KR20010006863A - 신규한 벤조[3,4]사이클로부타[1,2-ｃ]피롤 화합물,이것의 제조 방법 및 이것을 함유하는 약제학적 조성물 - Google Patents

신규한 벤조[3,4]사이클로부타[1,2-ｃ]피롤 화합물,이것의 제조 방법 및 이것을 함유하는 약제학적 조성물 Download PDF

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안느 데낀느
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오딜 오스터만
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Abstract

본 발명은 화학식(Ⅰ)의 화합물, 이들의 이성질체 및 이들과 약제학적으로 허용되는 산 또는 염기와의 부가염, 이의 제조 방법 및 이를 함유하는 약제학적 조성물에 관한 것이다.
(Ⅰ)
상기식에서,
R1, R2및 R3는 같거나 다를 수 있으며, 본 명세서에서 정의된 기을 나타내고,
R4는 수소 원자, 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로아릴알킬기를 나타내고,
R5는 치환되거나 치환되지 않은 아릴 또는 헤테로아릴기를 나타내고,
n은 1내지 3의 정수이다.

Description

신규한 벤조[3,4]사이클로부타[1,2-ｃ]피롤 화합물, 이것의 제조 방법 및 이것을 함유하는 약제학적 조성물{NEW BENZO[3,4]CYCLOBUTA[1,2-c]PYRROLE COMPOUNDS, A PROCESS FOR THEIR PREPARATION AND PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS CONTAINING THEM}
본 발명은 신규한 벤조[3,4]사이클로부타[1,2-c]피롤 화합물, 이것의 제조 방법 및 이것을 함유하는 약제학적 조성물에 관한 것이다.
본 발명의 화합물을 세로토닌 재흡수의 강력한 억제제로서 사용하는 것이다.
본 발명의 화합물을 그 자체로서 우울증, 공황 발작, 강박관념적 질병, 공포증, 충동적 질병, 약물 중독 및 불안의 치료에 치료학적으로 사용하는 것이다.
전두엽의 대뇌피질에서 수행된 미세투석 실험 결과는 중추신경계의 상이한 병리상태를 치료하는데 있어서 본 발명의 생성물의 가치를 보여준다. 본 발명의 생성물은 전두엽의 대뇌피질에서 세로토닌의 분비를 증가시키기 때문에, 신경전달물질의 전달에 있어서의 결함과 관련된 병리상태에 사용하기에 매우 적합하다.
게다가, 공격적 마우스로 수행된 시험에서 본 발명의 생성물은 항충동성 및 불안완화성을 나타내었다.
더욱 구체적으로는, 본 발명은 cis고리 결합을 가지고 있는 화학식(Ⅰ)의 화합물, 이들의 이성질체 및 약제학적으로 허용되는 산 또는 염기와 이 화합물의 부가염에 관한 것이다.
(Ⅰ)
상기식에서,
R1, R2및 R3는 같거나 다를 수 있으며, 각각 서로 독립적으로 수소 원자, 할로겐 원자, 선형 또는 분지된 (C1-C6)알킬기, 선형 또는 분지된 (C2-C6)알케닐기, 선형 또는 분지된 (C2-C6)알키닐기, 하이드록시기, 선형 또는 분지된 (C1-C6)알콕시기, 사이클로알킬기, 알킬 부분이 선형이거나 분지된 사이클로알킬-(C1-C6)알킬기, 아릴기, 알킬 부분이 선형이거나 분지된 아릴-(C1-C6)알킬기, 아릴옥시기, 알콕시 부분이 선형이거나 분지된 아릴-(C1-C6)알콕시기, 선형 또는 분지된 (C1-C6)트리할로알킬기, 선형 또는 분지된 (C1-C6)트리할로알콕시기, 시아노기, 니트로기 및 화학식 -0SO2CH3, -OSO2CF3, -NR6R7또는 -CO2R6의 기(여기서, R6및 R7은 같거나 다를 수 있으며, 각각 서로 독립적으로 수소 원자, 선형 또는 분지된 (C1-C6)알킬기, 선형 또는 분지된 (C2-C6)알케닐기, 선형 또는 분지된 (C2-C6)알키닐기, 사이클로알킬기, 알킬 부분이 선형이거나 분지된 사이클로알킬-(C1-C6)알킬기, 아릴기, 알킬 부분이 선형이거나 분지된 아릴-(C1-C6)알킬기를 나타낸다)를 나타내거나, 인접한 위치에 있는 R1, R2및 R3중의 2개는 이들이 결합되어 있는 벤젠링의 공통 원자와 함께, 하나 또는 두 개의 탄소 원자가 치환되지 않거나 산소, 질소 및 황 중에서 선택된 동일하거나 상이할 수 있는 하나 또는 두 개의 헤테로 원자로 치환된 포화되거나 불포화된 (C4-C8)-링 시스템이고, 인접한 위치에 있는 R1, R2및 R3중 2개가 상기 언급된 의미를 갖는 경우에는 남은 기인 R1, R2또는 R3는 이들 기의 상기 언급된 이들의 개별적인 정의중 하나를 취하며,
R4는 수소 원자, 선형 또는 분지된 (C1-C6)알킬기, 선형 또는 분지된 (C2-C6)알케닐기, 선형 또는 분지된 (C2-C6)알키닐기, 사이클로알킬기, 알킬 부분이 선형이거나 분지된 사이클로알킬-(C1-C6)알킬기, 아릴기, 알킬 부분이 선형이거나 분지된 아릴-(C1-C6)알킬기, 헤테로사이클로알킬기, 알킬 부분이 선형이거나 분지된 헤테로사이클로알킬-(C1-C6)알킬기, 헤테로아릴기 및 알킬 부분이 선형이거나 분지된 헤테로아릴-(C1-C6)알킬기로부터 선택된 기를 나타내고,
R5는 아릴기, 임의적으로 치환된 아릴기, 헤테로아릴기 또는 임의적으로 치환된 헤테로아릴기를 나타내고,
n은 1내지 3의 정수를 나타낸다.
사이클로알킬기는 (C3-C8)-링 시스템을 의미하고, 링은 단환식이거나 이환식 일 수 있으며, 임의적으로 하나 이상의 불포화된 결합을 가질 수 있는데, 상기 불포화된 결합은 링 시스템에 방향족 성질을 부여하지 않고, 할로겐 원자, 선형 (C1-C6)알킬기 또는 분지된 (C1-C6)알킬기중에서 동일하거나 상이한 하나 이상의 기에 의해서 임의적으로 치환된다.
헤테로사이클로알킬기는 임의적으로 치환된 상기 정의된 사이클로알킬기를 의미하고, 링 시스템안에 산소, 질소 또는 황으로부터 선택된 헤테로 원자를 한 개 내지 세 개 포함하며, 헤테로 원자는 동일하거나 상이할 수 있다.
또한, 아릴기는 페닐, 나프틸, 디하이드로나프틸, 테트라하아드로나프틸, 인데닐 또는 인다닐기를 의미하고, 임의적으로 치환된 아릴기는 동일하거나 상이할 수 있는 하나 이상의 기에 의해서 임의적으로 치환된 정의된 아릴기를 의미하고, 치환기는 할로겐 원자, 하이드록시기, 선형 또는 분지된 (C1-C6)알킬기, 선형 또는 분지된 (C1-C6)알콕시기, 선형 또는 분지된 (C1-C6)알케닐기, 사이클로알킬기, 아다만틸기, 알킬 부분이 선형이거나 분지된 사이클로알킬-(C1-C6)알킬기, 아릴기, 알킬 부분이 선형이거나 분지된 아릴-(C1-C6)알킬기, 아릴옥시기, 알콕시 부분이 선형이거나 분지된 아릴-(C1-C6)알콕시기, 선형 또는 분지된 (C1-C6)트리할로알킬기, 선형 또는 분지된 (C1-C6)트리할로알콕시기, 시아노기, 니트로기, 옥소기 및 화학식 -0SO2CH3, -OSO2CF3, -NR6R7및 -CO2R6의 기(여기서, R6및 R7은 화학식(Ⅰ)에 정의되어 있다)중에서 선택된다.
헤테로아릴기는 마찬가지로 산소, 질소 및 황중에서 선택된 한 개 내지 세 개의 동일하거나 상이할 수 있는 헤테로 원자를 포함하는 상기 정의된 아릴기를 의미하고, 임의적으로 치환된 헤테로아릴기는 아릴기의 치환에서 정의한 하나 이상의 동일하거나 상이할 수 있는 기에 의해서 임의적으로 치환된 헤테로아릴기를 의미한다.
약제학적으로 허용되는 산으로는 염산, 붕산, 황산, 인산, 아세트산, 삼플루오로아세트산, 락트산, 피루빈산, 말론산, 글루타르산, 숙신산, 푸마르산, 타르타르산, 말레산, 시트르산, 아스코르브산, 옥살산, 메탄술폰산, 캄포르산 등이 있으며 이것으로 한정되는 것은 아니다.
약제학적으로 허용되는 염기에는 수산화나트륨, 수산화칼륨, 트리에틸아민, 삼차 부틸아민 등이 있으며 이것으로 한정되는 것은 아니다.
본 발명에 따른 바람직한 치환체 R5는 헤테로아릴기이다. 유리한 양태에 따라서, 바람직한 기 R5는 메틸렌디옥시페닐 및 에틸렌디옥시페닐이다.
