. 본 발명에 있어서, 그와 같이 화학적으로 변형된 테트라시클린(CMT)을 사용하는 것은 그러한 테트라시클린이 본 명세서의 다른 부분에 개시된 바와 같은 항균 활성에 수반되는 단점을 회피하면서 항균성 테트라시클린보다 더 높은 수준으로 사용될 수 있다는 점에서 바람직하다. 그러나, 본 발명에 따르면 통상적인 항균성 테트라시클린(예컨대, 독시시클린)이 표준적인 항균 수준 이하의 양으로 투여될 수도 있다.

화학적으로 변형된 바람직한 테트라시클린으로는 고리 구조의 4위치에 디메틸아미노 기가 없는 것들이 있다. 그러한 변형은 테트라시클린 화합물을 사용하기 적합하게 만드는 다른 변형과 함께 이루어질 수 있다. 그러한 화학적으로 변형된 테트라시클린은 예컨대 다음의 것들을 포함한다:

4-데(디메틸아미노)-테트라시클린(CMT-1), 6-데메틸-6-데옥시-4-데(디메틸아미노)-테트라시클린(CMT-3), 4-데(디메틸아미노)-7-클로로테트라시클린(CMT-4), 테트라시클린 피라졸(CMT--5), 4-하이드록시-4-데(디메틸아미노)-테트라시클린(CMT-6), 4-데(디메틸아미노)-12α-데옥시테트라시클린(CMT-7), 6-데옥시-5α-하이드록시-4데(디메틸아미노)-테트라시클린(CMT-8), 4-데(디메틸아미노)-12α-데옥시안하이드로테트라시클린(CMT-9), 4-데(디메틸아미노)미노시클린(CMT-10), 4-데(디메틸아미노)-5-옥시테트라시클린, 5α,6-언하이드로-4-하이드록시-4-데(디메틸아미노)-테트라시클린, 4-데(디메틸아미노)-11-하이드록시-12α-데옥시테트라시클린, 12α-데옥시-4-데옥시-4-데(디메틸아미노)-테트라시클린, 12α,4α-언하이드록시-4-데(디메틸아미노)-테트라시클린, 및 7-디메틸아미노-6-데메틸-6-데옥시-4-데(디메틸아미노)-테트라시클린. 또한, 2탄소 위치에서 변형되어 니트릴을 생성하는 테트라시클린, 예컨대 테트라시클리니트릴(CMT-2)도 비항균성 테트라시클린으로서 사용될 수 있다.

항균 활성이 감소되도록 변형된 테트라시클린의 또 다른 예로는 6-α-벤질티오메틸렌테트라시클린, 테트라시클린의 모노-N-알킬화 아미드, 6-플루오로-6-데메틸테트라시클린, 또는 11α-클로로테트라시클린이 있다.

특히 바람직한 테트라시클린은 CMT-1, CMT-3, CMT-7, 및 CMT-8을 포함한다.

실질적으로 항균 활성이 있는 바람직한 화합물로는 예컨대 테트라시클린, 독시시클린, 미노시클린, 및 기타의 잘 알려진 테트라시클린 항생 물질, 특히 인체에의 사용이 이미 허용되어 있는 테트라시클린 항생 물질이 있다.

본 발명의 방법에 따라 사용될 수 있는 테트라시클린 화합물은 투여 량에 의존하여 그 유익한 효력을 발휘하는 것으로 보인다. 따라서, 넓은 범위에서는 통상적으로 다량의 테트라시클린을 투여하는 것이 소량의 테트라시클린을 투여하는 것보다 더 효과적이다. 또한, 독성이 나타나지 않는 수준 이하의 투여 량에서 효력이 있는 것으로 관찰되었다.

본 발명에 따라 사용되는 테트라시클린 화합물의 양은 고혈당증에 수반되는 병리학적 합병증을 완화시키거나 제거하는데 효과적이지만, 항균 효과는 없는 양인 것이 바람직하다. 테트라시클린 화합물의 양은 혈당 수준이 대상물 종에서 규명된 정상 범위를 초과할 때에 수반되는 병리학적 합병증을 현격히 제한하는데 충분한 양이면 본 발명에 따른 사용에 유효하다.

