EA003302B1 - ПРОИЗВОДНЫЕ БЕНЗО[3,4] ЦИКЛОБУТА [1,2-c] ПИРРОЛА И ИХ ПРИМЕНЕНИЕ В КАЧЕСТВЕ ИНГИБИТОРОВ ОБРАТНОГО ЗАХВАТА СЕРОТОНИНА - Google Patents
ПРОИЗВОДНЫЕ БЕНЗО[3,4] ЦИКЛОБУТА [1,2-c] ПИРРОЛА И ИХ ПРИМЕНЕНИЕ В КАЧЕСТВЕ ИНГИБИТОРОВ ОБРАТНОГО ЗАХВАТА СЕРОТОНИНА Download PDFInfo
- Publication number
- EA003302B1 EA003302B1 EA200000260A EA200000260A EA003302B1 EA 003302 B1 EA003302 B1 EA 003302B1 EA 200000260 A EA200000260 A EA 200000260A EA 200000260 A EA200000260 A EA 200000260A EA 003302 B1 EA003302 B1 EA 003302B1
- Authority
- EA
- Eurasian Patent Office
- Prior art keywords
- compound
- branched
- linear
- cis
- formula
- Prior art date
Links
- QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N serotonin Chemical compound C1=C(O)C=C2C(CCN)=CNC2=C1 QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 title abstract description 12
- 229940076279 serotonin Drugs 0.000 title abstract description 6
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 title abstract description 3
- SRZFOLZNRQNLQS-UHFFFAOYSA-N 4-azatricyclo[5.4.0.02,6]undeca-1(11),2,5,7,9-pentaene Chemical class C1=CC=C2C3=CNC=C3C2=C1 SRZFOLZNRQNLQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 title description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 105
- -1 furthermore Chemical group 0.000 claims abstract description 65
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims abstract description 41
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 claims abstract description 18
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims abstract description 17
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 17
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims abstract description 16
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 11
- 125000004435 hydrogen atom Chemical class [H]* 0.000 claims abstract description 8
- 125000005530 alkylenedioxy group Chemical group 0.000 claims abstract description 6
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 6
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 6
- 125000003107 substituted aryl group Chemical group 0.000 claims abstract description 6
- 125000004385 trihaloalkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 6
- 125000004191 (C1-C6) alkoxy group Chemical group 0.000 claims abstract description 5
- 208000021384 Obsessive-Compulsive disease Diseases 0.000 claims abstract description 5
- 208000019901 Anxiety disease Diseases 0.000 claims abstract description 4
- 208000020401 Depressive disease Diseases 0.000 claims abstract description 4
- 206010013654 Drug abuse Diseases 0.000 claims abstract description 4
- 206010033664 Panic attack Diseases 0.000 claims abstract description 4
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims abstract description 4
- 208000019906 panic disease Diseases 0.000 claims abstract description 4
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims abstract description 4
- 208000019899 phobic disease Diseases 0.000 claims abstract description 4
- 208000011117 substance-related disease Diseases 0.000 claims abstract description 4
- 125000005073 adamantyl group Chemical group C12(CC3CC(CC(C1)C3)C2)* 0.000 claims abstract description 3
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims abstract description 3
- 125000003392 indanyl group Chemical group C1(CCC2=CC=CC=C12)* 0.000 claims abstract description 3
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims abstract description 3
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract 10
- 230000036506 anxiety Effects 0.000 claims abstract 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 40
- FLNGEORIFCVIJY-UHFFFAOYSA-N 3-azabicyclo[3.2.0]hepta-1,4,6-triene Chemical compound N1C=C2C=CC2=C1 FLNGEORIFCVIJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 20
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000004230 chromenyl group Chemical group O1C(C=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 claims description 2
- 125000000723 dihydrobenzofuranyl group Chemical group O1C(CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 claims description 2
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 claims description 2
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 claims description 2
- 239000003772 serotonin uptake inhibitor Substances 0.000 claims description 2
- 229940126570 serotonin reuptake inhibitor Drugs 0.000 claims 1
- KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N Pyrrole Chemical compound C=1C=CNC=1 KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 62
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 abstract description 6
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 abstract description 6
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 abstract description 4
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 abstract description 4
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 abstract description 3
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 abstract 4
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 2
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 abstract 2
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 abstract 2
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- 239000005864 Sulphur Substances 0.000 abstract 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 abstract 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 abstract 1
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000000592 heterocycloalkyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 abstract 1
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 abstract 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 abstract 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 abstract 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 abstract 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 58
- 238000000034 method Methods 0.000 description 42
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 31
- LUSZGTFNYDARNI-UHFFFAOYSA-N Sesamol Chemical compound OC1=CC=C2OCOC2=C1 LUSZGTFNYDARNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 29
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 29
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 16
- 238000004452 microanalysis Methods 0.000 description 15
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 14
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 13
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 11
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 10
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 10
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 9
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 8
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 8
- 239000002585 base Substances 0.000 description 7
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 7
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 7
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 7
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 7
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 7
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 6
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 6
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- VYFYYTLLBUKUHU-UHFFFAOYSA-N dopamine Chemical compound NCCC1=CC=C(O)C(O)=C1 VYFYYTLLBUKUHU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 6
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- CWEGCQIIDCZZED-UHFFFAOYSA-N 1-benzylpyrrolidine Chemical compound C=1C=CC=CC=1CN1CCCC1 CWEGCQIIDCZZED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 5
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 5
- AHOUBRCZNHFOSL-YOEHRIQHSA-N (+)-Casbol Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1[C@H]1[C@H](COC=2C=C3OCOC3=CC=2)CNCC1 AHOUBRCZNHFOSL-YOEHRIQHSA-N 0.000 description 4
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 4
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 4
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 4
- SSOLNOMRVKKSON-UHFFFAOYSA-N proguanil Chemical compound CC(C)\N=C(/N)N=C(N)NC1=CC=C(Cl)C=C1 SSOLNOMRVKKSON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000000697 serotonin reuptake Effects 0.000 description 4
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 4
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 4
- BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N sodium cyanoborohydride Chemical compound [Na+].[B-]C#N BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- SFLSHLFXELFNJZ-QMMMGPOBSA-N (-)-norepinephrine Chemical compound NC[C@H](O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 SFLSHLFXELFNJZ-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 3
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 3
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 3
- 238000000502 dialysis Methods 0.000 description 3
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 3
- 229960003638 dopamine Drugs 0.000 description 3
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 3
- 210000005153 frontal cortex Anatomy 0.000 description 3
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 3
- SFLSHLFXELFNJZ-UHFFFAOYSA-N norepinephrine Natural products NCC(O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 SFLSHLFXELFNJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229960002748 norepinephrine Drugs 0.000 description 3
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 3
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 3
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 3
- SPEUIVXLLWOEMJ-UHFFFAOYSA-N 1,1-dimethoxyethane Chemical compound COC(C)OC SPEUIVXLLWOEMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000006276 2-bromophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(Br)=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- YCOXTKKNXUZSKD-UHFFFAOYSA-N 3,4-xylenol Chemical compound CC1=CC=C(O)C=C1C YCOXTKKNXUZSKD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HSHNITRMYYLLCV-UHFFFAOYSA-N 4-methylumbelliferone Chemical compound C1=C(O)C=CC2=C1OC(=O)C=C2C HSHNITRMYYLLCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910002651 NO3 Inorganic materials 0.000 description 2
- NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N Nitrate Chemical compound [O-][N+]([O-])=O NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 2
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 2
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 2
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N dimethylformamide Substances CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000010494 dissociation reaction Methods 0.000 description 2
- 230000005593 dissociations Effects 0.000 description 2
- 239000006196 drop Substances 0.000 description 2
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- PEHSSTUGJUBZBI-UHFFFAOYSA-N indan-5-ol Chemical compound OC1=CC=C2CCCC2=C1 PEHSSTUGJUBZBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 2
- QWTDNUCVQCZILF-UHFFFAOYSA-N isopentane Chemical compound CCC(C)C QWTDNUCVQCZILF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 2
- 238000001690 micro-dialysis Methods 0.000 description 2
- 230000007170 pathology Effects 0.000 description 2
- WEXRUCMBJFQVBZ-UHFFFAOYSA-N pentobarbital Chemical compound CCCC(C)C1(CC)C(=O)NC(=O)NC1=O WEXRUCMBJFQVBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- 238000011160 research Methods 0.000 description 2
- ODZPKZBBUMBTMG-UHFFFAOYSA-N sodium amide Chemical compound [NH2-].[Na+] ODZPKZBBUMBTMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- HJUGFYREWKUQJT-UHFFFAOYSA-N tetrabromomethane Chemical compound BrC(Br)(Br)Br HJUGFYREWKUQJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WSEQXVZVJXJVFP-HXUWFJFHSA-N (R)-citalopram Chemical compound C1([C@@]2(C3=CC=C(C=C3CO2)C#N)CCCN(C)C)=CC=C(F)C=C1 WSEQXVZVJXJVFP-HXUWFJFHSA-N 0.000 description 1
- SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 1,1-Dichloroethane Chemical compound CC(Cl)Cl SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RNQWXOKSUCPOFS-UHFFFAOYSA-N 1,4-dioxan-2-ol Chemical compound OC1COCCO1 RNQWXOKSUCPOFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YTXFOSVCYYHADT-UHFFFAOYSA-N 2,1,3-benzoxadiazol-5-ol Chemical compound C1=C(O)C=CC2=NON=C21 YTXFOSVCYYHADT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZHAORBUAOPBIBP-UHFFFAOYSA-N 2,2-dibromo-1-phenylethanone Chemical compound BrC(Br)C(=O)C1=CC=CC=C1 ZHAORBUAOPBIBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JNYKOGUXPNAUIB-UHFFFAOYSA-N 2,3-dihydro-1-benzofuran-5-ol Chemical compound OC1=CC=C2OCCC2=C1 JNYKOGUXPNAUIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PAWQVTBBRAZDMG-UHFFFAOYSA-N 2-(3-bromo-2-fluorophenyl)acetic acid Chemical compound OC(=O)CC1=CC=CC(Br)=C1F PAWQVTBBRAZDMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MOEFFSWKSMRFRQ-UHFFFAOYSA-N 2-ethoxyphenol Chemical compound CCOC1=CC=CC=C1O MOEFFSWKSMRFRQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QRAIAWBLMWVWJP-UHFFFAOYSA-N 3,4-dihydro-2h-thiochromen-7-ol Chemical compound C1CCSC2=CC(O)=CC=C21 QRAIAWBLMWVWJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ODSXJQYJADZFJX-UHFFFAOYSA-N 3,5-bis(trifluoromethyl)phenol Chemical compound OC1=CC(C(F)(F)F)=CC(C(F)(F)F)=C1 ODSXJQYJADZFJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UJOBWXODDOCHLB-UHFFFAOYSA-N 3-(2-bromo-4-methoxyphenyl)prop-2-enenitrile Chemical compound COC1=CC=C(C=CC#N)C(Br)=C1 UJOBWXODDOCHLB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZILCNLSGYAMSNH-UHFFFAOYSA-N 3-(2-bromo-5-fluorophenyl)prop-2-enenitrile Chemical compound FC1=CC=C(Br)C(C=CC#N)=C1 ZILCNLSGYAMSNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KCTKFYWIRGSOSD-UHFFFAOYSA-N 3-(2-chloro-4-fluorophenyl)prop-2-enenitrile Chemical compound FC1=CC=C(C=CC#N)C(Cl)=C1 KCTKFYWIRGSOSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LULWUOSMQBDVAC-UHFFFAOYSA-N 3-(2-chloro-6-fluorophenyl)prop-2-enenitrile Chemical compound FC1=CC=CC(Cl)=C1C=CC#N LULWUOSMQBDVAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BCHWQXPEOYOUTN-UHFFFAOYSA-N 3-(6-chloro-1,3-benzodioxol-5-yl)prop-2-enenitrile Chemical compound C1=C(C=CC#N)C(Cl)=CC2=C1OCO2 BCHWQXPEOYOUTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GANZGYQSTYJJCR-UHFFFAOYSA-N 3-[benzyl-[2-(2-bromophenyl)-2-chloroethyl]amino]propanenitrile Chemical compound C=1C=CC=C(Br)C=1C(Cl)CN(CCC#N)CC1=CC=CC=C1 GANZGYQSTYJJCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RQBZBWDGCMKOCT-UHFFFAOYSA-N 3-[benzyl-[2-(2-bromophenyl)-2-hydroxyethyl]amino]propanenitrile Chemical compound C=1C=CC=C(Br)C=1C(O)CN(CCC#N)CC1=CC=CC=C1 RQBZBWDGCMKOCT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- URRKQMNFHUEXBD-UHFFFAOYSA-N 3-[benzyl-[2-(2-bromophenyl)-2-oxoethyl]amino]propanenitrile Chemical compound BrC1=CC=CC=C1C(=O)CN(CCC#N)CC1=CC=CC=C1 URRKQMNFHUEXBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KZMYFIUFUAOZHP-UHFFFAOYSA-N 4-(1-adamantyl)phenol Chemical compound C1=CC(O)=CC=C1C1(C2)CC(C3)CC2CC3C1 KZMYFIUFUAOZHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SNBKPVVDUBFDEJ-UHFFFAOYSA-N 4-cyclopentylphenol Chemical compound C1=CC(O)=CC=C1C1CCCC1 SNBKPVVDUBFDEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IUSMYJIUZKNWLE-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxybicyclo[4.2.0]octa-1(6),2,4-triene-7-carbonitrile Chemical compound OC1=CC=C2CC(C#N)C2=C1 IUSMYJIUZKNWLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LRYHSQOHSHNSBD-UHFFFAOYSA-N 6-hydroxy-2,3-dihydrothiochromen-4-one Chemical compound S1CCC(=O)C2=CC(O)=CC=C21 LRYHSQOHSHNSBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N Busulfan Chemical compound CS(=O)(=O)OCCCCOS(C)(=O)=O COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LSPHULWDVZXLIL-UHFFFAOYSA-N Camphoric acid Natural products CC1(C)C(C(O)=O)CCC1(C)C(O)=O LSPHULWDVZXLIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000006751 Mitsunobu reaction Methods 0.000 description 1
- ZHAFUINZIZIXFC-UHFFFAOYSA-N [9-(dimethylamino)-10-methylbenzo[a]phenoxazin-5-ylidene]azanium;chloride Chemical compound [Cl-].O1C2=CC(=[NH2+])C3=CC=CC=C3C2=NC2=C1C=C(N(C)C)C(C)=C2 ZHAFUINZIZIXFC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N acetaldehyde Diethyl Acetal Natural products CCOC(C)OCC DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001241 acetals Chemical class 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 description 1
- 230000003113 alkalizing effect Effects 0.000 description 1
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 230000002539 anti-aggressive effect Effects 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 125000005605 benzo group Chemical group 0.000 description 1
- 230000027455 binding Effects 0.000 description 1
- 230000005540 biological transmission Effects 0.000 description 1
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 1
- LSPHULWDVZXLIL-QUBYGPBYSA-N camphoric acid Chemical compound CC1(C)[C@H](C(O)=O)CC[C@]1(C)C(O)=O LSPHULWDVZXLIL-QUBYGPBYSA-N 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 1
- QOPVNWQGBQYBBP-UHFFFAOYSA-N chloroethyl chloroformate Chemical compound CC(Cl)OC(Cl)=O QOPVNWQGBQYBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001653 citalopram Drugs 0.000 description 1
- 230000002860 competitive effect Effects 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- FAMRKDQNMBBFBR-BQYQJAHWSA-N diethyl azodicarboxylate Substances CCOC(=O)\N=N\C(=O)OCC FAMRKDQNMBBFBR-BQYQJAHWSA-N 0.000 description 1
- AFABGHUZZDYHJO-UHFFFAOYSA-N dimethyl butane Natural products CCCC(C)C AFABGHUZZDYHJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 1
- 230000035622 drinking Effects 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- FAMRKDQNMBBFBR-UHFFFAOYSA-N ethyl n-ethoxycarbonyliminocarbamate Chemical compound CCOC(=O)N=NC(=O)OCC FAMRKDQNMBBFBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 239000003889 eye drop Substances 0.000 description 1
- 229940012356 eye drops Drugs 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000001771 impaired effect Effects 0.000 description 1
- 238000002513 implantation Methods 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000013067 intermediate product Substances 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 1
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 1
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 1
- KZMSVLOJRPGWDY-UHFFFAOYSA-N n-(butoxymethyl)-1-phenyl-n-(trimethylsilylmethyl)methanamine Chemical compound CCCCOCN(C[Si](C)(C)C)CC1=CC=CC=C1 KZMSVLOJRPGWDY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007923 nasal drop Substances 0.000 description 1
- 229940100662 nasal drops Drugs 0.000 description 1
- 239000002858 neurotransmitter agent Substances 0.000 description 1
- 230000009871 nonspecific binding Effects 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 229960001412 pentobarbital Drugs 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 125000000951 phenoxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(O*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 1
- 229920000515 polycarbonate Polymers 0.000 description 1
- 239000004417 polycarbonate Substances 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000000241 respiratory effect Effects 0.000 description 1
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 1
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 1
- 238000012163 sequencing technique Methods 0.000 description 1
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- WRIKHQLVHPKCJU-UHFFFAOYSA-N sodium bis(trimethylsilyl)amide Chemical compound C[Si](C)(C)N([Na])[Si](C)(C)C WRIKHQLVHPKCJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 1
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 1
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- AIMUHNZKNFEZSN-UHFFFAOYSA-M sodium;decane-1-sulfonate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCS([O-])(=O)=O AIMUHNZKNFEZSN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000012265 solid product Substances 0.000 description 1
- 238000007711 solidification Methods 0.000 description 1
- 230000008023 solidification Effects 0.000 description 1
- 239000006190 sub-lingual tablet Substances 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- YBRBMKDOPFTVDT-UHFFFAOYSA-N tert-butylamine Chemical compound CC(C)(C)N YBRBMKDOPFTVDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KRRBFUJMQBDDPR-UHFFFAOYSA-N tetrabutylazanium;cyanide Chemical compound N#[C-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC KRRBFUJMQBDDPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- 230000002936 tranquilizing effect Effects 0.000 description 1
- 238000001665 trituration Methods 0.000 description 1
- ORHBXUUXSCNDEV-UHFFFAOYSA-N umbelliferone Chemical compound C1=CC(=O)OC2=CC(O)=CC=C21 ORHBXUUXSCNDEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
- C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
- C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/22—Anxiolytics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/24—Antidepressants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D209/56—Ring systems containing three or more rings
- C07D209/58—[b]- or [c]-condensed
- C07D209/70—[b]- or [c]-condensed containing carbocyclic rings other than six-membered
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
- C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Public Health (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Addiction (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Pyrrole Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Indole Compounds (AREA)
Abstract
Описываются соединения формулы (I)в которой R, Rи R, которые могут быть одинаковыми или различными, каждый независимо друг от друга, представляет группу, выбранную из атома водорода, атома галогена, линейной или разветвленной (С-С)алкоксигруппы, линейной или разветвленной (С-С)тригалогеналкильной группы, или два из R, Rи Rв смежных положениях представляют (С-С)алкилендиоксигруппу;Rпредставляет группу, выбранную из атома водорода, линейной или разветвленной (С-С)алкильной группы, арил-(С-С)алкильной группы, в которой алкильная часть является линейной или разветвленной;Rпредставляет арильную группу, необязательно замещенную арильную группу, гетероарильную группу или необязательно замещенную гетероарильную группу;n представляет целое число от 1 до 2 включительно,их изомеры и аддитивные соли с фармацевтически приемлемой кислотой или основанием. Лекарственные средства.
Description
Настоящее изобретение относится к новым соединениям бензо[3,4]циклобута[1,2-с]пиррола, к способу их получения и к содержащим их фармацевтическим композициям.
Соединения по настоящему изобретению действуют как сильные ингибиторы обратного захвата серотонина.
Как таковые, они могут использоваться в качестве терапевтических средств при лечении депрессии, приступов паники, обсессивнокомпульсивных расстройств (навязчивых состояний), фобий, импульсивных болезненных состояний, злоупотребления лекарственными средствами и тревожных состояний.
Результаты экспериментов по микродиализу, осуществленные на коре лобных долей мозга, показывают ценность продуктов по настоящему изобретению при лечении различных патологий центральной нервной системы. Вследствие того, что они вызывают, в данной области, увеличение высвобождения серотонина, они полностью подходят для использования при патологиях, связанных с нарушением передачи данного нейротрансмиттера.
Кроме того, испытания, проведенные на агрессивных мышах, позволили продемонстрировать противоимпульсивное и транквилизаторное действие продуктов по изобретению.
