KR20010006378A - 유두종 바이러스 감염의 치료법 - Google Patents

유두종 바이러스 감염의 치료법 Download PDF

Info

Publication number
KR20010006378A
KR20010006378A KR1019997009465A KR19997009465A KR20010006378A KR 20010006378 A KR20010006378 A KR 20010006378A KR 1019997009465 A KR1019997009465 A KR 1019997009465A KR 19997009465 A KR19997009465 A KR 19997009465A KR 20010006378 A KR20010006378 A KR 20010006378A
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
product
microliters
patient
body weight
papilloma virus
Prior art date
Application number
KR1019997009465A
Other languages
English (en)
Inventor
허쉬만살롬제트.
Original Assignee
어드밴스드 바이럴 리서치 코포레이션
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 어드밴스드 바이럴 리서치 코포레이션 filed Critical 어드밴스드 바이럴 리서치 코포레이션
Publication of KR20010006378A publication Critical patent/KR20010006378A/ko

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K39/12—Viral antigens
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
    • A61K47/62—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being a protein, peptide or polyamino acid
    • A61K47/64—Drug-peptide, drug-protein or drug-polyamino acid conjugates, i.e. the modifying agent being a peptide, protein or polyamino acid which is covalently bonded or complexed to a therapeutically active agent
    • A61K47/645—Polycationic or polyanionic oligopeptides, polypeptides or polyamino acids, e.g. polylysine, polyarginine, polyglutamic acid or peptide TAT
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A01—AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
    • A01N—PRESERVATION OF BODIES OF HUMANS OR ANIMALS OR PLANTS OR PARTS THEREOF; BIOCIDES, e.g. AS DISINFECTANTS, AS PESTICIDES OR AS HERBICIDES; PEST REPELLANTS OR ATTRACTANTS; PLANT GROWTH REGULATORS
    • A01N37/00—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing organic compounds containing a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most two bonds to halogen, e.g. carboxylic acids
    • A01N37/18—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing organic compounds containing a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most two bonds to halogen, e.g. carboxylic acids containing the group —CO—N<, e.g. carboxylic acid amides or imides; Thio analogues thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H21/00—Compounds containing two or more mononucleotide units having separate phosphate or polyphosphate groups linked by saccharide radicals of nucleoside groups, e.g. nucleic acids

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Agronomy & Crop Science (AREA)
  • Pest Control & Pesticides (AREA)
  • Plant Pathology (AREA)
  • Dentistry (AREA)
  • Wood Science & Technology (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Environmental Sciences (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Microbiology (AREA)
  • Mycology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)

Abstract

본 발명은 유두종 바이러스와 관련된 증상을 보이는 환자 또는 유두종 바이러스에 감염되거나 보유하는 환자 또는 유두종 바이러스에 대한 항체를 가지는 환자를 치료하는 방법에 관한 것으로서, 펩티드-핵산 조제물인 제품 R을 사용하는 방법을 개시한다.