본 발명의 유리한 양태에 따르면, 바람직하게는 n은 1과 같은 정수를 나타낸다. 본 발명의 또 다른 유리한 양태에 따르면, 바람직하게는 n은 2와 같은 정수를 나타낸다.
본 발명에 따르는 바람직한 치환체 R4는 수소 원자, 선형 또는 분지된 (C1-C6)알킬기 및 알킬 부분이 선형이거나 분지된 아릴-(C1-C6)알킬기이다.
본 발명의 바람직한 화합물은
cis-3a-[(3,4-메틸렌디옥시페녹시)-메틸]-2,3,3a,7b-테트라하이드로-1H-벤조[3,4]-사이클로부타[1,2-c]피롤,
cis-2-벤질-5-메톡시-3a-[(3,4-메틸렌디옥시페녹시)-메틸]-2,3,3a,7b-테트라하이드로-1H -벤조[3,4]-사이클로부타[1,2-c]피롤,
cis-5-메톡시-3a-[(3,4-메틸렌디옥시페녹시)-메틸]-2,3,3a,7b-테트라하이드로-1H-벤조[3,4]-사이클로부타[1,2-c]피롤,
cis-5-메톡시-2-메틸-3a-[(3,4-메틸렌디옥시페녹시)-메틸]-2,3,3a,7b-테트라하이드로-1H-벤조[3,4]-사이클로부타[1,2-c]피롤,
cis-6-트리플루오로메틸-3a-[(3,4-메틸렌디옥시페녹시)-메틸]-2,3,3a,7b-테트라하이드로-1H-벤조[3,4]-사이클로부타[1,2-c]피롤 및
cis-6-플루오로-3a-[(3,4-메틸렌디옥시페녹시)-메틸]-2,3,3a,7b-테트라하이드로-1H-벤조[3,4]-사이클로부타[1,2-c]피롤이다.
바람직한 화합물의 이성질체 및 약제학적으로 허용되는 산 또는 염기의 부가염이 본 발명의 필수적인 부분을 형성한다.
또한, 본 발명은 화학식(Ⅰ)의 화합물의 제조 방법에 관한 것으로서, 그 방법은 다음 단계를 포함한다:
a) 출발 물질로서 화학식(Ⅱ)의 화합물을 사용하여, 화학식(Ⅱ)의 화합물을 액상 암모니아중의 나트륨 아미드와 작용시켜 cis 고리 결합을 가지고 있는 화학식(Ⅲ)의 화합물을 수득하고,
b) 화학식(Ⅲ)의 화합물을 수성 알코올 매질중에서 무기 염기로 처리하여 cis 고리 결합을 가지고 있는 화학식(Ⅳ)의 화합물을 수득하고,
c) 화학식(Ⅳ)의 화합물을 화학식(Ⅴ)의 N,N-디메틸포름아미드의 아세탈을 사용하여 cis 고리 결합을 가지고 있는 화학식(Ⅵ)의 에스테르로 전환시키고,
d) 화학식(Ⅵ)의 화합물을 통상적인 유기 합성의 조건하에서 cis 고리 결합을 가지고 있는 화학식(Ⅶ)의 알코올로 환원시키고,
e) 화학식(Ⅶ)의 화합물을
ⅰ) 미츠노부(Mitsunobu) 반응의 조건에 따라서, 화학식(Ⅷ)의 화합물로 처리하여 화학식(Ⅰ) 화합물의 특정한 경우인 cis 고리 결합을 가지고 있는 화학식(Ⅰ/a)의 화합물을 수득하고, 화학식(Ⅰ/a)의 화합물을 유기 합성에서 통상적으로 사용되는 방법들 중 하나에 의해서 탈벤질화시켜 화학식(Ⅰ) 화합물의 특정한 경우인 cis 고리 결합을 가지고 있는 화학식(Ⅰ/b)의 화합물을 수득하고, 화학식(Ⅰ/b)의 화합물을 나트륨 시아노보로하이드리드의 존재하에서 포름알데히드로 처리하여 화학식(Ⅰ) 화합물의 특정한 경우인 cis 고리 결합을 가지고 있는 화학식(Ⅰ/c)의 화합물을 수득하거나, 유기 합성의 통상적인 조건하에서 화학식(ⅠⅩ)의 화합물로 처리하여 화학식(Ⅰ) 화합물의 특정한 경우인 cis 고리 결합을 가지고 있는 화학식(Ⅰ/d)의 화합물을 수득하거나,
ⅱ) 화학식(Ⅶ)의 화합물을 통상적인 반응의 연속에 의해서 cis 고리 결합을 가지고 있는 화학식(Ⅹ)의 화합물로 전환시키고, 화학식(Ⅹ)의 화합물을 미츠노부 반응에 따라서, 화학식(Ⅷ)의 화합물로 처리하여 화학식(Ⅰ) 화합물의 특정한 경우인 cis 고리 결합을 가지고 있는 화학식(Ⅰ/e)의 화합물을 수득하고, 화학식(Ⅰ/e)의 화합물을 유기 합성에서 통상적으로 사용되는 방법들 중 하나에 의해서 탈벤질화시켜 화학식(Ⅰ) 화합물의 특정한 경우인 cis 고리 결합을 가지고 있는 화학식(Ⅰ/f)의 화합물을 수득하고, 화학식(Ⅰ/f)의 화합물을 나트륨 시아노보로하이드리드의 존재하에서 포름알데히드로 처리하여 화학식(Ⅰ) 화합물의 특정한 경우인 cis 고리 결합을 가지고 있는 화학식(Ⅰ/g)의 화합물로 전환시키거나, 유기 합성의 통상적인 조건하에서 화학식(ⅠⅩ)의 화합물로 처리하여 화학식(Ⅰ) 화합물의 특정한 경우인 cis 고리 결합을 가지고 있는 화학식(Ⅰ/h)의 화합물을 수득하거나,
ⅲ) 화학식(Ⅶ)의 화합물을 통상적인 반응의 연속에 의해서 cis 고리 결합을 가지고 있는 화학식(ⅩⅠ)의 화합물로 전환시키거나, 화학식(Ⅹ)의 화합물을 통상적인 반응의 연속에 의해서 화학식(ⅩⅠ)의 화합물을 수득하고, 화학식(ⅩⅠ)의 화합물을 미츠노부 반응에 따라서, 화학식(Ⅷ)의 화합물로 처리하여 화학식(Ⅰ) 화합물의 특정한 경우인 cis 고리 결합을 가지고 있는 화학식(Ⅰ/i)의 화합물을 수득하고, 화학식(Ⅰ/i)의 화합물을 유기 합성에서 통상적으로 사용되는 방법들 중 하나에 의해서 탈벤질화시켜 화학식(Ⅰ) 화합물의 특정한 경우인 cis 고리 결합을 가지고 있는 화학식(Ⅰ/j)의 화합물을 수득하고, 화학식(Ⅰ/j)의 화합물을 나트륨 시아노보로하이드리드의 존재하에서 포름알데히드로 처리하여 화학식(Ⅰ) 화합물의 특정한 경우인 cis 고리 결합을 가지고 있는 화학식(Ⅰ/k)의 화합물로 전환시키거나 유기 합성의 통상적인 조건하에서 화학식(ⅠⅩ)의 화합물로 처리하여 화학식(Ⅰ) 화합물의 특정한 경우인 cis 고리 결합을 가지고 있는 화학식(Ⅰ/l)의 화합물을 수득한다.
(Ⅱ)
(Ⅲ)
(Ⅳ)
(CH3)2NCH(OG)2(Ⅴ)
(Ⅵ)
(Ⅶ)
R5-OH (Ⅷ)
(Ⅰ/a)
(Ⅰ/b)
(Ⅰ/c)
R'4-Z (ⅠⅩ)
(Ⅰ/d)
(Ⅹ)
(Ⅰ/e)
(Ⅰ/f)
(Ⅰ/g)
(Ⅰ/h)
(ⅩⅠ)
(Ⅰ/i)
(Ⅰ/j)
(Ⅰ/k)
(Ⅰ/l)
상기식에서,
R1, R2, R3및 R5는 화학식(Ⅰ)에서 정의한 바와 같고,
Hal은 할로겐 원자를 나타내는데, 상기 할로겐 원자는 벤젠 고리의 양쪽 탄소 원자의 어느 한 쪽에 붙어있고,
G는 선형 또는 분지된 (C1-C6)알킬, 벤질 또는 사이클로헥실기를 나타내며,
R'4는 수소 및 벤질을 제외하고는 R4와 같은 의미를 가지며,
Z는 유기 합성에서 통상적으로 사용되는 이탈기를 나타낸다.
화합물 (Ⅰ/a)내지 (Ⅰ/l)은 본 발명의 화합물의 전체를 구성하며, 필요에 따라, 통상적인 정제 기술에 따라서 정제되고, 통상적인 분리 기술에 따라서 이들의 여러가지 이성질체로 분리되며, 적합한 경우 약제학적으로 허용되는 산 또는 염기와의 부가염으로 전환된다.
화학식(Ⅱ)의 화합물은 하기 제법 1내지 9에 기재된 공지된 방법에 따라서 공지된 물질로부터 수득되는 생성물이다. 제법은 예시를 위해 제공하는 것이며 이것으로 한정되는 것은 아니다.
화학식 (Ⅴ), (Ⅷ) 및 (ⅠⅩ)의 화합물은 상업적인 화합물이거나 유기 합성의 통상적인 방법을 따라서 수득한다.