Более конкретно, настоящее изобретение относится к соединениям формулы (I), имеющим цис-соединение колец
в которой
К.1, К2 и К3, которые могут быть одинаковыми или различными, каждый независимо друг от друга, представляет группу, выбранную из атома водорода, атома галогена, линейной или разветвленной (С1-С6)алкоксигруппы, линейной или разветвленной (С1-Сб)тригалогеналкильной группы, или два из К.1, К2 и К3 в смежных положениях представляют (С1-С2)алкилендиоксигруппу;
К4 представляет группу, выбранную из атома водорода, линейной или разветвленной (С1-С6)алкильной группы, арил-(С1-С6)алкильной группы, в которой алкильная часть является линейной или разветвленной;
К5 представляет арильную группу, необязательно замещенную арильную группу, гетероарильную группу или необязательно замещенную гетероарильную группу;
п представляет целое число от 1 до 2 включительно, их изомерам и аддитивным солям с фармацевтически приемлемой кислотой или основанием, причем имеется в виду, что циклоалкильная группа означает (С3-С8)моноциклическую насыщенную кольцевую систему, кроме того, арильная группа означает фенил или группу инданила, и необязательно замещенная арильная группа означает арильную группу, определенную ранее, необязательно замещенную одной или несколькими группами, которые могут быть одинаковыми или различными, и выбраны из линейного или разветвленного (С1-С6)алкила, линейного или разветвленного (С1-С6)алкокси, циклоалкила, адамантила, линейного или разветвленного (С1-С6)тригалоалкила, оксо и (С1-С2)алкилендиокси;
гетероарильная группа означает группу, выбранную из бензоксадиазолила, хроменила, тиохроманила и дигидробензофуранила, а необязательно замещенная гетероарильная группа означает гетероарильную группу, определенную ранее, необязательно замещенную одной или несколькими группами, которые могут быть одинаковыми или различными, определенными для замещения арильных групп.
Среди фармацевтически приемлемых кислот могут быть упомянуты, без каких-либо ограничений, хлористо-водородная кислота, бромисто-водородная, серная, фосфоновая, уксусная, трифторуксусная, молочная, пировиноградная, малоновая, глутаровая, янтарная, фумаровая, винная, малеиновая, лимонная, аскорбиновая, щавелевая, метансульфоновая, камфорная кислоты и так далее.
Среди фармацевтически приемлемых оснований могут быть упомянуты, без каких-либо ограничений ими, гидроксид натрия, гидроксид калия, триэтиламин, трет-бутиламин и так далее.
Предпочтительными заместителями К5 согласно изобретению являются гетероарильные группы. В соответствии с преимущественным вариантом осуществления изобретения предпочтительными группами К5 являются группы метилендиоксифенил и этилендиоксифенил.
В соответствии с преимущественным вариантом воплощения изобретения п предпочтительно представляет целое число, равное 1. Согласно другому преимущественному варианту осуществления изобретения п предпочтительно представляет целое число, равное 2.
Предпочтительными соединениями по данному изобретению являются цис-3а-[(3,4-метилендиоксифенокси)метил]-2,3,3 а,7Ъ-тетрагидро-1 Н- бензо [3,4] циклобута[1,2-с] пиррол, цис-2-бензил-5-метокси-3а-[(3,4-метилендиоксифенокси)метил]-2,3,3а,7Ъ-тетрагидро-1Нбензо[3,4]циклобута[1,2-с]пиррол, цис-5-метокси-3а-[(3,4-метилендиоксифенокси)метил]-2,3,3а,7Ъ-тетрагидро-1Н-бензо [3,4]циклобута[1,2-с]пиррол, цис-5-метокси-2-метил-3а-[(3,4-метилендиоксифенокси)метил]-2,3,3 а,7Ь-тетрагидро-1 Нбензо[3,4]циклобута[1,2-с]пиррол, цис-6-трифторметил-3а-[(3,4-метилендиоксифенокси)метил]-2,3,3 а,7Ь-тетрагидро-1 Нбензо[3,4]циклобута[1,2-с]пиррол, и цис-6-фтор-3 а-[(3,4-метилендиоксифенокси)метил]-2,3,3а,7Ь-тетрагидро-1Н-бензо[3,4] циклобута[1,2-с]пиррол.
Изомеры и аддитивные соли предпочтительных соединений с фармацевтически приемлемой кислотой или основанием образуют неотъемлемую часть изобретения.
Соединения формулы (I) получают по способу, который характеризуется тем, что в качестве исходного вещества в нем используется соединение формулы (II)
в которой К1, К2 и К3 имеют значения, определенные для формулы (I), и На1 представляет атом галогена, причем указанный атом галогена связан с любым из атомов углерода бензольного кольца, соединения формулы (II) подвергают действию амида натрия в жидком аммиаке, получая соединения формулы (III), имеющие циссоединение колец
в которой К1, К2 и К3 имеют значения, определенные для формулы (I), соединения формулы (III) обрабатывают минеральным основанием в водной спиртовой среде, получая соединения формулы (IV), имеющие цис-соединение колец
в которой К1, К2 и К3 имеют значения, определенные для формулы (I), соединения формулы (IV) превращают под действием ацеталя Ν,Ν-диметилформамида формулы (V) (СН3)2ЖН(ОС)2 (V), в которой С представляет линейный или разветвленный (С1-С6)алкил, бензил или циклогексильную группу, в сложный эфир формулы (VI), имеющий цис-соединение колец
в которой К1, К2 и К3 и С имеют значения, определенные ранее, соединения формулы (VI) восстанавливают в обычных условиях органического синтеза в спирт формулы (VII), имеющий цис-соединение колец
в которой К1, К2 и К3 имеют значения, определенные ранее, соединения формулы (VII), или обрабатывают в условиях реакции Мицунобу соединением формулы (VIII)
К5-ОН (VIII), в которой К5 имеет значения, определенные для формулы (I), с получением соединений формулы (^а), имеющих цис-соединение колец, частный случай соединений формулы (I)
К,
о-к$ в которой К1, К2 и К3 имеют значения, определенные ранее, соединения формулы Жа) могут дебензилироваться одним из способов, обычно используемых в органическом синтезе, давая соединения формулы (^Ь), имеющие циссоединение колец, частный случай соединений формулы (I)
в которой К1, К2 и К3 и К5 имеют значения, определенные ранее, соединения формулы (^Ь) могут или превращаться обработкой формальдегидом в присутствии цианоборгидрида натрия в соединения формулы (1/с), имеющие циссоединение колец, частный случай соединений формулы (I) ο-ις
в которой К1, К2 и К3 и К5 имеют значения, определенные ранее, или обрабатываться в обычных условиях органического синтеза соединением формулы (IX)
Κ'4-Ζ (IX), в которой Κ'4 имеет такое же значение, что и Κ4, за исключением водорода и бензила, и Ζ представляет уходящую группу, обычно используемую в органическом синтезе, давая соединения формулы (Ι/ά), имеющие цис-соединение колец, частный случай соединений формулы (I)
Кз
о-к5 в которой Кл, Κ2 и Κ3, Κ'4 и Κ5 имеют значения, определенные ранее, или превращаться с помощью последовательности обычных реакций в соединения формулы (X), имеющие цис-соединение колец
в которой Κι, Κ2 и Κ3 имеют значения, определенные ранее, соединения формулы (X) обрабатывают в условиях реакции Мицунобу соединением формулы (VIII)
Κ5-ΟΗ (УШ), в которой К5 имеет значения, определенные ранее, с получением соединений формулы (Σ/е), имеющих цис-соединение колец, частный случай соединений формулы (I)
в которой Κι, Κ2 и Κ3 и Κ5 имеют значения, определенные ранее, соединения формулы (Σ/е) могут дебензилироваться одним из способов, обычно используемых в органическом синтезе, давая соединения формулы (УГ), имеющие цис-соединение колец, частный случай соединений формулы (I)
в которой Κι, Κ2 и Κ3 и Κ5 имеют значения, определенные ранее, соединения формулы (ГТ) могут или превращаться обработкой формальдегидом в присутствии цианоборгидрида натрия в соединения формулы (Ί/д), имеющие циссоединение колец, частный случай соединений формулы (I)
о-к5 в которой Κι, К2 и К3 и К5 имеют значения, определенные ранее, или обрабатываться в обычных условиях органического синтеза соединением формулы (IX)
Κ'4-Ζ (IX), в которой К'4 имеет такое же значение, что и К4, за исключением водорода и бензила, и Ζ представляет уходящую группу, обычно используемую в органическом синтезе, давая соединения формулы (Уй), имеющие цис-соединение колец, частный случай соеди-
в которой Κι, К2 и К3, К'4 и К5 имеют значения, определенные ранее, или превращаться с помощью последовательности обычных реакций в соединения формулы (XI), имеющие цис-соединение колец
в которой Κι, Κ2 и Κ3 имеют значения, определенные ранее, соединения формулы (XI) могут быть также получены с помощью последовательности обычных реакций из соединений формулы (X), соединения формулы (XI) обрабатывают в соответствии с условиями реакции Мицунобу соединением формулы (VIII)
Κ5-ΟΗ (VIII), в которой Κ5 имеет значения, определенные ранее, с получением соединений формулы (Ί/ί), имеющих цис-соединение колец, частный случай соединений формулы (I)
в которой Κι, Κ2 и Κ3 и Κ5 имеют значения, определенные ранее, соединения формулы (Ι/ί) могут дебензилироваться одним из способов, обычно используемых в органическом синтезе, давая соединения формулы (I/)), имеющие цис-соединение
в которой Κ1, К2 и К3 и К5 имеют значения, определенные ранее, соединения формулы (I/)) могут или превращаться обработкой формальдегидом в присутствии цианоборгидрида натрия в соединения формулы (Ι/к), имеющие циссоединение колец, частный случай соединений формулы (I)
в которой Κ1, К2 и К3 и К5 имеют значения, определенные ранее, или обрабатываться в обычных условиях органического синтеза соединением формулы (IX)
Κ'4-Ζ (IX), в которой Κ'4 имеет такое же значение, что и Κ4, за исключением водорода и бензила, и Ζ представляет уходящую группу, обычно используемую в органическом синтезе, давая соединения формулы (И), имеющие цис-соединение колец, частный случай соединений формулы (I)
в которой Κ1, К2 и Κ3, Κ'4 и Κ5 имеют значения, определенные ранее, соединения (Ца)-^/!) составляют общую совокупность соединений по данному изобретению, которые очищаются, если необходимо, в соответствии с обычными методами очистки, которые могут разделяться, при желании, на различные изомеры с помощью обычных методов разделения и которые превращают, когда это уместно, в их аддитивные соли с фармацевтически приемлемой кислотой или основанием.