Description

유두종 바이러스 감염의 치료법 {A METHOD FOR TREATING PAPILLOMAVIRUS INFECTIONS}
인간의 바이러스성 질병에 대한 치료는 의학 분야의 주요 관심사이다. 어느 정도의 진보가 있었으나, 바이러스 감염은 여전히 가장 치료하기 힘든 질병 중의 하나이다. 바이러스 감염을 검출해내고 치료하기 위한 기술의 진보와 함께 바이러스성 질병에 대한 더욱 높아진 이해에도 불구하고, 효능이 검증된 항바이러스제는 거의 없는 실정이다. HIV와 같은 어떤 바이러스성 질병은 생명에 치명적이고; 단순 포진 바이러스 및 인플루엔자 바이러스와 같은 나머지 바이러스성 질병은 여전히 심각한 문제를 야기하고 있다. 더욱이, 바이러스의 끝없는 진화의 필연적 결과로서 새로운 바이러스성 질병이 출현되고 있다. 따라서, 바이러스성 질병에 대한 새롭고 효과적인 치료법을 찾는 것은 도전해 볼만한 현안으로 남아 있다.
제품 R1은 1930년대에 항바이러스성 물질로서 알려지기 시작했다. 비록, 초기에는 상기 제품 R1이 펩톤, 펩티드 및 핵산(이에 대해서는 후술한다)으로 이루어진 물질로 이해되었지만, 정확한 조성은 여전히 규명되고 있지 않다. 그럼에도 불구하고, 제품 R은 여러 가지 바이러스성 질병의 진행을 신속히 억제하는 효능을 가지는 것으로 입증되었다. 상기 제품 R은 비독성이고, 조직액 및 혈청과 혼합가능하며, 아나필락시 발현성(anaphylactogenic property)을 가지지 않는다.
상기와 같은 과거의 유망한 임상 보고서에도 불구하고, 임상적으로 실용화하기 위한 체계적인 연구는 거의 이루어지지 않았었다. 전술한 바와 같은 바이러스 감염을 치료하기 위한 제품 R의 최적 투여 분량에 대해서는 연구가 미진한 실정이다. 사실상, 임상 보고서의 대부분은 제품 R의 효능을 평가하기 위한, 필요한 대조(control) 및 충분한 샘플을 포함하지 못하고 있는 실정이다. 여기서, 두 개의 선행 문헌에서 제품 R이 항바이러스 기능을 수행하지 못한다는 주장이 제기되었다는 점에 주목하여야 한다. 상기 논쟁으로 미루어 볼 때, 바이러스 감염 치료에 제품 R을 사용하는 기술은 현재 논쟁거리로 존재한다. 제품 R의 개발 과정을 면밀히 관찰하여 보면, 특정 바이러스 감염에 대한 치료법으로 선정되는데 수반되어야 하는 의미있는 패턴은 전혀 존재하지 않았는데, 왜냐하면, 상기와 같은 감염을 야기하는 바이러스들은 그 유전 특성 및 발병학적 측면에 있어 매우 다양하기 때문이다. 또한, 선행의 임상 투약 분야에 있어서 제품 R은 단순히 단독 투여제로서 기술되었다. 제품 R을 다른 항바이러스제와 조합하여 투여하는 것은 제안 된 바 없었다; 제품 R은 대략적으로 2개월 이상은 투여되지도 않았었다. 종래 기술의 한계를 고려할 때, 제품 R을 사용하여 새로운 치료법을 개발하는 것이 바람직하다.
항바이러스제 개발에 있어, 특정 바이러스에 대한 항바이러스제의 억제 활성은 또 다른 바이러스에 대해서는 동일하지 아니하였다. 예를 들면, 비록 HSV 및 시토메갈로바이러스(CMV - cytomegalovirus)는 동일한 포진 바이러스군에 속하고 어떠한 유전 특징을 공유하지만, 어시클로버(acyclovir)는 특히 단순 포진 1 및 2에는 효능이 있지만 CMV에는 그렇지 못하다는 것이 입증되었다. 어시클로버의 특이성은 HSV 1 및 2에 특유한 티미딘 키나제 유전자의 활성에 있는데, 이는 각 바이러스의 특유한 특징은 특정 바이러스에 대한 항바이러스제를 개발하기 위한 토대를 형성한다는 것을 보여준다. 즉, 소정의 항바이러스제를 사용하여 바이러스 감염을 치료할 수 있다는 것은 동일한 약제가 다른 바이러스 감염을 치료하기 위하여 사용될 때 반드시 동일한 효능을 보일 것이라는 것을 의미하지는 않는다. 또한, 바이러스의 유전적 다양성은 다른 바이러스에 대한 항바이러스제의 새로운 투여에 따른 효능 차이를 알기 위한 시도를 낳게 한다.