본 발명의 화합물은 세로토닌 재흡수의 억제제를 구성하며, 이러한 특징적인 성질때문에 우울증, 공황 발작, 강박관념적 질병, 공포증, 충동적 질병, 약물 중독 및 불안의 치료에 유용하다.
따라서, 본 발명은 또한 활성 성분으로서 하나 이상의 화학식(Ⅰ)의 화합물, 이 화합물의 광학 이성질체 또는 약제학적으로 허용되는 산 또는 염기와의 부가염만을 포함하거나 불활성, 비독성의 약제학적으로 허용되는 부형제 또는 운반제도 함께 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다.
본 발명에 따르는 조성물로서, 특히 경구, 비경구(정맥내, 근육내 또는 피하의), 경피, 코, 직장, 혀, 눈 또는 호흡기의 투여에 적합한 것으로서, 특히 정제 또는 드라지(dragees), 설하 정제(sublingual tablet), 샤세(sachets), 젤라틴 캡슐, 라젠지, 좌제, 크림, 연고, 피부 젤, 주사가능하거나 마실 수 있는 제제, 에어로졸제, 눈 적가약, 코 적가약 등이 있다.
사용되는 투여량은 환자의 나이 및 체중, 투여 경로, 질병의 성질, 질병의 중증도 및 관련되어 취해진 치료방법에 따라 다르며 1일 1회 이상의 투여로 0.5내지 50mg 범위이다.
하기 실시예는 본 발명을 예시하며, 결코 한정하는 것은 아니다.
사용된 출발 물질은 공지되어 있거나 공지된 절차에 따라서 제조된 생성물 또는 (제조물 1내지 9)에 기재된 제조물이다.
다양한 합성 단계로 본 발명의 화합물을 제조하는데 유용한 합성 중간체를 수득한다.
제법, 합성 단계 및 실시예에 기재된 화합물의 구조는 통상적인 분광학적 기술(적외선, NMR, 질량분석법 등)에 따라서 결정되었다.
융점은 코플러 핫 플레이트(K) 또는 현미경하에서의 핫 플레이트(MK)를 사용하여 결정하였다.
제법 1:
4-(2-브로모페닐)-3-시아노-N-벤질피롤리딘
단계 1: 3-{벤질-[2-(2-브로모페닐)-2-옥소에틸]아미노}프로판니트릴
200ml의 아세톤중의 97.5g의 2-브로모-α-브로모아세토페논의 용액을 61.7g의 N-벤질-2-시아노-에틸아민 용액 및 200ml의 아세톤중의 67ml의 디이소프로필에틸아민의 용액내로 주위 온도에서 적가하였다. 12시간 동안 교반시킨 후, 반응 혼합물을 증발시켜 에테르에 용해시킨 다음 매번 500ml의 물로 두번씩 세정하고 건조시켰다. 증발후, 감압하에서 131.9g의 목적 생성물을 수득하였다.
단계 2: 3-{벤질-[2-(2-브로모페닐)-2-하이드록시에틸]아미노}프로판니트릴
단계 1에서 수득한 131.9g의 생성물을 300ml의 메탄올에 용해시킨 다음, 300ml의 메탄올중의 39.9g의 나트륨 보로하이드리드내로 적가하였다. 첨가하는 동안에 온도는 0℃로 유지시키고, 반응 혼합물을 주위 온도에서 하루 동안 방치시킨 다음, 증발 건조시켜서 디클로로메탄에 용해시키고 물로 세정하였다. 감압하에서 농축시킨후 실리카 겔(디클로로메탄)상에서 크로마토그래피로 분리하여 94g의 목적 생성물을 수득하였다.
단계 3: 3-{벤질-[2-(2-브로모페닐)-2-클로로에틸]아미노}프로판니트릴
단계 2에서 수득한 94g의 생성물을 400ml의 메틸렌 클로라이드에 용해시켰다. 주위 온도에서 1시간내에, 90.5ml의 티오닐 클로라이드를 적가하였다. 주위 온도에서 12시간 동안 교반시킨 후, 반응 혼합물을 증발 건조시킨 다음, 에테르에 용해시키고 여과시켰다. 500ml의 10% 수성 탄산나트륨 용액 및 1l의 메틸렌 클로라이드에 고체를 용해시켰다. 감압하에서 분리, 건조, 증발시킨후, 90.2g의 목적 생성물을 수득하였다.
단계 4: 4-(2-브로모페닐)-3-시아노-N-벤질피롤리딘
단계 3에서 수득한 90.2g의 생성물을 테트라하이드로퓨란에 용해시켰다. 용액을 -70℃로 냉각시키고 143ml의 2M 나트륨 헥사메틸디실라지드 용액을 적가하였다. -70℃에서 1시간에 이어 주위 온도에서 12시간 후, 반응 혼합물을 300ml의 포화된 수성 염화암모늄 용액내로 부은 다음 에테르로 추출시켰다. 합친 유기상을 세정하고 건조시켰다. 증발후, 75g의 목적 생성물을 부분입체 이성질체의 혼합물 형태로 수득하였다.
제법 2:
4-(2-브로모-4-메톡시페닐)-3-시아노-N-벤질피롤리딘
50ml의 디클로로메탄중의 N-부톡시메틸-N-트리메티실릴메틸-벤질아민의 용액을 몇 방울의 트리플루오로아세트산 존재하에서 200ml의 디클로로메탄에 용해된 2-브로모-4-메톡시신나모니트릴의 E/Z 혼합물(70%/30%)내로 적가하였다. 온도를 40℃로 높였다. 그 온도를 1시간 30분 동안 유지시켰다. 주위 온도로 돌아온 후, 10g의 K2CO3를 첨가시킨 다음 30분 동안 작용시켰다. 감압하에서 여과 및 농축시킨후, 실리카 겔(디클로로메탄)상에서 크로마토그래피로 분리하여 26g의 목적 생성물을 70%/30% 비율의 부분입체 이성질체의 혼합물 형태로 수득하였다.
제법 3:
4-(2-클로로-5-트리플루오로메틸페닐)-3-시아노-N-벤질피롤리딘
지지체로서 2-클로로-5-트리플루오로메틸-신나모니트릴을 사용하며, 제법 2에 기재된 절차에 따라서 생성물을 수득하였다.
제법 4:
4-(2-브로모-5-플루오로페닐)-3-시아노-N-벤질피롤리딘
지지체로서 2-브로모-5-플루오로-신나모니트릴을 사용하며, 제법 2에 기재된 절차에 따라서 생성물을 수득하였다.
제법 5:
4-(2-클로로-6-플루오로페닐)-3-시아노-N-벤질피롤리딘
지지체로서 2-클로로-6-플루오로-신나모니트릴을 사용하며, 제법 2에 기재된 절차에 따라서 생성물을 수득하였다.
제법 6:
4-(2-클로로-4-플루오로페닐)-3-시아노-N-벤질피롤리딘
지지체로서 2-클로로-4-플루오로-신나모니트릴을 사용하며, 제법 2에 기재된 절차에 따라서 생성물을 수득하였다.
제법 7:
4-(2-브로모-4,5-디메톡시페닐)-3-시아노-N-벤질피롤리딘
지지체로서 2-브로모-4,5-디메톡시-신나모니트릴을 사용하며, 제법 2에 기재된 절차에 따라서 생성물을 수득하였다.
제법 8:
4-(2-클로로-4,5-메틸렌디옥시페닐)-3-시아노-N-벤질피롤리딘
지지체로서 2-클로로-4,5-메틸렌디옥시-신나모니트릴을 사용하며, 제법 2에 기재된 절차에 따라서 생성물을 수득하였다.
제법 9:
4-(2-클로로-5-메톡시페닐)-3-시아노-N-벤질피롤리딘
지지체로서 2-클로로-5-메톡시-신나모니트릴을 사용하며, 제법 2에 기재된 절차에 따라서 생성물을 수득하였다.
실시예 1:
cis-3a-[(3,4-메틸렌디옥시페녹시)메틸]-2,3,3a,7b-테트라하이드로-1H-벤조[3,4]-사이클로부타[1,2-c]피롤 및 이의 하이드로클로라이드
단계 A: cis-2-벤질-2,3,3a,7b-테트라하이드로-1H-벤조[3,4]-사이클로부타[1,2-c]피롤-3a-카복스이미드아미드 및 이의 니트레이트
50ml의 에테르에 용해된 제법 1의 생산물 78.4g을 1.15l의 액체 암모니아중의 나트륨 아미드내로 적가하였다. 3시간의 접촉후, 75g의 암모늄 니트레이트를 반응 혼합물에 첨가시킨 다음 암모니아를 증발시켰다. 메틸렌 클로라이드와 물에 잔여물을 용해시킨 후, 두 상을 분리시켜 유기상을 황산 마그네슘으로 건조시키고 용매는 증발시켰다. 에테르로 분해하고 에틸 아세테이트로 고화시킨후, 42.2g의 목적 생성물을 니트레이트의 형태로 수득하였다.
용융점: 183-187℃(M.K.).
