KR20000057205A - 위장관에서의 활성 화합물의 방출을 조절하기 위한 로젠지 - Google Patents

위장관에서의 활성 화합물의 방출을 조절하기 위한 로젠지 Download PDF

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Abstract

위장관에서의 활성 화합물의 방출을 조절하기 위한 약제학적 로젠지는 방출을 조절하는 제 1 내부 코팅 및 제 2 타액 저항성 외부 코팅을 갖는 활성 화합물 함유 입자를 갖고 있다. 활성 화합물의 방출을 조절하는 제 1 코팅은 방출 지연 또는 장용성을 지닐 수 있다.

Description

위장관에서의 활성 화합물의 방출을 조절하기 위한 로젠지 {Lozenge for the modified releasing of active substances in the gastrointestinal tract}
활성 화합물의 방출이 조절되는 경구 투여가능한 제형화제는 각종 치료 목적으로 사용될 수 있다. 가장 흔한 목적은 유해한 활성 화합물로부터 위점막을 보호하는 한편, 장용피(enteric coating)에 의해 위내의 산성 매질로부터 활성 화합물을 보호하기 위한 것이며, 또한 비교적 장기간에 걸쳐서 방출을 조절하기 위한 것으로, 이는 각종 방출지연수단에 의해 달성될 수 있고 비교적 저 변화율을 갖는 혈장 레벨을 나타내고, 그 결과 우수한 내용성(tolerability) 및 장기간의 투여 효능을 나타낸다.
또한, 활성 화합물의 방출이 조절되는 제형화제는 모든 약리학적으로 적절한 활성물질인 경우에 용이하게 개발할 수 없다. 일반적으로, 다수의 첨가제를 필요로 하며, 이것에 의해 원하는 효과가 달성될 수 있다. 이들 첨가제는 제형화제의 매스(mass)를 그에 상응하게 증가시키는 것이 분명하다. 활성 화합물을 장기간 방출하는 제형화제에 있어서, 투여되는 투약량은 단순한 제형화제와 비교하여 증가된다. 각종 활성 화합물의 경우에는, 이들의 투약량으로 인해, 지금까지 공지된 가능 수단에 의해 활성 화합물을 장기간 방출하는 제형화제는 개발될 수 없었다. 왜냐하면, 결과적으로 생긴 치수로 인해 캡슐 또는 정제의 형태로 삼켜질 수 없었기 때문이다. 그리하여, 예를 들면 각종 항생제는 1일 2회 이상 투여하는 경우, 환자에 의한 복용 신뢰도가 낮은 것으로 알려져 있지만, 1일 3∼4회 경구투여되어야 한다. 항생제의 경우에는, 비지연 방출 형태의 1회분 투약량은 흔히 이미 500∼1000㎎으로서, 약제학적 제형화제에 필요한 보조제와 함께 간신히 다만 삼킬 수 있는 캡슐 또는 정제로 제조된다. 활성 화합물 1000㎎ 이상 및 증가된 양의 보조제를 사용하여 종래기술에 의거하여 제조한 지연된 방출 형태의 제제는 실제로 삼켜질 수 없다.
활성 화합물의 방출이 조절됨과 동시에, 복용하기가 쉽고 기분좋으며, 또한 고도의 1회분 투약량으로 복용되어야 하는 활성 화합물에 적합한 제형화제를 공급하는 것이 바람직하다.
본 발명에 따르면, 고도의 투약량을 복용하는 문제는 첫째로 압착하여 이들 입자가 개별적으로 코팅되어 방출이 조절될 수 있는 로젠지를 형성하는 다미립자 활성 화합물 제제를 투여함으로써 해결되어야 한다. 코팅 입자는 입안에서 정제를 빨 때에 미세하게 분해된 형태로 방출되어, 타액과 함께 쉽게 삼켜질 수 있다.
로젠지로 된 제형화제는 오랫동안 알려져 왔으며, 종종 활성 화합물을 감염된 입 및 인두 점막에 운반하는데 사용된다. 로젠지는 또한 활성물질이 좋은 맛을 갖고 지체없이 흡수되는 경우에는 전신계 활성물질에 적합하다. 상기 문제점을 해결하기 위해, 로젠지 형태가 사용되는데, 삼키기 위해 제조된 정제보다 투여성 손실없이 더 많은 양의 활성 화합물 및 보조제를 포함할 수 있기 때문이다.
