KR20010006189A

KR20010006189A - Ｈｉｖ 감염의 병용치료

Info

Publication number: KR20010006189A
Application number: KR1019997009268A
Authority: KR
Inventors: 허르쉬만살롬지.
Original assignee: 어드밴스드 바이럴 리서치 코포레이션
Priority date: 1997-04-15
Filing date: 1998-04-15
Publication date: 2001-01-26
Also published as: EP0988042B1; ES2448466T3; AU6971298A; CA2285463A1; US6696422B2; EP1690545A2; CA2285463C; EP1690545B1; CN1103221C; WO1998046241A1; DE69838980D1; EP1690545A3; AU748594B2; EP0988042A4; ATE383161T1; JP2001520657A; CN1251996A; US20010005712A1; EP0988042A1; BR9808564A

Abstract

본 발명은 HIV 프로테아제 저해제 및 뉴클레오시드 동족체를 포함하는, AIDS 또는 HIV 감염의 치료에 유용한 하나이상의 항바이러스제와 함께, 펩티드-핵산 제제인 산물 R을 비경구로 투여하여 AIDS 또는 HIV을 갖는 환자를 치료하는 방법을 제공한다.

Description

ＨＩＶ 감염의 병용치료{A COMBINATION THERAPY FOR HIV INFECTIONS}

사람 면역결핍성 바이러스(HIV)을 가리키는 레트로바이러스는 면역체계의 진행성 파괴(후천성 면역 결핍증: AIDS) 및 중추신경계와 말초신경계의 퇴화를 포함하는 복합질병의 병인(病因)이다. 이 바이러스는 이전에 LAV, HTL-III 또는 ARV로 알려져 있었다. 상기 바이러스는 T-4 헬퍼 림프구, 그리고 감염성 질병에 대해 몸을 보호하는데 있어서 중요한 역할을 하는 T-림프구의 서브그룹을 특이적으로 공격한다. 이러한 림프구 서브셋(subset)의 결핍은 퓨노시스티스 카리니(Pneumocystis carinii) 및 몇몇 종양과 같은 감염 기회가 증가됨에 의해서 명백해진다. 더욱 자세하게는, 바이러스는 T-림프구로 들어가서 바이러스가 코딩한 DNA를 숙주 T-림프구의 DNA로 병합한다. 감염된 T-림프구가 불활성화상태로 있는 한, 바이러스는 숙주세포의 DNA내에서 잠재한다. 이는 세포를 죽이지는 않지만 그 기능을 손상시킬 수 있다. 감염된 T-림프구가 특이적인 항원등과 같은 자극원에 의해서 활성화되면, 숙주세포 DNA내의 바이러스 DNA가 발현되어 새로운 바이러스 입자를 생산한다. 그 다음, 숙주 T-림프구는 죽어서 용해되고, 다른 T-림프구를 침입하여 죽일 수 있는 새로운 바이러스 입자를 방출한다. T-4 림프구의 손실은 심각하며 직접적으로 바이러스가 세포를 죽임으로써 설명될 수 있는 것보다 더 빨리 일어난다. 이에 의해 조사자들은 감염으로 T-4 림프구의 생산을 중단시킨다고 가정했다. 어떤 경우에는, 정상적인 흉선이 더이상 기능을 하지 않고 죽은 T-림프구가 대체되지 않아 환자는 후속적인 감염을 받기쉽게 된다. 특히 놀랄만한 것은 10개월에서 40세범위의 연령을 갖는 죽은 AIDS 환자의 흉선에 대한 최근 연구결과이다. AIDS 희생자는 심각한 흉선 퇴화를 가지고 있었다; 다른 원인으로 사망한 같은 또래의 환자에 비해 더 광범위하였다.

아마도 AIDS를 갖는 환자의 치료는 바이러스를 제거하는 하나의 작용제와, 몸이 바이러스에 의해서 죽은 T-세포를 대체할 수 있도록 하는 다른 작용제들이 필요할 것이다. 첫번째 단계는 환자에서 AIDS 바이러스를 제거하는 것이다. 이것은 면역체계를 회복시키는 다른 치료법들에 의해서 뒷받침되어야 한다. 매크로파지 활성화 작용제와 함께한 연구에서, 인터페론 유도제 및 림포킨은 이들의 표적인 T-림프구가 충분한 수로 존재하지 않기 때문에 만족할 만하지 못하였다. 인터루킨 2는 T-세포(자연적인 킬러 세포)가 아닌 하나의 서브셋 기능을 회복시키지만, 다른 심각한 결핍을 갖는 숙주에 대해서는 효과가 없었다. 더욱 근본적인 방법을 수행할 수 있다. 면역체계를 회복시키는 한가지 가능한 방법은 건강한 공여자의 골수를 이식하는 것이나, 이는 위험하다. 골수 공여자가 환자와 일란성 쌍둥이가 아니라면 이러한 이식은 숙주에 대해 치명적일 수 있다.

