CN1251996A - 人类免疫缺陷性病毒感染的组合疗法 - Google Patents

人类免疫缺陷性病毒感染的组合疗法 Download PDF

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Abstract

本发明公开了治疗艾滋病或HIV感染的患者的方法,该方法是用产品R,一种肽—核酸制剂,结合一种或多种用于治疗艾滋病或HIV感染的抗病毒剂,包括HIV蛋白酶抑制剂和核苷类似物进行非肠道给药。

Description

人类免疫缺陷性病毒感染的组合疗法
本发明涉及使用下述定义的产品R结合其它抗人类免疫缺陷性病毒即艾滋病毒(HIV)治疗HIV感染的患者的方法。
称为人类免疫缺陷性病毒(HIV)的反转录病毒是综合性疾病，包括免疫系统的进行性破坏(获得性免疫缺陷综合症，艾滋病(AIDS))和中枢及外周神经系统退化的病因学病原体，以前把这种病毒称为LAV、HTL-III或ARV。该病毒特异性攻击T-4辅助淋巴细胞(T-淋巴细胞的一个亚族，在保护人体免受感染疾病中起主要作用)，机会性感染如卡氏肺囊虫和某些癌症发病率的增加可以证明该亚族淋巴细胞的缺乏。更具体地说，该病毒进入T-淋巴细胞，并且将病毒编码DNA整合到宿主T-淋巴细胞的DNA中。只要感染的T-淋巴细胞保持为非感受态，该病毒就平静地留在宿主细胞的DNA中，它不杀死细胞，但是损害它的功能。当感染的T-细胞被激发如被特殊的抗原活化时，宿主DNA中的病毒DNA即被表达，并且产生新的病毒粒子，然后宿主T-淋巴细胞被杀死和溶解，释放的新的病毒粒子能够侵入并且杀死其它T-淋巴细胞。T-4淋巴细胞的损失是极度的，并且甚至比病毒直接杀死细胞所表现的还要迅速。这使某些研究者们假设，感染以某种方式切断了T-4淋巴细胞的产生。在任何情况下，正常的胸腺不再起作用，被杀死的T-淋巴细胞不能被恢复，使患者易于遭受随后的感染。特别显著的是最近对于10个月到42岁的死亡的艾滋病病人的胸腺的研究，发现艾滋病患者极度的胸腺退化比相同年龄的其它原因死亡的病人更为广泛。
治愈艾滋病病人大概需要一种消除上述病毒的药剂和使身体恢复被病毒杀死的T-淋巴细胞的其它药剂。第一步是消灭患者的艾滋病病毒，这必须得到其它疗法的支持，以便诱导免疫功能的恢复。目前对于巨噬细胞活化剂，干扰素诱导剂和淋巴激活素的研究使人失望，大概是因为它们的靶T-淋巴细胞没有以足够的数量存在。白细胞介素2能够恢复非T-细胞(自然杀伤细胞)的一个亚族的功能，但是对其它严重缺陷的宿主不起作用。可以采取更猛烈的措施。恢复免疫系统的一个可能的方法是从健康供体移植骨髓，但这是危险的方法。它可能产生移植物对宿主的致死性排斥反应，除非供体和患者是孪生的。
反转录病毒复制的一个共同特征是通过一种重要编码的蛋白酶对前体多肽进行广泛的转译后处理，产生对病毒装配和功能所需要的成熟生命蛋白质。抑制这一过程可以防止正常感染病毒的生成。已经证明，HIV编码蛋白酶的遗传学灭活可以产生未成熟的非感染病毒粒子。这个结果表明抑制HIV蛋白酶代表了一种治疗艾滋病和预防或治疗HIV感染的有生命力的方法。但是用HIV蛋白酶抑制剂给药经常会引起副反应，包括恶心，肾石病，胆红素增加或肠胃不适。
齐多夫定(AZT)是合成嘧啶类似物，它与胸苷的不同之处在于在脱氧核糖环的3′位有叠氮取代基而不是羟基。它最初作为抗癌剂提出，随后发现能够抑制Friend白血病病毒的逆转录酶(RT)。在确定人类反转录病毒是艾滋病的病因学病原体不久，AZT即被发现具有在体外抗HIV的活性。AZT的选择性是由于AZT-TP与RT优先反应。将AZT磷酰化得到它的活化形式AZT-TP是通过细胞酶完成的，AZT是细胞胸苷激酶的有效的底物，细胞胸苷激酶能够在感染和未感染的细胞中将AZT转变为AZT-MP。AZT-MP能够在细胞中积累是因为宿主细胞胸苷酸酯激酶缓慢磷酸化为AZT-DP，这一步是AZT-TP形成的速率决定步骤。AZT-MP是一种竞争抑制剂或胸苷酸酯激酶，并且诱导dTMP向dTDP转变，后者导致减少dTTP的形成。其它核苷类似物包括ddI，ddC和ddA通过如对于AZT所述的类似机理也具有抗HIV的活性。
但是，AZT较大的毒性在骨髓中，同时出现巨噬细胞贫血和通常发生的粒细胞减少，这些毒性作用的机理是不确定的。已报道有伴随细胞过少骨髓的各类血细胞减少病的发生，缺少骨髓储备的病人比骨髓储备充分的病人有更大的毒性，仅次于机会性感染或维生素B12缺少的病人。也出现恶心，肌痛，失眠，发烧，皮疹，甲爪色素沉积和严重的头痛。
产品R是二十世纪三十年代出现的抗病毒产品(R产品商标为“Reticulose”，Advanced Viral Research Corp的商标)，虽然它最初被认为是由蛋白胨、肽和核酸(下文完整定义)组成的产品，其准确的组成还未确定。但是已经证明产品R具有迅速抑制某些病毒性疾病过程的能力，它是无毒的，可以与组织液及血清混合，并且没有过敏性。最近的研究证明，产品R也能够刺激免疫系统和红血细胞产生，表明产品R是免疫系统的调节剂。
根据申请人所知，至今产品R没有被使用，也没有建议结合其它抗艾滋病药物用于治疗艾滋病患者。目前发现产品R和其它用于治疗HIV感染或艾滋病的抗病毒药物结合使用对于艾滋病患者具有优异的治疗效果。
因此本发明的目的是通过用有效治疗量的产品R和一种或多种用于治疗艾滋病或HIV感染的抗病毒剂如核苷类似物对患者给药，提供一种治疗艾滋病或HIV感染的患者的方法。
本发明的另一目的是通过用有效治疗量的产品R和一种或多种HIV蛋白酶抑制剂结合，提供一种治疗艾滋病或HIV感染患者的方法。
按照本发明，对被确诊的患者用每天每公斤体重约5微升到约40微升的有效治疗量的产品R，以无菌注射制剂非肠道给药进行治疗。
以下的详细描述并且结合附图，使本发明的其它目的和特征变得更清楚。应该认为设计的附图仅仅是为了说明本发明的目的，并没有规定对于本发明的限制，并且参照附带的权利要求书。
本文所用的产品R是按照以下两种方法制备的产品。
                     制备产品R的方法I
