KR20000069733A - 이미다졸 유도체의 제조 방법 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 화학식 I 의 화합물을 염기의 존재 하에 화학식 II 의 화합물과 반응시키는 것을 함유하는 화학식 III 의 화합물의 제조 방법을 제공한다.
[화학식 I]
(여기서, R1및 R3는 독립적으로 수소 또는 유기 잔기이고; R2는 유기 잔기임)
[화학식 II]
R4-S-Hal
(여기서, R4는 임의 치환된 아릴이고, Hal 은 할로겐임)
[화학식 III]
(여기서, R1, R2, R3및 R4는 상기와 동일함)

Description

이미다졸 유도체의 제조 방법{PROCESS FOR PRODUCING IMIDASOLE DERIVATIVES}
각종 이미다졸 유도체를 의약에 응용하기 위한 연구가 시행되어 왔고, 본 발명자들은 제 5 위치에 아릴티오기를 가진 이미다졸 유도체가 항바이러스제 또는 항HIV제로서 유용하다는 것을 발견하였다.
치환 티오기를 가진 이미다졸 유도체의 제조 방법으로서, 이미다졸환 형성 후, 할로겐화시킨 이미다졸 유도체를 메르캅탄/NaH/DMF 와 반응시키는 방법이 공지되어 있다 [HETEROCYCLES, Vol. 33, No. 1, 21-26 (1992)]. 또한, 이미다졸환의 -CH 를 할로겐화시킨 후, 염기의 존재 하에 이미다졸 유도체를 디설파이드와 반응시키는 방법도 공지되어 있다 [J. Chem. Soc. Perkin Trans. I 1139-1145 (1989) 및 WO 96/10019]. 그러나 상기 방법들은 이미다졸환의 -CH 를 할로겐화시키는 것과 NaH 등의 강염기를 필요로하기 때문에, 공업적 규모의 반응에 부적합하다. 상기 언급된대로, 편리하고 경제적인 대규모 생산에 적합한, 치환 티오기를 가진 이미다졸 유도체의 제조 방법은 지금까지 알려져 있지 않았다.
본 발명은 이미다졸 유도체의 제조 방법에 관한 것이다.
본 발명자들은 연구를 거듭하여 치환된 티오 이미다졸 유도체, 예컨대 5-아릴티오이미다졸 유도체의 편리하고 경제적인 대규모 생산법을 발전시켰고, 하기 화학식 I 의 이미다졸 유도체를 염기의 존재 하에 화학식 II 의 티오할라이드와 반응시켜, 화학식 III 의 치환된 티오기를 갖는 이미다졸 유도체를 만드는 것에 성공하였다. 이에 본 발명은 완성되었다.
즉 본 발명은 화학식 I 의 화합물을 염기의 존재 하에 화학식 II 의 화합물과 반응시키는 것을 함유하는 화학식 III 의 화합물의 제조 방법을 제공한다.
(여기서, R1및 R3는 독립적으로 수소 또는 유기 잔기이고; R2는 유기 잔기임)
R4-S-Hal
(여기서, R4는 임의 치환된 아릴이고, Hal 은 할로겐임)
(여기서, R1, R2, R3및 R4는 상기와 동일함)
[발명의 실시하기 위한 최량의 양태]
본 발명의 바람직한 구현예는 화학식 I 의 유기 잔기가 임의 치환된 알킬, 임의 치환된 알케닐, 임의 치환된 아릴, 임의 치환된 아릴티오, 임의 치환된 헤테로아릴, 임의 치환된 헤테로아릴알킬, 임의 치환된 아랄킬, 임의 치환된 아실, 임의 치환된 카르바모일, 임의 치환된 알콕시카르보닐, -CH=NOH, -CH=NNH2, -A-X [여기서 A 는 -CH20CH2- 또는 -CH20- 이고, X 는 임의 치환된 아릴 또는 -COR5(여기서 R5는 임의 치환된 알킬, 임의 치환된 알콕시, 임의 치환된 아릴 또는 임의 치환된 아미노임) 임] 인 방법을 포함한다.
본 발명의 더 바람직한 구현예는, (1) R1이 수소 또는 임의 치환된 헤테로아릴알킬이고; R2가 -A-X [여기서 A 는 -CH2OCH2- 또는 -CH2O- 이고, X 는 임의 치환된 아릴 또는 -COR5(여기서 R5는 임의 치환된 알킬, 임의 치환된 알콕시, 임의 치환된 아릴 또는 임의 치환된 아미노임) 임] 이고; R3가 임의 치환된 알킬인 제조 방법이다. 특히, R1이 임의 치환된 피리딜메틸 [특히, (피리딘-4-일)메틸] 인 화합물의 제조 방법이 바람직하다. 특히, R2가 벤질옥시메틸, 아세틸옥시메틸, 벤조일옥시메틸, 메톡시카르보닐옥시메틸, 또는 카르바모일옥시메틸인 화합물의 제조 방법이 바람직하다.
화학식 II 의 바람직한 화합물은 (2) 3,5-디클로로벤젠설페닐 클로라이드이다.
바람직한 염기는 (3) 트리에틸아민 또는 N-메틸모르폴린이다.
본 명세서에 사용되는 용어는 이하에 정의된다.
"유기 잔기" 라는 용어는, 임의 치환된 알킬, 임의 치환된 알케닐, 임의 치환된 아릴, 임의 치환된 아릴티오, 임의 치환된 헤테로아릴, 임의 치환된 헤테로아릴알킬, 임의치환된 아랄킬, 임의 치환된 아실, 임의 치환된 카르바모일, 임의 치환된 알콕시카르보닐, -CH=NOH, -CH=NNH2, -A-X [여기서 A 는 -CH20CH2- 또는 -CH20- 이고, X 는 임의 치환된 아릴 또는 -COR5(여기서 R5는 임의 치환된 알킬, 임의 치환된 알콕시, 임의 치환된 아릴 또는 임의 치환된 아미노임) 임] 등을 지칭한다.