레트로바이러스 복제의 공통적 특징은 바이러스가 코딩하는 프로테아제에 의해서 전구체 폴리펩티드가 광범위한 번역후-프로세싱(processing)을 거쳐 바이러스 조합과 기능에 필수적인 성숙 단백질을 생성한다는 것이다. 이 프로세싱를 저해함으로써 정상적인 감염성 바이러스의 생산을 방지할 수 있다. HIV가 코딩하는 프로테아제의 유전적인 불활성화의 결과로 미성숙, 비감염성 바이러스 입자가 생산되게 된다고 설명되어왔다. 이러한 결과는 HIV 프로테아제의 저해가 AIDS의 치료 및 HIV에 의한 감염의 치료 및 예방에 이용가능한 방법을 제시한다. 그러나, HIV 프로테아제의 저해제는 때때로 구토, 신결석증(nephrolithiasis), 빌리루빈의 증가, 또는 위장 장애등 부작용을 야기한다.

지도부딘(AZT)은 데옥시리보스 고리의 3'위치에 히드록시기대신에 아지도 치환체를 가지는 점에서 티미딘과 구별되는 합성 피리미딘 동족체이다. 지도부딘은 처음에 항암제로 개발되었고 이어서 프렌드 루케미아 바이러스(Friend leukemia virus)의 역전사효소(RT)을 저해하는 효과가 발견되었다. 사람의 레트로바이러스가 AIDS의 병원이라고 동정된 직후에, 지도부딘은 시험관내에서 항-HIV 활성을 갖는 것으로 알려져 있다. 지도부딘의 선택성은 AZT-TP가 RT와 우선적으로 상호작용한다는 것에 기인한다. 지도부딘의 활성화 형태인 AZT-TP는 세포내 효소에 의해서 인산화된다. 지도부딘은 감염되거나 감염되지 않은 세포에서 AZT을 AZT-MP로 전환시키는 세포내 티미딘 키나제에 대한 효율적인 기질이다. AZT-TP생성에 있어서 율속단계인 숙주세포 티미딘 키나제에 의한 AZT-MP에서 AZT-DP로의 인산화가 느리기에 AZT-MP가 세포에서 축적된다. AZT-MP는 경쟁적 저해제 또는 티미딘 키나제이고, dTMP에서 dTDP로이 전환을 감소시켜 dTTP의 생산이 감소하게 된다. ddI, ddC, 및 ddA를 포함하는 다른 뉴클레오시드 동족체도 또한 AZT와 유사한 기작으로 HIV에 대한 활성을 가진다.

그러나, 지도부딘의 주요 독성은 대적혈구성 빈혈(macrocytic anemia)과 과립백혈구 감소증(granulocytopenia)등의 빈번한 발생과 같이 골수에서 이다. 이러한 독성 효과의 기작은 불활실하다. 저세포증 골수를 갖는 백혈구감소증(pancytopenia)의 몇몇 예가 설명되었고, 적은 골수보존량을 갖는 환자는 기회감염(opportunistic infection) 또는 비타민 B12결핍에 이어서 충분한 골수 보존량을(reserve) 가진 환자보다 독성이 크다. 구토, 근육통, 불면증, 고열, 발진, 손톱 착색, 및 심각한 두통이 또한 관찰될 수 있다.

R¹제품은 1930년대에 항바이러스 제품으로 출시되었다. 이는 원래 펩톤, 펩티드 및 핵산(본명세서에서 완전히 정의함)으로 이루어진 제품으로 믿어졌으나, 정확한 조성은 여전히 확인되지 않았다. 그럼에도 불구하고, 제품 R은 몇몇 바이러스 질병의 진행을 빠르게 저해하는 능력이 있다고 설명되었다. 그것은 독성이 없고, 조직액 및 혈액과 혼합가능하며, 아나필락트 발현(anaphylactogenesis) 특성이 없다. 또한, 제품 R은 면역체계 및 적혈구를 자극할 수 있다는 최근연구는 제품 R이 면역체계 조절자임을 암시한다.