항바이러스제는 일반적으로 흡수, 침투(내계 투사(internalization)) 및 언코팅(uncoating)과 같은 초기 단계; 각 바이러스 게놈 및 핵단백질 복합체의 성분에 독특한 복제 단계; 신진 대사 경로의 화학적 단계와 같은 바이러스의 감염 각 단계에 수반되는 분자와 상호 작용을 한다. 항바이러스제에 의한 억제의 최상의 표적은 숙주 세포에 유사 대응물이 없는 바이러스 고유 기능에 기여하는 분자이다. 추정되는 항바이러스제와 상호 작용하는 상기 바이러스의 특이한 분자를 결정하기 위해, 감염된 세포에서 발생되는 특정 생화학적 사상을 규명하는 것뿐 아니라, 입자 및 게놈 구조의 관점에서 바이러스를 특징화하는 것이 중요하다. 비록 바이러스 흡수, 복제 및 신진 대사에 필요한 분자를 찾기 위한 노력이 진행되어 왔지만, 현재의 지식으로는 상기와 같은 사상의 다양한 측면을 설명하기에는 부족한 실정이다. 결과적으로, 하나 또는 일련의 나타난 사상을 통하여 표적 바이러스와의 상호 작용의 관점에서 모든 항바이러스제의 기능이 완전히 규명된 것은 아니다; 항바이러스제가 새로운 바이러스 감염을 치료하는데 사용되는 경우, 특히 상기 항바이러스제의 특징이 불충분한 경우에는 더욱 파악하기가 힘들다. 바이러스의 유전 특성 및 항바이러스제의 화학적 성질에 대한 이해 없이는, 바이러스 감염에 대한 치료는 단정할 수 없다.
본 발명은 유두종 바이러스에 감염된 환자를 치료하기 위하여 후술할 제품 R을 사용하는 방법에 관한 것이다.
본 발명의 목적은 환자에게 펩티드 및 핵산으로 이루어진 항바이러스제인 제품 R을 비경구적으로 투여하여, 유두종 바이러스에 감염되거나 유두종 바이러스와 관련된 증상을 보이거나 유두종 바이러스에 대한 항체를 가지는 환자를 치료하는 방법을 개발하는 것이다.
동물 유두종 바이러스는 피부일 수 있거나 구강 인두, 식도 또는 생식관으로부터 점막 판상 상피를 포함할 수 있는 순수 판상 상피 증식 병변(purely squamous epithelial proliferative lesion) (우췌(wart))과 관련된다. 인간과 관련된 어떤 피부 유두종 바이러스 (HPV)는 희귀한 피부 질병인 우췌상 표피 이형증 (EV)의 우췌상 병변에서 발생하는 피부 암의 일종인 판상 세포 암의 발생에 유력한 역할을 한다. 어떠한 생식관 HPV는 생식기 우췌를 발생하고, 상기 생식관 HPV는 호흡관, 구강 및 결막과 같은 다른 점막 부위를 감염시키는 주된 HPV이다. 현재, 생식관 HPV 감염은 가장 널리 퍼진 성적 전염성 감염 중의 하나이고, 병인학적으로 인간에게 있어 가장 주요한 암인 어떠한 생식관, 그 중에서도 자궁 경관의 판상 세포 암과 관련된다는 것이 분명해졌다. 전 세계적으로 매년 약 오십만명이 경관암에 걸리는 것으로 진단되고 있다. 개발 도상국에 있어서, 경관암은 가장 빈번한 여성의 악성 종양이고, 여성에게 발병하는 암의 약 24%를 차지하고 있다. 선진국에 있어서, 이는 유방암, 폐암, 자궁암 및 난소암에 뒤이은 주요 암으로 평가되고, 모든 여성 암의 7%를 차지한다.
후천성 면역 결핍증(AIDS) 또는 인체 면역 결핍 바이러스(HIV)에 감염된 환자는 면역 능력을 가진 사람에게는 일반적으로 볼 수 없는 매우 다양한 종류의 감염을 겪게 된다. 이러한 감염은 기회적인 감염으로 불리운다. AIDS 환자에 일반적인 성적 전염성 감염 중 하나는 몇가지의 서로 다른 타입의 HPV에 의하여 야기되는 생식기 우췌이다.
일반적으로, 유두종 바이러스는 이십면체 대칭, 72 캡소미어 및 약 8,000 bp의 이중-사슬 DNA 원형 게놈을 가진 소형 비외막(nonenveloped) 바이러스이다. 유두종 바이러스의 게놈 구조의 특징은 게놈의 오픈 리딩 프레임(open reading frame)이 단일 사슬 상에 위치한다는데 있으며, 이는 모든 바이러스 유전자가 단일 사슬에 위치함을 의미한다. 모든 유두종 바이러스는 유사한 유전 조직을 가진다. 바이러스 게놈은 바이러스 DNA 복제 및 세포 형질 전환에 필요한 유전자를 인코딩하는 초기 영역과 캡시드 단백질을 위하여 코드화하는 말기 영역과 복제 기점과 전사 및 복제를 위한 다수의 조절 엘리먼트를 포함하는 조절 영역으로 나뉜다.