대상물에 대한 최대 투여 량은 바람직하지 않거나 허용될 수 없는 부작용이 일어나지 않도록 하는 가장 높은 투여 량이다. 예컨대, 테트라시클린 화합물은 약 0.1 mg/kg/일 내지 약 30 mg/kg/일, 바람직하게는 1 mg/kg/일 내지 약 18 mg/kg/일의 양으로 투여될 수 있다. 본 발명의 의도에 따르면, 부작용은 임상적으로 심각한 항균 활성 또는 항박테리아 활성 및 독성 작용을 포함한다. 예컨대, 약 50 mg/kg/일을 초과하는 양을 투여하면, 인체를 포함한 대부분의 포유 동물에서 부작용이 일어나기 쉽다. 어째든, 개업의는 당업계의 전문가 또는 전문 지식에 의한 안내를 받아 스크럼 반감기(t1/2)와 같은 약제의 생물학적 효능의 파라미터 및 기타의 파라미터를 비롯한 약물 속도론적 표준을 고려하게 된다. 따라서, 전술된 현상을 실현하는데 효과적인 투여 량은 제한됨이 없이 본 발명에 포함된다.

본 발명의 방법에 사용하기 위한 바람직한 약제 조성물은 당업계의 개업의가 이해하고 있는 바와 같은 적절한 약제 담체 또는 부형제에 함유된 테트라시클린 화합물의 결합물로 이루어진다. 테트라시클린 화합물에 약제 담체를 제공하는 수단은 대상물에 투여하기 적합한 캡슐, 압축 정제, 알약, 용액 또는 현탁액의 형태일 수 있다. 경구 투여, 국소 투여, 주사에 의한 투여, 또는 다른 수단에 의한 투여에 적합한 담체로 조제된 조성물을 포함시키는 것도 고려될 수 있다. 지속적인 방출 또는 제어된 방출이 이루어지도록 투여하는 것도 채용될 수 있다.

개업의라면 주관적으로 환자에 수용될 수 있는 투여 기법에 의존하여 특정의 약제 복안에 따르게 되는 것임을 이해할 것이다. 매일 수 차례 주사하는 것에 의한 종래의 인슐린 치료는 지나치게 번거로워서 많은 환자들에게 부담을 준다. 따라서, 본 발명의 방법은 환자가 당화 억제제의 투여에 순응하는 정도가 감퇴한 특수한 경우에 유익할 것으로 생각된다. 즉, 경구 투여는 바람직한 투여 경로이고, 테트라시클린은 경구 경로 또는 장에서 용해되는 경로를 통한 전신 흡수에 적합한 것으로 알려져 있다. 선택적으로, 당화 억제제는 인슐린을 투여하는데 사용되는 것과 유사하고 이전부터 환자에게 익숙한 기법을 사용하는 피하 주사에 의해 투여될 수도 있다. 실제로, 테트라시클린과 혼합된 인슐린을 포함하는 조성물을 조제하는 것도 본 발명의 실시예로서 고려될 수 있다.

최근, 인슐린을 경구 투여하는 방법 및 조성물에 관한 새로운 정보가 출현하고 있다. 즉, 인슐린과 테트라시클린을 경구 투여할 수 있는 조제물이 조제될 수 있다. 경구 투여 인슐린 조제물은 경구 투여 테트라시클린 조제물과 결합되거나 조합되어 사용될 수 있다.

본 발명은 인슐린 의존성 당뇨병을 앓고 있고 고혈당증에 의한 증상 발현에 무지각한 병력이 있는 환자를 치료하는데 특히 사용된다. 그 경우, 본 발명의 방법은 인슐린 투여 량 또는 투여 회수를 정상적으로 환자에게 사용하는 수준 이하로 감소시키면서 고혈당증에 특유한 하나이상의 병리학적 합병증을 억제하는 데 충분한 양의 테트라시클린 화합물을 환자에게 투여하는데 사용될 수 있다. 인슐린 투여 량 또는 투여 회수를 제한하면, 그러한 환자의 혈당 수준은 일반적으로 바람직하다고 여겨지는 수준보다 더 많이, 예컨대 정상적인 평균 수준보다도 약 40 % 이상 더 높은 평균 혈당 수준으로 변동될 수 있다. 그럼에도 불구하고, 엄격한 글루코스 조절에 수반되는 저혈당 증상 발현에 기인한 신경학적 합병증을 제한하는 것과 고혈당증에 수반되는 병리학적 합병증을 제한하는 것과의 사이에 유효 적절한 절충이 이루어진다.