원칙적으로, 고도의 활성 화합물의 투여량인 경우에도 적합성을 지닌 로젠지로서의 투여와 같은 이점을 지닌 본 발명의 용도가 상술한 문제점의 해결책으로서 인정되거나 기재되지 않았지만, 종래기술에 의해, 활성 화합물의 방출이 조절되는 코팅 입자를 압착시킬 수 있다.
특허 출원 제EP 153 104호 및 제EP 255 247호에는 예를 들면 활성 화합물을 함유하는 방출 지연 코팅 입자를 압착시켜서 정제를 제조하는 방법이 개시되어 있고, 또한 다른 문헌에도 기재되어 있다. US 5 464 632의 특허 명세서에는 임의로 방출이 조절된 코팅 입자 형태의 활성 화합물을 함유하며, 입안에서 빨거나 분해하도록 조제된 빠르게 분해하는 정제에 대하여 개시되어 있다. 그러나, 이러한 정제를 사용하여 입안에서 분해시키는 경우에는, 활성 화합물 부분이 이미 입자 코팅에 의해 구강내로 방출되어, 그 동안에 맛이 좋지 않은 느낌이 남는 것으로 예상된다.
본 발명은 활성 화합물의 방출을 조절하는 제 1 내부 코팅 및 타액 저항성을 지닌 제 2 외부 코팅을 갖는 활성 화합물 함유 입자를 포함하는 위장관에서의 활성 화합물의 방출을 조절하기 위한 약제학적 로젠지에 관한 것이다.
유사하게는, 본 발명의 청구범위에 제시된 바와 같이, 로젠지 제형화제는 비교적 다량의 활성 화합물 및 보조제에 투여성 문제를 해소하는 한편, 새로운 문제를 야기시킨다. 첫째로는 장용피 입자의 경우에는 코팅이 pH가 중성인 타액에 노출되고, 그 결과 너무 이르게 분해되어 더 이상 위내에서 원하는 보호 효과를 얻을 수 없다는 것이다. 다음으로는 방출 지연 코팅으로 된 입자의 경우에는 활성 화합물 부분이 확산에 의해 구강내에 방출되므로, 특히 불쾌한 맛을 내는 물질인 경우에는 허용딜 수 없다는 것이다.
따라서, 본 발명의 또 하나의 목적은 상술한 단점을 갖지 않는 고도의 활성 화합물 투약량을 투여하기 위한 활성 화합물의 방출이 조절된 개선된 제형화제를 제공하는데 있다. 본 발명의 상기 목적은 2개의 주요 청구항 중 한 항에 따른 약제학적 제형화제에 의해 달성되는데, 로젠지로서의 특수 형태 이외에도, 본 발명에 의한 정제는 이의 활성 화합물이 이중 또는 이층 코팅 입자 형태, 즉 활성 화합물의 방출을 조절하기 위해 사용되는 내층, 타액 저항성을 지니나 위내의 산성 매질에서 용해되어 정제를 빨 때에 활성 화합물이 구강내에 방출되지 않는 외층으로 존재한다는 점에서 종래의 단점을 해소한 것이다. 내부 입자 코팅은 입자가 위를 통과후에만 방출이 시작되거나, 또는 위액 및 장액 중에서 불용성을 나타내는 막으로서 디자인되나, 이것에 의해 활성 화합물이 외부로 서서히 확산되어 방출이 지연될 수 있기 때문에 2개의 주요 청구항 중 한 항에 따라 활성 화합물의 방출을 조절할 수 있다.
본 발명에 따르면, 활성 화합물 함유 입자는 적절한 보조제와 함께 프레스하여 로젠지를 얻는데, 상기 로젠지는 이의 조성으로 인해 입안에서 서서히 침식되고 그 동안에 입자가 타액 중으로 방출된다. 그 다음에, 코팅 입자 함유 타액을 삼킨다. 자체 실험으로부터 알 수 있는 바와 같이, 직경이 약 100∼200㎛ 이하인 입자는 삼킬 때에 보통 정도로 성가시기만 한 것으로 감지된다.
