KR20000064444A - 성장호르몬의유리를촉진하는2-알킬트립토판함유-올리고펩티드화합물 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 하기 [화학식 1]을 갖는 펩티드 화합물 및 이의 약제학적으로 허용 가능한 유기 또는 무기 부가염에 관한 것으로
[화학식 1]
A-D-X-D-Mrp-B
여기에서, A는 수소, 2-아미노아소부티릴, 또는 4-아미노부티릴 이고; D는 덱스트로-이성체를 가리키고; X는 Mrp 또는 보호기로 보호된 세린(Y)이며, Mrp는 2-알킬트립토판, Y는 벤질, p-클로로벤질, 4-베톡시벤질, 2,4,6-트리메톡시벤질, 또는 t-부틸이고; B는 NR2R3또는 OR4로서 여기에서 R2및 R3는 서로 동일하거나 다른 기로서 수소 또는 C1~C3의 알킬기이고 R4는 수소 또는 C1~C3알킬 C-Lys-NH2기(C는 페닐 또는 2-알킬트립토판을 의미함)이다. 본 발명의 화합물은 성장 호르몬의 유리를 촉진하며 경구 투여에 의해 활성을 가진다.
Description
성장 호르몬의 유리를 유도하는 화합물을 포유동물에 투여하여 포유 동물내의 성장호르몬의 농도가 증가하는 경우, 투여 후 증가된 성장호르몬의 농도가 충분히 높다면 이로 인해 성장이 가속화되고 근육양이 증가하며 모유 생산이 증가될 수 있다. 더욱이, 포유동물에 있어서 예컨대 성장호르몬 유리 호르몬(GHRH)과 같은 공지의 성장호르몬 유리물질을 투여하면 성장호르몬의 농도가 증가한다는 것이 알려져 있다.
포유 동물내 성장호르몬의 농도를 증가시키는 또 다른 방법으로는 성장호르몬 유리 펩티드에 의하는 방법도 있는데, 이들중 일부가 예컨대 미국특허 4,223,019호, 4,223,020호, 4,223,021호, 4,224,316호, 4,226,857호, 4,228,155호, 4,228,156호, 4,228,157호, 4,228,158호, 4,410,512호, 4,410,513호, 4,411,890호, 및 4,839,344호에 기재되어 있다.
따라서 현재는, 성장호르몬의 유리를 촉진시킬 수 있는 좀 더 간단한 단쇄-올리고펩티드로서 제조가 용이하고 편리할 뿐 아니라 정제 및 제형화가 용이하고 경구투여시 활성을 가진 올리고펩티드가 요망된다.
본 발명은, 소마토트로프로부터 성장 호르몬 (Groth Hormon, GH)의 유리를 촉진하는 작용을 하고 펩티드 사슬내에 D-2-알킬트립토판 아미노산을 함유하며 경구 투여에 의해 활성을 갖는 올리고펩티드 화합물에 관한 것이다.
발명의 개요
본 발명에서는 매우 놀랍게도 펩티드 사슬내에 하나 이상의 D-2-알킬트립토판 잔기를 가지고 있고 소마토트로프로부터 성장호르몬을 유리시키는 활성이 있는 단쇄의 올리고 펩티드를 발견하였다.
본 발명의 올리고펩티드는 또한 효능이 매우 뛰어나고 경구 투여 활성/경구효능의 비율이 양호하다는 예기치못한 특성도 가지는데, 이러한 특성은 최단쇄인 트리펩티드에서도 보인다.
본 발명의 올리고펩티드는 하기 [화학식 1]을 가진다.