유두종 바이러스는 두 가지 방식으로 바이러스 DNA를 복제한다. 첫 번째 타입의 DNA 복제는 섬유-유두종의 피부 섬유아세포 뿐만 아니라 기저 세포를 포함하는 표피의 하부 영역 세포에서 일어나기 쉽다. 상기 세포에서, 바이러스 DNA는 외관상 안정한 다중-카피 플라스미드로 유지된다. 상기 바이러스 게놈은 숙주 세포 염색체와 동시에 S-기 동안의 세포 사이클 당 평균 한 번꼴로 복제하고, 정확하게 딸 세포로 분할될 수 있다. 상기 타입의 DNA 복제는 표피의 스템 세포(stem cell)의 잠복기가 긴 잠복성 감염을 보장한다. 두 번째 타입의 DNA 복제는 식물성 DNA 복제인데, 상기 복제는 유두종의 좀 더 분화된 상피 세포에서 발생한다. 플라스미드 유지로부터 식물성 바이러스 DNA 복제로의 전환을 조절하는 기구는 아직 밝혀지지 않고 있다. 상기 전환은 각질 세포를 분화시키는 제어 세포인자의 유·무와 관련된다.
유두종 바이러스의 게놈은 다중 시스형 조절 요소를 포함하고, 바이러스 유전자 발현을 조절하는 몇 개의 전사 인자를 인코딩한다. 유두종 바이러스 전사는 다중 프로모터의 존재, 교번 다중 접합 패턴 및 다양한 세포에서의 mRNA 종의 분화 생성에 기인하여 복잡함을 보인다. 상기 전사는 감염된 세포에서 엄격하게 조절된다.
유두종 바이러스의 특유한 게놈 구조, 복제 방식 및 전사에 더하여, 두 개의 주요 생물학적 특징이 또한 유두종 바이러스를 기타 바이러스와 구분되게 한다. 첫 째는 유두종 바이러스가 고도의 종 특이성을 가진다는 점이다. HPV에서 다른 종으로의 자연적 전이의 실례가 밝혀진 바는 아직 없다. 또한, 유두종 바이러스는 현저한 세포 굴성을 나타낸다. HPV는 대부분 양성 상피 종양을 발생시키는 점막 또는 피부의 표면 판상 상피만을 감염시킨다. 유두종 바이러스에 의한 세포의 증식성 감염은 초기 및 말기 단계로 나누어 질 수 있다. 상기 단계들은 상피 세포의 분화 단계에 연결된다. 바이러스 게놈의 조절 영역의 요소를 가진 세포 단백질간 상호 작용은 HPV의 세포 굴성의 분자 기초를 제공한다. 특정 바이러스 타입은 피부 또는 점막 형태 중 어느 하나를 선택하는 것으로 보여진다. 예를 들면, HPV-11은 다른 신체 부위로부터의 피부 상피를 용이하게 감염시키지는 않지만, 생식관 또는 호흡관 중 어느 하나의 점막 상피를 감염시킬 수 있다.
두 번째로, 유두종 바이러스의 기본적인 성질이 세포 증식 및 형질 전환의 유도라는 점이다. 유두종 바이러스 감염의 가장 일반적인 임상적 발현은 우췌의 생성인데, 상기 우췌는 악성 종양이다. 악성 유두종의 전이성 암으로의 진행은 다음과 같은 특징을 가진다; 1) 단지 어떠한 타입의 바이러스만이 종양원성을 가질 수 있다; 2) 초기 감염과 전이성 암의 진행과의 시간 간격이 장시간일 수 있다; 인체 생식관 암의 경우, 상기 간격은 몇 십년의 간격을 가질 수 있다; 3) 악성 종양의 진행에 보조 인자가 요구된다. 유두종 바이러스로 형질 전환된 세포의 흥미있는 특징 중 하나는 유두종 바이러스 DNA가 종종 다중카피 플라스미드로서 유지된다는 점과, 바이러스 게놈의 병합(integration)이 형질 전환된 상태의 초기화 또는 유지 중 어느 하나에 요구되지 않는다는 점에 있다.
바이러스 부착, 수용체, 비리온 침투(virion entry), 언코팅, 조합 및 방출에 관하여는 거의 알려져 있지 않다.
코스틱 약제(caustic agent)의 투여, 냉동 요법, DNA 합성 억제제의 투여, 외과 치료 및 면역 요법을 포함하는 유두종 바이러스에 대한 다양한 치료법이 시도되어 왔으나, 일면 자연적 퇴화와 타면 재발로 인하여 상기 치료법의 효능을 평가하기란 어렵다.
현재, 제품 R이 유두종 바이러스에 감염 또는 보유하는 것으로 확인되거나 또는 유두종 바이러스에 대한 항체를 가지는 것으로 확인된 환자뿐 아니라 유두종 바이러스와 관련된 증상을 보이는 것으로 확인된 환자를 치료하는데 유용하다는 것이 밝혀졌다. 본 발명은 환자에게 효과적인 유두종 바이러스 치료 투여량으로서 멸균 주사 처방으로 몸무게 일 킬로그램당 하루에 약 5마이크로리터에서 약 40 마이크로리터 정도의 양으로 제품 R을 비경구적으로 투여함으로써 확인된 환자를 치료하는 방법에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 목적 및 특징은 첨부 도면을 참작하여 후술하는 상세한 설명으로부터 명백해 질 것이다. 그러나, 상기 도면은 예시를 위한 것일 뿐, 발명의 한계를 설정하기 위함이 아님은 물론이다.