"알킬"이란 용어는 C1 - C20 의 직쇄 또는 측쇄 사슬의 알킬, 예를 들어 메틸, 에틸, n-프로필, i-프로필, n-부틸, i-부틸, t-부틸, n-펜틸, i-펜틸, n-헥실, n-헵틸, n-옥틸, n-노닐, n-데실 등을 의미한다. C1 - C6 의 저급 알킬이 바람직하다.
"알콕시"란 용어의 "알킬" 부분은 상기 정의된 알킬, 예를 들어 메톡시, 에톡시, 프로폭시, t-부톡시 등을 의미한다.
"알케닐"이란 용어는 C2 - C20 의 직쇄 또는 측쇄 알케닐, 예를 들어 비닐, 알릴, 프로페닐, 부테닐, 펜테닐, 헥세닐, 헵테닐 등을 의미한다. C2 - C7 의 저급 알케닐이 바람직하다.
"아릴"이란 용어는 페닐 또는 나프틸을 의미한다. 임의 치환된 아릴의 예는, 예를 들어 3,5-디클로로페닐, 2,4-디플루오로페닐, 3,5-디플루오로페닐, 3,5-디메틸페닐, 3,5-디메톡시페닐, 2,4,6-트리메틸페닐, 3,5-디-t-부틸페닐, 4-메톡시페닐, 4-벤질페닐, 4-히드록시페닐, 3,5-디니트로페닐, 3-니트로페닐, 3,5-디아미노페닐, 3-아미노페닐 등을 포함한다.
"헤테로아릴"이란 용어는 헤테로 원자 (N,O, 또는 S) 를 하나 이상 함유하는 5 ~ 7 원의 헤테로시클릭기, 예를 들어 피리딜(예컨대, 4-피리딜), 피리미디닐(예컨대, 2-피리미디닐), 피리다지닐(예컨대, 3-피리다지닐), 피라지닐(예컨대, 2-피라지닐), 티에닐(예컨대, 2-티에닐), 퀴놀릴(예컨대, 3-퀴놀릴), 이미다졸릴(예컨대, 2-이미다졸릴), 옥사졸릴(예컨대, 2-옥사졸릴), 티아졸릴(예컨대, 5-티아졸릴) 등을 의미한다. 피리딜이 바람직하다.
"헤테로아릴알킬"이란 용어는 상기 정의된 헤테로아릴로 치환된 상기 정의된 알킬, 예를 들어, 피리딜메틸(예컨대, 4-피리딜메틸), 피리딜에틸(예컨대 1- 또는 2-(2-피리딜)에틸), 피리딜프로필(예컨대, 3-(2-피리딜)프로필), 티에닐메틸(예컨대, 2-티에닐메틸), 퀴놀릴메틸(예컨대, 3-퀴놀릴메틸), 이미다졸릴메틸(예컨대, 2-이미다졸릴메틸) 등을 의미한다.
"아랄킬"이란 용어는 상기 정의된 아릴로 치환된 상기 정의된 알킬, 예를 들어 벤질, 페네틸(예컨대, 1-페네틸), 나프틸메틸, 나프틸에틸(예컨대, 2-나프틸에틸) 등을 의미한다.
"아실"이란 용어는 지방족 또는 방향족 아실, 예를 들어 아세틸, 프로피오닐, 피발로일, 벤조일 등을 의미한다.
"임의 치환된 카르바모일"은 하기에 기술되어 있듯이 임의로 치환기가 모노- 또는 디- 치환된 것일 수 있으며, 예를 들어 N-메틸카르바모일, N,N-디메틸카르바모일 등이다.
"알콕시카르보닐"은 예를 들어 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐 등을 지칭한다.
"할로겐"이란 용어는 플루오로, 클로로, 브로모, 및 요오도를 의미한다. 클로로 또는 브로모가 바람직하다.
"임의 치환된 아미노"는 하기에 기술되어 있듯이 임의로 치환기가 모노- 또는 디- 치환된 것일 수 있으며, 예를 들어 메틸아미노, 디메틸아미노 등이다.
상기 정의된 각 기가 치환된 경우, 그 치환기는 예를 들어 알킬(예컨대, 메틸 및 에틸), 할로겐(플루오로, 클로로, 브로모, 및 요오도), 아실(예컨대, 아세틸 및 벤조일), 알케닐(예컨대, 알릴), 시클로알킬(예컨대, 시클로프로필), 아랄킬(예컨대, 벤질), 임의 치환된 아미노(예컨대, 메틸아미노 및 디메틸아미노), 히드록시, 옥소, 알콕시(예컨대, 메톡시 및 에톡시), 시아노, 카르복시, 알콕시카르보닐(예컨대, 메톡시카르보닐), 니트로, 아실옥시(예컨대, 아세틸옥시), 임의 치환된 카르바모일(예컨대, N-메틸카르바모일), 임의 치환된 카르바모일옥시(예컨대, N-에틸카르바모일옥시) 등을 지칭한다. 하나 이상의 치환기(들)은 치환 가능한 임의 위치(들)에 있을 수 있다. 치환기가 반응을 간섭할 경우, 보호기를 반응 전에 투입한 후, 반응 후의 어떤 적당한 단계에서도 제거할 수 있다.
본 발명의 출발 물질인 화학식 I 의 화합물은 공지된 것을 포함하고, 국제 특허 공보 WO 96/10019 및 일본 특허 공개 공보 116242/1994 에 기술된 방법에 따라 제조할 수 있다. 화학식 I 의 화합물은 본 발명에 사용될 수 있는데, 예를 들어 2-벤질옥시메틸-4-이소프로필이미다졸, 2-벤질옥시메틸-4-이소프로필-[1-(4-피리딜메틸)]이미다졸, 2-아세틸옥시메틸-4-이소프로필-[1-(4-피리딜메틸)]-이미다졸, 2-벤조일옥시메틸-4-이소프로필-[1-(4-피리딜메틸)]-이미다졸, 2-메톡시카르보닐옥시메틸-4-이소프로필-[1-(4-피리딜메틸)]-이미다졸, 2-카르바모일옥시메틸-4-이소프로필-[1-(4-피리딜메틸)]-이미다졸 등이다.