단계 B: cis-2-벤질-2,3,3a,7b-테트라하이드로-1H-벤조[3,4]사이클로부타[1,2-c]피롤-3a-카복스아미드
단계 A에서 수득한 생성물 10.2g을 주위 온도에서 90ml의 에탄올에 현탁시켰다. 30ml의 1N 수산화나트륨 용액을 첨가한 다음, 30ml의 물을 연속해서 첨가하였다. 혼합물을 2시간 동안 환류시킨 다음, 증발 건조시켰다. 메틸렌 클로라이드에 잔여물을 용해시키고, 200ml의 포화된 수성 탄산수소나트륨 용액으로 세정하고, 황산마그네슘으로 건조시켰다. 증발후, 8.15g의 목적 생성물을 수득하였다.
단계 C: cis-2-벤질-3a-메톡시카보닐-2,3,3a,7b-테트라하이드로-1H-벤조[3,4]-사이클로부타[1,2-c]피롤
단계 B에서 수득한 생성물 8.10g을 90ml의 메탄올에 용해시켰다. 11.6ml의 N,N-디메틸포름아미드 디메틸 아세탈을 첨가하고 혼합물을 교반시키면서 밤새 방치시켰다. 에탄올중의 염산 용액을 첨가한 다음, 증발 건조시켰다. 물에 잔여물을 용해시키고 에틸 아세테이트로 세정하였다. 수성상을 탄산나트륨으로 염기성으로 만든 다음, 메틸렌 클로라이드로 추출시켰다. 증발 건조후, 8.1g의 목적 생성물을 수득하였다.
단계 D: cis-2-벤질-3a-하이드록시메틸-2,3,3a,7b-테트라하이드로-1H-벤조[3,4]-사이클로부타[1,2-c]피롤
50ml의 테트라하이드로퓨란중의 단계 C에서 수득한 생성물 4g의 용액을 15ml의 테트라하이드로퓨란중의 1.03g의 LiALH4의 현탁액내로 적가하였다. 혼합물을 주위 온도에서 밤새 방치시켰다. 염을 가수분해 및 여과시킨후, 증발 건조시켜서 3.5g의 목적 생성물을 수득하였다.
단계 E: cis-2-벤질-3a-[(3,4-메틸렌디옥시페녹시)메틸]-2,3,3a,7b-테트라하이드로-1H-벤조[3,4]-사이클로부타[1,2-c]피롤
3구 플라스크내에서, 단계 D에서 수득한 3.5g의 생성물, 2g의 3,4-메틸렌디옥시페놀 및 3.8g의 트리페닐포스핀을 40ml의 테트라하이드로퓨란내에서 혼합시켰다. 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 2.4ml의 디에틸 아조디카복실레이트를 20분 동안 적가하였다. 주위 온도에서 4일 동안 반응시킨 후, 반응 혼합물을 감압하에서 농축시켰다. 실리카겔 상에서 크로마토그래피로 분리하여 4.4g의 목적 생성물을 수득하였다.
단계 F: cis-3a-[(3,4-메틸렌디옥시페녹시)메틸]-2,3,3a,7b-테트라하이드로-1H-벤조[3,4]-사이클로부타[1,2-c]피롤 및 이의 하이드로클로라이드
2.5ml의 1-클로로에틸 클로로포메이트를 30ml의 디클로로에탄중에 용해된 단계 E에서 수득한 4.4g의 생생물에 첨가시키고 혼합물을 3시간 동안 환류시켰다. 혼합물을 증발 건조시켜서 30ml의 메탄올에 용해시키고 하루 동안 환류시켰다. 증발후, 실리카 겔상에서 크로마토그래피로 분리하여 1.45g의 목적 생성물을 수득하고, 이 생성물의 하이드로클로라이드을 제조하였다.
용융점(하이드로클로라이드): 208-213℃(M.K.).
실시예 2:
cis-2-벤질-5-메톡시-3a-[(3,4-메틸렌디옥시페녹시)-메틸]-2,3,3a,7b-테트라하이드로-1H -벤조[3,4]-사이클로부타[1,2-c]피롤
단계 A에서 지지체로서 제법 2의 생성물을 사용하며, 절차는 실시예 1의 단계 A~E와 같다.
용융점: 107-109℃(M.K.).
실시예 3:
cis-5-메톡시-3a-[(3,4-메틸렌디옥시페녹시)-메틸]-2,3,3a,7b-테트라하이드로-1H -벤조[3,4]-사이클로부타[1,2-c]피롤 및 이의 하이드로클로라이드
실시예 2에서 수득한 생성물로부터 출발하며, 절차는 실시예 1의 단계 F에서와 같다.
용융점(하이드로클로라이드): 218-223℃(M.K.).
실시예 4:
cis-5-메톡시-2-메틸-3a-[(3,4-메틸렌디옥시페녹시)-메틸]-2,3,3a,7b-테트라하이드로-1H -벤조[3,4]-사이클로부타[1,2-c]피롤
실시예 3에서 유리 염기의 형태로 수득한 생성물 0.75g을 25ml의 메탄올 및 1.35g의 아세트산에 용해시켰다. 수중의 37% 포름알데히드 0.6ml를 첨가시킨 다음, 0.25g의 나트륨 시아노보로하이드리드를 첨가시켰다. 주위 온도에서 2일 동안 반응시킨후, 반응 혼합물을 농축시키고, 물에 용해시킨 다음, 수산화나트륨으로 염기성을 만들고, 에틸 아세테이트로 추출하고, 물 및 소금물로 세정하고, 건조 농축시켰다. 에탄올로부터의 재결정화로 분리하여 0.42g의 목적 생성물을 수득하였다.
용융점: 94-96℃(M.K.).
실시예 5:
cis-6-트리플루오로메틸-3a-[(3,4-메틸렌디옥시페녹시)-메틸]-2,3,3a,7b-테트라하이드로-1H -벤조[3,4]-사이클로부타[1,2-c]피롤 및 이의 하이드로클로라이드
단계 A에서 지지체로서 제법 3의 생성물을 사용하며, 절차는 실시예 1의 단계 A~E에서와 같다.
용융점(하이드로클로라이드): 186-190℃(M.K.).
실시예 6:
cis-6-플루오로-3a-[(3,4-메틸렌디옥시페녹시)-메틸]-2,3,3a,7b-테트라하이드로-1H -벤조[3,4]사이클로부타[1,2-c]피롤 및 이의 하이드로클로라이드
단계 A에서 지지체로서 제법 4의 생성물을 사용하며, 절차는 실시예 1의 단계 A~E에서와 같다.
용융점(하이드로클로라이드): 248-252℃(M.K.).
실시예 7:
cis-6-플루오로-2-메틸-3a-[(3,4-메틸렌디옥시페녹시)-메틸]-2,3,3a,7b-테트라하이드로-1H -벤조[3,4]사이클로부타[1,2-c]피롤 및 이의 하이드로클로라이드
지지체로서 실시예 6의 생성물을 사용하며, 절차는 실시예 4에서와 같다.
용융점: 212-216℃(M.K.).
원소 미량분석:
C H N Cl
%실측치 62.66 5.40 3.90 10.16
%계산치 62.72 5.26 3.85 9.74
실시예 8:
cis-7-플루오로-3a-[(3,4-메틸렌디옥시페녹시)-메틸]-2,3,3a,7b-테트라하이드로-1H -벤조[3,4]사이클로부타[1,2-c]피롤 및 이의 하이드로클로라이드
단계 A에서 지지체로서 제법 5의 생성물을 사용하며, 절차는 실시예 1의 단계 A~F에서와 같다.
용융점(M.K.): 215-219℃
원소 미량분석:
C H N Cl
%실측치 61.94 5.16 3.94 10.29
%계산치 61.81 4.90 4.00 10.14
실시예 9:
cis-5-플루오로-3a-[(3,4-메틸렌디옥시페녹시)-메틸]-2,3,3a,7b-테트라하이드로-1H -벤조[3,4]사이클로부타[1,2-c]피롤 및 이의 하이드로클로라이드
단계 A에서 지지체로서 제법 6의 생성물을 사용하며, 절차는 실시예 1의 단계 A~F에서와 같다.
용융점(M.K.): 196-198℃
원소 미량분석:
C H N Cl
%실측치 61.60 5.12 4.01 10.61
%계산치 61.81 4.90 4.00 10.14
실시예 10:
cis-5,6-디메톡시-3a-[(3,4-메틸렌디옥시페녹시)-메틸]-2,3,3a,7b-테트라하이드로-1H -벤조[3,4]사이클로부타[1,2-c]피롤 및 이의 하이드로클로라이드
단계 A에서 지지체로서 제법 7의 생성물을 사용하며, 절차는 실시예 1의 단계 A~F에서와 같다.
용융점(M.K.): 202-206℃
원소 미량분석:
C H N Cl
%실측치 61.17 5.69 4.01 8.97
%계산치 61.30 5.66 3.57 9.05
실시예 11:
cis-5,6-메틸렌디옥시-3a-[(3,4-메틸렌디옥시페녹시)-메틸]-2,3,3a,7b-테트라하이드로-1H -벤조[3,4]사이클로부타[1,2-c]피롤 및 이의 하이드로클로라이드
단계 A에서 지지체로서 제법 8 생성물을 사용하며, 절차는 실시예 1의 단계 A~F에서와 같다.
용융점(M.K.): 212-214℃
원소 미량분석:
C H N Cl
%실측치 60.53 4.98 4.10 9.04
%계산치 60.73 4.83 3.73 9.43
실시예 12:
6-메톡시-3a-[(3,4-메틸렌디옥시페녹시)-메틸]-2,3,3a,7b-테트라하이드로-1H -벤조[3,4]사이클로부타[1,2-c]피롤 및 이의 하이드로클로라이드
단계 A에서 지지체로서 제법 9의 생성물을 사용하며, 절차는 실시예 1의 단계 A~F에서와 같다.