본 발명은 제품 R의 효과적인 양을 비경구적으로 투여함으로써 유두종 바이러스와 관련된 증상을 가진 것으로 확인된 환자를 치료하는 방법으로 제품 R을 사용하는 방법을 개시한다.
또한, 본 발명은 감염된 환자의 세포에서 유두종 바이러스의 복제를 억제하고, 유두종 바이러스에 감염된 사람에게서 유두종 바이러스 감염이 진행되는 것을 방지하기 위하여 제품 R을 사용하여 유두종 바이러스에 감염되거나 또는 보유하는 환자를 치료하는 방법을 개시한다.
또한, 본 발명은 제품 R의 효과적인 양을 비경구적으로 투여함으로써 유두종 바이러스에 대한 항체를 보유하는 환자를 치료하는 방법을 개시한다.
본 명세서의 제품 R은 후술하는 방법 중 어느 하나에 따라 생성된다.
제품 R을 조제하는 방법 I
적당한 용기에 약 3 내지 7℃에서 주사 USP용 약 2.5리터의 물에 약 35.0g의 카세인, 약 17.1g의 비프(beef) 펩톤, 약 22.0g의 핵산(RNA), 약 3.25g의 소의 혈청 알부민을 현탁시키고, 모든 성분이 적당히 습기를 머금을 때까지 서서히 저어준다. 저어주면서 약 16.5g의 수산화나트륨(시약 등급 ACS)를 조심스럽게 첨가하고, 수산화나트륨이 완전히 분해될 때까지 계속 저어준다. RNA가 완전히 소화될 때까지 예컨대 약 4시간동안 약 9 lbs 압력 및 200 내지 230。F의 온도에서 압열 멸균한다. 상기 공정의 종료 시점에, 압열 멸균을 중지하고, 반응 플라스크 및 용기가 서서히 주위 온도로 냉각되도록 한다. 그리고 나서, 약 3 내지 8℃에서 최소 6시간동안 냉각시킨다. 얻어진 용액을 저압 (1 내지 6 psi) 상태에서 질소 또는 아르곤과 같은 비활성 기체를 사용하여 2 마이크론 및 0.45 마이크론의 필터를 통과시켜 여과시킨다. 유사한 방식으로, 상기 용액을 다시 0.2 마이크론의 피로젠 보유 필터(pyrogen retention filter)를 통과시켜 여과시킨다. 얻어진 여과액을 표본 추출하고 총 질소 함량을 분석한다. 그리고 나서, 질소 함량이 165-210 mg/100ml인 희석 여과액 (최종 체적은 대략 5리터정도가 된다)을 수득하기 위하여 계산을 통해 여과액에 첨가될 주입 냉수량을 결정하게 된다. 그리고 나서, pH를 농축 HCl (시약 등급 ACS) 또는 1.0 노르말 NaOH 중 어느 하나를 사용하여 약 7.3-7.6 범위에 존재하도록 조절한다. 그리고 나서, 희석액은 저압으로 유지한 상태에서 비활성 기체를 사용하여 다시 0.2 마이크론의 필터를 통과시켜 여과시킨다. 그리고 나서, 최종 여과액을 비활성 기체 분위기하에서 2 ml 글래스 앰플에 채워 밀봉한다. 상기 앰플은 집합되어, 최종 멸균을 위하여 약 30분 동안 240。F의 온도 및 20 내지 30 파운드의 압력에서 압열 멸균된다. 멸균 사이클에 이어, 제품 R을 가진 상기 앰플을 냉각하고 세척한다.
모든 양은 pH, 체적 그리고 분석 조정에 있어 플러스 마이너스 2.5%의 편차를 가진다.
제품 R의 조제 방법 Ⅱ
적당한 용기에 약 3 내지 7℃에서 주사 USP용 약 2.5리터의 물에 약 35.0g의 카세인, 약 17.1g의 비프 펩톤, 약 22.0g의 핵산(RNA), 약 3.25g의 소의 혈청 알부민을 현탁시키고, 모든 성분이 적당히 습기를 머금을 때까지 서서히 저어준다. 저어주면서 약 11.75 ml의 수산화나트륨(시약 등급 ACS)을 서서히 첨가하고, 수산화나트륨이 완전히 분해될 때까지 계속 저어준다. RNA가 완전히 소화될 때까지 예컨대 약 4시간동안 약 9 lbs 압력 및 200 내지 230。F의 온도에서 압열 멸균한다. 상기 공정이 끝날때쯤, 압열멸균을 중지하고, 반응 플라스크 및 용기가 서서히 주위 온도로 냉각되도록 한다. 그리고 나서, 약 3 내지 8℃에서 최소 6시간동안 냉각시킨다. 얻어진 용액을 저압 (1 내지 6 psi) 상태에서 질소 또는 아르곤과 같은 비활성 기체를 사용하여 2 마이크론 및 0.45 마이크론의 필터를 통과시켜 여과시킨다. 