화합물 II 는 상업적으로 이용가능하고, 또는 공지된 방법에 따라 제조되는 대응 디설파이드 (R4-S)2(여기서 R4는 임의 치환된 아릴임) 를 염소 기체와 반응시켜 제조한다. 디설파이드는 예를 들어, 비스(3,5-디클로로페닐)디설파이드, 비스(4-클로로페닐)디설파이드, 비스(2-클로로페닐)디설파이드, 비스(4-니트로페닐)디설파이드, 비스(2-니트로페닐)디설파이드, 비스(2,4-디니트로페닐)디설파이드, 비스(4-메톡시페닐)디설파이드, 비스(메틸페닐)디설파이드, 비스(2,4,6-트리메틸페닐)디설파이드, 디페닐디설파이드 등이다. 화합물 II 의 제조에 사용되는 염소 기체의 양은 디설파이드 (R4-S)2의 1 ~ 3 몰당량이다. 반응은 -30 ~ 60 ℃ 에서, 적당한 양의 디설파이드가 용해된 유기 용매(예컨대, 사염화탄소, 클로로포름, 디클로로메탄, 톨루엔)에 염소 기체를 투입하는 것으로 수행된다.
화합물 II 는 예를 들어, 3,5-디클로로벤젠설페닐 클로라이드, 4-클로로벤젠설페닐 클로라이드, 2-클로로벤젠설페닐 클로라이드, 4-니트로벤젠설페닐 클로라이드, 2-니트로벤젠설페닐 클로라이드, 2,4-디니트로벤젠설페닐 클로라이드, 4-메톡시벤젠설페닐 클로라이드, 4-메틸벤젠설페닐 클로라이드, 2,4,6-트리메틸벤젠설페닐 클로라이드 등이다.
화합물 I 과 화합물 II 의 반응에 사용되는 염기는, 예를 들어 트리에틸아민, N-메틸모르폴린, 피리딘, N,N-디메틸아닐린, N,N-디이소프로필-N-에틸아민, 부틸 리튬, 디아자비시클로운데센 등이다. 용매는 예를 들어 아세토니트릴, 톨루엔, 디클로로메탄, 클로로포름, 디메틸포름아미드, 니트로메탄, 벤젠, 테트라히드로푸란 등이다.
본 발명의 반응에서, 염기의 양은 화합물 I 의 양의 0.1 ~ 3 몰당량, 바람직하게는 1 ~ 2 몰당량이고, 화합물 II 의 양은 화합물 I 의 양의 1 ~ 3 몰당량, 바람직하게는 1 ~ 2 몰당량이다. 반응 온도는 -30 ~ 60 ℃, 바람직하게는 0 ~ 10 ℃일 수 있다. 반응 시간은 0.5 ~ 24 시간, 바람직하게는 0.5 ~ 3 시간일 수 있다. 화합물 I 은 일반적으로 교반하면서 화합물 II 에 첨가될 수 있고, 그 반대도 가능하다. 염기는 화합물 I 과 먼저 혼합되거나, 또는 마지막에 첨가된다.
하기의 실시예는 본 발명을 더 설명하기 위한 것으로, 그 영역을 제한하지 않는다.
실시예에 있는 하기 약자의 의미를 다음에 나타내었다.
Me 메틸
Ph 페닐
Bn 벤질
TEA 트리에틸아민
DMF N,N-디메틸포름아미드
참고예 1
3,5-디클로로벤젠설페닐 클로라이드 (2)
비스(3,5-디클로로페닐)디설파이드 15.0 g (42.1 mmol) 을 사염화탄소 (60 ml) 에 용해시킨다. 용액을 사염화탄소 (50 ml) 속의 염소 기체 9.0 g (126.9 mmol) 용액에 -10 ℃ 에서 적가한다. 혼합물을 20 분간 동일 온도에서 숙성시킨 후, 건조시킨 질소 기체를 버블링하여 과량의 염소를 제거한다. 결과의 혼합물을 감압 하에 농축시켜 목적물 (2) 18.6 g (정량적) 을 적색 오일로 수득한다.
1H-NMR (CDCl3-TMS) δppm: 7.32 (t, J=1.8 Hz, 1H), 7.43 (d, J=1.8 Hz, 2H)
참고예 2
3,5-디클로로벤젠설페닐 클로라이드 (2)
비스(3,5-디클로로페닐)디설파이드 30.0 g (84.2 mmol) 을 톨루엔 (90 ml) 에 용해시킨다. 용액에 염소 기체 11.9 g (167.8 mmol) 을 빙냉 하에 1 시간 동안 투입한다. 건조시킨 질소 기체를 동일 온도에서 혼합물에 버블링하여 과량의 염소를 제거하고, 목적물 (2) 의 톨루엔 용액을 수득한다. 수율 99.7 %.
실시예 1
2-벤질옥시메틸-5-(3,5-디클로로페닐티오)-4-이소프로필-1H-이미다졸 (3)
WO 96/10019의 참고예 1에 기술된 2-벤질옥시메틸-4-이소프로필-1H-이미다졸 (1) 550 mg (2.4 mmol) 을 트리에틸아민 360 mg (3.6 mmol) 및 아세토니트릴 4 ml 의 혼합물에 용해시킨다. 상기 용액에 3,5-디클로로벤젠설페닐 클로라이드 (2) 930 mg (4.4 mmol) 을 실온에서 첨가한다. 혼합물을 30 분간 실온에서 교반하고, 물 15 ml 및 톨루엔 15 ml 를 거기에 첨가해 추출한다. 톨루엔 층을 분리하고, 물 10 ml 로 두 번 세척하고, 감압 하에 농축시킨다. 수득한 황색 오일을 디이소프로필 에테르 10 ml 로 결정화하고, 여과하고, 건조시켜 목적물 (3) 800 mg 을 담황색 결정으로 수득한다. 수율 82 %.