여기서,
A는 수소, 2-아미노이소부티릴, 또는 4-아미노부티릴이고; D는 덱스트로-이성체를 가리키고; X는 Mrp 또는 Ser(Y)이며, Mrp는 하기 구조식의 알킬트립토판
여기서, R은 수소, CHO, SO2CH3, 메시틸렌-2-술포닐, PO3(CH3)2, PO3H2이고 R1은 C1~C3의 알킬기이고, 상기 Ser(Y)에서 Y는 벤질, p-클로로벤질, 4-메톡시벤질, 2,4,6-트리메톡시벤질, 또는 t-부틸기일 수 있고; B는 NR2R3또는 OR4로, 여기서 R2및 R3는 서로 동일하거나 또는 상이한 기로서 수소 또는 C1~C3알킬기이고 R4는 수소 또는 C1~C3알킬 C-Lys-NH2이며 C는 Phe 또는 Mrp 이다.
발명의 상세한 설명
본 발명은, 동물에서 성장호르몬의 유리를 촉진시켜 혈중 성장호르몬의 농도를 증가시키는 서로 다른 단쇄의 올리고펩티드는 모두 그 펩티드 사슬내에 2-알킬트립토판의 D-이성체 (D-2-Me-Trp 또는 D-Mrp)를 포함한다는 사실의 발견에 근거한다.
본 발명의 올리고펩티드는 하기 [화학식 1]로 정의되며, 하기 펩티드 및 이의 약제학적으로 허용가능한 유기 및 무기 부가염을 포함한다.
[화학식 1]
A-D-X-D-Mrp-B
여기서,
A는 수소, 2-아미노이소부티릴, 또는 4-아미노부티릴 이고; D는 덱스트로-이성체를 가리키고; X는 Mrp 또는 Ser(Y)이며, Mrp는 하기의 구조식의 알킬트립토판,
여기서, R은 수소, CHO, SO2CH3, 메시틸렌-2-술포닐, PO3(CH3)2, PO3H2이고 R1은 C1~C3의 알킬기이며, 상기 Ser(Y)에서 Y는 벤질, p-클로로벤질, 4-메톡시벤질, 2,4,6-트리메톡시벤질, 또는 t-부틸기일 수 있고; B는 NR2R3또는 OR4로, 여기서 R2및 R3는 서로 동일하거나 또는 상이한 기로서 수소 또는 C1~C3알킬기이고 R4는 수소 또는 C1~C3알킬 C-Lys-NH2이며 C는 Phe 또는 Mrp 이다.
여기에서 사용하는 아미노산 잔기를 표시하는 약어는 펩티드 표준 명명법에 따른다.:
Lys = L-리신;
Aib = 2-아미노이소부티릴;
GAB = 4-아미노부티릴;
Mrp = 2-알킬트립토판;
Bzl = 벤질;
p-Cl-Bzl = p-클로로벤질;
Mob = 4-메톡시벤질;
Tmob = 2,4,6-트리메톡시벤질;
tbu = t-부틸;
For = 포밀;
Mts = 메시틸렌-2-설포닐
본 발명에 따르면, 알킬은 C1~C3로 구성된 저급알킬을 의미한다. 저급알킬의 예로는 메틸, 에틸, 프로필, 및 이소프로필이 있는데 이 중 메틸기가 가장 바람직하다.
아미노산을 뜻하는 알파벳 세글자로 된 약자의 앞에 기재되는 모든 "D"는, 아미노산 잔기가 D-입체구조임을 의미한다. 알파벳 세글자로만 아미노산을 일컫는 경우는 아미노산 잔기가 L-입체구조임을 의미하는 것이다.
본 발명의 성장호르몬-유리 화합물로서 바람직한 화합물로는 다음과 같은 화합물 및 이들의 약제학적으로 허용가능한 유기산 및 무기산을 예로 들 수 있다.
(a) GAB-D-Mrp-D-Mrp-Phe-Lys-NH2;
(b) GAB-D-Mrp-D-Mrp-Lys-NH2;
(c) Aib-D-Mrp-D-Mrp-NH2;
(d) Aib-D-Mrp-Mrp-NH2;
(e) Aib-D-Ser(Bzl)-D-Mrp-NH2; 여기에서, Mrp는 2-메틸트립토판이고 GAB와 Aib는 앞에서 정의한 바와 같다.