타액 저항성 코팅을 제조하기 위해 사용될 수 있는 필름 형성 폴리머는 당해 기술분야의 숙련가에게 공지되어 있다. 종종, 상품명 "유드래지트(Eudragit) E()"의 디메틸아미노에틸메타아크릴레이트 및 중성 메타아크릴산에스테르계 공중합체가 상기 용도에 사용된다. 디메틸아미노에틸메타아크릴레이트의 기본 특성은 예를 들면 위액에서와 같은 산성 매질 중에서 용해도를 나타내는 반면에, 비교적 중성인 타액 중에서의 용해도는 낮다. 따라서, 필름 두께가 적당하면, 상기 공합체를 사용하여 장시간 타액 중에서 분해되지 않으나 위에서 빠르게 용해되는 코팅을 제조할 수 있다. 또는 타액에서 보다 위액 중에서 현저하게 높은 용해도를 갖는 기타 모든 필름 형성 폴리머는 상기 용도에 사용될 수 있다.
방출 지연 필름 코팅은 구강용 고체 제형화제의 기술에 널리 보급되어 있다. 이 기술 분야에 사용되는 폴리머로는 전형적으로 산성 pH 및 중성∼염기성 pH의 수성 매질 중에서 저 용해도를 갖는다. 필름 코팅의 충분한 두께 및 기계적 강도로 인해, 상기 필름 코팅은 타액이나 위액 또는 장액 중에서 용해되지 않는다. 한편, 필름 코팅에 의해 활성 화합물 저장기로 물이 확산되어, 활성 화합물이 연속적으로 용해되고 용해된 형태로 코팅에 의해 외부로 확산되어야 하기 때문에, 두께가 지나치게 커서는 안된다. 다수의 폴리머가 이 용도로 사용되어 왔는데, 그 예로는 셀룰로스아세테이트 등의 셀룰로스에스테르, 에틸셀룰로스 등의 셀룰로스에테르 그룹의 대표예, 상품명 "유드래지트 RL 또는 RS()" 등의 특정 폴리(메타)아크릴산 유도체 및 폴리비닐아세테이트 등의 특정 폴리비닐계 유도체를 들 수 있다.
위액에 대해서는 저항성을 나타내나 소장액 중에서는 가용성을 나타내는 필름 코팅의 제조시에 전형적으로 사용되는 폴리머는 중성 pH 범위에서는 현저하게 높은 용해도를 나타냄과 동시에, 산성 매질 중에서는 매우 낮은 용해도를 나타낸다. 이러한 특성은 특히 위액 중에서 용해되지 않는 형태로 존재하는 산성 그룹을 함유하는 폴리머에서 나타난다. 이 예로는 숙신산 또는 프탈산 등의 2가 산과 셀룰로스에테르의 헤미에스테르, 셀룰로스에스테르, 폴리비닐계 유도체, 카복시메틸셀룰로스 또는 상품명 "유드래지트 RL 또는 RS()" 등의 폴리(메타)아크릴산을 들 수 있다.
코팅이 압착시 또는 정제화시에 강한 기계적 응력에 의해 손상을 입어서는 안되기 때문에, 입자의 필름 코팅의 탄성 및 강도는 약제학적 형태의 작용성에 있어서 필요조건이며, 적어도 로젠지에 함유된 입자의 대다수는 본 발명의 의미내에서 2개의 본래대로의 코팅층을 가져야 한다. 폴리머 필름의 탄성, 가요성 및 강도가 폴리머 종류, 분자량, 사용된 필름 형성제의 치환도, 및 사용된 첨가제의 특성 및 양에 의존함은 당해 기술분야의 숙련가에게 알려져 있다. 특히, 다른 용도로 사용되나 소성 작용을 지닌 가소제 또는 첨가제는 기계적 필름 특성에 상당한 효과를 나타낸다. 본 발명의 의도 및 범위내에서 사용될 수 있는 폴리머 대부분에 대하여, 특정 기계적 특성을 얻기 위한 적절한 가소제가 종래기술에 공지되어 있고, 적절한 실험을 통해 당해 기술분야의 숙련가에 의해 코팅 입자를 본 발명에 따라 정제화기 위한 가소제의 최적량을 측정할 수 있으며, 이는 다른 용도로 추천된 양과는 완전히 다를 수 있다.