1H-NMR (CDCl3-TMS) δppm: 1.22 (d, J=7.2 Hz, 6H), 3.64 (sept, 1H), 4.62 (s, 2H), 4.67 (s, 2H), 6.92 (bs, 2H), 7.07 (bs, 1H), 7.36 (s, 5H), 9.20 (b, 1H).
실시예 2
2-벤질옥시메틸-5-(3,5-디클로로페닐티오)-4-이소프로필-1-(피리딘-4-일)메틸-1H-이미다졸 (5)
2-벤질옥시메틸-4-이소프로필-1-(피리딘-4-일)-1H-이미다졸 (4) 10.0 g (31.1 mmol) 을 톨루엔 (50 ml) 에 용해시킨다. 용액을 3,5-디클로로벤젠설페닐 클로라이드 (2) 8.0 g (37.05 mmol) 의 톨루엔 용액 24.7 g 에 빙냉 하에 30 분간 적가한다. 혼합물에 트리에틸아민 3.5 g (34.6 mmol) 을 빙냉 하에 1시간 동안 적가하고, 동일 온도에서 1.5 시간 동안 혼합물을 교반하다. 혼합물에 물 25 ml 를 첨가하고, 톨루엔 층을 분리한다. 톨루엔 층을 물 25 ml 세척하고, 각 수층을 톨루엔 10 ml 로 역추출한다. 톨루엔 층을 수집고, 감압 하에 농축시키고, 디이소프로필 에테르 50 ml 로 결정화하고, 여과하고, 건조시켜 목적물 (5) 12.6 g 을 담황색 결정으로 수득한다. 수율 81.3 %.
1H-NMR (CDCl3) δppm: 1.30 (d, J=7.2 Hz, 6H), 3.08 ~ 3.22 (m, 1H), 4.52 (s, 2H), 4.62 (s, 2H), 5.16 (s, 2H), 6.65 (d, J=1.8 Hz, 2H), 6.79 (d, J=6.0 Hz, 2H), 7.03 (t, J=1.8 Hz, 1H), 7.18 ~ 7.36 (m, 5H), 8.38 (d, J=6.0 Hz, 2H).
참고예 3
2-아세틸옥시메틸-4-이소프로필-1-(피리딘-4-일)메틸-1H-이미다졸 (7a)
화합물 (4) 20.0 g (62.2 mmol) 을 35 % 염산 수용액 100 ml 에 현탁시킨다. 용액을 85 ℃ 에서 가열하고, 1 시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각시키고, 물 100 ml 및 톨루엔 44 ml 를 거기에 첨가하여 교반한다. 수층을 분리하고, 30 % 수산화나트륨 수용액으로 중화시키고, 에틸 아세테이트 30 ml 를 첨가한 후 교반한다. 수득한 슬러리를 여과하고, 찬 물로 세척하고, 건조시켜 2-히드록시메틸-4-이소프로필-1-(피리딘-4-일)-1H-이미다졸 (6) 11.7 g 을 수득한다. 수율 81.4 %.
1H-NMR (CDCl3) δppm: 1.16 (d, J=7.0 Hz, 6H), 2.68 ~ 2.89 (m, 1H), 4.59 (s, 2H), 5.23 (s, 2H), 6.51 (s, 1H), 7.03 (d, J=6.0 Hz, 2H), 8.55 (d, J=6.0 Hz, 2H).
상기 수득한 히드록시 화합물 (6) 3.49 g (15 mmol), 디클로로메탄 35 ml, 및 트리에틸아민 1.83 g (18 mmol) 의 용액에 아세틸클로라이드 1.32 g (17 mmol) 을 빙냉 하에 적가하고, 혼합물을 1시간 동안 빙냉 하에 교반한다. 거기에 물을 첨가하고, 디클로로메탄 층을 분리하고, 실리카겔에서 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 (전개액 에틸 아세테이트 : 메탄올 = 10 : 1) 목적물 (7a) 3.34 g 을 수득한다. 수율 81.1 %.
1H-NMR (CDCl3) δppm: 1.26 (d, J=7.0 Hz, 6H), 1.85 (s, 3H), 2.88 ~ 3.05 (m, 1H), 5.11 (s, 2H), 5.15 (s, 2H), 6.64 (s, 1H), 6.95 (d, J=6.0 Hz, 2H), 8.59 (d, J=6.0 Hz, 2H).
상기 기재된 것과 동일한 방법으로, 상기 수득한 히드록시 화합물 (6) 1.16 g (5 mmol), 디클로로메탄 12 ml, 트리에틸아민 0.86 g (8.5 mmol) 및 벤조일클로라이드 1.16 g (8.3 mmol) 을 반응시켜 목적물 (7b) 1.65 g 을 수득한다. 수율 93.2 %. (전개액: 에틸 아세테이트)
1H-NMR (CDCl3) δppm: 1.34 (d, J=7.0 Hz, 6H), 2.90 ~ 3.10 (m, 1H), 5.29 (s, 2H), 5.45 (s, 2H), 6.74 (s, 1H), 6.99 (d, J=6.0 Hz, 2H), 7.30 ~ 7.90 (m, 5H), 8.55 (d, J=6.0 Hz, 2H).
상기 기재된 것과 동일한 방법으로, 상기 수득한 히드록시 화합물 (6) 1.16 g (5 mmol), 디클로로메탄 12 ml, 트리에틸아민 0.76 g (7.5 mmol) 및 메틸클로로포르메이트 0.70 g (7.4 mmol) 을 반응시켜 목적물 (7c), 메톡시카르보닐옥시 유도체 0.40 g 을 수득한다. 수율 27.6 %.
1H-NMR (CDCl3) δppm: 1.25 (d, J=7.0 Hz, 6H), 2.80 ~ 3.00 (m, 1H), 3.70 (s, 3H), 5.17 (s, 2H), 5.18 (s, 2H), 6.64 (s, 1H), 6.97 (d, J=6.0 Hz, 2H), 8.59 (d, J=6.0 Hz, 2H).