본 발명의 화합물들은 경구 투여하는 것이 바람직하나 비강내 투여 또는 비경구여 투여할 수도 있고 생분해성 마이크로캡슐, 마이크로스피어, 피하 이식제등의 방출 제어 시스템으로 투여할 수도 있다.
본 발명에 따른 올리고펩티드는 펩티드 화학분야에서의 일반적인 방법인 고상법 및 용액법으로 합성할 수도 있고 당업계에 공지된 고전적인 방법으로 합성할 수도 있다. 고상 합성법은 펩티드의 C-말단으로부터 출발한다. 예컨대 보호기로 보호된 알파-아미노산을 클로로메틸 레진, 히드록시메틸 레진, 벤즈히드릴아민 레진 (BHA), 또는 파라-메틸벤즈히드릴아민 레진(p-Me-BHA)에 부착시키는 방법으로 적절한 출발 물질을 얻을 수 있다. 예컨대, 클로로메틸 레진은 캘리포니아 리치몬드에 있는 바이오래드 레보러토리즈에 의해 바이오비즈(BIOBEARDS)라는 상품으로 판매된다. 히드록시메틸 레진의 제조법은 보단스키등의 Chem.Ind. (런던) 38, 15997, (1966)에 기재되어 있다. BHA 레진은 피에타와 마샬의 Chem. Comm., 650 (1970)에 기재되어 있고 캘리포니아 벨몬트에 있는 페닌슐라 레보러토리즈사를 통해 입수 가능하다.
출발단계인 부착 단계가 끝난 후, 실온에서 유기 용매에 용해시킨 트리플루오로아세트산 (TFA) 또는 염산 (HCl)과 같은 또 다른 산 시약으로 아미노산-보호기를 제거할 수 있다. 알파-아미노산-보호기를 제거한 후, 보호기로 보호된 잔류 아미노산이 목적하는 순서에 따라 차례로 짝을 짓는다. 보호기로 보호된 각각의 아미노산은 예컨대 메틸렌 클로라이드 (CH2Cl2), 디메틸포름아미드 (DMF), 또는 이들의 혼합물로 된 유기용매에 용해된, 디시클로헥실카르보디이미드 (DCC) 또는 디이소프로필카르보디이미드 (DIC)와 같은 카르복실 활성화기를 적절히 이용하면, 약 3배 정도 반응성이 높아지는 것이 일반적이다. 목적하는 아미노산 서열이 완성된 후, 불화수소 (HF)등의 시약으로 처리해 지지물 역할을 했던 레진으로부터 목적물로 하는 펩티드를 절단시킬 수 있다. 이때 불화수소는 레진으로부터 펩티드를 절단할 뿐 아니라 측쇄에 붙어있는 일반적인 아미노산 보호기도 절단한다. 클로로메틸 레진 또는 히드록시메틸 레진을 사용하는 경우, 불화수소로 처리하면 유리형의 산 펩티드가 생성된다. BHA 또는 p-Me-BHA 레진을 사용하는 경우는 불화수소로 처리하면 유리형의 아미드 펩티드가 바로 형성한다.
위에서 설명한 고상법은 당업계에 공지되어 있고 아테르톤과 세파드의 '고상펩티드 합성법(Solid Phase Peptide Synthesis)'(IRL출판사, 옥스퍼드, 1989)에 기재되어 있다.
본 발명의 펩티드 부분을 합성할 때 이용될 수 있는 용액법의 예는, 보단스키등의 '펩티드 합성(Peptide Synthesis)' 제 2판 (John Wiley & Sons, 뉴욕, 뉴욕주, 1976)과 존의 '펩티드의 화학 합성(The Chemical Synthesis of Peptides' (클라렌돈 출판사, 옥스퍼드, 1994)에 상세히 기재되어 있다.