Соединения формулы (II) представляют продукты, получаемые из известных веществ в соответствии с известными способами, как это описано далее в получениях 1-9. Эти получения представлены здесь в качестве иллюстрации без каких-либо ограничений ими.
Соединения формул (V), (VIII) и (IX) являются или промышленно доступными соединениями или получаются в соответствии с обычными способами органического синтеза.
Соединения по настоящему изобретению представляют ингибиторы обратного захвата серотонина и благодаря этому отличительному свойству могут использоваться при лечении депрессии, приступов паники, обсессивнокомпульсивных расстройств (навязчивых состояний), фобий, импульсивных болезненных состояний, злоупотребления лекарственными средствами и тревожных состояний.
Соответственно, настоящее изобретение также относится к фармацевтическим композициям, содержащим в качестве активного ингредиента, по крайней мере, одно соединение формулы (I), его оптические изомеры или его аддитивную соль с фармацевтически приемлемой кислотой или основанием, одно или в сочетании с одним или несколькими инертными, нетоксичными, фармацевтически приемлемыми эксципиентами или носителями.
Среди композиций согласно данному изобретению можно упомянуть более конкретно композиции, которые являются подходящими для перорального, парентерального (внутривенного, внутримышечного или подкожного) перили чрескожного, назального, ректального, перлингвального, глазного или респираторного введения, и особенно таблетки или драже, подъязычные таблетки, саше, желатиновые капсулы, пастилки, суппозитории, кремы, мази, кожные гели, инъекцируемые или питьевые препараты, аэрозоли, глазные капли, капли для носа и т.д.
Используемая доза варьирует в зависимости от возраста и веса пациента, способа введения, природы и тяжести заболевания и любого сопутствующего лечения и составляет от 0,5 мг до 50 мг для однократного или более введений в сутки.
Следующие далее примеры иллюстрируют изобретение, но не в коей мере не ограничивают его.
Используемые исходные вещества представляют известные продукты или получаются в соответствии с известными процедурами или получениями, которые описаны (получения 1-9).
Различные стадии синтеза дают промежуточные продукты синтеза, которые могут использоваться при получении соединений по изобретению.
Структуры соединений, описанных в получениях, синтетических стадиях и примерах определялись с использованием обычных спектрофотометрических приемов (инфракрасная, ЯМР, масс спектрометрия).
Температуры плавления определялись с использованием или горячей пластины Кофлера (К), или горячей пластины под микроскопом (МК).
Получение 1. 4-(2-Бромфенил)-3-циано-Пбензилпирролидин.
Стадия 1. 3-{Бензил-[2-(2-бромфенил)-2оксоэтил] амино}пропаннитрил.
Раствор 97,5 г 2-бром-а-бромацетофенона в 200 мл ацетона выливают по каплям при температуре окружающей среды в раствор 61,7 г Νбензил-2-цианоэтиламина и 67 мл диизопропилэтиламина в 200 мл ацетона. После перемешивания в течение 12 ч, реакционную смесь упаривают, берут в эфир, промывают дважды, каждый раз по 500 мл, водой и сушат. После упаривания при пониженном давлении получают 131,9 г ожидаемого продукта.
Стадия 2. 3-{Бензил-[2-(2-бромфенил)-2гидроксиэтил] амино }пропаннитрил.
В 300 мл метанола растворяют 131,9 г продукта, полученного на стадии 1, и затем добавляют по каплям к 39,9 г боргидрида натрия в 300 мл метанола. Во время добавления температуру поддерживают равной 0°С; реакционную смесь затем оставляют на ночь при температуре окружающей среды и впоследствии упаривают досуха, берут в дихлорметан и промывают водой. После концентрирования при пониженном давлении хроматография на силикагеле (дихлорметан) дает 94 г ожидаемого продукта.
Стадия 3. 3-{Бензил-[2-(2-бромфенил)-2хлорэтил] амино }пропаннитрил.
В 400 мл хлористого метилена растворяют 94 г продукта, полученного на стадии 2. При температуре окружающей среды в течение 1 ч приливают по каплям 90,5 мл тионилхлорида. После перемешивания в течение 12 ч при температуре окружающей среды реакционную смесь упаривают досуха и затем берут в диэтиловый эфир и фильтруют. Твердый продукт берут в 500 мл 10%-го водного раствора карбоната натрия и 1 л хлористого метилена. После отделения, сушки и упаривания при пониженном давлении получают 90,2 г ожидаемого продукта.
Стадия 4. 4-(2-Бромфенил)-3-циано-№ бензилпирролидин.
90,2 г продукта, полученного на стадии 3, растворяют в тетрагидрофуране. Раствор охлаждают до -70°С и добавляют по каплям 143 мл 2М раствора гексаметилдисилазида натрия. Спустя 1 ч нахождения при -70°С и затем 12 ч при температуре окружающей среды реакционную смесь выливают в 300 мл насыщенного водного раствора хлорида аммония и затем экстрагируют эфиром. Объединенные органические фазы промывают и сушат. После упаривания получают 78,5 г ожидаемого продукта в виде смеси диастереоизомеров.
Получение 2. 4-(2-Бром-4-метоксифенил)3-циано-№бензилпирролидин.
Раствор №бутоксиметил-№триметилсилилметилбензиламина в 50 мл дихлорметана добавляют по каплям в Е/Ζ смесь (70%/30%) 2бром-4-метоксициннамонитрила, растворенного в 200 мл дихлорметана в присутствии несколь ких капель трифторуксусной кислоты. Температура повышается до 40°С. Данную температуру поддерживают в течение 1 ч 30 мин. После возвращения до температуры окружающей среды добавляют 10 г К2СО3 и затем оставляют взаимодействовать в течение 30 мин. После фильтрования и концентрирования при пониженном давлении хроматография на силикагеле (дихлорметан) позволяет выделить 26 г предполагаемого продукта в виде смеси диастереоизомеров в соотношении 70%/30%.
Получение 3. 4-(2-Хлор-5-трифторметилфенил)-3-циано-№бензилпирролидин.
Продукт получают в соответствии с методикой, описанной в получении 2, при использовании в качестве субстрата 2-хлор-5трифторметилциннамонитрила.
Получение 4. 4-(2-Бром-5-фторфенил)-3циано-№бензилпирролидин.
Продукт получают в соответствии с методикой, описанной в получении 2, при использовании в качестве субстрата 2-бром-5-фторциннамонитрила.
Получение 5. 4-(2-Хлор-6-фторфенил}-3циано -Ν-бензилпирролидин.
Продукт получают в соответствии с методикой, описанной в получении 2, при использовании в качестве субстрата 2-хлор-6-фторциннамонитрила.
Получение 6. 4-(2-Хлор-4-фторфенил)-3циано -Ν-бензилпирролидин.
Продукт получают в соответствии с методикой, описанной в получении 2, при использовании в качестве субстрата 2-хлор-4-фторциннамонитрила.
Получение 7. 4-(2-Бром-4,5-диметоксифенил)-3-циано-№бензилпирролидин.
Продукт получают в соответствии с методикой, описанной в получении 2, при использовании в качестве субстрата 2-бром-4,5диметоксициннамонитрила.
Получение 8. 4-(2-Хлор-4,5-метилендиоксифенил)-3-циано-№бензилпирролидин.
Продукт получают в соответствии с методикой, описанной в получении 2, при использовании в качестве субстрата 2-хлор-4,5метилендиоксициннамонитрила.
Получение 9. 4-(2-Хлор-5-метоксифенил)3-циано-№бензилпирролидин.
Продукт получают в соответствии с методикой, описанной в получении 2, при использовании в качестве субстрата 2-хлор-5-метоксициннамонитрила.
Пример 1. цис-3а-[(3,4-Метилендиоксифенокси)метил]-2,3,3а,7Ь-тетрагидро-1Н-бензо [3,4]циклобута[1,2-с]пиррол и его гидрохлорид.
Стадия А. цис-2-Бензил-2,3,3а,7Ь-тетрагидро-1Н-бензо [3,4] циклобута[1,2-с] пиррол-3 акарбоксимидамид и его нитрат.
В амид натрия в 1,15 л жидкого аммиака вводят по каплям 78,4 г продукта получения 1, растворенного в 50 мл диэтилового эфира. По11 сле 3 ч контакта к реакционной смеси добавляют 75 г нитрата аммония; аммиаку затем дают возможность испариться. После того как остаток берут в хлористый метилен и воду, две фазы разделяют, органическую фазу сушат над сульфатом магния и растворитель упаривают. После растирания с диэтиловым эфиром и затвердевания в этилацетате получают 42,2 г ожидаемого продукта в виде его нитрата.
Температура плавления: 183-187°С (МК).
Стадия В. цис-2-Бензил-2,3,3а,7Ь-тетрагидро-1Н-бензо [3,4] циклобута[1,2-с] пиррол-3 акарбоксамид.
В 90 мл этанола суспендируют при температуре окружающей среды 10,2 г продукта, полученного на стадии А. Последовательно добавляют 30 мл 1н. раствора гидроксида натрия и затем 30 мл воды. Смесь кипятят с обратным холодильником в течение 2 ч и затем упаривают досуха. Остаток берут в хлористый метилен, промывают 200 мл насыщенного водного раствора бикарбоната натрия и сушат над сульфатом магния. После упаривания получают 8,15 г ожидаемого продукта.
Стадия С. цис-2-Бензил-3а-метоксикарбонил-2,3,3а,7Ь-тетрагидро-1Н-бензо[3,4]циклобута[1,2-с]пиррол.
В 90 мл метанола растворяют 8,10 г продукта, полученного на стадии В. Добавляют 11,6 мл диметилацеталя Ν,Ν-диметилформамида и смесь оставляют на ночь при перемешивании. Затем добавляют раствор хлористого водорода в этаноле и упаривают досуха. Остаток берут в воду и промывают этилацетатом. Водную фазу подщелачивают карбонатом натрия и затем экстрагируют хлористым метиленом. После сушки и упаривания получают 8,1 г ожидаемого продукта.
Стадия Ό. цис-2-Бензил-3а-гидроксиметил2,3,3а,7Ь-тетрагидро-1Н-бензо[3,4]циклобута [1,2-с]пиррол.