또한, 본 발명의 방법은 인슐린 의존성 당뇨병이 있고 인슐린과 관련하여 정상 이하의 혈장 글루코스 농도에 대한 비정상적 중추 신경계 내성이 있는 환자를 치료하는데 사용된다. 그 경우, 본 발명의 방법은 인슐린(또는 비인슐린계 저혈당제)을 "적당한" 양 또는 회수, 즉 정상 이하의 혈장 글루코스 농도에 대한 비정상적 중추 신경계 내성을 억제하는데 충분한 양 또는 회수로 투여하면서 당화 억제제를 정상 이상의 혈장 글루코스 농도에 특유한 병리학적 합병증을 최소화하는데 충분한 양으로 투여하는 것을 포함한다. 혈당 농도의 "적당한 조절"이란 인슐린 투여에 의한 혈당 농도가 실질적으로 환자의 저혈당 무지각을 유도하지 않는 수준이 되도록 고려하는 것을 말한다.

따라서, 본 발명의 방법은 인슐린 의존성 당뇨병 또는 인슐린 의존성이 아닌 당뇨병을 앓고 있는 포유 동물에서 저혈당증에 수반되어 나타나는 신경학적 합병증을 완화시키는데 유용하다. 그 경우, 본 발명의 방법은 지나치지 않은 고혈당증을 허용하고 저혈당증에 수반되는 신경학적 합병증을 완화시키는 섭생을 사용하면서 포유 동물에 인슐린과 같은 글루코스 조절제를 투여하는 것과, 테트라시클린 화합물을 포유 동물의 당뇨병에 수반되는 고혈당증에 특유한 하나 이상의 병리학적 합병증이 나타나거나 진전되는 것을 억제하는데 효과적인 양으로 포유 동물에 투여하는 것을 포함한다.

또 다른 실시예에 있어서, 본 발명은 당뇨병이 있는 포유 동물을 치료하기 위한 치료 방법으로서,

a) 포유 동물의 평균 혈당 농도를 적절히 조절하여 유지시키는 섭생을 사용하면서 포유 동물에 비인슐린계 저혈당제를 투여하고,

b) 당화 억제제를 포유 동물에서 당뇨병에 특유한 하나 이상의 병리학적 합병증이 전개되거나 또는 진행되는 것을 억제하는데 효과적인 양으로 포유 동물에 투여하는 것을 포함한다. 적절한 비인슐린계 저혈당제(통상적으로, 경구 투여됨)는 전술된 바와 같이 단기 작용제인 아세토헥스아미드, 톨부트아미드, 및 톨라즈아미드와, 장기 작용제인 클로르프로프아미드, 글리프이지드, 및 글리브라이드와 같은 당업자에게 잘 알려진 것들이다.

당업자라면 본 발명에 의해 제공되는 치료 섭생이 융통적으로 적용된다는 것과, 투여 량 및 치료 복안을 개별 환자의 특이 체질에 맞게 조정할 필요가 있다는 것을 이해할 것이다. 본 발명의 방법은 단독으로 또는 일부 환자에서 나타날 수 있는 또 다른 질환 및 관련 질환에 대한 다른 치료와 함께 다수의 특수한 치료 섭생에 제공될 수 있다.

따라서, 이상에서는 본 발명의 바람직한 실시예로 여겨지는 것을 설명하였지만, 당업자라면 본 발명의 사상을 벗어남이 없이 다른 실시예가 추가될 수 있음을 알 수 있을 것이고, 그러한 모든 추가의 수정 및 변경을 청구의 범위에 개시된 진정한 범위 내에 속하는 것으로서 본 발명에 포함시키고자 한다.

<참조 문헌＞

전술된 명세서에 언급된 다음의 간행물은 그에 개시된 모든 내용에 있어서 본 발명에 참조로 포함된다:

Boyle, PJ, SF Kempers, AM O'Conner, 및 RJ Nagy, "Brain glucose uptake and unawareness of hypoglycemia in patients with insulin-dependent diabetes mellitus,", New Engl. J. Med. 333(26): 1726-1731 (1995).

Centers for Disease Control and Prevention, The Prevention and Treatment of Complications of Diabetes: A Guide for Primary Care Practitioner, National Center for Chronic Disease and Health Promotion, Division of Diabetes Translation (1991)[본문에서는 "CDC Guide"로서 지칭됨].

The Diabetes Control and Complications Trial Research Group, "The effect of intensive treatment of diabetes on the development and progression of long-term complication in insulin-dependent diabetes mellitus," N. Eng. J. Med. 329: 977-986 (1993).

Golub, LM, NS Ramamurthy, TF McNamara, RA Greenwald, 및 BR Rifkin, "Tetracyclines inhibit connective tissue breakdown: New therapeutic implication for an old family of drugs," Crit. Rev. in Oral Biol. and Med. 2(2): 297-322 (1991).