본발명자들이 알기전까지는, 제품 R이 다른 항-AIDS 작용제와 함께 AIDS환자를 치료하기 위해 결코 사용되거나 이러한 사용이 제시된 바가 없었다. 제품 R과 HIV 또는 AIDS의치료에 유용한 다른 항바이러스제의 공동사용이 AIDS환자의 치료에 유리한 효과가 있다는 것이 본발명자에 의해 지금 밝혀졌다.

발명의 요약

본발명의 목적은 뉴클레오시드 동족체와 같은, AIDS 또는 HIV감염을 치료하는데 유용한 하나이상의 항바이러스제와 함께 유효량의 제품R을 AIDS 또는 HIV에 걸린 환자에게 투여함으로써 상기 환자를 치료하는 방법을 제공하는 것이다.

본발명의 또다른 목적은 하나이상의 HIV프로테아제 저해제와 공동으로 제품 R의 공동사용으로 AIDS 또는 HIV에 걸린 환자를 치료하는 방법을 제공하는 것이다.

본발명의 또다른 목적은 멸균된 주사가능한(injectable) 제제로 하루에 체중 Kg당 약 5 ml 내지 약 40ml범위로 유효치료량의 제품 R을 비경구로 투여함으로써 상기 동정된 환자를 치료하는 것이다.

본발명의 다른 목적 및 특징은 도면과 함께 다음의 자세한 설명에 의해서 더욱 명백해질 것이다. 그러나, 도면은 단지 설명을 위해서 제공될 뿐 본발명의 한계를 정할 목적은 아니며, 도면은 특허청구범위뒤에 첨부된다.

본발명은, 본명세서에서 HIV에 감염된 환자를 치료하기 위해, 다른 항-사람 면역결핍성 바이러스(HIV)와 공동으로 정의되는 것과 같이 제품 R을 사용하는 유용한 방법에 관한 것이다.

본명세서에서 사용한 바와 같이, 제품 R은 다음의 방법중 어느 한 방법에 의해서 제조된 제품이다.

제품 R의 제조방법 I

주입 USP를 위해서, 적합한 용기안에서 물 약 2.5리터에서, 카세인 약 35.0g, 소의 펩톤 약 17.1g, 핵산(RNA)22.0g, 소 혈청 알부민 3.25g을 약 3 내지 7℃에서 현탁시키고 모든 성분이 적절히 적셔질 때가지 천천히 젓는다. 조심스럽게 저으면서 약 16.5g의 소디움 히드록시드(시약 등급 ACS)를 첨가하고 소디움 히드록시드가 완전히 용해될 때까지 계속 젓는다. RNA가 완전히 분해될 때까지의 시간, 예를 들면 약 4시간동안, 200-230 °F, 및 약 9lbs압력하에서 가압멸균한다. 끝무렵에, 오토클레이브를 정지시키고 반응 플라스크와 내용물을 상온까지 천천히 식힌다. 약 3-8℃에서 적어도 6시간동안 냉각한다. 낮은 압력(1-6 psi)에서 질소나 아르곤과 같은 안정한 가스를 사용하여 얻어진 용액을 2 마이크론 및 0.45 마이크론의 체에 여과시킨다. 유사한 방식으로, 상기 용액을 0.2 마이크론 발열물질(Pyrogen) 보유 필터을 통하여 다시 여과한다. 얻어진 여액을 샘플링하고 전체 질소를 분석한다. 그 다음 계산을 하여 주입용 냉수량을 결정하며, 상기 냉수량은 최종 희석된 여액의 양이 약 5 리터가 되게 하며 질소함량이 165-210 mg/ml가 되도록 한다. 그런 후에, 농축 HCl(시약 등급 ACS) 또는 1.0N NaOH로 pH를 7.3-7.6범위로 조절한다. 상기 희석 용액을 낮은 압력에서 안정한 가스로서 0.2마이크론 필터로 다시 여과한다. 앰플에 모으고 최종 멸균을 위해 240 °F, 20-30 pd 압력에서 약 30분간 가압멸균한다. 멸균한 후에 제품 R을 포함하는 상기 앰플을 냉각 및 세척한다.

pH, 부피, 및 분석적 조절에 대한 모든 양은 ± 2.5% 오차를 가진다.