실시예 3
2-아세틸옥시메틸-5-(3,5-디클로로페닐티오)-4-이소프로필-1-(피리딘-4-일)메틸-1H-이미다졸 (8)
화합물 (2) 0.97 g (4.5 mmol) 의 톨루엔 용액 1.88 g 에 화합물 (7a) 0.87 g (3.2 mmol) 의 아세토니트릴 용액 4 ml 를 빙냉 하에 30 분간 적가한다. 트리에틸아민 0.46 g (4.5 mmol) 및 아세토니트릴 0.5 ml 의 용액을 거기에 15 분간 적가하고, 혼합물을 빙냉 하에 2 시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시키고 에틸 아세테이트로 추출한다. 추출물을 물로 세척하고, 감압 하에 농축시키고, 실리카겔에서 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 (전개액 에틸 아세테이트) 목적물 (8) 1.17 g 을 결정으로 수득한다. 수율 82 %. mp 133 ~ 135 ℃.
1H-NMR (CDCl3-TMS) δppm: 1.31 (d, J=6.0 Hz, 6H), 1.85 (s, 3H), 3.18 ~ 3.30 (m, 1H), 5.18 (s, 2H), 5.19 (s, 2H), 6.69 (d, J=2.0 Hz, 2H), 6.78 (d, J=6.0 Hz, 2H), 7.05 (d, J=2.0 Hz, 1H), 8.45 (d, J=6.0 Hz, 2H).
참고예 4
2-히드록시메틸-5-(3,5-디클로로페닐티오)-4-이소프로필-1-(피리딘-4-일)메틸-1H-이미다졸 (9)
실시예 3 에서 수득한 화합물 (8) 0.35 g (0.77 mmol) 의 에탄올 현탁액 3.5 ml 에 1N 수산화나트륨 수용액 0.82 ml 를 빙냉 하에 첨가한다. 반응 혼합물을 30 분간 교반하고, 감압 하에 농축시켜 에탄올을 제거하고, 에틸 아세테이트로 추출한다. 추출물을 물로 세척하고, 감압 하에 에틸 아세테이트를 제거하여 목적물 (9) 0.31 g 을 수득한다. 수율 96.9 %.
참고예 5
2-카르바모일옥시메틸-4-이소프로필-1-(피리딘-4-일)메틸-1H-이미다졸 (10)
히드록시 화합물 (6) 15.0 g (64.9 mmol) 을 아세토니트릴 150 ml 속에 현탁시킨다. 상기 용액에 에틸 아세테이트 42 ml 속의 무수 염산 5.2 g (142.5 mmol) 을 실온에서 적가한다. 혼합물을 질소 기류 하에 0 ℃ 까지 냉각시키고, 거기에 클로로설포닐 이소시아네이트 22.0 g (155.4 mmol) 을 냉각 하에 약 45 분간 적가한다. 반응 혼합물을 동일 온도에서 1시간 동안 교반하고, 물 13.5 ml 및 35 % 염산 수용액 13.5 ml 를 거기에 첨가한다. 혼합물을 45 ℃ 에서 1시간 동안 교반하고, 실온까지 냉각시키고, 20 % 탄산 나트륨 수용액으로 적가하여 중화시킨다. 혼합물을 정치시키고 분리한다. 유기층을 물로 세척하고, 수층을 에틸 아세테이트로 역추출한다. 유기층을 수집하고, 농축시키고 건조시킨다. 잔여물에 디이소프로필 에테르 80 ml 를 첨가하고, 용액을 1시간 동안 실온에서 교반한다. 수득한 슬러리를 여과하고, 디이소프로필 에테르로 세척하고, 건조시켜 목적물 (10) 14.8 g (수율 83.2 %) 을 수득한다.
1H-NMR (CDCl3-TMS) δppm: 1.25 (d, J=7.0 Hz, 6H), 2.80 ~ 3.00 (m, 1H), 4.95 (bs, 2H), 5.10 (s, 2H), 5.20 (s, 2H), 6.63 (s, 1H), 6.97 (d, J=5.2 Hz, 2H), 8.57 (d, J=5.0 Hz, 2H).
실시예 4
2-카르바모일옥시메틸-5-(3,5-디클로로페닐티오)-4-이소프로필-1-(피리딘-4-일)메틸-1H-이미다졸 (11)
화합물 (10) 250 mg (0.91 mmol) 을 N,N-디메틸포름아미드 4 ml 에 용해시킨다. 용액을 질소 기류 하에 -30 ℃ 까지 냉각시킨다. 용액에 화합물 (2) 77 mg (0.36 mmol) 의 톨루엔 용액 150 mg 및 트리에틸아민 36 mg (0.36 mmol) 의 톨루엔 용액 150 mg 을 서로 번갈아 각각 네 번 첨가하고, 부가적으로 화합물 (2) 77 mg (0.36 mmol) 의 톨루엔 용액 150 mg 을 첨가한다. 반응 혼합물을 -30 ℃ 에서 30 분간 교반하고, 거기에 에틸 아세테이트 및 탄산수소나트륨 수용액을 첨가한다. 목적물 (11) 을 에틸 아세테이트 층으로 추출한다. 희석한 염산 수용액을 거기에 첨가하고, 목적물을 수층에 재용해시킨다. 수용액을 탄산수소나트륨 수용액으로 중화시키고 에틸 아세테이트로 추출한다. 추출물을 무수 황산나트륨에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켜 오일 잔여물을 준비한다. 오일 잔여물을 메탄올 0.9 ml 에 용해시키고 균일 용액으로 만든 후, 물 0.7 ml 를 약 1 ~ 2 분간 실온에서 거기에 적가하여 결정화한다. 현탁액을 30 분간 실온에서 교반하고, 부가적으로 30 분간 빙냉 하에 교반하고, 여과하고, 50 % 메탄올 수용액으로 세척하고, 건조시켜 목적물 (11) 250 mg 을 백색 결정으로 수득했다. 수율 61 %.
mp 88 ℃ (dec).
1H-NMR (CDCl3-TMS) δppm: 1.32 (d, J=6.9 Hz, 6H), 3.17 (sept, 1H), 4.53 (b, 2H), 5.21 (s, 2H), 5.27 (s, 2H), 6.69 (d, J=1.6 Hz, 2H), 6.82 (d, J=5.2 Hz, 2H), 7.06 (t, J=1.6 Hz, 1H) 8.46 (b, 2H).