Ishii, H, MR Jirousek, D Koya, C Takagi, P Xia, A Clermont, S-E Bursell, TS Kern, LM Ballas, WF Heath, LE Stramm, EP Feener, 및 GL King, "Amelioration of vascular dysfunction in diabetic rat by an oral PKC βinhibitor," Science 272: 728-31 (1996).

Lewin, DL, "Brain adaptation to low blood sugar endangers diabetics," J. NIH Res. 8 (March): 38-39 (1996).

Mitscher, LA, The Chemistry of the Tetracycline Antibiotics, Ch. 6, Marcel Dekker, New York (1978).

Porte Jr, D, 및 MW Schwartz, "Diabetes complications: Why is glucose potentially toxic?," Science 272: 699-70 (1996).

Claims

당뇨병을 갖는 포유 동물의 치료 방법으로서,

a)상기 포유 동물의 평균 혈당 농도를 적당하게 조절하여 유지하는 섭생을 이용하여 상기 포유동물에게 글루코스 조절제를 투여하고; 및

b)상기 포유동물에서 당뇨병의 병리학적 합병증 특징의 전개 또는 진행을 억제하는 양의 당화 억제제를 상기 포유동물에게 투여하는 것을 포함하는 당뇨병을 갖는 포유동물의 치료 방법.
제 1 항에 있어서, 상기 당화 억제제는 테트라시클린 화합물인 방법.
제 2 항에 있어서, 상기 테트라시클린 화합물은 항균 활성이 실제적으로 없는 양으로 투여되는 방법.
제 2 항에 있어서, 상기 테트라시클린 화합물은 4-데(디메틸아미노)-테트라시클린(CMT-1), 6-데메틸-6-데옥시-4-데(디메틸아미노)-테트라시클린(CMT-3), 4-데(디메틸아미노)-12α-데옥시테트라시클린(CMT-7), 또는 6-데옥시-5α-히드록시-4-데(디메틸아미노)-테트라시클린(CMT-8)인 방법.
제 1 항에 있어서, 상기 당화 억제제는 아미노구아니딘인 방법.
제 1 항에 있어서, 상기 글루코스 조절제는 인슐린인 방법.
제 6 항에 있어서, 상기 투여 섭생은 하루에 평균 2회 이내로 인슐린을 주사하는 것을 포함하는 방법.
제 6 항에 있어서, 보조 저혈당제를 상기 포유동물에게 투여하는 것을 더욱 더 포함하는 방법.
제 1 항에 있어서, 상기 글루코스 조절제는 비인슐린계 저혈당제인 방법.
제 9 항에 있어서, 상기 저혈당제는 술포닐 우레아, 티아졸리딘 디온, 알파-글루코시다아제 억제제, 및 인슐린 방출제로 이루어진 그룹에서 선택되는 방법.
당뇨병을 갖는 포유동물을 치료하기 위한 방법으로서,