용융점(M.K.): 162-164℃
원소 미량분석:
C H N Cl
%실측치 63.14 5.51 3.97 10.07
%계산치 63.07 5.57 3.87 9.80
실시예 13:
cis-3a-[(2,1,3-벤조옥사디아졸-5-일옥시)메틸]-2,3,3a,7b-테트라하이드로-1H -벤조[3,4]사이클로부타[1,2-c]피롤 및 이의 하이드로클로라이드
실시예 1의 단계 E에서, 3,4-메틸렌디옥시페놀 대신에 2,1,3-벤조옥사디아졸 -5-올을 사용하며, 절차는 실시예 1의 단계 A~F에서와 같다.
용융점(M.K.): 235-237℃
원소 미량분석:
C H N Cl
%실측치 61.55 5.00 12.46 10.82
%계산치 61.92 4.89 12.74 10.75
실시예 14:
cis-3a-[(4-사이클로펜틸페녹시)메틸]-2,3,3a,7b-테트라하이드로-1H-벤조[3,4]사이클로부타[1,2-c]피롤
실시예 1의 단계 E에서, 3,4-메틸렌디옥시페놀 대신에 4-사이클로펜틸페놀을 사용하며, 절차는 실시예 1의 단계 A~F에서와 같다.
용융점: 80-82℃
원소 미량분석:
C H N
%실측치 82.05 7.74 4.36
%계산치 82.72 7.89 4.38
실시예 15:
cis-3a-{[(티오크롬안-4-온-6-닐)옥시]메틸}-2,3,3a,7b-테트라하이드로-1H-벤조[3,4]사이클로부타[1,2-c]피롤 및 이의 하이드로클로라이드
실시예 1의 단계 E에서, 3,4-메틸렌디옥시페놀 대신에 6-하이드록시-티오크롬안-4-온을 사용하며, 절차는 실시예 1의 단계 A~F에서와 같다.
용융점: 211-213℃
원소 미량분석:
C H N Cl S
%실측치 64.44 5.50 3.96 9.24 8.32
%계산치 64.25 5.39 3.75 9.48 8.58
실시예 16:
cis-3a-{[4-(1-아다만틸)페녹시]메틸}-2,3,3a,7b-테트라하이드로-1H -벤조[3,4]사이클로부타[1,2-c]피롤 및 이의 하이드로클로라이드
실시예 1의 단계 E에서,3,4-메틸렌디옥시페놀 대신에 4-(1-아다만틸)페놀을 사용하며, 절차는 실시예 1의 단계 A~F에서와 같다.
용융점: 244-248℃
원소 미량분석:
C H N Cl
%실측치 77.37 7.73 3.52 8.77
%계산치 76.85 7.64 3.32 8.40
실시예 17:
cis-3a-[(5-인다닐옥시)메틸]-2,3,3a,7b-테트라하이드로-1H -벤조[3,4]사이클로부타[1,2-c]피롤 및 이의 하이드로클로라이드
실시예 1의 단계 E에서, 3,4-메틸렌디옥시페놀 대신에 5-하이드록시인단을 사용하며, 절차는 실시예 1의 단계 A~F에서와 같다.
용융점: 224-227℃
원소 미량분석:
C H N Cl
%실측치 73.17 6.92 4.43 11.19
%계산치 73.27 6.76 4.27 10.81
실시예 18:
cis-3a-[(4-메틸-2H -클롬엔-2-온-7-일옥시)메틸]-2,3,3a,7b-테트라하이드로-1H -벤조[3,4]사이클로부타[1,2-c]피롤 및 이의 하이드로클로라이드
실시예 1의 단계 E에서, 3,4-메틸렌디옥시페놀 대신에 7-하이드록시-4-메틸-크롬엔-2-온을 사용하며, 절차는 실시예 1의 단계 A~F에서와 같다.
용융점: 217-222℃
원소 미량분석:
C H N Cl
%실측치 63.38 5.85 3.84 9.77
%계산치 68.20 5.45 3.79 9.59
실시예 19:
cis-3a-[(크롬엔-2-온-7-일옥시)메틸]-2,3,3a,7b-테트라하이드로-1H -벤조[3,4]사이클로부타[1,2-c]피롤 및 이의 하이드로클로라이드
실시예 1의 단계 E에서, 3,4-메틸렌디옥시페놀 대신에 7-하이드록시-크롬엔-2-온을 사용하며, 절차는 실시예 1의 단계 A~F에서와 같다.
용융점: 231-235℃
원소 미량분석:
C H N Cl
%실측치 67.38 5.61 3.98 10.49
%계산치 67.51 5.10 3.94 9.96
실시예 20:
cis-3a-[(2-에톡시페녹시)메틸]-2,3,3a,7b-테트라하이드로-1H -벤조[3,4]사이클로부타[1,2-c]피롤 및 이의 하이드로클로라이드
실시예 1의 단계 E에서, 3,4-메틸렌디옥시페놀 대신에 2-에톡시페놀을 사용하며, 절차는 실시예 1의 단계 A~F에서와 같다.
용융점: 200-204℃
원소 미량분석:
C H N Cl
%실측치 68.74 6.91 4.32 10.89
%계산치 68.77 6.68 4.22 10.68
실시예 21:
cis-3a-[2-(3,4-메틸렌디옥시페녹시)에틸]-2,3,3a,7b-테트라하이드로-1H -벤조[3,4]사이클로부타[1,2-c]피롤 및 이의 하이드로클로라이드
단계 A: cis-2-벤질-3a-브로모메틸-2,3,3a,7b-테트라하이드로-1H -벤조[3,4]사이클로부타[1,2-c]피롤
115g의 에테르중에 실시예 1의 단계 D에서 수득한 생성물 5.3g, 9g의 카본 테트라브로마이드 및 7.2g의 트리페닐포스핀으로 이루어진 혼합물을 24시간 동안 환류시켰다. 냉각후, 침전물을 여과 및 농축시키고, 수득한 잔여물을 실리카 겔(디클로로메탄/에탄올 : 95/5)상에서 크로마토그래피에 의해 정제시키고 분리하여 목적 생성물 수득하였다.
단계 B: cis-2-벤질-3a-시아노메틸-2,3,3a,7b-테트라하이드로-1H -벤조[3,4]사이클로부타[1,2-c]피롤
단계 A에서 수득한 생성물 4.76g을 75ml의 테트라하이드로퓨란에 용해시킨 다음, 6.26g의 테트라부틸암모늄 시아나이드를 일부분씩 첨가시켰다. 주위 온도에서 12시간후, 혼합물을 75ml의 에테르로 희석시킨 다음 25ml의 포화된 탄산수소나트륨 용액에 부었다. 분리후, 1N 염산으로 세정한 다음, 알카리성으로 만들고, 디클로로메탄으로 추출하여 수득한 유기상을 세정, 건조, 여과시킨 다음, 감압하에서 농축시키고 분리하여 목적 생성물을 수득하였다.
단계 C: cis-(2-벤질-2,3,3a,7b-테트라하이드로-1H -벤조[3,4]사이클로부타[1,2-c]피롤-3a-일)아세트산
단계 B에서 수득한 화합물 2.64g 및 31ml의 20% 염산으로 이루어진 혼합물을 환류기에서 4시간 동안 가열시키고, 31ml의 20% 염산을 첨가시킨 다음, 6시간 30분 동안 계속해서 환류시켰다. 혼합물을 증발시키고 분리하여 목적 생성물을 수득하고 이것을 그 자체로 하기 단계에서에 사용하였다.
단계 D: cis-(2-벤질-2,3,3a,7b-테트라하이드로-1H -벤조[3,4]사이클로부타[1,2-c]피롤-3a-일)에탄올
단계 C에서 수득한 생성물 3.32g을 0.73g의 리튬 알루미늄 하이드리드 및 53ml의 테트라하이드로퓨란으로 이루어진 현탁액내로 일부분씩 주입시켰다. 주위 온도에서 2시간후, 매질을 냉각 상태에서 가수분해시키고, 형성된 침전을 여과시켰다. 용매를 증발시킨 후, 분리하여 목적 생성물을 수득하였다.
단계 E: cis-2-벤질-3a-[2-(3,4-메틸렌디옥시페녹시)메틸]-2,3,3a,7b-테트라하이드로-1H -벤조[3,4]사이클로부타[1,2-c]피롤
지지체로서 상기 단계 D에서 수득한 생성물을 사용하며, 절차는 실시예 1의 단계 E에서와 같다.
단계 F: cis-3a-[2-(3,4-메틸렌디옥시페녹시)에틸]-2,3,3a,7b-테트라하이드로-1H -벤조[3,4]사이클로부타[1,2-c]피롤 및 이의 하이드로클로라이드
지지체로서 상기 단계 E에서 수득한 생성물을 사용하며, 절차는 실시예 1의 단계 F에서와 같다.
용융점: 204-207℃
원소 미량분석:
C H N Cl
%실측치 65.94 5.81 4.04 10.73
%계산치 65.99 5.83 4.05 10.23
실시예 22:
cis-3a-[(1-시아노벤조사이클로부탄-5-일옥시)메틸-2,3,3a,7b-테트라하이드로-1H -벤조[3,4]사이클로부타[1,2-c]피롤 및 이의 하이드로클로라이드
실시예 1의 단계 E에서, 3,4-메틸렌디옥시페놀 대신에 1-시아노-벤조사이클로부탄-5-올을 사용하며, 절차는 실시예 1의 단계 A~F에서와 같다.