Раствор 4 г соединения, полученного на стадии С, в 50 мл тетрагидрофурана добавляют по каплям к суспензии 1,03 г Ь1А1Н4 в 15 мл тетрагидрофурана. Смесь оставляют на ночь при температуре окружающей среды. После гидролиза и отфильтровывания солей смесь упаривают досуха, получая 3,5 г ожидаемого продукта.
Стадия Е. цис-2-Бензил-3а-[(3,4-Метилендиоксифенокси)метил]-2,3,3а,7Ь-тетрагидро-1Нбензо[3,4]циклобута[1,2-с]пиррол.
В трехгорлой колбе смешивают 3,5 г соединения, полученного на стадии ϋ, 2 г 3,4метилендиоксифенола и 3,8 г трифенилфосфина в 40 мл тетрагидрофурана. Смесь охлаждают до 0°С и добавляют по каплям 2,4 мл диэтилазодикарбоксилата в течение 20 мин. После реакции в течение 4 дней при температуре окружающей среды реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении. Хроматография на силикагеле (СН2С12/АсОЕ1: 95/5) позволяет выделить 4,4 г ожидаемого продукта.
Стадия Б. цис-3а-[(3,4-Метилендиоксифенокси)метил]-2,3,3 а,7Ь-тетрагидро -1 Н-бензо [3,4]циклобута[1,2-с]пиррол и его гидрохлорид.
К 4,4 г продукта, полученного на стадии Е, растворенного в 30 мл дихлорэтана, добавляют 2,5 мл 1-хлорэтилхлорформиата и смесь нагревают с обратным холодильником в течение 3 ч. Смесь выпаривают досуха, берут в 30 мл метанола и кипятят с обратным холодильником в течение ночи. После упаривания хроматография на силикагеле позволяет выделить 1,45 г ожидаемого продукта, из которого получают гидрохлорид.
Температура плавления (гидрохлорид): 208-213°С (МК).
Пример 2. цис-2-Бензил-5-метокси-3а[(3,4-метилендиоксифенокси)метил]-2,3,3а,7Ьтетрагидро-1Н-бензо[3,4]циклобута[1,2-с] пиррол.
Процедура такая же, как в примере 1, стадии А-Е, с использованием на стадии А в качестве субстрата продукта получения 2.
Температура плавления: 107-109°С (МК).
Пример 3. цис-5-Метокси-3а-[(3,4-метилендиоксифенокси)метил]-2,3,3а,7Ь-тетрагидро1Н-бензо[3,4]циклобута[1,2-с]пиррол и его гидрохлорид.
Процедура такая же, как на стадии Б примера 1, исходят из продукта, полученного в примере 2.
Температура плавления (гидрохлорид): 218-223°С (МК).
Пример 4. цис-5-Метокси-2-метил-3а-[(3,4метилендиоксифенокси)метил]-2,3,3а,7Ь-тетрагидро-1Н-бензо [3,4]циклобута[1,2-с]пиррол.
0,75 г продукта, полученного в примере 3, в виде свободного основания, растворяют в 25 мл метанола и добавляют 1,35 г уксусной кислоты, 0,6 мл 37%-го формальдегида в воде и затем 0,25 г цианоборгидрида натрия. После реакции в течение 2 дней при температуре окружающей среды реакционную смесь концентрируют, берут в воду, подщелачивают гидроксидом натрия, экстрагируют этилацетатом, промывают водой и рассолом, сушат и концентрируют. Перекристаллизация из этанола позволяет выделить 0,42 г ожидаемого продукта.
Температура плавления : 94-96°С (МК).
Пример 5. цис-6-Трифторметил-3а-[(3,4метилендиоксифенокси)метил]-2,3,3а,7Ь-тетрагидро-1Н-бензо [3,4]циклобута[1,2-с]пиррол и его гидрохлорид.
Процедура такая же, как в примере 1, стадии А-Б с использованием в качестве субстрата на стадии А продукта получения 3.
Температура плавления (гидрохлорид):
186-190°С (МК).
Пример 6. цис-6-Фтор-3а-[(3,4-метилендиоксифенокси)метил]-2,3,3а,7Ь-тетрагидро-1Нбензо[3,4]циклобута[1,2-с]пиррол и его гидрохлорид.
Процедура такая же, как в примере 1, стадии А-Е с использованием в качестве субстрата на стадии А продукта получения 4.
Температура плавления (гидрохлорид): 248-252°С (МК).
Пример 7. цис-6-Фтор-2-метил-3а-[(3,4метилендиоксифенокси)метил]-2,3,3а,7Ь-тетрагидро-1Н-бензо[3,4]циклобута[1,2-с]пиррол и его гидрохлорид.
Процедура такая же, как в примере 4, с использованием в качестве исходного вещества продукта примера 6.
Температура плавления : 212-216°С.
Данные элементного микроанализа
С | н | N | С1 | |
% найдено | 62,66 | 5,40 | 3,90 | 10,16 |
% вычислено | 62,72 | 5,26 | 3,85 | 9,74 |
Пример 8. цис-7-Фтор-3а-[(3,4-метилендиоксифенокси)метил]-2,3,3а,7Ь-тетрагидро-1Нбензо[3,4]циклобута[1,2-с]пиррол и его гидрохлорид.
Процедура такая же, как в примере 1, стадии А-Е, с использованием в качестве исходного вещества на стадии А продукта получения 5.
Температура плавления (МК): 215-219°С.
Данные элементного микроанализа
С | н | N | С1 | |
% найдено | 61,94 | 5,16 | 3,94 | 10,29 |
% вычислено | 61,81 | 4,90 | 4,00 | 10,14 |
Пример 9. цис-5-Фтор-3а-[(3,4-метилендиоксифенокси)метил]-2,3,3а,7Ь-тетрагидро-1Нбензо[3,4]циклобута[1,2-с]пиррол и его гидрохлорид.
Процедура такая же, как в примере 1, стадии А-Е, с использованием в качестве исходного вещества на стадии А продукта получения 6.
Температура плавления (МК): 196-198°С.
Данные элементного микроанализа
С | н | N | С1 | |
% найдено | 61,60 | 5,12 | 4,01 | 10,61 |
% вычислено | 61,81 | 4,90 | 4,00 | 10,14 |
Пример 10. цис-5,6-Диметокси-3а-[(3,4метилендиоксифенокси)метил]-2,3,3а,7Ь-тетрагидро-1Н-бензо[3,4]циклобута[1,2-с]пиррол и его гидрохлорид.
Процедура такая же, как в примере 1, стадии А-Е, с использованием в качестве исходного вещества на стадии А продукта получения 7.
Температура плавления (МК): 202-206°С.
Данные элементного микроанализа
С | н | N | С1 | |
% найдено | 61,17 | 5,69 | 4,01 | 8,97 |
% вычислено | 61,30 | 5,66 | 3,57 | 9,05 |
Пример 11. цис-5,6-Метилендиокси-3а[(3,4-метилендиоксифенокси)метил]-2,3,3а,7Ьтетрагидро-1Н-бензо [3,4]циклобута[1,2-с] пиррол и его гидрохлорид.
Процедура такая же, как в примере 1, стадии А-Е, с использованиием в качестве исходного вещества на стадии А продукта получения
8.
Температура плавления (МК): 212-214°С.
Данные элементного микроанализа
С | н | N | С1 | |
% найдено | 60,53 | 4,98 | 4,10 | 9,04 |
% вычислено | 60,73 | 4,83 | 3,73 | 9,43 |
Пример 12. 6-Метокси-3а-[(3,4-метилендиоксифенокси)метил]-2,3,3а,7Ь-тетрагидро-1Нбензо[3,4]циклобута[1,2-с]пиррол и его гидрохлорид.
Процедура такая же, как в примере 1, стадии А-Е, с использованием в качестве исходного вещества на стадии А продукта получения 9.
Температура плавления (МК): 162-164°С.
Данные элементного микроанализа
С | н | N | С1 | |
% найдено | 63,14 | 5,51 | 3,97 | 10,07 |
% вычислено | 63,07 | 5,57 | 3,87 | 9,80 |
Пример 13. цис-3а-[(2,1,3-Бензоксадиазол5-илокси)метил]-2,3,3а,7Ь-тетрагидро-1Н-бензо [3,4]циклобута[1,2-с]пиррол и его гидрохлорид.
Процедура такая же, как в примере 1, стадии А-Е, с использованием 2,1,3-бензоксадиазол-5-ола вместо 3,4-метилендиоксифенола на стадии Е данного примера.
Температура плавления: 235-237°С.
Данные элементного микроанализа
С | н | N | С1 | |
% найдено | 61,55 | 5,00 | 12,46 | 10,82 |
% вычислено | 61,92 | 4,89 | 12,74 | 10,75 |
Пример 14. цис-3а-[(4-Циклопентилфенокси)метил]-2,3,3а,7Ь-тетрагидро-1Н-бензо [3,4] циклобута[1,2-с] пиррол.
Процедура такая же, как в примере 1, стадии А-Е, с использованием 4-циклопентилфенола вместо 3,4-метилендиоксифенола на стадии Е данного примера.
Температура плавления: 80-82°С.
Данные элементного микроанализа
С | н | N | |
% найдено | 82,05 | 7,74 | 4,36 |
% вычислено | 82,72 | 7,89 | 4,38 |
Пример 15. цис-3а-{[(Тиохроман-4-он-6ил)окси] метил }-2,3,3 а,7Ь-тетрагидро -1Н-бензо [3,4]циклобута[1,2-с]пиррол и его гидрохлорид.
Процедура такая же, как в примере 1, стадии А-Е, с использованием 6-гидрокситиохроман-4-она вместо 3,4-метилендиоксифенола на стадии Е данного примера.
Температура плавления: 211-213°С.
Данные элементного микроанализа
С | н | N | С1 | 8 | |
% найдено | 64,44 | 5,50 | 3,96 | 9,24 | 8,32 |
% вычислено | 64,25 | 5,39 | 3,75 | 9,48 | 8,58 |
Пример 16. цис-3а-{[4-(1-Адамантил) фенокси]метил}-2,3,3а,7Ь-тетрагидро-1Н-бензо [3,4]циклобута[1,2-с]пиррол и его гидрохлорид.
Процедура такая же, как в примере 1, стадии А-Р, с использованием 4-(1-адамантил)фенола вместо 3,4-метилендиоксифенола на стадии Е примера.
Температура плавления (МК): 244-248°С.