제품 R의 제조방법 II

주입 USP를 위해서, 적합한 용기안에서 물 약 2.5리터에서, 카세인 약 35.0g, 소의 펩톤 약 17.1g, 핵산(RNA)22.0g, 소 혈청 알부민 3.25g을 약 3 내지 7℃에서 현탁시키고 모든 성분이 적절히 적셔질 때가지 천천히 젓는다. 조심스럽게 저으면서 약 11.75 ml의 염산(시약 등급 ACS)를 첨가하고 염산이 완전히 용해될 때까지 계속 젓는다. RNA가 완전히 분해될 때까지의 시간, 예를 들면 약 4시간동안, 200-230 °F, 및 약 9lbs압력하에서 가압멸균한다. 끝무렵에, 오토클레이브를 정지시키고 반응 플라스크와 내용물을 상온까지 천천히 식힌다. 약 3-8℃에서 적어도 6시간동안 냉각한다. 낮은 압력(1-6 psi)에서 질소나 아르곤과 같은 안정한 가스를 사용하여 얻어진 용액을 2 마이크론 및 0.45 마이크론의 체에 여과시킨다. 유사한 방식으로, 상기 용액을 0.2 마이크론 발열물질 보유 필터을 통하여 다시 여과한다. 얻어진 여액을 샘플링하고 전체 질소를 분석한다. 그 다음 계산을 하여 주입용 냉수량을 결정하며, 상기 냉수량은 최종 희석된 여액의 양이 약 5 리터가 되게 하며 질소함량이 165-210 mg/ml가 되도록 한다. 그런 후에, 농축 HCl(시약 등급 ACS) 또는 35 % (w/v) NaOH로 pH를 7.3-7.6범위로 조절한다. 상기 희석 용액을 낮은 압력에서 안정한 가스로서 0.2마이크론 필터로 다시 여과한다. 최종 여액을 안정한 가스에서 2ml 유리앰플에 모으고 최종 멸균을 위해 240°F, 20-30 pd 압력에서 약 30분간 가압멸균한다. 멸균한 후에 제품 R을 포함하는 상기 앰플을 냉각 및 세척한다.

HIV 프로레아제 저해제는 미국 특허 제 5,413,999 및 5,476,874호에(본 문헌들은 본명세서에 참고문헌으로 병합되어 있음) 자세히 기재되어 있는 사퀴나버(saquinavir)(Roche Laboratories사), 인디나버(indinavir)(Merck사), 또는 리토나버(ritonavir)(Abbott Laboratories사)와 같은 올리고펩티드 동족체를 포함한다.

HIV 프로테아제 저해제이외에 AIDS 또는 HIV감염의 공동치료에 유용한 다른 항바이러스제는 다음의 표1에 열거되어있다.

약물명	제조사
AL-721PGL양성, AIDS	Ethigen(Los Angeles, CA)	ARCHIV
재조합 사람 카포시(Kaposi) 인터페론 베타 육종, ARC	Triton Bioscience(Almeda, Ca)	AIDS
Acemannan	Carington Labs(Irving, TX)	ARC(면역조절자 참조)
Cytovene쓰레트닝(threatening)CMVGanciclovir말초 CMV	Syntex(Palo Alto, CA)	sight
Trisodium망막염	Astra Pharm.	CMV
d4TARC디데히드로데옥시 티미딘	Bristol-Myers(New York, NY)	AIDS
ddI ARC디데옥시이노신	Bsristol-Myers(New York, NY)	AIDS
EL10감염	Elan Corp, PLC(Gainesville, GA)	HIV
Trisodium망막염 HIV	Astra Pharm.	CMV
포스포노포르메이트 감염,다른 CMV 감염	Products, Inc.(Westborough, MA)
디데옥시시티딘;ARC ddC	Hoffmann-La Roche(Netley, NJ)	AIDS
Novapren저해제	Novaperon Labs Inc., Akron, OHDiapren, Inc.(Roseville, MN, marketer)	HIV
Peptide T옥타펩티드 서열	Peninsula Labs(Belmont, CA)	AIDS
Zidovudine; AZT,adv, ARCadv, ARC소아 AIDS	Burroughs Wellcome(Rsch. Triangle Park, NC)	AIDS카포시 육종 무증후증, HIV감염, 덜심각한 HIV질병, 다른 치료와 병용한 신경퇴화
Ansamycin LM 427	Adria Lab (Dublin, OH)Erbamont (Stamford, CT)	ARC
Dextran SulfateARC, HIV양성, 무증후성	Ueno Fine Chem.Ind. Ltd(Osaka, Japan)	AIDS
Virzole무증후성 HIVRibavirin양성, LAS, ARC	Viratek/ICN(Costa Mesa, CA)