용융점(M.K.): 136-138℃
실시예 23:
cis-3a-[(3,5-비스-트리플루오로메틸페녹시)메틸-2,3,3a,7b-테트라하이드로-1H -벤조[3,4]사이클로부타[1,2-c]피롤 및 이의 하이드로클로라이드
실시예 1의 단계 E에서, 3,4-메틸렌디옥시페놀 대신에 3,5-비스-트리플루오로메틸페놀을 사용하며, 절차는 실시예 1의 단계 A~F에서와 같다.
용융점(M.K.): 242-244℃
실시예 24:
cis-3a-[(2,3-디하이드로-벤조퓨란-5-일옥시)메틸]-2,3,3a,7b-테트라하이드로-1H -벤조[3,4]사이클로부타[1,2-c]피롤 및 이의 하이드로클로라이드
실시예 1의 단계 E에서, 3,4-메틸렌디옥시페놀 대신에 2,3-디하아드로-벤조퓨란-5-올을 사용하며, 절차는 실시예 1의 단계 A~F에서와 같다.
용융점(M.K.): 208℃(분해)
실시예 25:
cis-3a-[(2,3-디하이드로-벤조[1,4]디옥산-6-일옥시)메틸]-2,3,3a,7b-테트라하이드로-1H -벤조[3,4]사이클로부타[1,2-c]피롤 및 이의 하이드로클로라이드
실시예 1의 단계 E에서, 3,4-메틸렌디옥시페놀 대신에 2,3-디하이드로-벤조[1,4]디옥산-6-올을 사용하며, 절차는 실시예 1의 단계 A~F에서와 같다.
용융점(M.K.): 219-222℃
실시예 26:
cis-3a-[(3,4-디메틸페녹시)메틸]-2,3,3a,7b-테트라하이드로-1H -벤조[3,4]사이클로부타[1,2-c]피롤 및 이의 하이드로클로라이드
실시예 1의 단계 E에서, 3,4-메틸렌디옥시페놀 대신에 3,4-디메틸페놀을 사용하며, 절차는 실시예 1의 단계 A~F에서와 같다.
용융점(M.K.): 230-232℃
실시예 27:
cis-3a-[(3,4-디하이드로-2H -티오크롬엔-7-일옥시)메틸]-2,3,3a,7b-테트라하이드로-1H -벤조[3,4]사이클로부타[1,2-c]피롤 및 이의 하이드로클로라이드
실시예 1의 단계 E에서, 3,4-메틸렌디옥시페놀 대신에 7-티오크롬안올을 사용하며, 절차는 실시예 1의 단계 A~F에서와 같다.
용융점(M.K.): 248-250℃
본 발명의 화합물에 대한 약물학적 연구
A. 시험관내에서의 연구
실시예 28:
세로토닌 재흡수 부위에 대한 친화력의 결정
[3H]-파록세틴(NEN,Lesulis, 프랑스)을 사용하는 경쟁 실험으로 친화력을 결정하였다. 마우스의 전두골 대뇌피질로부터 막을 채취하여 25℃에서 2시간 동안 1.0nM [3H]-파록세틴 및 최종 부피 0.4ml의 냉각 리간드로 세 배로 배양시켰다. 배양 완충제는 50nM TRIS-HCl(pH 7.4), 120mM NaCl 및 5mN KCl을 함유한다. 10μM 시탈로프람을 사용하여 비특이적 결합을 결정하였다. 배양이 끝나면, 배양 매질을 여과시키고 5ml의 냉각된 완충제로 3번 세정하였다. 액체 섬광 계수에 의해 여과물에 남아있는 방사능을 결정하였다. IC50값을 결정하기 위해서 비선형 회귀에 의해 결합 등온선을 분석하였다. 쳉-프루소프(Cheng-Prusoff)방정식을 사용하여 IC50값을 해리 상수(Ki)로 전환시켰다:
Ki=IC50/(1+L/Kd)
상기식에서,
L은 [3H]-파록세틴의 농도이고, Kd는 세로토닌 재흡수 부위(0.13nM)에 대한 [3H]-파록세틴의 해리 상수이다. 결과는 pKi(-log Ki)로 표현된다.
본 발명의 화합물은 세로토닌 재흡수 부위에 대하여 매우 좋은 친화력을 나타내었다. 예로서, 실시예 1의 화합물의 pKi는 7.9였다.
B. 생체내에서의 연구
실시예 29:
래트에서의 미세투석 실험
펜토바르비탈(60 mg/kg 복강내 투여)로 래트를 마취시켰다. 래트를 콥프 입체공간 장치에 넣고, 팍시노스와 왓슨 도해서(Paxinos and Watson atlas, 1982)에 기재된 좌표, AP=+2.2, L=±0.6, DV=-0.2에 따라서 띠모양의 전두골 대뇌피질에 캐뉼러 가이드(cannula guide)를 꽂았다. 래트를 분리된 우리에 넣고, 5일후까지는 투석에 사용하지 않았다. 투석하는 날에는 탐침을 서서히 낮추고 위치를 고정시켰다. 탐침에 포스페이트 완충제(0.1M)로 pH 7.3으로 조정한 147.2mM NaCl, 4mM KCl 및 2.3mM CaCl2용액을 1μl/min 유량으로 살포하였다. 이식 2시간후부터 시료를 4시간 동안 매 20분 마다 수집하였다. 시험을 위하여 생성물을 투여하기전에 3개의 기준 시료를 취하였다. 래트를 실험 기간내내 개별적인 우리에 가두어두었다. 실험이 끝났을때, 래트를 죽이고 뇌를 꺼내어 이소펜탄내에서 동결시켰다. 100μm 두께의 부분을 잘라서 크레실 바이올렛(cresyl violet)으로 착색하여 탐침의 위치를 확인하였다. 도파민, 노르에피네프린 및 세로토닌의 동시 정량화를 다음과 같이 수행하였다: 투석 시료 20μl를 20μl의 이동상 (NaH2PO4:75mM, EDTA:20μM, 나트륨 1-데칸술포네이트:1mM, 메탄올:17.5%, 트리에틸아민:0.01%, pH:5.70)으로 희석시키고, 33μl를 자동온도조절로 45℃로 유지되는 역상 칼럼을 가진 HPLC로 분석하고 전량분석 검출기를 사용하여 정량화하였다. 검출기의 첫번째 전극의 전위는 -90mV(환원)로 설정하고, 두번째 전위는 +280mV(산화)로 설정하였다. 펌프로 이동상을 2ml/min의 유량으로 주입시켰다. 도파민, 노르에피네프린 및 세로토닌의 감도 한계는 시료당 0.55 fmole이었다. 본 발명의 모든 생성물을 1.0ml/kg의 용량으로 피하에 주입시켰다. 필요에 따라, 몇 방울의 락트산을 첨가시킨 증류수에 생성물을 용해시켰다.
결과:
예로서, 본 발명의 생성물의 활성을 나타내기 위해서 10mg/kg의 용량으로 피하에 투여된 실시예 1의 화합물은 세로토닌, 도파민 및 노르에피네프린의 수준을 각각 +226.3%±20.1, +54.8%±6.4 및 +96.4%±7.8(0%로 정의되는 기준 수준과 비교한 효과의 최대%)로 증가시켰다.
실시예 30:
고립된 마우스에서의 공격성의 시험
본 시험은 수개월 동안 고립되었던 마우스에서 생성물의 종내 항공격적 활성을 평가하기 위한 것이다.
동물:
본 시험은 가축 우리에 도착했을때 체중이 22내지 25g인 숫컷 CD 마우스(찰스 리버)를 사용하였다. 마우스가 도착하면 그릴 덮개(grill lid)가 있는 불투명한 흑색 폴리 탄산 에스테르(23×14×13 cm)로 만들어진 개별 우리안에 고립시키고, 실험 장소에서 장기간(대략적으로 6개월)동안 거주시켰다.
마우스쌍의 선발:
마우스를 1개월 동안 고립시킨 후, 본 연구에서 장기간 동안 사용될 공격적인 마우스쌍의 선발을 시작하였다. 주당 한 두번 다른 우리으로부터의 (침입자) 마우스를 (주거자)마우스의 우리에 넣고, 시험하는 동안 두마리의 마우스가 서로를 공격(킁킁거림, 추적, 상처냄, 물어뜯음)하는지 보기 위하여 관찰하였다. 시험이 끝났을때(최대 10분간 지속), 각 마우스를 다시 그들의 우리에 고립시켰다. 공격이 일어났으면, 같은 쌍을 다음 시험에서 다시 시험할 것이고, 어떤 공격도 일어나지 않았으면, 그 쌍의 두 마우스는 이어지는 시험에서 또 다른 마우스가 있는 곳에 넣었다. 그래서, 주당 1내지 2번의 비율로 수행되는 연속적인 시험의 과정으로 실험을 위해 사용될 최종적인 마우스쌍을 선발하였다. 쌍의 선발은 한 시험에서 다음 시험까지 마우스의 투쟁성의 안정성, 첫 공격의 잠복기의 단축, 공격의 주기 및 공격의 지속에 기초하였다. 이러한 방법으로 쌍을 선발하여, 시험하기 이틀전까지는처리없이 신속 시험에 의해 매주 매개변수를 체크하였다.