Данные элементного микроанализа
с | н | N | С1 | |
% найдено | 77,37 | 7,73 | 3,52 | 8,77 |
% вычислено | 76,85 | 7,64 | 3,32 | 8,40 |
Пример 17. цис-3а-[(5-Инданилокси)метил]-2,3,3а,7Ь-тетрагидро-1Н-бензо[3,4]циклобута[1,2-с]пиррол и его гидрохлорид.
Процедура такая же, как в примере 1, стадии А-Р, с использованием 5-гидроксииндана вместо 3,4-метилендиоксифенола на стадии Е примера.
Температура плавления (МК): 224-227°С.
Данные элементного микроанализа
с | н | N | С1 | |
% найдено | 73,17 | 6,92 | 4,43 | 11,19 |
% вычислено | 73,27 | 6,76 | 4,27 | 10,81 |
Пример 18. цис-3а-{[4-Метил-2Н-хромен2-он-7-илокси] метил }-2,3,3 а,7Ь-тетрагидро -1Нбензо[3,4]циклобута[1,2-с]пиррол и его гидро хлорид.
Процедура такая, как в примере 1, стадии А-Р, с использованием 7-гидрокси-4-метилхромен-2-она вместо 3,4-метилендиоксифенола на стадии Е примера.
Температура плавления (МК): 217-222°С.
Данные элементного микроанализа
с | н | N | С1 | |
% найдено | 68,38 | 5,85 | 3,84 | 9,77 |
% вычислено | 68,20 | 5,45 | 3,79 | 9,59 |
Пример 19. цис-3а-[(Хромен-2-он-7илокси)метил]-2,3,3а,7Ь-тетрагидро-1Н-бензо [3,4]циклобута[1,2-с]пиррол и его гидрохлорид.
Процедура такая, как в примере 1, стадии А-Р, с использованием 7-гидрокси-хромен-2-она вместо 3,4-метилендиоксифенола на стадии Е указанного примера.
Температура плавления (МК): 231-235°С. Данные элементного микроанализа
С | н | N | С1 | |
% найдено | 67,38 | 5,61 | 3,98 | 10,49 |
% вычислено | 67,51 | 5,10 | 3,94 | 9,96 |
Пример 20. цис-3а-[(2-Этоксифенокси) метил]-2,3,3 а,7Ь-тетрагидро -1Н-бензо[3,4] циклобута[1,2-с]пиррол и его гидрохлорид.
Процедура такая же, как в примере 1, стадии А-Р, с использованием 2-этоксифенола вместо 3,4-метилендиоксифенола на стадии Е примера.
Температура плавления (МК): 200-204°С.
Данные элементного микроанализа
С | н | N | С1 | |
% найдено | 68,74 | 6,91 | 4,32 | 10,89 |
% вычислено | 68,77 | 6,68 | 4,22 | 10,68 |
Пример 21. цис-3а-[2-(3,4-Метилендиоксифенокси)этил]-2,3,3а,7Ь-тетрагидро-1Нбензо[3,4]циклобута[1,2-с]пиррол и его гидрохлорид.
Стадия А. цис-2-Бензил-3а-бромметил2,3,3а,7Ь-тетрагидро-1Н-бензо [3,4] циклобута [1,2-с]пиррол.
Смесь, состоящую из 5,3 г продукта, полученного на стадии Ό примера 1, 9 г четырехбромистого углерода и 7,2 г трифенилфосфина в 115 мл эфира, нагревают с обратным холодильником в течение 24 ч. После охлаждения, отфильтровывания осадка и концентрирования полученный остаток очищают хроматографией на силикагеле (дихлорметан/этанол: 95/5), что позволяет выделить ожидаемый продукт.
Стадия В. цис-2-Бензил-3а-цианометил2,3,3а,7Ь-тетрагидро-1Н-бензо [3,4] циклобута [1,2-с]пиррол.
4,76 г продукта, полученного на предшествующей стадии А растворяют в 75 мл тетрагидрофурана и затем порциями добавляют 6,26 г цианида тетрабутиламмония. После нахождения в течение 12 ч при температуре окружающей среды смесь разбавляют 75 мл эфира и затем выливают в 25 мл насыщенного раствора бикарбоната натрия. После разделения, промывки 1н. соляной кислотой и затем подщелачивания органические фазы, полученные экстракцией дихлорметаном, промывают, сушат, фильтруют и затем концентрируют при пониженном давлении, что позволяет выделить ожидаемый продукт.
Стадия С. цис-(2-Бензил-2,3,3а,7Ь-тетрагидро-1Н-бензо [3,4] циклобута[1,2-с] пиррол-3 аил)уксусная кислота.
Смесь, состоящую из 2,64 г соединения, полученного на стадии В, и 31 мл 20%-й соляной кислоты, нагревают с обратным холодильником в течение 4 ч, затем добавляют 31 мл 20%-й соляной кислоты и нагревание с обратным холодильником поддерживают в течение 6 ч 30 мин. Смесь упаривают, позволяя выделить ожидаемый продукт, который используют как таковой на следующей стадии.
Стадия Ό. цис-(2-Бензил-2,3,3а,7Ьтетрагидро-1Н-бензо [3,4]циклобута[1,2-с] пиррол-3а-ил)этанол.
В суспензию 0,73 г литийалюминийгидрида в 53 мл тетрагидрофурана добавляют порциями 3,32 г продукта, полученного на стадии С. Через 2 ч при температуре окружающей среды, реакционную смесь гидролизуют в холодном состоянии и образующийся осадок отфильтровывают. После упаривания растворителя выделяют ожидаемый продукт.
Стадия Е. цис-2-Бензил-3а-[2-(3,4-метилендиоксифенокси)этил]-2,3,3а,7Ь-тетрагидро-1Нбензо[3,4]циклобута[1,2-с]пиррол.
Процедура такая же, как в стадии Е примера 1, с использованием в качестве исходного вещества полученного выше продукта стадии Ό.
Стадия Р. цис-3а-[2-(3,4-Метилендиоксифенокси)этил]-2,3,3а,7Ь-тетрагидро-1Н-бензо [3,4]циклобута[1,2-с]пиррол и его гидрохлорид.
Процедура такая же, как в стадии Р примера 1, с использованием в качестве исходного вещества полученного выше продукта стадии Е.
Температура плавления: 204-207°С.
Данные элементного микроанализа
С | Н | Ν | С1 | |
% найдено | 65,94 | 5,81 | 4,04 | 10,73 |
% вычислено | 65,99 | 5,83 | 4,05 | 10,23 |
Пример 22. цис-3а-[(1-Цианобензоциклобутан-5-илокси)метил]-2,3,3а,7Ь-тетрагидро-1Нбензо[3,4]циклобута[1,2-с]пиррол и его гидрохлорид.
Процедура такая же, как в примере 1, стадии А-Р, с использованием 1-цианобензоциклобутан-5-ола вместо 3,4-метилендиоксифенола на стадии Е этого примера.
Температура плавления (МК): 136-138°С.
Пример 23. цис-3а-[(3,5-бис-Трифторметилфенокси)метил]-2,3,3а,7Ь-тетрагидро-1Нбензо[3,4]циклобута[1,2-с]пиррол и его гидрохлорид.
Процедура такая же, как в примере 1, стадии А-Р, с использованием 3,5-бис-трифторметилфенола вместо 3,4-метилендиоксифенола на стадии Е этого примера.
Температура плавления (МК): 242-244°С.
Пример 24. цис-3а-[(2,3-Дигидробензофуран-5-илокси)метил]-2,3,3а,7Ь-тетрагидро1Н-бензо[3,4]циклобута[1,2-с]пиррол и его гидрохлорид.
Процедура такая же, как в примере 1, стадии А-Р, с использованием 2,3-дигидробензофуран-5-ола вместо 3,4-метилендиоксифенола на стадии Е этого примера.
Температура плавления (МК): 208°С (разложение).
Пример 25. цис-3а-[(2,3-дигидробензо [1.4] диоксан-6-илокси)метил]-2,3,3а,7Ь-тетра- гидро-1Н-бензо[3,4]циклобута[1,2-с]пиррол и его гидрохлорид.
Процедура такая же, как в примере 1, стадии А-Р, с использованием 2,3-дигидробензо [1.4] диоксан-6-ола вместо 3,4-метилендиоксифенола на стадии Е этого примера.
Температура плавления (МК): 219-222°С.
Пример 26. цис-3а-[(3,4-Диметилфенокси) метил]-2,3,3 а,7Ь-тетрагидро -1Н-бензо[3,4] циклобута[1,2-с]пиррол и его гидрохлорид.
Процедура такая же, как в примере 1, стадии А-Р, с использованием 3,4-диметилфенола вместо 3,4-метилендиоксифенола на стадии Е этого примера.
Температура плавления (МК): 230-232°С.
Пример 27. цис-3а-[(3,4-дигидро-2Н-тиохромен-7-илокси)метил]-2,3,3а,7Ь-тетрагидро1Н-бензо[3,4]циклобута[1,2-с]пиррол и его гидрохлорид.
Процедура такая же, как в примере 1, стадии А-Р, с использованием 7-тиохроманола вместо 3,4-метилендиоксифенола на стадии Е этого примера.
Температура плавления (МК): 248-250°С.
Фармакологическое исследование соединений изобретения
A. Исследование ίη νίίτο.
Пример 28. Определение аффинности к сайтам обратного захвата серотонина.
Аффинность определяли конкурентными экспериментами с использованием [3Н]пароксетина (ΝΕΝ, Ьек υΐίκ, Франция). Мембраны получают из коры лобных долей мозга крысы и инкубируют трехкратно с 1,0 нМ [3Н]пароксетина и холодного лиганда в конечном объеме 0,4 мл в течение 2 ч при 25°С. Инкубационный буфер содержит 50 нМ ТРИС-НС1 (рН 7,4), 120 мМ №1С1 и 5 мМ КС1. Неспецифическое связывание определяют с использованием 10 мкМ циталопрама. В конце инкубирования инкубационную среду фильтруют и промывают три раза 5 мл охлажденного буфера. Радиоактивность, оставшуюся на фильтре, определяют жидкостным сцинтилляционным счетчиком. Изотермы связывания анализируют с помощью нелинейной регрессии для определения значений 1С50. Эти значения преобразовывают в константу диссоциации (К1) с использованием уравнения Ченга-Прусова (Сйепд-РгикоГГ)
К1 = 1С50/(1+Ь/Ка), где Ь представляет концентрацию [3Н]пароксетина, и
К,| представляет константу диссоциации [3Н]-пароксетина для сайта обратного захвата серотонина (0,13 нМ).