원소 분석 (C20H20Cl2N4O2Sㆍ0.5H2O)
계산치(%): C, 52.16:H, 4.61: N, 12.17: S, 6.96: Cl, 15.42
실험치(%): C, 52.45:H, 4.72: N, 11.73: S, 7.08: Cl, 14.81
화합물(11) 의 2HCl 염: mp 214 ~ 222 ℃ (dec)
참고예 6
(I) 2,2-디클로로-3-메틸부틸알데히드 (13)
이소발렐알데히드 (12) 192 g (2.23 mol) 및 N,N-디메틸포름아미드 230 ml 의 혼합물에 염소 316 g (4.46 mol) 을 60 ℃ 이하에서 투입한다. 혼합물을 냉각시키고, 물 384 ml 와 혼합하고, 분리한다. 유기 층을 탄산수소나트륨 350 g 으로 세척하고, 각 수층을 톨루엔 115 ml 로 역출한다. 유기 층을 수집하여 목적물 (13) 의 톨루엔 용액 440 g 을 수득한다(수율 75 %).
1H-NMR (CDCl3-TMS) δppm: 1.15 (d, J=6.6 Hz, 6H), 2.56 (sept, J=6.6 Hz, 1H), 9.24 (s, 1H).
(II) 1,4-디벤질옥시-2-부텐 (15)
48 % 수산화나트륨 127.8 g 에 테트라-n-부틸암모늄브로마이드 3.3 g (10 mmol) 을 첨가하고, 혼합물을 60 ℃ 까지 가열한다. 혼합물에 2-부텐-1,4-디올 (14) 30.0 g (340 mmol) 을 첨가하고, 거기에 염화벤질 94.8 g (743 mmol) 을 80 ±15 ℃ 에서 적가한다. 혼합물을 동일 온도에서 2 시간 동안 반응시킨다. 반응 혼합물을 냉각시키고, 물 90 ml 를 첨가한 후 분리한다. 유기 층에 황산 산성의 식염수를 첨가한다. 혼합물을 탄산수소나트륨으로 중화시키고, 분리하고, 에틸 아세테이트와 혼합하고, 감압 하에 농축시켜 목적물 (15) 의 오일 잔여물 104.5 g (정량적) 을 수득한다.
1H-NMR (CDCl3-TMS) δppm: 4.05 (d, J=3.8 Hz, 2H), 4.48 (s, 2H), 5.78 (m, 2H), 7.31 (m, 10H).
벤질옥시아세트알데히드 (16)
상기 수득한 1,4-디벤질옥시-2-부텐 (15) 의 오일상 물질 104.5 g (340 mmol) 을 메탄올 1458 ml 에 용해시킨다. 용액을 질소 기류 하에 -60 ℃ 까지 냉각시킨다. 거기에 오존을 약 -60 ℃ 에서 출발 물질이 소실될 때까지 투입한 후, 질소 기체를 버블링하면서 과량의 오존을 제거한다. 용액에 트리페닐포스핀 107.2 g (409 mmol) 의 에틸 아세테이트 용액 550 ml 를 약 -60 ℃ 에서 적가하여, 반응 중간체를 환원시킨다. 반응 혼합물을 실온까지 가온하고, 감압 하에 농축시켜 인산 화합물 및 목적물 (16) 의 오일 혼합물 321.6 g (정량적) 을 수득한다.
(III) 2-벤질옥시메틸-4-이소프로필-1H-이미다졸 (17)
(II) 에서 수득한 벤질옥시아세트알데히드 (16) 의 오일 잔여물 268 g (대략 0.57 mol) 및 (I) 에서 수득한 2,2-디클로로-3-메틸부틸알데히드 (13) 의 추출물 183 g (대략 0.70 mol) 을 아세토니트릴 276 ml 와 혼합한다. 25 % 암모니아수 692 g (10.2 mol) 을 거기에 첨가한다. 혼합물을 약 45 ℃ 에서 8 시간 동안 반응시키고, 톨루엔 213 ml 로 추출하고, 분리하여 목적물 (17) 의 추출물 725 g (수율 70 %) 을 수득한다. 화합물 (17) 은 헥산으로 결정화될 수 있다.
1H-NMR (CDCl3-TMS) δppm: 1.23 (d, J=6.8 Hz, 6H), 2.88 (sept, J=6.8 Hz, 1H), 4.51 (s, 2H), 4.58 (s, 2H), 6.65 (d, J=1.0 Hz, 1H), 7.1 ~ 7.4 (m, 5H).
(IV) 4-클로로메틸피리딘 염산염 (19)
4-히드록시메틸피리딘 (18) 54.5 g (0.50 mol) 을 아세토니트릴 202 ml 에 용해시킨다. 용액을 염화 티오닐 65.3 g (0.55 mol) 및 아세토니트릴 109 ml 의 혼합물에 50 ℃ 이하에서 적가한다. 혼합물을 동일 온도에서 1시간 동안 반응시킨 후, 실온까지 냉각시켜서 목적물 (19) 의 슬러리 (정량적) 를 수득한다.
1H-NMR (DMSO-TMS) δppm: 5.09 (s, 2H), 8.09 (d, J=6.6 Hz, 2H), 8.94 (d, J=6.6 Hz, 2H).