a)포유 동물 신경 조직에서 저혈당 내성을 유발하는 것을 실제적으로 회피하는 섭생을 이용하여 상기 포유동물에게 글루코스 조절제를 투여하고; 및

b)당뇨병성 고혈당증의 병리학적 합병증 특징의 전개 또는 진행을 억제하는 양의 당화 억제제를 상기 포유동물에게 투여하는 것을 포함하는, 당뇨병을 갖는 포유 동물의 치료 방법.
제 11 항에 있어서, 상기 당화억제제는 테트라시클린 화합물인 방법.
제 12 항에 있어서, 상기 테트라시클린 화합물은 실제적으로 항균 활성을 갖지 않는 양으로 투여되는 방법.
제 12 항에 있어서, 상기 테트라시클린 화합물은 4-데(디메틸아미노)-테트라시클린(CMT-1), 6-데메틸-6-데옥시-4-데(디메틸아미노)-테트라시클린(CMT-3), 4-데(디메틸아미노)-12α-데옥시테트라시클린(CMT-7), 또는 6-데옥시-5α-히드록시-4-데(디메틸아미노)-테트라시클린(CMT-8)인 방법.
제 11 항에 있어서, 상기 글루코스 조절제는 인슐린인 방법.
제 15 항에 있어서, 상기 투여 섭생은 하루에 평균 2번 이내로 인슐린을 주사하는 것을 포함하는 방법.
제 11 항에 있어서, 보조 저혈당제를 포유 동물에게 투여하는 것을 더욱 더 포함하는 방법.
제 11 항에 있어서, 상기 글루코스 조절제는 비인슐린계 저혈당제인 방법.
제 18 항에 있어서, 상기 저혈당제는 술포닐 우레아, 티아졸리딘 디온, 일파-글루코시다아제 억제제, 및 인슐린 방출제로 이루어진 그룹에서 선택되는 방법.
포유동물에서 당뇨병-관련 병리학적 합병증의 전개 또는 진행을 감소시키는 방법으로서, 상기 병리학적 합병증의 전개 또는 진행을 억제하는 양의 당화 억제제를 상기 포유동물에게 투여하고, 상기 포유동물의 혈장 글루코스 농도를 적당한 범위내에 유지하면서 저혈당증에 대한 중추 신경계의 내성을 제한하는 것을 포함하는 방법.
제 20 항에 있어서, 상기 당화억제제는 테트라시클린 화합물인 방법.
제 21 항에 있어서, 상기 테트라시클린 화합물은 실제적으로 항균 활성을 갖지 않는 양으로 투여되는 방법.
제 21 항에 있어서, 상기 테트라시클린 화합물은 4-데(디메틸아미노)-테트라시클린(CMT-1), 6-데메틸-6-데옥시-4-데(디메틸아미노)-테트라시클린(CMT-3), 4-데(디메틸아미노)-12α-데옥시테트라시클린(CMT-7), 또는 6-데옥시-5α-히드록시-4-데(디메틸아미노)-테트라시클린(CMT-8)인 방법.
제 20 항에 있어서, 상기 혈당 농도를 유지하는 것은 포유동물에게 인슐린을 투여하는 것을 포함하는 방법.
제 24 항에 있어서, 하루에 평균 2번 이내로 인슐린을 주사하는 것을 포함하는 방법.
제 24 항에 있어서, 보조 저혈당제를 포유 동물에게 투여하는 것을 더욱 더 포함하는 방법.
제 20 항에 있어서, 상기 혈당 농도를 유지하는 것은 비인슐린계 저혈당제를 상기 포유동물에게 투여하는 것을 포함하는 방법.
제 27 항에 있어서, 상기 저혈당제는 술포닐 우레아, 티아졸리딘 디온, 일파-글루코시다아제 억제제, 및 인슐린 방출제로 이루어진 그룹에서 선택되는 방법.
제 20 항에 있어서, 상기 포유동물은 비인슐린계 의존 당뇨병 또는 인슐린 의존 당뇨병을 가지는 방법.
당뇨병 상태를 갖는 포유 동물을 치료하는 방법으로서,

상기 당뇨병 상태의 고혈당증-관련 병리학적 합병증을 억제하는데 유효한 양의 당화 억제제를 상기 포유 동물에게 투여하고; 및

상기 포유동물에게 글루코스 조절제를 투여함으로써 상기 포유동물의 혈당 농도를 적당하게 조절하는 것을 포함하는 당뇨병 상태를 갖는 포유 동물의 치료 방법.
제 30 항에 있어서, 상기 당화억제제는 테트라시클린 화합물인 방법.
제 31 항에 있어서, 상기 테트라시클린 화합물은 실제적으로 항균 활성을 갖지 않는 양으로 투여되는 방법.
제 31 항에 있어서, 상기 테트라시클린 화합물은 4-데(디메틸아미노)-테트라시클린(CMT-1), 6-데메틸-6-데옥시-4-데(디메틸아미노)-테트라시클린(CMT-3), 4-데(디메틸아미노)-12α-데옥시테트라시클린(CMT-7), 또는 6-데옥시-5α-히드록시-4-데(디메틸아미노)-테트라시클린(CMT-8)인 방법.
제 30 항에 있어서, 상기 글루코스 조절제는 인슐린인 방법.
제 34 항에 있어서, 포유동물의 고혈당증-관련 병리학적 합병증의 완화에 정상적으로 필요한 양 또는 빈도수보다 상당히 더 적은 양 또는 빈도수로서 인슐린을 포유동물에게 투여하는 것을 포함하는 방법.
제 35 항에 있어서, 하루에 평균 2회 이내로 인슐린을 주사하는 것을 포함하는 방법.
제 34 항에 있어서, 보조 저혈당제를 포유 동물에게 투여하는 것을 더욱 더 포함하는 방법.
제 30 항에 있어서, 상기 혈당 농도를 유지하는 것은 비인슐린계 저혈당제를 포유동물에게 투여하는 것을 포함하는 방법.
제 38 항에 있어서, 상기 저혈당제는 술포닐 우레아, 티아졸리딘 디온, 일파-글루코시다아제 억제제, 및 인슐린 방출제로 이루어진 그룹에서 선택되는 방법.