Результаты выражают в рК1 (-1од К1).
Соединения настоящего изобретения демонстрируют очень хорошую аффинность к сайтам обратного захвата серотонина. Например, рК1 соединения примера 1 составляет 7,9.
B. Исследование ίη νίνο.
Пример 29. Эксперимент по микродиализу на крысах.
Крыс анестезировали пентобарбиталом (60 мг/кг, внутрибрюшинно). Их помещали в стереотаксическое устройство КорГ и канюльную направляющую имплантировали в поясковую часть фронтальной области коры головного мозга в соответствии с координатами, описанными в атласе Ραχίηοκ и ГСакоп (1982) следующим образом: АР = +2,2; Ь = ±0,6; ЭУ = -0,2. Крыс помещали в отдельные клетки и использовали для диализа пятью днями позже. В день диализа зонд медленно опускали и держали в заданном положении. Зонд перфузировали со скоростью 1 мкл/мин раствором 147,2 мМ №С1, мМ КС1 и 2,3 мМ СаС12, доведенным до рН 7,3 с помощью фосфатного буфера (0,1 М). Через 2 часа после имплантации через каждые 20 мин на протяжении 4 ч отбирали образцы. Три базовых образца были отобраны перед введением испытуемых продуктов. Крысы оставались в индивидуальных клетках на протяжении всего эксперимента. По окончании эксперимента крыс обезглавливали и мозг удаляли и замораживали в изопентане. Разрезали на секции толщиной 100 мкМ м окрашивали крезилом фиолетовым, что позволяло проверить расположение зондов.
Одновременно проводили количественное определение допамина, норэпинефрина и серотонина следующим образом: 20 мкл диализного образца разбавляли 20 мкл подвижной фазы (ЫаН2РО4: 75 мМ; ЭДТК: 20 мкМ; 1декансульфонат натрия: 1 мМ; метанол: 17,5%; триэтиламин: 0,01%; рН: 5,70) и 33 мкл анализировали с помощью ВЭЖХ на колонке с обращенной фазой, термостатически поддерживаемой при 45°С, и оценивали количественно с помощью колориметрического детектора. Потенциал первого электрода детектора устанавливали при -90 мВ (восстановление), а второго при +280 мВ (окисление). Подвижную фазу подавали насосом со скоростью потока 2 мл/мин. Пределы чувствительности для допамина, норэпинефрина и серотонина составляют 0,55 фмоль на образец. Все продукты изобретения инъецировали подкожно в объеме 1,0 мл/кг. Продукты растворяли в дистиллированной воде, к которой при необходимости добавляли несколько капель молочной кислоты.
Результаты.
В качестве примера и для иллюстрации активности продуктов изобретения, соединение примера 1, введенное подкожно в дозе 10 мг/кг, увеличивало уровни серотонина, допамина и норадреналина на +226,3% ± 20,1; +54,8% ± 6,4 и +96,4% ± 7,8 соответственно (максимальный % действия в сравнении с уровнем основной линии, принятым за 0%).
Пример 30. Тест на агрессивность на изолированных мышах.
Это испытание позволяет оценить внутривидовую противоагрессивную активность продукта на мышах, которых содержали в изоляции в течение нескольких месяцев.
Животные.
В испытании используют самцов мышей ΟΌ (С11аг1с8 Р|усг) весом от 22 до 25 г, когда они прибывали в виварий. По прибытии животных изолируют, помещая их в индивидуальные клетки, изготовленные из непрозрачного черного поликарбоната (23 х 14 х 13 см), с решетчатой крышей и содержат в течение продолжительного периода (приблизительно шесть месяцев) в комнате для экспериментов.
Выбор пар мышей.
Выбор агрессивных пар мышей, которые будут использоваться на протяжении длительного периода времени в исследовании, начинают после того, как животные пробыли в изоляции в течение одного месяца. Один или два раза в неделю мышь из другой клетки (захватчик) помещают в клетку (постоянно проживающей) мыши и наблюдают за этими двумя животными, чтобы выяснить, будут ли они нападать друг друга (сопение, погоня, ловля, укусы) во время испытания. В конце испытания (максимальная продолжительность 10 мин) каждую мышь снова изолируют в ее собственную клетку. Если нападение происходит, то эту же пару будут снова испытывать в следующем испытании, если нападение не произошло, то каждая мышь из этой пары будет помещаться к другой мыши в последующем испытании. Таким образом, в ходе последовательных испытаний, проводимых с периодичностью 1 или 2 раза в неделю, выбирают определенные пары мышей, которые будут использоваться в эксперименте. Выбор пар основан на стабильности воинственного характера животных от одного испытания до следующего, краткости латентного периода первого нападения и частоты и продолжительности нападений. Для выбранных таким образом пар эти параметры контролируют каждую неделю путем быстрого опыта без обработки за два дня до дня тестирования.
Тестирование.
Испытание проходит один раз в неделю. За 30 мин перед тем, как их помещают вместе, каждую из двух мышей пары одинаково обрабатывают (продукт или растворитель) и оставляют в изоляции в соответствующих клетках. В момент Т0 мин мышь-захватчика помещают в клетку мыши-резидента на период 3 мин. Регистрируют латентный период (в секундах) первого нападения, число и общую продолжительность нападений (в с). Также отмечают любое изменение в доминировании одной мыши над другой (обычно, мышь-резидент является доминирующей мышью).
В конце испытания мышь-захватчика возвращают в ее клетку; животные остаются в изоляции до следующего быстрого опыта и тестирования на следующей неделе.
Ингибирующая доза 50 числа или продолжительности нападений является дозой продукта, которая снижает наполовину среднее каждого из этих значений в сравнении со значениями, полученными соответственно в контрольной группе.
Результаты.
В качестве примера и для иллюстрации активности продуктов изобретения ингибирующая доза 50 для соединения примера 1 составляет менее 5 мг/кг, внутрибрюшинно.
Claims (14)
- ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ1. Соединение формулы (I), имеющее цис- соединение колец в которойКь К2 и К3, которые могут быть одинаковыми или различными, каждый независимо от других, представляет группу, выбранную из атома водорода, атома галогена, линейной или разветвленной (С1-С6)алкоксигруппы, линейной или разветвленной (С1-С6)тригалогеналкильной группы, или два из К1, К2 и К3 в смежных положениях представляют (С1-С2)алкилендиоксигруппу;Кд представляет группу, выбранную из атома водорода, линейной или разветвленной (С1-С6)алкильной группы, арил-(С1-С6)алкильной группы, в которой алкильная часть является линейной или разветвленной;К5 представляет арильную группу, необязательно замещенную арильную группу, гетероарильную группу или необязательно замещенную гетероарильную группу;п представляет целое число от 1 до 2 включительно;его изомеры и аддитивные соли с фармацевтически приемлемой кислотой или основанием, причем имеется в виду, что циклоалкильная группа означает (С3-С8)моноциклическую насыщенную кольцевую систему, кроме того, арильная группа означает фенил или группу инданила, и необязательно замещенная арильная группа означает арильную группу, определенную ранее, необязательно замещенную одной или несколькими группами, которые могут быть одинаковыми или различными, и выбраны из линейного или разветвленного (С1-С6)алкила, линейного или разветвленного (С1-С6)алкокси, циклоалкила, адамантила, линейного или разветвленного (С1-С6)тригалогеналкила, оксо и (С1-С2)алкилендиокси, гетероарильная группа означает группу, выбранную из бензоксадиазолила, хроменила, тиохроманила и дигидробензофуранила, а необязательно замещенная гетероарильная группа означает гетероарильную группу, определенную ранее, необязательно замещенную одной или несколькими группами, которые могут быть одинаковыми или различными, определенными для замещения арильных групп.
- 2. Соединения формулы (I) по п.1, отличающиеся тем, что К5 представляет гетероарильную группу, их изомеры и аддитивные соли с фармацевтически приемлемой кислотой или основанием.
- 3. Соединения формулы (I) по п.1, отличающиеся тем, что К5 представляет метилендиоксифенильную или этилендиоксифенильную группу, их изомеры и аддитивные соли с фармацевтически приемлемой кислотой или основанием.
- 4. Соединения формулы (I) по п.1, отличающиеся тем, что п равно 1, их изомеры и аддитивные соли с фармацевтически приемлемой кислотой или основанием.
- 5. Соединения формулы (I) по п.1, отличающиеся тем, что п равно 2, их изомеры и аддитивные соли с фармацевтически приемлемой кислотой или основанием.
- 6. Соединения формулы (I) по п.1, отличающиеся тем, что Кд представляет атом водорода, линейную или разветвленную (С1С6)алкильную группу или арил-(С1-С6)алкильную группу, в которой алкильная часть является линейной или разветвленной, их изомеры и аддитивные соли с фармацевтически приемлемой кислотой или основанием.
- 7. Соединение формулы (I) по п.1, представляющее цис-3а-[(3,4-метилендиоксифенокси)метил]-2,3,3 а,7Ъ-тетрагидро-1 Н-бензо [3,4] циклобута[1,2-с] пиррол и его гидрохлорид.
- 8. Соединение формулы (I) по п.1, представляющее цис-2-бензил-5-метокси-3а-[(3,4- метилендиоксифенокси)метил]-2,3,3а,7Ътетрагидро-1Н-бензо[3,4]циклобута[1,2-с] пиррол.
- 9. Соединение формулы (I) по п.1, представляющее цис-5-метокси-3а-[(3,4-метилендиоксифенокси)метил]-2,3,3 а,7Ъ-тетрагидро-1Ибензо[3,4]циклобута[1,2-с]пиррол и его гидрохлорид.
- 10. Соединение формулы (I) по п.1, представляющее цис-5-метокси-2-метил-3а-[(3,4- метилендиоксифенокси)метил]-2,3,3а,7Ътетрагидро-1Н-бензо[3,4]циклобута[1,2-с] пиррол.
- 11. Соединение формулы (I) по п.1, представляющее цис-6-трифторметил-3а-[(3,4-метилендиоксифенокси)метил]-2,3,3 а,7Ъ-тетрагидро-1Н-бензо[3,4]циклобута[1,2-с]пиррол и его гидрохлорид.
- 12. Соединение формулы (I) по п.1, представляющее цис-6-фтор-3а-[(3,4-метиленди- оксифенокси)метил]-2,3,3 а,7Ъ-тетрагидро-1 Нбензо[3,4]циклобута[1,2-с]пиррол и его гидрохлорид.