(V) 2-벤질옥시메틸-4-이소프로필-1-(피리딘-4-일)메틸-1H-이미다졸ㆍ이질산염 (20)
(III) 에서 수득한 2-벤질옥시메틸-4-이소프로필-1H-이미다졸 (17) 의 추출물 725 g (대략 0.40 mol) 을 황산 수용액으로 중화시키고, (IV) 에서 수득한 4-클로로메틸피리딘 염산염 (19) (대략 0.50 mol) 의 슬러리 및 물과 혼합한 후, 수산화 나트륨 수용액으로 알칼리화한다. 혼합물을 분리하고, 수층을 톨루엔 65 ml 로 역출하고, 유기 층을 수집한다. 유기 층을 약 830 ml 까지 농축시키고, 수산화 나트륨 62.6 g 과 혼합하고, 약 40 ℃ 에서 5 시간 동안 반응시킨다. 반응 혼합물을 물 226 ml 와 혼합하고 분리한다. 수층을 톨루엔 65 ml 로 역추출하고, 유기 층을 수집한다. 유기 층을 20 % 황산 수용액 348 g 과 혼합하고, 목적물을 수층에 추출시켜 분리한다. 유기 층을 물 65 ml 로 역출하고, 수층을 수집한다. 수층을 20 % 수산화 나트륨 수용액 282 g 과 혼합하고, 에틸 아세테이트 130 ml 로 추출한다. 유기 층을 10 % 식염수로 세척하고, 각 수층을 에틸 아세테이트 65 ml 로 역추출한다. 유기 층을 수집하고, 농축시키고, 건조시킨다. 잔여물을 에틸 아세테이트 523 ml 및 메탄올 131 ml 와 혼합하고, 진한 황산 82.9 g (0.89 mol) 으로 결정화하고, 여과하고, 건조시켜 목적물 (20) 161.3 g 을 담황색 결정으로 수득한다. 수율 90 %. mp 155 ℃ (dec).
목적물 (20) 의 유리체(free compound)는 디이소프로필 에테르로 결정화할 수 있다.
1H-NMR (CD3OD-TMS) δppm: 1.34 (d, J=7.0 Hz, 6H), 3.08 (sept, J=7.0 Hz, 1H), 4.86 (s, 2H), 4.89 (s, 2H), 5.78 (s, 2H), 7.16 (m, 2H), 7.28 (m, 2H), 7.49 (d, J=1.0 Hz, 1H), 7.74 (d, J=6.8 Hz, 2H), 8.67 (d, J=6.8 Hz, 1H).
2-벤질옥시메틸-5-(3,5-디클로로페닐티오)-4-이소프로필-1-(피리딘-4-일)메틸-1H-이미다졸 (5)
2-벤질옥시메틸-4-이소프로필-1-(피리딘-4-일)메틸-1H-이미다졸ㆍ이질산염 (20) 13.9 g (31 mmol) 을 톨루엔 50 ml 및 물 12 ml 에 현탁시킨다. 용액을 30 % 수산화 나트륨 수용액으로 중화시킨다. 톨루엔 층을 물 40 ml 로 세척하고, 농축시키고, 건조시킨다. 잔여물을 톨루엔 50 ml 에 용해시킨다. 용액을 3,5-디클로로벤젠설페닐 클로라이드 (2) 7.9 g (37 mmol) 의 톨루엔 용액 24.7 g 에 빙냉 하에 30 분간 적가한다. 혼합물에 트리에틸아민 3.5 g (34 mmol) 을 빙냉 하에 1 시간 동안 적가한다. 혼합물을 동일 온도에서 2.5 시간 동안 교반하고, 물 25 ml 와 혼합한다. 톨루엔 층을 분리하고, 물 25 ml 로 세척하고, 수층을 톨루엔 10 ml 로 역추출한다. 톨루엔 층을 수집하고 감압 하에 농축시켜서 오일상 물질을 수득한다. 잔여물에 디이소프로필 에테르 50 ml 를 천천히 가해 결정화하고, 여과하고, 건조시켜 목적물 (5) 13.0 g 을 담황색 결정으로 수득한다. 수율 84 %.
1H-NMR (CDCl3) δppm: 1.30 (d, J=7.2 Hz, 6H), 3.08 ~ 3.22 (m, 1H), 4.52 (s, 2H), 4.62 (s, 2H), 5.16 (s, 2H), 6.65 (d, J=1.8 Hz, 2H), 6.79 (d, J=6.0 Hz, 2H), 7.03 (t, J=1.8 Hz, 1H), 7.18 ~ 7.36 (m, 5H), 8.38 (d, J=6.0 Hz, 2H).
2-히드록시메틸-5-(3,5-디클로로페닐티오)-4-이소프로필-1-(피리딘-4-일)메틸-1H-이미다졸 (9)
화합물 (5) 에 진한 염산 수용액 50 ml 를 첨가한다. 혼합물을 90 ℃ 에서 2 시간 동안 가열한 후, 냉각시킨다. 혼합물에 물 50 ml 및 톨루엔 20 ml 를 첨가한다. 수층을 분리하고 30 % 수산화 나트륨 수용액을 적가하여 중화시킨다. 화합물 (9) 를 에틸 아세테이트 50 ml 로 추출하고, 에틸 아세테이트 층을 물 30 ml 로 세척한다. 각 수층을 에틸 아세테이트 20 ml 로 추출한다. 에틸 아세테이트 층을 수집하고, 감압 하에 농축시켜 오일 잔여물을 수득한다. 오일 잔여물에 디이소프로필 에테르 50 ml 를 천천히 첨가하여 결정화한다. 수득한 슬러리를 실온에서 30 분간 교반하고, 여과하고, 디이소프로필 에테르 30 ml 로 세척하고, 건조시켜 화합물 (9) 10.4 g 을 백색 결정으로 수득한다.
화학물 (20) 으로부터의 수율: 82 %
2-카르바모일옥시메틸-5-(3,5-디클로로페닐티오)-4-이소프로필-1-(피리딘-4-일)메틸-1H-이미다졸 (11)
히드록시 화합물 (9) 2.00 g (4.9 mmol) 을 에틸 아세테이트 20 ml 속에 현탁시키고, 용액을 질소 기류 하에 -30 ℃ 까지 냉각시킨다. 용액에 클로로설포닐 이소시아네이트 1.66 g (11.4 mmol) 을 질소 기류 하에 -30 ℃ 에서 30 분간 적가하고, 혼합물을 동일 온도에서 1시간 동안 교반한다. 혼합물에 물 2 ml 를 적가하고, 혼합물을 0 ℃ 까지 데운다. 혼합물에 35 % 염산 수용액 2 ml 및 메탄올 4 ml 를 첨가하고, 용액을 40 ℃ 에서 1 시간 동안 교반한다. 혼합물을 실온까지 냉각시키고, 20 % 탄산수소나트륨을 적가하여 중화시킨다. 유기 층을 분리하고, 물로 세척하고, 농축시키고, 건조시킨다. 잔여물에 메탄올 6 ml 를 첨가하고, 그 후 물 6 ml 를 실온에서 첨가하여 결정을 수득한다. 수득한 슬러리를 여과하고, 50 % 수성 메탄올 6 ml 로 세척하고, 건조시켜 화합물 (11) 2.06 g (수율 93.2 %) 을 수득한다.