유사한 방식으로, 상기 용액을 다시 0.2 마이크론의 피로젠 보유 필터를 통과시켜 여과시킨다. 얻어진 여과액을 표본 추출하고 총 질소 함량을 분석한다. 그리고 나서, 질소 함량이 165-210 mg/100 ml인 희석 여과액 (최종 체적은 대략 5 리터정도가 된다)을 수득하기 위하여 계산을 통해 여과액에 첨가될 주입 냉수량을 결정하게 된다. 그리고 나서, pH를 농축 HCl (시약 등급 ACS) 또는 35% (w/v) NaOH 중 어느 하나를 사용하여 약 7.3-7.6 범위에 존재하도록 조절한다. 그리고 나서, 희석액은 저압으로 유지한 상태에서 비활성 기체를 사용하여 다시 0.2 마이크론의 필터를 통과시켜 여과시킨다. 그리고 나서, 최종 여과액을 비활성 기체 분위기하에서 2 ml 글래스 앰플에 채워 밀봉한다. 상기 앰플을 집합하여, 최종 멸균을 위하여 약 30분 동안 240。F의 온도 및 20 내지 30 파운드의 압력에서 압열 멸균한다. 멸균 사이클에 이어, 제품 R을 가진 상기 앰플을 냉각하고 세척한다.
모든 양은 pH, 체적 그리고 분석 조정에 있어 플러스 마이너스 2.5%의 편차를 가진다.
AIDS 또는 HIV 감염 환자를 포함하는 전술한 유두종 바이러스 감염에 있어, 환자가 유두종 바이러스와 관련된 증상, 감염 또는 항체 반응을 보이는가와 관계 없이, 제품 R의 적정 유효 투여양은 하루에 체중 1 킬로그램당 약 5 마이크로리터에서 약 40 마이크로리터의 범위에 속할 것이고, 바람직하게는 하루에 체중 1 킬로그램당 약 10 마이크로리터에서 25 마이크로리터의 범위에 속할 것이다. 가장 바람직하게는 제품 R을 1 주 동안 하루에 체중 1 킬로그램당 약 30 마이크로리터 정도, 그리고 나서 환자가 증상을 보이지 않고 바이러스 로드(load)를 찾을 수 없을 때까지 멸균 주사 처방으로 하루에 체중 1 킬로그램당 약 15 마이크로리터를 투여한다. 요구되는 양을 하루에 적절한 시간 간격, 일반적으로 동일한 간격을 두고, 두 번, 세 번 또는 그 이상의 서브-도우스(sub-dose)로 투여할 수 있다. 바람직하게는, 총 하루 분량을 한 번에 투약한다.
제품 R은 정맥내에, 복막내에, 피하층에, 근육내에, 피내에(intradermally) 등의 어떠한 적절한 주입 경로를 통하여 투여될 수 있으나, 반드시 이에 한정되지는 않는다. 현재 바람직하게 여겨지는 주입 경로는 근육내 주사이다. 그러나, 바람직한 경로는 예컨대 수용자의 컨디션 및 연령에 따라 변화될 수 있을 것이다.
제품 R은 코르티코스테로이드, 감마 글로불린, 글루코스 또는 비타민을 포함하는 다른 약제, 즉, 인터페론 또는 인터루킨(interleukin) 등과 같은 항바이러스제와 함께 치료에 사용될 수 있다.
비록 제품 R은 의약 조성물의 일부로서 투여될 수 있으나, 단독으로 제공되는 것이 바람직하다. 물론 하나 이상의 다른 약제가 독립적으로 투여될 때, 이와 거의 동시에 상기 제품 R을 투여할 수도 있기는 하나, 단독으로 제공되는 것이 바람직하다. 제품 R이 의약 조성물의 일부로서 투여되는 경우, 본 발명에 따른 처방은 하나 이상의 수용 담체 및 선택적으로 다른 치료 성분과 함께 적어도 하나의 전술한 바와 같은 투여 성분을 포함한다. 상기 담체는 조성물의 다른 성분에 적합하고 그 것의 수용체에 해롭지 않아야 한다는 의미에서 수용성이 있어야 한다.
상기 처방은 예컨대 앰플 및 유리병과 같은 1회분 또는 다회분 용기로 펀리하게 제공될 수 있다.
바람직한 유니트 분량의 처방은 투여 성분의 하루 분량 또는 유니트, 하루의 서브-도우스 또는 적절한 프랙션(fraction)을 포함하는 처방이라 할 수 있다.
지금까지 바람직한 실시예에 적용되는 본 발명의 기본적인 신규 특징을 보여주고 서술하고 지적하였지만, 본 발명의 요지를 벗어남이 없이, 본 발명이 속하는 기술 분야의 통상의 지식을 가지는 자라면, 예시된 장치의 형식 및 상세와 그 작동에 있어 다양한 생략과 치환과 변화를 이룰 수 있을 것이다. 예를 들면, 동일한 결과를 얻기 위하여 실질적으로 동일한 방법으로 실질적으로 동일한 기능을 수행하는 상기 구성 요소 및/또는 방법 단계의 모든 조합이 본 발명의 범위에 속함은 물론이다.