于3-7℃在合适的容器中，将约35.0g的酪蛋白，约17.1g牛蛋白胨，约22.0g核酸(RNA)，约3.25g牛血清白蛋白悬浮于USP注射用水约2.5升水中，温和搅拌直到所有成分适当湿润。搅拌下小心加入约16.5g氢氧化钠(试剂级，ACS)，继续搅拌直到氢氧化钠完全溶解。于9磅压力及200-230F°下的高压灭菌器中维持一段时间，直到RNA完全消化，例如约4小时。其后停止高压灭菌器操作，将反应瓶和其中的反应物缓慢冷却到室温，于约3-8℃冷却至少6小时，用2微米和0.45微米的过滤器，于低压(1-6psi)下用惰性气体如氮气或氩气保护过滤所得溶液，以类似方式将溶液再通过0.2微米致热原保留过滤器过滤。所得滤液作为试样测定总氮。进行计算以确定添加到滤液中的冷却的注射水的数量，得到氮含量约165-210mg/ml的稀释的滤液，最终体积大约是5升。然后用浓盐酸(试剂级，ACS)或1.0当量的NaOH调节pH到约7.3-7.6的范围，稀释的溶液再于低压及惰性气体保护下通过0.2微米过滤器过滤，最终的滤液于惰性气体的气氛下装入并且封闭于2ml的玻璃安瓿中，收集安瓿，于240F°及20-30磅压力下进行最后的高压灭菌约30分钟。在进行灭菌操作过程后，将装有R的安瓿冷却并且洗涤。
对于pH，体积和分析校正值的所有的定量数据可加或减变化2.5％。
                     制备产品R的方法II
于3-7℃在合适的容器中，将约35.0g的酪蛋白，约17.1g牛蛋白胨，约22.0g核酸(RNA)，约3.25g牛血清白蛋白悬浮于USP注射用水约2.5升水中，温和搅拌直到所有成分适当湿润。搅拌下缓慢加入约11.75ml盐酸(试剂级，ACS)，继续搅拌直到盐酸完全溶解。于9磅压力及200-230F°高压灭菌器中维持一段时间，直到RNA完全消化，例如约4小时。其后停止高压灭菌器操作，将反应瓶和其中的反应物缓慢冷却到室温，于约3-8℃冷却至少6小时，用2微米和0.45微米的过滤器，于低压(1-6psi)用惰性气体如氮气或氩气保护过滤所得溶液，以类似方式将溶液通过0.2微米致热原保留过滤器过滤。所得滤液作为试样测定总氮。进行计算以确定添加到滤液中的冷却的注射水的数量，得到氮含量约165-210mg/ml的稀释的滤液，最终体积大约是5升。然后用浓盐酸(试剂级，ACS)或35％(w/v)的NaOH调节pH到约7.3-7.6的范围，稀释的溶液于低压及惰性气体保护下再通过0.2微米过滤器过滤，最终的滤液于惰性气体的气氛下装入并且封闭于2ml的玻璃安瓿中，收集安瓿，于240F°度及20-30磅压力下进行最后的高压灭菌约30分钟。在进行灭菌操作过程后，将装有R的安瓿冷却并且洗涤。
对于pH，体积和分析校正值的所有的定量数据可加或减变化2.5％。
HIV蛋白酶抑制剂包括寡肽类似物如saquinavir(RocheLaboratories)，indinavir(Merck)或ritonavir(Abbott Laboratories)，它们在USPNo.5,413,999和5,476,874中有详细的描述，其内容全部作为本文的参考。
除了HIV蛋白酶抑制剂以外，用于艾滋病或HIV感染结合治疗法的抗病毒剂列于下表I中。
                         表I药物名称               制造商               适应症AL-721                 Ethigen              ARC，PGL
                   (Los Angeles，CA)    HIV阳性，艾滋病重组人β干扰素         Triton Biosciences   艾滋病，卡波济肉瘤，
                 (Almeda，CA)                  ARCAcemannan            Carrington Labs               ARC
                 (Irving，TX)                  (也参见免疫调节剂)Cytovene             Syntex                        威胁视力的CMVGanciclovir          (Palo Alto，CA)               外周CMV视网膜炎d4T                  Bristol-Myers                 艾滋病，ARC二脱氢脱氧胸苷       (New York，NY)ddI                  Bristol-Myers                 艾滋病，ARC二脱氢脱氧肌苷       (New York，NY)EL10                 Elan Corp，PLC                HIV  感染
                 (Gainesville，GA)磷酰基甲酸三钠盐     Astra Pharm.                  CMV视网膜炎，
                 Products，Inc.                HIV感染，其它CMV感染
                 (Westborough，MA)二脱氧胞苷           Hoffman-La Roche              艾滋病，ARCddC                  (Nutley，NJ)Novapren             Novaferon Labs，Inc.，        HIV抑制剂
                 Akron，OH)
                 Diapren，Inc.
                 (Roseville，MN，marketer)Peptide T八肽序列    Peninsula Labs                艾滋病
                 (Belmont，CA)齐多夫定；AZT        Burroughs                     艾滋病，adv，ARC