1H-NMR (CDCl3-TMS) δppm: 1.32 (d, J=6.9 Hz, 6H), 3.17 (sept, 1H), 4.53 (b, 2H), 5.21 (s, 2H), 5.27 (s, 2H), 6.69 (d, J=1.6 Hz, 2H), 6.82 (d, J=5.2 Hz, 2H), 7.06 (t, J=1.6 Hz, 1H), 8.46 (b, 2H).
원소 분석 (C20H20Cl2N4O2Sㆍ0.5H2O)
계산치(%): C, 52.16:H, 4.61: N, 12.17: S, 6.96: Cl, 15.42
실험치(%): C, 52.45:H, 4.72: N, 11.73: S, 7.08: Cl, 14.81
화합물(11) 의 2HCl 염: mp 214 ~ 222 ℃ (dec)
실시예 5 ~ 6
하기에 기술된 화합물은 상기 실시예와 동일한 방법으로 제조하여 반응 조건을 설정하였다.
실시예 번호 화학물 2몰당량 TEA 몰당량 용매 반응 온도(℃) 반응 시간(시간) 수율(%)
1 1.8 1.5 CH3CN 실온 0.5 82
1 1.8 1.5 톨루엔 50 ~ 55 2.5 82
2 1.2 1.1 톨루엔 0 ~ 5 2.5 81
3 1.4 1.4 CH3CN 0 ~ 5 2.0 82
4 2.0 1.6 DMF 30 0.5 61
5 1.4 1.2 CH3CN 0 ~ 5 2.0 85
6 1.4 1.2 CH3CN 0 ~ 5 1.0 83
본 발명은 대규모의 편리하고 경제적인 생산에 적용할 수 있는, 항바이러스제 및 항HIV제로서 유용한 이미다졸 유도체 III 의 제조 방법을 제공한다.

Claims (6)

  1. 화학식 I 의 화합물을 염기의 존재 하에 화학식 II 의 화합물과 반응시키는 것을 함유하는 화학식 III 의 화합물의 제조 방법.
    [화학식 I]
    (여기서, R1및 R3는 독립적으로 수소 또는 유기 잔기이고, R2는 유기 잔기임)
    [화학식 II]
    R4-S-Hal
    (여기서, R4는 임의 치환된 아릴이고, Hal 은 할로겐임)
    [화학식 III]
    (여기서, R1, R2, R3및 R4는 상기와 동일함)
  2. 제 1 항에 있어서, 유기 잔기가 임의 치환된 알킬, 임의 치환된 알케닐, 임의 치환된 아릴, 임의 치환된 아릴티오, 임의 치환된 헤테로아릴, 임의 치환된 헤테로아릴알킬, 임의 치환된 아랄킬, 임의 치환된 아실, 임의 치환된 카르바모일, 임의 치환된 알콕시카르보닐, -CH=NOH, -CH=NNH2, -A-X [여기서 A 는 -CH20CH2- 또는 -CH20- 이고, X 는 임의 치환된 아릴 또는 -COR5(여기서 R5는 임의 치환된 알킬, 임의 치환된 알콕시, 임의 치환된 아릴 또는 임의 치환된 아미노임) 임] 인 방법.
  3. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, R1이 수소 또는 임의 치환된 헤테로아릴알킬이고; R2가 -A-X [여기서 A 는 -CH2OCH2- 또는 -CH2O- 이고, X 는 임의 치환된 아릴 또는 -COR5(여기서 R5는 임의 치환된 알킬, 임의 치환된 알콕시, 임의 치환된 아릴 또는 임의 치환된 아미노임) 임 ] 이고; R3가 임의 치환된 알킬인 방법.
  4. 제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에 있어서, R1이 임의 치환된 피리딜메틸인 방법.
  5. 제 1 항 내지 제 4 항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 II 의 화합물이 3,5-디클로로벤젠설페닐 클로라이드인 방법.
  6. 제 1 항 내지 제 5 항 중 어느 한 항에 있어서, 염기가 트리에틸아민 또는 N-메틸모르폴린인 방법.
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* Cited by examiner, † Cited by third party
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WO2001012594A1 (fr) * 1999-08-12 2001-02-22 Nippon Finechemical Co., Ltd. Procede de preparation de chlorures de sulfenyle aromatiques et autres
WO2005016912A1 (en) * 2003-08-19 2005-02-24 Pfizer Inc. An efficient microbial preparation of capravirine metabolites m4 and m5
CN106188046B (zh) * 2016-07-07 2018-09-28 安徽理工大学 一种碘促进的3-芳硫基咪唑并[1,5-a]N-杂环化合物的合成方法

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2606720B2 (ja) * 1987-03-13 1997-05-07 石原産業株式会社 イミダゾール系化合物及びそれらを含有する有害生物防除剤
DE3872949D1 (de) * 1987-06-05 1992-08-27 Basf Ag Verfahren zur herstellung von 4-nitro-5-imidazolylethern und -thioethern.
US5223525A (en) * 1989-05-05 1993-06-29 Rhone-Poulenc Ag Company Pesticidal 1-arylimidazoles
JPH0389343A (ja) * 1989-09-01 1991-04-15 Konica Corp 熱現像カラー感光材料
TW235963B (ko) * 1992-01-16 1994-12-11 Shionogi & Co
CA2200316C (en) * 1994-09-26 2004-09-21 Hirohiko Sugimoto Imidazole derivative

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