Claims (16)

  1. 유두종 바이러스와 관련된 증상을 갖는 환자에게 유두종 바이러스 유효 치료량의 제품 R을 주사가능한 멸균제제로 비경구적으로 투여하는 것으로 이루어진, 유두종 바이러스와 관련된 증상을 갖는 환자를 치료하는 방법.
  2. 제 1항에 있어서, 제품 R의 유효 치료량이 주사가능한 멸균제제로 하루에 체중 1 킬로그램당 약 5 마이크로리터에서 약 40 마이크로리터의 범위 내인 방법.
  3. 제 1항에 있어서, 제품 R의 유효 치료량이 주사가능한 멸균제제로 하루에 체중 1 킬로그램당 약 10 마이크로리터에서 약 25 마이크로리터의 범위 내인 방법.
  4. 제 1항에 있어서, 제품 R의 유효 치료량이 약 1주 동안은 주사가능한 멸균제제로 하루에 체중 1 킬로그램당 약 30 마이크로리터이고, 그 후 상기 환자가 증상을 보이지 않고 바이러스 로드를 찾을 수 없을 때까지 주사가능한 멸균제제로 하루에 체중 1 킬로그램당 약 15 마이크로리터인 방법.
  5. 제 1항에 있어서, 상기 환자가 AIDS에 걸리거나 또는 HIV에 감염된 환자인 방법.
  6. 유두종 바이러스에 감염되거나 보유하는 환자에게 유두종 바이러스 유효 치료량의 제품 R을 주사가능한 멸균제제로 비경구적으로 투여하는 것으로 이루어진, 유두종 바이러스에 감염되거나 보유하는 환자를 치료하는 방법.
  7. 제 6항에 있어서, 제품 R의 유효 치료량이 주사가능한 멸균제제로 하루에 체중 1 킬로그램당 약 5 마이크로리터에서 약 40 마이크로리터의 범위 내인 방법.
  8. 제 6항에 있어서, 제품 R의 유효 치료량이 주사가능한 멸균제제로 하루에 체중 1 킬로그램당 약 10 마이크로리터에서 약 25 마이크로리터의 범위 내인 방법.
  9. 제 6항에 있어서, 제품 R의 유효 치료량이 약 1주 동안은 주사가능한 멸균제제로 하루에 체중 1 킬로그램당 약 30 마이크로리터이고, 그 후 상기 환자가 증상을 보이지 않고 바이러스 로드를 찾을 수 없을 때까지 주사가능한 멸균제제로 하루에 체중 1 킬로그램당 약 15 마이크로리터인 방법.
  10. 내용없음
  11. 제 6항에 있어서, 상기 환자가 AIDS에 걸리거나 HIV에 감염된 환자인 방법.
  12. 유두종 바이러스에 대한 항체를 갖는 환자에게 유두종 바이러스 유효 치료량의 제품 R을 주사가능한 멸균제제로 비경구적으로 투여하는 것으로 이루어진, 유두종 바이러스에 대한 항체를 갖는 환자를 치료하는 방법.
  13. 제 12항에 있어서, 제품 R의 유효 치료량이 주사가능한 멸균제제로 하루에 체중 1 킬로그램당 약 5 마이크로리터에서 약 40 마이크로리터의 범위 내인 방법.
  14. 제 12항에 있어서, 제품 R의 유효 치료량이 주사가능한 멸균제제로 하루에 체중 1 킬로그램당 약 10 마이크로리터에서 약 25 마이크로리터의 범위 내인 방법.
  15. 제 12항에 있어서, 제품 R의 유효 치료량이 약 1주 동안은 주사가능한 멸균제제로 하루에 체중 1 킬로그램당 약 30 마이크로리터이고, 그 후 상기 환자가 증상을 보이지 않고 바이러스 로드를 찾을 수 없을 때까지 주사가능한 멸균제제로 하루에 체중 1 킬로그램당 약 15 마이크로리터인 방법.
  16. 제 12항에 있어서, 상기 환자가 AIDS에 걸리거나 HIV에 감염된 환자인 방법.
KR1019997009465A 1997-04-15 1998-04-15 유두종 바이러스 감염의 치료법 KR20010006378A (ko)