- 13. Фармацевтическая композиция, включающая в качестве активного ингредиента, по крайней мере, одно или более соединений формулы (I) по любому из пп.1-12 само по себе или в сочетании с одним или несколькими инертными, нетоксичными, фармацевтически приемлемыми эксципиентами или носителями.
- 14. Фармацевтическая композиция по п.13, включающая, по крайней мере, один активный ингредиент по любому из пп.1-12 для использования в качестве ингибитора обратного захвата серотонина при лечении депрессии, приступов паники, обсессивно-компульсивных расстройств, фобий, импульсивных болезненных состояний, злоупотребления лекарственными средствами и тревожных состояний.
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
FR9903811A FR2791345B1 (fr) | 1999-03-26 | 1999-03-26 | Nouveaux derives du benzo[3,4]cyclobuta[1,2-c]pyrrole, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
EA200000260A2 EA200000260A2 (ru) | 2000-12-25 |
EA003302B1 true EA003302B1 (ru) | 2003-04-24 |
Family
ID=9543685
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
EA200000260A EA003302B1 (ru) | 1999-03-26 | 2000-03-24 | ПРОИЗВОДНЫЕ БЕНЗО[3,4] ЦИКЛОБУТА [1,2-c] ПИРРОЛА И ИХ ПРИМЕНЕНИЕ В КАЧЕСТВЕ ИНГИБИТОРОВ ОБРАТНОГО ЗАХВАТА СЕРОТОНИНА |
Country Status (22)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US6153640A (ru) |
EP (1) | EP1038873B1 (ru) |
JP (1) | JP3256788B2 (ru) |
KR (1) | KR100427127B1 (ru) |
CN (1) | CN1166638C (ru) |
AT (1) | ATE216994T1 (ru) |
AU (1) | AU762990B2 (ru) |
BR (1) | BR0001420A (ru) |
CA (1) | CA2301787C (ru) |
DE (1) | DE60000142T2 (ru) |
DK (1) | DK1038873T3 (ru) |
EA (1) | EA003302B1 (ru) |
ES (1) | ES2176156T3 (ru) |
FR (1) | FR2791345B1 (ru) |
HK (1) | HK1031380A1 (ru) |
HU (1) | HUP0001246A3 (ru) |
NO (1) | NO315513B1 (ru) |
NZ (1) | NZ503588A (ru) |
PL (1) | PL339203A1 (ru) |
PT (1) | PT1038873E (ru) |
SI (1) | SI1038873T1 (ru) |
ZA (1) | ZA200001501B (ru) |
Citations (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4171369A (en) * | 1972-09-29 | 1979-10-16 | Sandoz Ltd. | Hydro-4-phenyl-benz[f]isoindoline compounds |
SU707521A3 (ru) * | 1972-09-29 | 1979-12-30 | Сандос Аг (Фирма) | Способ получени новых ди-или тетрагидробенз изоиндолинов или их изомеров или рацемических смесей этих оптических изомеров или их солей |
EP0170093A1 (en) * | 1984-07-25 | 1986-02-05 | Abbott Laboratories | 1,2,3,3a,8,8a-Hexahydro-Indeno-(1,2-c)Pyrrdes |
DE4341402A1 (de) * | 1993-12-04 | 1995-06-08 | Basf Ag | N-substituierte Azabicycloheptan-Derivate, ihre Herstellung und Verwendung |
Family Cites Families (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4314081A (en) * | 1974-01-10 | 1982-02-02 | Eli Lilly And Company | Arloxyphenylpropylamines |
US4622405A (en) * | 1984-07-25 | 1986-11-11 | Abbott Laboratories | 1,2,3,3a,8,8a-hexahydro-indeno[1,2-c]pyrroles useful in the treatment of hypertension |
EP0223403B1 (en) * | 1985-10-25 | 1993-08-04 | Beecham Group Plc | Piperidine derivative, its preparation, and its use as medicament |
US5049564A (en) * | 1989-11-17 | 1991-09-17 | Abbott Laboratories | 5-HT selective agents |
GB9012469D0 (en) * | 1990-06-05 | 1990-07-25 | Glaxo Group Ltd | Medicaments |
US5574060A (en) * | 1993-08-12 | 1996-11-12 | The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services | Selective inhibitors of biogenic amine transporters |
-
1999
- 1999-03-26 FR FR9903811A patent/FR2791345B1/fr not_active Expired - Fee Related
-
2000
- 2000-03-23 US US09/533,684 patent/US6153640A/en not_active Expired - Fee Related
- 2000-03-24 EA EA200000260A patent/EA003302B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2000-03-24 NO NO20001542A patent/NO315513B1/no unknown
- 2000-03-24 BR BR0001420-6A patent/BR0001420A/pt not_active Application Discontinuation
- 2000-03-24 EP EP00400812A patent/EP1038873B1/fr not_active Expired - Lifetime
- 2000-03-24 DE DE60000142T patent/DE60000142T2/de not_active Expired - Fee Related
- 2000-03-24 PL PL00339203A patent/PL339203A1/xx not_active Application Discontinuation
- 2000-03-24 CN CNB001083325A patent/CN1166638C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2000-03-24 JP JP2000083880A patent/JP3256788B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2000-03-24 DK DK00400812T patent/DK1038873T3/da active
- 2000-03-24 ZA ZA200001501A patent/ZA200001501B/xx unknown
- 2000-03-24 ES ES00400812T patent/ES2176156T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2000-03-24 SI SI200030008T patent/SI1038873T1/xx unknown
- 2000-03-24 CA CA002301787A patent/CA2301787C/fr not_active Expired - Fee Related
- 2000-03-24 AU AU22579/00A patent/AU762990B2/en not_active Ceased
- 2000-03-24 PT PT00400812T patent/PT1038873E/pt unknown
- 2000-03-24 HU HU0001246A patent/HUP0001246A3/hu unknown
- 2000-03-24 NZ NZ503588A patent/NZ503588A/xx unknown
- 2000-03-24 KR KR10-2000-0015002A patent/KR100427127B1/ko not_active IP Right Cessation
- 2000-03-24 AT AT00400812T patent/ATE216994T1/de not_active IP Right Cessation
-
2001
- 2001-03-26 HK HK01102172A patent/HK1031380A1/xx not_active IP Right Cessation
Patent Citations (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4171369A (en) * | 1972-09-29 | 1979-10-16 | Sandoz Ltd. | Hydro-4-phenyl-benz[f]isoindoline compounds |
SU707521A3 (ru) * | 1972-09-29 | 1979-12-30 | Сандос Аг (Фирма) | Способ получени новых ди-или тетрагидробенз изоиндолинов или их изомеров или рацемических смесей этих оптических изомеров или их солей |
EP0170093A1 (en) * | 1984-07-25 | 1986-02-05 | Abbott Laboratories | 1,2,3,3a,8,8a-Hexahydro-Indeno-(1,2-c)Pyrrdes |
DE4341402A1 (de) * | 1993-12-04 | 1995-06-08 | Basf Ag | N-substituierte Azabicycloheptan-Derivate, ihre Herstellung und Verwendung |
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
RU2544856C2 (ru) | НОВЫЕ ПРОИЗВОДНЫЕ 2,3,4,5-ТЕТРАГИДРО-1-ПИРИДО[4,3-b]ИНДОЛА И СПОСОБЫ ИХ ПРИМЕНЕНИЯ | |
EP0867436B1 (fr) | Dérivés de N-aryl pipéridine et leur utilisation comme ligands du récepteur 5-HT1B | |
EP0373998B1 (fr) | Ethers d'oxime de propénone, procédé pour leur préparation et compositions pharmaceutiques les contenant | |
FR2797874A1 (fr) | Nouveaux derives de la pyridine, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent | |
SK147897A3 (en) | Azacycloalcane derivatives, preparation thereof and their applications in therapy | |
RU2394026C2 (ru) | Способ оптического разделения амлодипина | |
EP0429344A1 (fr) | Dérivés de la pyridazine, procédé de préparation et compositions pharmaceutiques en contenant | |
SU1342415A3 (ru) | Способ получени производных пиридазина | |
EA003302B1 (ru) | ПРОИЗВОДНЫЕ БЕНЗО[3,4] ЦИКЛОБУТА [1,2-c] ПИРРОЛА И ИХ ПРИМЕНЕНИЕ В КАЧЕСТВЕ ИНГИБИТОРОВ ОБРАТНОГО ЗАХВАТА СЕРОТОНИНА | |
CS269989B2 (en) | Method of 3-(4-cyano-4-phenylalkyl)tetrahydroisoquinoline derivatives production | |
FR2760014A1 (fr) | Nouveaux composes de 2-amino indane, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent | |
EA004264B1 (ru) | Полиморфные модификации кристаллического (2-бензгидрил-1-азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)-(5-изопропил-2-метоксибензил)аммония хлорида в качестве антагонистов рецептора нейрокинина 1 (nk-1) | |
US4946862A (en) | Thiophene derivative and process for preparing the same | |
FR2750991A1 (fr) | Nouveaux benzodioxannes et 1-(2h)-benzopyrannes, leur preparation et leur utilisation comme medicament | |
USRE38460E1 (en) | Huperzine A derivatives, their preparation and their use | |
AU598772B2 (en) | Novel tetrahydroisoquinoline derivatives | |
MXPA00002909A (en) | Benzo [3,4]cyclobuta [1,2-c]pyrrole compounds | |
US6143772A (en) | Compounds derived from 3-(benzofuran-5-yl)oxazolidin-2-one, preparation method therefor and therapeutical use thereof | |
JP2002502843A (ja) | D4−アゴニスト活性を有する2−アミノキノリン誘導体 | |
Thurkauf et al. | Synthesis, pharmacological action, and receptor binding affinity of the enantiomeric 1-(1-phenyl-3-methylcyclohexyl) piperidines | |
EP1224182B1 (fr) | 1-(butyrolactone)-isoquinolines n-substituees pour le traitement des troubles nerveux | |
FR2807753A1 (fr) | Nouveaux derives d'heterocycloalkylbenzocyclobutane et d'heteroarylbenzocyclobutane, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent | |
FR2524887A1 (fr) | Nouvelles cyanoguanidines, leur procede d'obtention et les compositions pharmaceutiques en renfermant | |
KR840000033B1 (ko) | 이소퀴놀린 유도체의 제조방법 | |
RU2024515C1 (ru) | Способ получения полициклических биоцидных соединений или их солей |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
MM4A | Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s) |
Designated state(s): AM AZ BY KZ KG MD TJ TM RU |