                 Wellcome(Rsch.                儿童艾滋病，
                 Triangle Park，NC)            卡波济肉瘤，
                                     无症状的HIV感染，
                                     不严重的HIV疾病，
                                     涉及神经病变，
                                     结合其它治疗方法利福霉素LM 427      Adria Labs           ARC
                (Dublin，OH)
                Erbamont
                (Stamford，CT)硫酸葡聚糖          Ueno Fine Chem.      艾滋病，ARC，HIV阳性，
                Ind.Ltd.             无症状的HIV感染
                (Osaka，Japan)三唑核苷            Viratek/INC          无症状的HIV阳性，(Ribavarin)         (Costa Mesa，CA)     LAS，ARCα-干扰素           Burroughs            卡波济肉瘤和反转录
                Wellcome(Rsch.       病毒结合HIV
                Triangle Paek，NC)无环鸟苷            Burroughs            艾滋病，ARC，
                Wellcome             无症状的HIV阳性，
                                     结合AZT能在免疫吸收柱上中  Advanced Bio-        艾滋病，ARC和pH不稳定的α-畸   therapy Concepts变干扰素的抗体      (Rockville，MD)L-697，661          Merck                艾滋病，ARC，
                (Rahway，NJ)         无症状的HIV阳性，
                                     也结合AZTL-696，229         Merck                 艾滋病，ARC
              (Rahway，NJ)           无症状的HIV阳性
                                     也结合AZTLamivudine        Glaxo                  HIV
              (Research Triangle
              Park，NC)Nevirapine        Roxane                 HIV
              (Columbus，OH)
应该理解到产品R与抗病毒剂的组合范围不限于上述表I所列或上述说明的范围，原则上包括与任何治疗艾滋病或HIV感染的患者所用的药物组合物结合。
优选的结合是将一种或多种HIV蛋白酶抑制剂或用于治疗艾滋病或HIV感染的以核苷类似物形式的抗病毒剂如AZT，ddI，ddC和产品R并用或交替进行治疗。优选首先用HIV蛋白酶抑制剂或用于治疗艾滋病或HIV感染的抗病毒剂给药，例如一周，迅速降低带有的病毒，然后用R给药，刺激免疫系统，消除HIV感染。对于机会感染的病情严重的患者，可以用产品R首先给药刺激免疫系统，然后使用上述的抗病毒剂。
另外，用于治疗艾滋病或HIV感染的两种抗病毒剂如lamivudine和AZT可以和一种蛋白酶抑制剂如ritonavir首先同时给药，直到不能检测出病毒，然后用产品R给药根除HIV感染。
或者产品R可以与两种抗病毒剂如lamivudine和nevirapone，一种蛋白酶抑制剂如indinavir同时给药。
对于HIV感染的患者，无论表现为艾滋病综合症或带有HIV抗体或无症状的感染，以无菌注射制剂的形式，产品R的合适有效剂量范围是每天每公斤体重约5至约40微升给药，优选的范围是每天每公斤体重约10至约25微升，最优选的是产品R以每天每公斤体重约30微升的剂量给药大约一周，随后以每天每公斤体重15微升给药。所需剂量可以以适当的间隔分两次、三次或多次的小剂量给药，一般是一天中以相等的间隔给药，优选以日剂量一次给药。
根据普通患者的症状和疾病的严重程度，本领域熟练的技术人员很容易确定与产品R同时给药的抗病毒剂或HIV蛋白酶抑制剂的剂量。
产品R可以以任何合适的注射方式给药，包括但不限于静脉的，腹膜内的，皮下的，肌内的，真皮下的注射等。目前优选的给药方式是肌内注射。应该了解优选的给药方式随着例如病情和患者的年龄可以改变。
当产品R可能作为药物制剂的一部分给药时，优选用它单独给药，当然也可以在用一种或多种其它药物独立给药的大约相同时间用它给药。假如产品R是作为药物制剂的一部分给药，本发明的制剂包括至少如上述的一种给药成分，并且带有一种或多种可接受的载体和任选的其它治疗成分。一种或多种载体在与制剂的其它成分匹配的意义上必须是“可接受的”，并且对于受体是无害的。
药物制剂可以方便地装入单剂量或多剂量容器中，例如封闭的安瓿或小瓶中。
因此，当使用其优选的实施方案，并且说明并描述和指出了本发明的新的基本特征时，应该明白在不脱离本发明精神的情况下，本领域的技术人员可以进行形式上的各种忽略和代替及变化，以及详细阐明方法及它们的操作。例如可以明显地预期上述各种因素和/或方法步骤的所有结合(它们以实质上相同的方式中执行基本上相同的功能，以达到同样的结果)都包括在本发明的范围之内。因此预期本发明仅限定在如所附的权利要求书指出的范围内。