Applications Claiming Priority (5)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US83807197A 1997-04-15 1997-04-15
US92351697A 1997-09-04 1997-09-04
US08/838,071 1997-09-04
US08/923,516 1997-09-04
PCT/US1998/007602 WO1998046077A1 (en) 1997-04-15 1998-04-15 A method for treating papillomavirus infections

Publications (1)

Publication Number Publication Date
KR20010006378A true KR20010006378A (ko) 2001-01-26

Family

ID=27125998

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1019997009465A KR20010006378A (ko) 1997-04-15 1998-04-15 유두종 바이러스 감염의 치료법

Country Status (9)

Country Link
US (1) US6670118B2 (ko)
EP (1) EP0975216A4 (ko)
JP (1) JP2001524085A (ko)
KR (1) KR20010006378A (ko)
CN (1) CN1251969A (ko)
AU (1) AU726830B2 (ko)
BR (1) BR9808873A (ko)
CA (1) CA2285572A1 (ko)
WO (1) WO1998046077A1 (ko)

Families Citing this family (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6528098B2 (en) 1996-10-22 2003-03-04 Advanced Viral Research Corp. Preparation of a therapeutic composition
US20040033244A1 (en) * 2002-05-28 2004-02-19 Advanced Viral Research, Corp. Treatment of cancers of lymphocytic cells with product R
WO2004087139A1 (en) * 2003-03-27 2004-10-14 Boehringer Ingelheim International Gmbh Antiviral combination of tipranavir and a further antiretroviral compound
WO2006026604A2 (en) * 2004-08-27 2006-03-09 Advanced Viral Research Corp. Methods for promoting wound healing
EP1888085B1 (en) * 2005-06-03 2012-08-08 OHR Pharmaceutical, Inc. Methods for providing palliative care with product r
US20090311236A1 (en) * 2008-06-11 2009-12-17 Immune @Work, Inc. Therapeutic Peptide Compositions And Methods Of Making And Using Same
ES2544153B1 (es) * 2014-02-24 2016-06-06 Ntd Labs, S.L. Uso de un hidrolizado de caseína como agente antiviral

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6303153B1 (en) * 1996-10-22 2001-10-16 Advanced Viral Research Corp. Preparation of a therapeutic composition
WO1998046240A1 (en) * 1997-04-15 1998-10-22 Advanced Viral Research Corp. Topical treatment of skin diseases and eye afflictions

Also Published As

Publication number Publication date
CN1251969A (zh) 2000-05-03
EP0975216A4 (en) 2002-05-02
WO1998046077A1 (en) 1998-10-22
US20010036920A1 (en) 2001-11-01
US6670118B2 (en) 2003-12-30
AU7122098A (en) 1998-11-11
CA2285572A1 (en) 1998-10-22
AU726830B2 (en) 2000-11-23
EP0975216A1 (en) 2000-02-02
JP2001524085A (ja) 2001-11-27
BR9808873A (pt) 2000-07-11

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP2849214B2 (ja) インターフェロンを含有する治療用組合せ
AU2019382299B2 (en) Application of polypeptide in preparation of composition for preventing and treating human papillomavirus infection
CN102631666B (zh) 一种预防和控制人乳头瘤病毒感染的生物制剂的制备方法
EP0601164B1 (en) Methods for treating viral infections
JP2001500471A (ja) プロテアーゼインヒビターの生物学的及び抗ウイルス活性を改善する方法
US7582287B2 (en) Method for treating cervical cancer
CN104349793B (zh) 寡核苷酸螯合物‑多肽组合物和方法
US10413586B2 (en) Antiviral agent comprising recombinant mistletoe lectins
KR20010006378A (ko) 유두종 바이러스 감염의 치료법
US5902786A (en) Treatment of basal cell carcinoma with product R, a peptide-nucleic acid preparation
KR102517456B1 (ko) 섬유아세포 성장인자 11을 유효성분으로 포함하는 항바이러스 조성물
JP2001520657A (ja) Ｈｉｖ感染用コンビネーションセラピー
CA2251690C (en) New indications for the use as medicaments of multipotent parapox immunity inducers from attenuated, non-immunogenic pox viruses or parapox viruses
WO1997037661A1 (fr) Medicament de prevention et de traitement des infections virales
JP2804979B2 (ja) エイズ治療および阻害剤
US6441009B1 (en) Agent and method of preventing and treating heavy metal exposure and toxicity
MXPA99009517A (en) A method for treating papillomavirus infections
TW202207950A (zh) 治療d型肝炎病毒感染之組合物及方法
CN112089841A (zh) 用于治疗上皮组织病毒感染所致疾病的药物组合物
Ngan et al. Simultaneous occurrence of Hodgkin's lymphoma and Kaposi's sarcoma within the same lymph nodes of a non-AIDS patient
RU2180593C1 (ru) Фармацевтическая композиция для лечения и профилактики генитального герпеса, хронической папилломы вирусной инфекции и профилактики рака шейки матки (варианты)
US20070098687A1 (en) Pharmaceutical composition containing interferon for the treatment of hpv infections
CN117616121A (zh) 寡核苷酸用于具有肾脏损伤的个体的用途
TWI314055B (en) Sensitization of chemotherapeutic agent resistant neoplastic cells with reovirus
AU2020374555A1 (en) Composition comprising botulinium toxin or salt thereof for increasing endometrial blood flow rate

Legal Events

Date Code Title Description
A201 Request for examination
E902 Notification of reason for refusal
E601 Decision to refuse application