시험:
주당 1회 시험하였다. 각 쌍의 두 마우스를 함께 넣어두기 30분 전에, 같은 (생성물 또는 용매)처리를 해주면서 개별적인 우리에서 고립시켰다. 10분후, 침입자 마우스를 3분 동안 주거자 마우스의 우리에 넣어두었다. 첫 공격의 잠복기(초)를 기록하였다. 또한 다른 마우스와 관련하여 한 마우스의 우월에 반전이 있으면 기록하였다(일반적으로, 주거자 마우스가 우월한 마우스이다).
시험이 끝나면, 침입자 마우스를 원래 우리로 돌려 보내어 다음 시험까지 고립시키고 다음주에 시험하였다.
공격의 수 및 지속을 억제하는 용량 50(ID 50)은 대조 집단에서 각각 수득한 값과 비교해서 각 평균값을 반으로 감소시키는 생성물의 용량이다.
결과:
예로서, 본 발명의 활성을 나타내기 위해서, 실시예 1의 화합물에 대한 ID 50은 5 mg/kg (복강내 투여)미만이다.
본 발명의 생성물은 전두엽의 대뇌피질에서 세로토닌의 분비를 증가시키기 때문에, 신경전달물질의 전달에 있어서의 결함과 관련된 병리상태에 사용하기에 매우 적합하다. 본 발명의 화합물은 그 자체로서 우울증, 공황 발작, 강박관념적 질병, 공포증, 충동적 질병, 약물 중독 및 불안의 치료에 치료학적으로 사용될 수 있다.

Claims (15)

  1. cis고리 결합을 가지고 있는 화학식(Ⅰ)의 화합물, 이들의 이성질체 및 약제학적으로 허용되는 산 또는 염기와의 부가염.
    (Ⅰ)
    상기식에서,
    R1, R2및 R3는 같거나 다를 수 있으며, 각각 서로 독립적으로 수소 원자, 할로겐 원자, 선형 또는 분지된 (C1-C6)알킬기, 선형 또는 분지된 (C2-C6)알케닐기, 선형 또는 분지된 (C2-C6)알키닐기, 하이드록시기, 선형 또는 분지된 (C1-C6)알콕시기, 사이클로알킬기, 알킬 부분이 선형이거나 분지된 사이클로알킬-(C1-C6)알킬기, 아릴기, 알킬 부분이 선형이거나 분지된 아릴-(C1-C6)알킬기, 아릴옥시기, 알콕시 부분이 선형이거나 분지된 아릴-(C1-C6)알콕시기, 선형 또는 분지된 (C1-C6)트리할로알킬기, 선형 또는 분지된 (C1-C6)트리할로알콕시기, 시아노기, 니트로기 및 화학식 -0SO2CH3, -OSO2CF3, -NR6R7또는 -CO2R6의 기(여기서, R6및 R7은 같거나 다를 수 있으며, 각각 서로 독립적으로 수소 원자, 선형 또는 분지된 (C1-C6)알킬기, 선형 또는 분지된 (C2-C6)알케닐기, 선형 또는 분지된 (C2-C6)알키닐기, 사이클로알킬기, 알킬 부분이 선형이거나 분지된 사이클로알킬-(C1-C6)알킬기, 아릴기, 알킬 부분이 선형이거나 분지된 아릴-(C1-C6)알킬기를 나타낸다)를 나타내거나, 인접한 위치에 있는 R1, R2및 R3중의 2개는 이들이 결합되어 있는 벤젠링의 공통 원자와 함께, 하나 또는 두 개의 탄소 원자가 치환되지 않거나 산소, 질소 및 황 중에서 선택된 동일하거나 상이할 수 있는 하나 또는 두 개의 헤테로 원자로 치환된 포화되거나 불포화된 (C4-C8)-링 시스템이고, 인접한 위치에 있는 R1, R2및 R3중 2개가 상기 언급된 의미를 갖는 경우에는 남은 기인 R1, R2또는 R3는 이들 기의 상기 언급된 이들의 개별적인 정의중 하나를 취하며,
    R4는 수소 원자, 선형 또는 분지된 (C1-C6)알킬기, 선형 또는 분지된 (C2-C6)알케닐기, 선형 또는 분지된 (C2-C6)알키닐기, 사이클로알킬기, 알킬 부분이 선형이거나 분지된 사이클로알킬-(C1-C6)알킬기, 아릴기, 알킬 부분이 선형이거나 분지된 아릴-(C1-C6)알킬기, 헤테로사이클로알킬기, 알킬 부분이 선형이거나 분지된 헤테로사이클로알킬-(C1-C6)알킬기, 헤테로아릴기 및 알킬 부분이 선형이거나 분지된 헤테로아릴-(C1-C6)알킬기로부터 선택된 기를 나타내고,
    R5는 아릴기, 임의적으로 치환된 아릴기, 헤테로아릴기 또는 임의적으로 치환된 헤테로아릴기를 나타내고,
    n은 1내지 3의 정수를 나타내며,
    사이클로알킬기는 (C3-C8)-링 시스템을 의미하고, 링은 단환식이거나 이환식 일 수 있으며, 임의적으로 하나 이상의 불포화된 결합을 가질 수 있는데, 상기 불포화된 결합은 링 시스템에 방향족 성질을 부여하지 않고, 할로겐 원자, 선형 (C1-C6)알킬기 또는 분지된 (C1-C6)알킬기중에서 동일하거나 상이한 하나 이상의 기에 의해서 임의적으로 치환되고,
    헤테로사이클로알킬기는 임의적으로 치환된 상기 정의된 사이클로알킬기를 의미하고, 링 시스템안에 산소, 질소 또는 황으로부터 선택된 헤테로 원자를 한 개 내지 세 개 포함하며, 헤테로 원자는 동일하거나 상이할 수 있고,
    또한, 아릴기는 페닐, 나프틸, 디하이드로나프틸, 테트라하아드로나프틸, 인데닐 또는 인다닐기를 의미하고, 임의적으로 치환된 아릴기는 동일하거나 상이할 수 있는 하나 이상의 기에 의해서 임의적으로 치환된 정의된 아릴기를 의미하고, 치환기는 할로겐 원자, 하이드록시기, 선형 또는 분지된 (C1-C6)알킬기, 선형 또는 분지된 (C1-C6)알콕시기, 선형 또는 분지된 (C1-C6)알케닐기, 사이클로알킬기, 아다만틸기, 알킬 부분이 선형이거나 분지된 사이클로알킬-(C1-C6)알킬기, 아릴기, 알킬 부분이 선형이거나 분지된 아릴-(C1-C6)알킬기, 아릴옥시기, 알콕시 부분이 선형이거나 분지된 아릴-(C1-C6)알콕시기, 선형 또는 분지된 (C1-C6)트리할로알킬기, 선형 또는 분지된 (C1-C6)트리할로알콕시기, 시아노기, 니트로기, 옥소기 및 화학식 -0SO2CH3, -OSO2CF3, -NR6R7및 -CO2R6의 기(여기서, R6및 R7은 화학식(Ⅰ)에 정의되어 있다)중에서 선택되고,
    헤테로아릴기는 마찬가지로 산소, 질소 및 황중에서 선택된 한 개 내지 세 개의 동일하거나 상이할 수 있는 헤테로 원자를 포함하는 상기 정의된 아릴기를 의미하고, 임의적으로 치환된 헤테로아릴기는 아릴기의 치환에서 정의한 하나 이상의 동일하거나 상이할 수 있는 기에 의해서 임의적으로 치환된 헤테로아릴기를 의미한다.
  2. 제 1항에 있어서, R5가 헤테로아릴기임을 특징으로 하는 화학식(Ⅰ)의 화합물, 이들의 이성질체 및 약제학적으로 허용되는 산 또는 염기와의 부가염.
  3. 제 1항 또는 제 2항에 있어서, R5가 메틸렌디옥시페닐기 또는 에틸렌디옥시페닐기임을 특징으로 하는 화학식(Ⅰ)의 화합물, 이들의 이성질체 및 약제학적으로 허용되는 산 또는 염기와의 부가염.
  4. 제 1항에 있어서, n이 1임을 특징으로 하는 화학식(Ⅰ)의 화합물, 이들의 이성질체 및 약제학적으로 허용되는 산 또는 염기와의 부가염.
  5. 제 1항에 있어서, n이 2임을 특징으로 하는 화학식(Ⅰ)의 화합물, 이들의 이성질체 및 약제학적으로 허용되는 산 또는 염기와의 부가염.
  6. 제 1항에 있어서, R4가 수소 원자, 선형 또는 분지된 (C1-C6)알킬기 또는 알킬 부분이 선형이거나 분지된 아릴-(C1-C6)알킬기임을 특징으로 하는 화학식(Ⅰ)의 화합물, 이들의 이성질체 및 약제학적으로 허용되는 산 또는 염기와의 부가염.
  7. 제 1항에 있어서, cis-3a-[(3,4-메틸렌디옥시페녹시)메틸]-2,3,3a,7b-테트라하이드로-1H-벤조[3,4]-사이클로부타[1,2-c]피롤 및 이의 하이드로클로라이드임을 특징으로 하는 화학식(Ⅰ)의 화합물.