하기 실시예는 본 발명을 예시하기 위한 것으로, 당해 기술분야의 숙련가에 의해 상이한 처방 및 제법을 이용하여 또 다른 예를 개발할 수 있다.
실시예 1: 이부프로펜 600㎎을 함유하는 장용피형 이부프로펜 입자로 된 로젠지
처음에 제립, 압출 및 스페로나이징(spheronizing)하여, 이부프로펜 마이크로펠릿을 제조한다. 이부프로펜 700g, 미세 결정질 셀룰로스 180g 및 락토스 일수화물 120g을 파우더 블렌더에서 혼합한 다음, 물 ng를 첨가하여 적절한 반죽 혼합기에서 페이스트로 제조하여, 반죽가능한 농도를 갖는 매스를 얻는다. 압출기, 예를 들면 E 40/10 D 타입(Gabler)의 싱글 스크루 압출기를 사용하여 구멍 직경이 300㎛인 특수 제작된 다공성 디스크를 통해 상기 매스를 압출시켜 절단한 다음, 가능하다면 온라인 프로세스, 예를 들면 타입(Gabler) R 250의 스페로나이저(spheronizer)에서 둥글게 한다. 그 후에, 마이크로펠릿을 잔여 수분이 2∼3%가 되게 건조기에서 건조시키는데, 이는 적절한 유동상 장치, 바람직하게는 펠릿의 코팅을 위해 사용되는 장치, 예를 들면 유니-글래트 타입(Uni-Glatt type)(Glatt)의 유동상 그래뉼레이터/건조기/코터에서 행해질 수 있다.
제 1 장용피를 제조하기 위해, 유드래지트L30 D-55() 95g, 유드래지트NE 30 D() 45g, 트리에틸시트레이트 8g, 폴리에틸렌글리콜 6000 12g, 탤크 20g 및 물 90g으로 된 분산액과 함께 톱 스프레이 장치에서 약 1∼2 바로 10㎖/min의 스프레이 속도로 이중 물질 노즐을 통해 유동상으로 펠릿을 스프레이하여, 건조 중량 증가율이 12% 이하가 되게 한다. 적절한 스프레이 온도는 38∼43℃이고, 후속 건조 온도는 30∼35℃에서 이루어져야 한다.
본 발명에 따라, 이렇게 하여 제조된 장용피형 입자는 본 발명의 제 2 타액 저항성 코팅을 갖는다. 또는, 타액 저항성은 이전 공정에 있어서 스프레이 매질을 변화시켜서 과도기없이 얻어질 수 있다. 이에 대한 적절한 스프레이 용액은 유드래지트E 12.5 240g, 폴리에틸렌글리콜 6000 18g, 미세 결정질 셀룰로스 12g, 스테아르산마그네슘 12g 및 아세톤 220g으로 이루어져 있다. 동일한 압력 및 스프레이 속도로 상기 장치로 스프레이하나, 바람직하게는 약 30℃로 감소된 온도에서 스프레이될 수 있다. 스프레이 공정에 의해, 11%의 펠릿 중량 증가율이 얻어진다.
후속 건조후에, 2개의 코팅을 갖춘 입자를 압착하여 로젠지를 얻는다. 그 대신에 이부프로펜 600g을 함유하는 펠릿 1066g을 소르비톨(직접 정제화가능한 특성을 요함) 260g, 콜로이드 실리카 2g, 스테아르산 28g 및 스테아르산마그네슘 11g을 사용하여 파우더 블렌더에서 혼합한 후, 정제 프레스에서 프레스하여 예를 들면 직경이 18㎜인 중량 1367㎎의 정제를 얻는다.
실시예 2: 이부프로펜 600㎎을 함유하는 방출 지연 이부프로펜 코팅 입자로 된 로젠지
방출이 조절되는 코팅을 제조하기 위해, 유드래지트 RS 30 D 110g, 탤크 25g, 트리에틸시트레이트 28g 및 폴리에틸렌글리콜 6000 15g으로 된 분산액을 사용하여, 실시예 1과 동일하게 제조한다.