약품명	제조사
알파 인터페론카포시 육종,Retrovir과 병용	Burroughs Wellcome(Rsch. Triangle Park, NC)	AIDS와 HIV
AcyclovirARC	Burroughs Wellcome	무증후성 HIV 양성AZT와 병용치료
ARC가 면역흡수 칼럼에서 PH의존성 변이 알파 인터페론을 무력화시키는 항체	Advanced Bio-therapy Concepts(Rockville, MD)	AIDS
L-697, 661ARC	Merk(Rahway, NJ)	AIDS무증후성 HIV 양성,또한 AZT와 병용치료
L-696, 229ARC	Glaxo(Resarch Triangle Park, NC)	HIV
Nevirapine	Roxane(Columbus, OH)	HIV

항바이러스제와 제품 R의 결합의 범위는 상기 표 1 및 상술한 것에 한정되는 것은 아니며, AIDS 또는 HIV에 결린 환자를 치료하는데 유용한 약학 조성물과 결합도 원칙적으로 포함한다.

바람직한 조합은 하나 이상의 뉴클레오시드 동족체형태로 AIDS 또는 HIV를 치료하는데 유용한 HIV 프로테아제 저해제 또는 항바이러스제, 예를 들면 AZT, ddI 또는 ddC와 제품 R을 동시적 또는 교대로 치료하는 것이다. 바람직하게는, AIDS 또는 HIV를 치료하는데 유용한 HIV 프로테아제 저해제 또는 항바이러스제를 먼저,예를들면 1주일간 투여하여 바이러스 로드를 빨리 감소시킨후에, 제품 R을 투여하여 면역체계를 자극하여 HIV감염을 없앤다. 기회감염으로 매우 중병인 환자에 대해서는, 제품 R을 먼저 투여하여 면역체계를 자극한 후에, 제품 R을 투여하여 HIV를 근절시킨다.

또는, 바이러스 로드가 측정할 수없는 수준에 이르기까지 ritonavir과 같은 한가지 프로테아제 저해제와 함께, AIDS 또는 HIV를 치료하는데 유용한 두가지 항바이러스제, 예를 들면 라미부딘(lamivudine) 및 AZT를 먼저 동시에 투여한 후에, 제품 R을 투여하여 HIV를 근절시킬 수도 있다.

또는, 한가지 프로테아제 저해제와 두가지 항바이러스제, 예를 들면 라미부딘 및 AZT과 함께, 제품 R을 동시에 투여할 수도 있다. HIV에 걸린 환자로서 그 환자가 AIDS 증후를 나타내거나 HIV에 대한 항체를 가지거나, 또는 잠재적인 감염을 나타내든지 간에, 제품 R의 적절한 유효량은 하루에 체중 Kg 당 약 5 마이크로리터 내지 약 40 마이크로리터범위, 바람직하게는 약 10 마이크로리터 내지 약 25마이크로리터이다. 가장 바람직한 제품 R의 투여는 하루에 체중 Kg 당 약 30 마이크로리터을 약 1주일간이며, 이어서 멸균된 주사가능한 제제로 하루에 체중 Kg당 약 15 마이크로리터이다. 바람직한 투여량을 2회, 3회, 또는 그이상의 하위-투여량으로 적절한 간격으로, 바람직하게는 그 날동안 일반적으로 동일한 분포로, 더욱 바람직하게는 한 투여에 완전한 하루 투여량으로 투여한다.

제품 R과 함께 투여될 항바이러스제 또는 HIV 프로테아제 저해제의 투여량은 통상의 환자 증후와 질병의 심각도에 기초하여 본기술분야의 당업자가 용이하게 결정할 수 있다.

제품 R을 정맥으로, 복막내로, 피하로(subcutanuous), 근육내로, 및 피내로(intraderminally)주사를 포함하나 이에 한정되지 않는 적합한 주사가능한 경로로 투여할 수 있다. 현재 가장 바람직한 투여경로는 근육내주사이다. 바람직한 경로는 수용체의 조건과 나이등의 조건에 따라 다양해질 수 있다.