본 발명의 화합물은 동물 및 인간에게 유효량으로 투여될 수 있다. 유효 투여량은 당업계 전문가가 용이하게 결정할 수 있으며 투여되는 대상의 종류, 연령, 성별, 및 체중에 따라 변동될 수 있다. 예를 들어, 본 발명의 화합물을 인간에게 정맥 투여하는 경우의 바람직한 투여량은 체중 1kg당 펩티드 총량으로서 약 0.1㎍ 내지 10㎍ 이다. 경구 투여로 하는 경우에는 일반적으로 더 많은 투여량이 필요하다. 예를 들어, 인간에게 경구 투여하는 경우 투여량은 보통 체중 1kg당 폴리펩티드 약 30㎍ 내지 약 1000㎍ 이다. 정확한 투여 용량은 전술한 사항을 토대로 하여 경험적으로 용이하게 결정될 수 있다.
본 발명은, 상기 기재한 올리고펩티드 화합물의 유기 및 무기 부가염과 이 들의 혼합물을 주성분으로 포함하고 경우에 따라 여기에 임의적으로 약물 담체, 희석제, 매트릭스 또는 약물 서방형 코팅등을 더 포함하여 이루어지는 조성물도 포함한다. 피하 이식에 적합한 생분해성 매트릭스를 포함하는 서방형의 약제학적 제형은 특히 흥미롭다. 이러한 매트릭스의 예는 WO9222600과 WO9512629에 기재되어 있다.
생물학적 활성
데겐기등의 '라이프 사이언스 54 (Life Science 54, 1321, (1994))에 기재된 바에 따라 300㎍/Kg 또는 용량-반응 연구의 결과에 따라 용량을 달리하여 피하 주사된 10일된 랫트를 이용하여 본 발명의 화합물의 생체내 활성을 결정하였다. 그 결과가 하기 표에 기재되어 있다. 성장호르몬의 유리량은 투여한 다음 15분 후에 측정하였다.
| 시험 펩티드 | 피하 투여량 (㎍/Kg) | 성장 호르몬 유리량 (ng/ml) |
| 1 | 300 | 155.4±19.7 |
| 2 | 300 | 165.4±18.5 |
| 3 | 300 | 174.2±25.9 |
| 4 | 300 | 64.2±12.6 |
| 5 | 1200 | 59.4±12.3 |
| 대조군 | - | 7-23 |
하기 실시예로 본 발명을 더욱 상세히 설명하기로 한다.
실시예 1
아미노산 보호기로서 플루오레닐메톡시카르보닐 (Fmoc)를 이용하는 '고상 펩티드 합성법' (Solid Phase Peptide Synthesis, E.Atherton & R.C.Sheppard, IRL 출판사, 옥스퍼드 대학, 1984)을 따라 하기 구조를 갖는 펩티드를 제조하였다.
GAB-D-2-Mrp-D-2-Mrp-Phe-Lys-NH2
여기에서, Mrp는 2-메틸트립토판이다. 상기 펩티드의 분자량은 779.9, 실험치 778.4, 순도 (HPLC) 98.0%.
실시예 2
실시예 1에서와 유사하게 하기 구조를 갖는 펩티드를 제조하였다.
GAB-D-2-M게-D-2-Mrp-Lys-NH2
여기에서, Mrp는 2-메틸트립토판이다. 상기 펩티드의 분자량은 830.8, 실험치 831.3, 순도 (HPLC) 98.0%.
실시예 3
실시예 1에서와 유사하게 하기 구조를 갖는 펩티드를 제조하였다.
Aib-D-2-Mrp-D-2-Mrp-NH2
여기에서, Mrp는 2-메틸트립토판이다. 상기 펩티드의 분자량은 502.6, 실험치는 503.3, 순도 (HPLC) 99.0%.
실시예 4
실시예 1에서와 유사하게 하기 구조를 갖는 펩티드를 제조하였다.
Aib-D-2-Mrp-2-Mrp-NH2
여기에서, Mrp는 2-메틸트립토판이다. 상기 펩티드의 분자량은 502.6, 실험치 503.3, 순도 (HPLC) 99.0%.