Claims (12)

1.一种治疗HIV感染的患者的方法，其包括对所述患者施用有效治疗量的以无菌注射制剂形式的产品R和至少一种用于治疗艾滋病或HIV感染的抗病毒剂共同给药。
2.一种治疗HIV感染的患者的方法，其包括对所述患者施用有效治疗量的以无菌注射制剂形式的产品R和至少一种用于治疗艾滋病或HIV感染的核苷类似物共同给药。
3.权利要求2的方法，其中有效治疗量的产品R是每天每公斤体重施用约5至约40微升范围的无菌注射制剂。
4.权利要求2的方法，其中有效治疗量的产品R是每天每公斤体重施用约10至约25微升范围的无菌注射制剂。
5.权利要求2的方法，其中有效治疗量的产品R是每天每公斤体重施用约30微升的无菌注射制剂，给药大约一周，随后每天每公斤体重施用约15微升的无菌注射制剂给药。
6.一种治疗HIV感染的患者的方法，其包括对所述患者施用有效治疗量的无菌注射制剂形式的产品R和至少一种HIV蛋白酶抑制剂共同给药。
7.权利要求6的方法，其中有效治疗量的产品R是每天每公斤体重施用约5至约40微升范围的无菌注射制剂。
8.权利要求6的方法，其中有效治疗量的产品R是每天每公斤体重施用约10至约25微升范围的无菌注射制剂。
9.权利要求6的方法，其中有效治疗量的产品R是每天每公斤体重施用约30微升的无菌注射制剂，给药大约一周，随后每天每公斤体重施用约15微升的无菌注射制剂给药。
10.一种治疗HIV感染的患者的方法，其包括对所述患者施用有效治疗量的无菌注射制剂形式的产品R，至少一种用于治疗艾滋病或HIV感染的抗病毒剂和至少一种HIV蛋白酶抑制剂共同给药。
11.权利要求10的方法，其中所述抗病毒剂是AZT和lamivudine，所述HIV蛋白酶抑制剂是ritonavir。
12.权利要求10的方法，其中所述抗病毒剂是lamivudine和nevirapone，所述HIV蛋白酶抑制剂是indinavir。
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