제품 R을 약학 제제의 일부로서 투여할 수도 있으나, 하나이상의 다른 약제가 독립적으로 투여될 수는 있을 지라도 제품 R만을 제시하는 것이 바람직하다. 제품 R을 약학 제제의 일부로서 투여한다면, 본발명의 제제는 상기에서 정의된 바와 같이 하나이상의 투여성분과 하나이상의 허용가능한 담체 및 임의로 다른 치료성분으로 이루어진다. 담체(들)는 제제의 다른 성분과 양립가능하며 수용체에 유해하지 않아야 한다는 의미에서 "허용가능"해야 한다.

상기 제제는 편리하게 단위-투여량 또는 다-투여량 용기, 예를 들면 밀봉된 앰플 및 병으로 제공할 수도 있다.

따라서, 본발명의 바람직한 구체예에 적용될 수 있는 바와 같이 본발명의 새로운 특징을 설명 및 제시하였으나, 예시된 형태 및 구체적인 사항은 다양한 삭제, 치환 및 변화가 가능하며, 이의 실시에 있어서 본발명의 원리를 벗어나지 않으면서 당업자가 만들수 있는 것으로 이해될 것이다. 예를 들면, 동일한 결과를 달성하기 위해 실질적으로 동일한 방법에서 실질적으로 동일한 기능을 수행하는 상기 요소 및/또는 방법의 각 단계는 본발명의 범위로 포함하는 의도이다. 따라서, 다음에 첨부된 특허청구범위의 범위에 의해서 본발명을 한정하려는 의도는 아니다.

Claims

주사가능한 멸균제제로 제품 R의 치료유료량과, AIDS 또는 HIV 감염의 치료에 유용한 하나 이상의 항바이러스제를 HIV에 감염된 환자에게 함께 투여하는 것으로 이루어지는, HIV에 감염된 환자를 치료하는 방법.
주사가능한 멸균제제로 제품 R의 치료유료량과, AIDS 또는 HIV 감염의 치료에 유용한 하나이상의 뉴클레오시드 동족체를 HIV에 감염된 환자에게 함께 투여하는 것으로 이루어지는, HIV에 감염된 환자를 치료하는 방법.
제 2 항에 있어서, 상기 제품 R의 치료유효량이 멸균된 주사가능한 제제로 하루에 체중 Kg당 약 5 마이크로리터 내지 약 40마이크로리터범위인 방법.
제 2 항에 있어서, 상기 제품 R의 치료유효량이 주사가능한 멸균제제로 하루에 체중 Kg당 약 10 마이크로리터 내지 약 25마이크로리터범위인 방법.
제 2 항에 있어서, 상기 제품 R의 치료유효량이 주사가능한 멸균제제로 일주일동안 하루에 체중 Kg당 약 30 마이크로리터이고, 이어서 주사가능한 멸균제제로 체중 Kg당 약 15 마이크로리터인 방법.
주사가능한 멸균제제로 제품 R의 치료유료량과, 하나이상의 HIV 프로테아제 저해제를 HIV에 감염된 환자에게 함께 투여하는 것으로 이루어지는 HIV 감염된 환자를 치료하는 방법.
제 6 항에 있어서, 상기 제품 R의 치료유효량이 주사가능한 멸균제제로 하루에 체중 Kg당 약 5 마이크로리터 내지 약 40마이크로리터범위인 방법.
제 6 항에 있어서, 상기 제품 R의 치료유효량이 주사가능한 멸균제제로 하루에 체중 Kg당 약 10 마이크로리터 내지 약 25마이크로리터범위인 방법.
제 6 항에 있어서, 상기 제품 R의 치료유효량이 주사가능한 멸균제제로 일주일동안 하루에 체중 Kg당 약 30 마이크로리터이고, 이어서 주사가능한 멸균제제로 하루에 체중 Kg당 약 15 마이크로리터인 방법.
주사가능한 멸균제제로 제품 R의 치료유료량과, 하나이상의 HIV 프로테아제 저해제, 및 AIDS 또는 HIV 감염의 치료에 유용한 하나이상의 항바이러스제를 HIV에 감염된 환자에게 함께 투여하는 것으로 이루어지는, HIV에 감염된 환자를 치료하는 방법.
제 10 항에 있어서, 상기 항바이러스제가 AZT 및 라미부딘(lamivudine)이고, 상기 HIV 프로테아제 저해제가 리토나버(ritonavir)인 방법.
제 10 항에 있어서, 상기 항바이러스제가 라미부딘 및 네비라폰(nevirapone)이고, 상기 HIV 프로테아제 저해제가 인디나버(indinavir)인 방법.