실시예 5
실시예 1에서와 유사하게 하기 구조를 갖는 펩티드를 제조하였다.
Aib-D-Ser(Bzl)-D-Mrp-NH2
여기에서, Mrp는 2-메틸트립토판이다. 상기 펩티드의 분자량은 479.6, 실험치 480.5, 순도 (HPLC) 99.0%.
Claims (16)
- 하기 [화학식 1]을 가지는 펩티드 화합물 및 이들의 약제학적으로 허용가능한 유기 및 무기 부가염.[화학식 1]A-D-X-D-Mrp-B여기서,A는 수소, 2-아미노이소부티릴, 또는 4-아미노부티릴 이고; D는 덱스트로-이성체를 가리키고; X는 Mrp 또는 보호기로 보호된 Ser(Y)이며, Mrp는 하기 구조식을 갖는 2-알킬트립토판,여기서, R은 수소, CHO, SO2CH3, 메시틸렌-2-술포닐, PO3(CH3)2, PO3H2이고 R1은 C1~C6의 알킬기이며, 상기 Ser(Y)의 Y는 벤질, p-클로로벤질, 4-메톡시벤질, 2,4,6-트리메톡시벤질, 또는 t-부틸기이고; B는 NR2R3또는 OR4로, 여기서 R2및 R3는 서로 동일하거나 또는 상이한 기로서 수소, 또는 C1~C3알킬기이고 R4는 수소 또는 C1~C3알킬 C-Lys-NH2이며 C는 Phe 또는 Mrp 임.
- 제 1항에 있어서, Mrp는 2-메틸트립토판, 2-에틸트립토판, 2-프로필트립토판, 및 2-이소프로필트립토판 중에서 선택되는 것을 특징으로 하는 펩티드.
- 제 1항에 있어서, Mrp가 2-메틸트립토판인 것을 특징으로 하는 펩티드.
- 제 1항에 있어서, A가 2-아미노이소부티릴 또는 4-아미노부티릴인 펩티드인 것을 특징으로 하는 펩티드.
- 제 1항에 있어서, B가 C-Lys-NH2(C는 앞서 정의한 바와 같음)인 것을 특징으로 하는 펩티드.
- ` 제 1항에 있어서, GAB-D-Mrp-D-Mrp-Phe-Lys-NH2로 이루어진 것을 특징으로 하는 펩티드.
- 제 1항에 있어서, GAB-D-Mrp-D-Mrp-Mrp-Lys-NH2로 이루어진 것을 특징으로 하는 펩티드.
- 제 1항에 있어서, Aib-D-Mrp-D-Mrp-NH2로 이루어진 것을 특징으로 하는 펩티드.
- 제 1항에 있어서, Aib-D-Mrp-Mrp-NH2로 이루어진 것을 특징으로 하는 펩티드.
- 제 1항에 있어서, Aib-D-Ser(Bzl)-D-Mrp-NH2로 이루어진 것을 특징으로 하는 펩티드.
- 제 6항 내지 제 10항중 어느 한 항에 있어서, Mrp가 2-메틸트립토판인 것을 특징으로 하는 펩티드.
- 동물의 성장호르몬의 유리를 촉진시키는데 유용한 약품을 제조하기 위해 제 1항 내지 제 11항중 어느 한 항의 펩티드를 사용하는 방법.
- 제 12항에 있어서, 상기 약품이 인간에게 유용한 의약품인 것을 특징으로 하는 방법.
- 제 1항 내지 제 11항중 어느 한 항의 펩티드 1종 이상을 활성 물질로서 유효 투여량만큼 포함하고, 여기에 임의적으로 첨가제 및 부형제를 더 포함하여 이루어지는 약제학적 조성물.
- 제 14항에 있어서, 상기 조성물은 비경구제제, 비강제제, 경구제제, 방출 제어형 제제, 또는 피하 이식제제인 것을 특징으로 하는 조성물.
- 제 14항에 있어서, 상기 조성물은 경구 투여 제제임을 특징으로 하는 조성물.
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