이들 실시예는 제품 특성의 우선 순위 결정, 예를 들면 정제의 빨기 또는 분해 특성의 감각 개선을 위한 작은 입자 크기 또는 제조비용 절감을 위한 보조제의 저 함유량에 의거하여 본 발명의 원리를 예시하며, 이들 실시예는 목적하는 파라미터 중 한 방향으로 현저하게 최대한으로 적용될 수 있다.

Claims (7)

  1. 분말 또는 입상 프레스 재료로 프레스된 약제학적 로젠지에 있어서, 상기 프레스 재료는 로젠지 제조에 적합한 통상적인 보조제 이외에도 이층 이상의 코팅 입자 형태, 즉 타액 저항성을 지니나 위액 중에서 용해되는 외부 코팅층 및 수성 매질 중에서 큰 분해 저항성을 지니나 확산에 의해 활성 화합물의 방출을 지연할 수 있는 내부 코팅층으로 된 활성 화합물 제제를 함유하는 것을 특징으로 하는 약제학적 로젠지.
  2. 분말 또는 입상 프레스 재료로 프레스된 약제학적 로젠지에 있어서, 상기 프레스 재료는 로젠지 제조에 적합한 통상적인 보조제 이외에도 이층 이상의 코팅 입자 형태, 즉 타액 저항성을 지니나 위액 중에서 용해되는 외부 코팅층 및 위액 저항성을 지니나 소장에서 용해되는 내부 코팅층으로 된 활성 화합물 제제를 함유하는 것을 특징으로 하는 약제학적 로젠지.
  3. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, 타액 저항성을 지니나 위액에서 용해되는 코팅층은 필름 형성제로서 디메틸아미노에틸메타아크릴레이트 및 메타아크릴산에스테르로 구성된 그룹 중에서 선택되는 하나 이상의 폴리머를 함유하는 것을 특징으로 하는 약제학적 로젠지.
  4. 제 1 항에 있어서, 활성 화합물의 방출을 지연하는 코팅층은 필름 형성제로서 셀룰로스에테르, 셀룰로스에스테르, 폴리아크릴산 유도체, 폴리메타아크릴산 유도체 및 폴리비닐계 유도체로 구성되는 그룹 중에서 선택되는 하나 이상의 폴리머를 함유하는 것을 특징으로 하는 약제학적 로젠지.
  5. 제 2 항에 있어서, 위액 저항성 코팅층은 필름 형성제로서 셀룰로스에테르, 셀룰로스에스테르 또는 폴리비닐아세테이트프탈레이트 또는 숙시네이트, 카복시메틸셀룰로스, 폴리아크릴산 유도체 및 폴리메타아크릴산 유도체로 구성되는 그룹 중에서 선택되는 하나 이상의 폴리머를 함유하는 것을 특징으로 하는 약제학적 로젠지.
  6. 제 1 항 내지 제 5 항 중 어느 한 항에 있어서, 필름 형성 폴리머 이외에도 필름 코팅은 필름 코팅의 가요성을 증가시킬 수 있는 약제학적으로 허용가능한 이의 보조제를 함유하는 것을 특징으로 하는 약제학적 로젠지.
  7. 제 1 항 내지 제 6 항 중 어느 한 항의 약제학적 로젠지의 제조방법에 있어서, 제 1 공정 단계에서 응집 공정에 의해 다미립자 제제를 활성 화합물과 적절한 보조제의 혼합물로부터 제조하고, 제 2 공정 단계에서 스프레이 도포 공정으로 이들 입자를 활성 화합물의 방출을 지연하는 필름 코팅 또는 장용성(enteric) 필름 코팅을 사용하여 코팅한 다음, 타액 저항성을 지니나 위액에서 용해하는 필름 코팅을 사용하여 코팅하며, 제 3 공정 단계에서 정제 머신에서 추가 보조제와 함께 압착하여 로젠지를 얻는 것을 특징으로 하는 약제학적 로젠지의 제조방법.
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