  8. 제 1항에 있어서, cis-2-벤질-5-메톡시-3a-[(3,4-메틸렌디옥시페녹시)-메틸 ]-2,3,3a,7b-테트라하이드로-1H-벤조[3,4]-사이클로부타[1,2-c]피롤임을 특징으로 하는 화학식(Ⅰ)의 화합물.
  9. 제 1항에 있어서, cis-5-메톡시-3a-[(3,4-메틸렌디옥시페녹시)-메틸]-2,3,3a ,7b-테트라하이드로-1H -벤조[3,4]-사이클로부타[1,2-c]피롤 및 이의 하이드로클로라이드임을 특징으로 하는 화학식(Ⅰ)의 화합물.
  10. 제 1항에 있어서, cis-5-메톡시-2-메틸-3a-[(3,4-메틸렌디옥시페녹시)-메틸 ]-2,3,3a,7b-테트라하이드로-1H-벤조[3,4]-사이클로부타[1,2-c]피롤임을 특징으로 하는 화학식(Ⅰ)의 화합물.
  11. 제 1항에 있어서, cis-6-트리플루오로메틸-3a-[(3,4-메틸렌디옥시페녹시)-메틸]-2,3,3a,7b-테트라하이드로-1H-벤조[3,4]-사이클로부타[1,2-c]피롤 및 이의 하이드로클로라이드임을 특징으로 하는 화학식(Ⅰ)의 화합물.
  12. 제 1항에 있어서, cis-6-플루오로-3a-[(3,4-메틸렌디옥시페녹시)-메틸]-2,3, 3a,7b-테트라하이드로-1H-벤조[3,4]-사이클로부타[1,2-c]피롤 및 이의 하이드로클로라이드를 특징으로 하는 화학식(Ⅰ)의 화합물.
  13. a) 출발 물질로서 화학식(Ⅱ)의 화합물을 사용하며, 화학식(Ⅱ)의 화합물을 액상 암모니아중의 나트륨 아미드와 작용시켜 cis 고리 결합을 가지고 있는 화학식(Ⅲ)의 화합물을 수득하고,
    b) 화학식(Ⅲ)의 화합물을 수성 알코올 매질중에서 무기 염기로 처리하여 cis 고리 결합을 가지고 있는 화학식(Ⅳ)의 화합물을 수득하고,
    c) 화학식(Ⅳ)의 화합물을 화학식(Ⅴ)의 N,N-디메틸포름아미드의 아세탈을 사용하여 cis 고리 결합을 가지고 있는 화학식(Ⅵ)의 에스테르로 전환시키고,
    d) 화학식(Ⅵ)의 화합물을 통상적인 유기 합성의 조건하에서 cis 고리 결합을 가지고 있는 화학식(Ⅶ)의 알코올로 환원시키고,
    e) 화학식(Ⅶ)의 화합물을
    ⅰ) 화학식(Ⅷ)의 화합물로 처리하여 화학식(Ⅰ) 화합물의 특정한 경우인 cis 고리 결합을 가지고 있는 화학식(Ⅰ/a)의 화합물을 수득하고, 화학식(Ⅰ/a)의 화합물을 유기 합성에서 통상적으로 사용되는 방법들 중 하나에 의해서 탈벤질화시켜 화학식(Ⅰ) 화합물의 특정한 경우인 cis 고리 결합을 가지고 있는 화학식(Ⅰ/b)의 화합물을 수득하고, 화학식(Ⅰ/b)의 화합물을 나트륨 시아노보로하이드리드의 존재하에서 포름알데히드로 처리하여 화학식(Ⅰ) 화합물의 특정한 경우인 cis 고리 결합을 가지고 있는 화학식(Ⅰ/c)의 화합물을 수득하거나, 유기 합성의 통상적인 조건하에서 화학식(ⅠⅩ)의 화합물로 처리하여 화학식(Ⅰ) 화합물의 특정한 경우인 cis 고리 결합을 가지고 있는 화학식(Ⅰ/d)의 화합물을 수득하거나,
    ⅱ) 화학식(Ⅶ)의 화합물을 통상적인 반응의 연속에 의해서 cis 고리 결합을 가지고 있는 화학식(Ⅹ)의 화합물로 전환시키고, 화학식(Ⅹ)의 화합물을 화학식(Ⅷ)의 화합물로 처리하여 화학식(Ⅰ) 화합물의 특정한 경우인 cis 고리 결합을 가지고 있는 화학식(Ⅰ/e)의 화합물을 수득하고, 화학식(Ⅰ/e)의 화합물을 유기 합성에서 통상적으로 사용되는 방법들 중 하나에 의해서 탈벤질화시켜 화학식(Ⅰ) 화합물의 특정한 경우인 cis 고리 결합을 가지고 있는 화학식(Ⅰ/f)의 화합물을 수득하고, 화학식(Ⅰ/f)의 화합물을 나트륨 시아노보로하이드리드의 존재하에서 포름알데히드로 처리하여 화학식(Ⅰ) 화합물의 특정한 경우인 cis 고리 결합을 가지고 있는 화학식(Ⅰ/g)의 화합물로 전환시키거나, 유기 합성의 통상적인 조건하에서 화학식(ⅠⅩ)의 화합물로 처리하여 화학식(Ⅰ) 화합물의 특정한 경우인 cis 고리 결합을 가지고 있는 화학식(Ⅰ/h)의 화합물을 수득하거나,
    ⅲ) 화학식(Ⅶ)의 화합물을 통상적인 반응의 연속에 의해서 cis 고리 결합을 가지고 있는 화학식(ⅩⅠ)의 화합물로 전환시키거나, 화학식(Ⅹ)의 화합물을 통상적인 반응의 연속에 의해서 화학식(ⅩⅠ)의 화합물을 수득하고, 화학식(ⅩⅠ)의 화합물을 화학식(Ⅷ)의 화합물로 처리하여 화학식(Ⅰ) 화합물의 특정한 경우인 cis 고리 결합을 가지고 있는 화학식(Ⅰ/i)의 화합물을 수득하고, 화학식(Ⅰ/i)의 화합물을 유기 합성에서 통상적으로 사용되는 방법들 중 하나에 의해서 탈벤질화시켜 화학식(Ⅰ) 화합물의 특정한 경우인 cis 고리 결합을 가지고 있는 화학식(Ⅰ/j)의 화합물을 수득하고, 화학식(Ⅰ/j)의 화합물을 나트륨 시아노보로하이드리드의 존재하에서 포름알데히드로 처리하여 화학식(Ⅰ) 화합물의 특정한 경우인 cis 고리 결합을 가지고 있는 화학식(Ⅰ/k)의 화합물로 전환시키거나 유기 합성의 통상적인 조건하에서 화학식(ⅠⅩ)의 화합물로 처리하여 화학식(Ⅰ) 화합물의 특정한 경우인 cis 고리 결합을 가지고 있는 화학식(Ⅰ/l)의 화합물을 수득하고, 화합물 (Ⅰ/a)내지 (Ⅰ/l)은 본 발명의 화합물의 전체를 구성하며, 필요에 따라, 통상적인 정제 기술에 따라서 정제하고, 통상적인 분리 기술에 따라서 이들의 여러가지 이성질체로 분리시키며, 적합한 경우 약제학적으로 허용되는 산 또는 염기와의 부가염으로 전환시킴을 특징으로 하여, 제 1항에 따르는 화학식(Ⅰ)의 화합물, 이의 이성질체 및 약제학적으로 허용되는 산 또는 염기와의 부가염을 제조하는 방법.
    (Ⅱ)
    (Ⅲ)
    (Ⅳ)
    (CH3)2NCH(OG)2(Ⅴ)
    (Ⅵ)
    (Ⅶ)
    R5-OH (Ⅷ)
    (Ⅰ/a)
    (Ⅰ/b)
    (Ⅰ/c)
    R'4-Z (ⅠⅩ)
    (Ⅰ/d)
    (Ⅹ)
    (Ⅰ/e)
    (Ⅰ/f)
    (Ⅰ/g)
    (Ⅰ/h)
    (ⅩⅠ)
    (Ⅰ/i)
    (Ⅰ/j)
    (Ⅰ/k)
    (Ⅰ/l)
    상기식에서,
    R1, R2, R3및 R5는 제 1항의 화학식(Ⅰ)에서 정의한 바와 같고,
    Hal은 할로겐 원자를 나타내는데, 상기 할로겐 원자는 벤젠 고리의 양쪽 탄소 원자의 어느 한 쪽에 붙어있고,
    G는 선형 또는 분지된 (C1-C6)알킬, 벤질 또는 사이클로헥실기를 나타내며,
    R'4는 수소 및 벤질을 제외하고는 R4와 같은 의미를 가지며,
    Z는 유기 합성에서 통상적으로 사용되는 이탈기를 나타낸다.
  14. 활성 성분으로서 제 1항 내지 제 12항 중 어느 한 항에 따른 하나 이상의 화학식(Ⅰ)의 화합물만을 포함하거나 불활성, 비독성의 약제학적으로 허용되는 부형제 또는 운반제도 함께 포함함을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
  15. 제 14항에 있어서, 우울증, 공황 발작, 강박관념적 질병, 공포증, 충동적 질병, 약물 중독 및 불안의 치료에 세로토닌 재흡수의 억제제로서 사용하기 위하여 제 1항 내지 제 12항 중 어느 한 항에 따르는 하나 이상의 활성 성분을 포함함을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
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