KR20000048636A - Ｓ-알킬이소티오우로늄 유도체 함유 약제학적 조성물 - Google Patents

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Abstract

동맥 혈압을 증가시키거나 산소과잉증으로부터 보호하기 위한 의약으로서의 용도를 위한 몇몇 신규 화합물을 포함하는, 인-함유 산을 갖는 S-알킬이소티오우로늄염. 이들 화합물은 급성 저혈압, 예를 들어, 쇼크 상태, 만성 동맥 저혈압, 예를 들어, 산소 중독의 치료를 위해 사용할 수 있다.

Description

Ｓ-알킬이소티오우로늄 유도체 함유 약제학적 조성물{Pharmaceutical Compositions Comprising S-alkylisothiouronium Derivatives}
동맥 혈압에 영향을 주는 대부분의 의약은 알파-아드레날린 수용체의 자극을 통하거나 혈관벽의 내장 근육에 직접 작용한다. 아드레날린 유사 물질 예를 들어, 아드레날린, 노르아드레날린, 아드리아놀, 페닐레프린(메자톤)에페드린, 에틸레프린 등, 및 폴리펩티드, 예를 들어, 글루코곤, 안지오텐신, 옥타프레신 등이 자주 사용된다.
메자톤은, 본 발명의 화합물의 약제 활성과 관련된 활성을 갖는 널리 공지된 아드레날린 유사 물질(M.D. Mashkovsky, Medicines, 12-th edd., Moscow, Medicine, 1993, Part I, p.303)이다. 메자톤(1-1-(m-히드록시페닐)-2-메틸아미노에타놀 히드로클로라이드)는 α1-아드레날린수용체를 선택적으로 촉진시켜 동맥 수축을 일으키고, (가능한 반사성 서맥과 함께) 심수축 및 심이완 압력을 증가시킨다. 실제, 메자톤은 심자극 효과를 가지고 있지 않다. 아드레날린 및 노르아드레날린과는 달리, 메자톤은 카테콜아민(이는 방향족 핵 중 단지 하나의 히드록실기를 포함함)이 아니고, 카테콜 효소 즉, O-메틸트랜스퍼라제에 의해서 영향받지 않기 때문에, 보다 안정하고 장시간의 효과를 갖는다. 통상적으로, 메자톤의 저혈압 방지 효과는 1 회 혈관내 주사 후 약 20 분 동안 지속한다.
메자톤을 포함한 아드레날린 유사 물질은 조직의 산소 소비를 증가시켜 대사성 산성혈증을 일으키고, 부정맥(특히, 일반 마취시)을 일으킬 수도 있으며, 중추신경계를 흥분시킬 수 있는 몇몇의 공통적인 단점을 갖는다(문헌[O.M. Avakyan, Adrenoreceptor function pharmacological regulation, M., Medicine, 1988, p. 8; V.G. Kulinsky, A.N. Kovalevsky, Bulletin of Experimental Biological Medicine, 1984, p.9]). 제2의 저혈압 발생이 이들의 특징이다. 아드레날린 유사 물질은 아드레날린성 차단제에 의해서 유발되는 동맥 저혈압에는 영향을 주지 못하고, 대사성 산성혈증의 경우에만 단지 약간의 저혈압 방지 효과를 갖는다(문헌[Ckortanje, V.I. Mathy, R. Charldorp. Nuanyn-Schmiedeberg in Arch. Pharmacol., 330:3, 187-192(1985)]).
폴리펩티드 구조를 갖는 아드레날린 유사 의약은 불리한 효과를 갖는다. 장시간 효과를 얻기 위해서 이들은 관류액의 형태로 주입된다(문헌[I.M. Autkunson, S.I. Dusting, V.I. Rand, Aust.J. Exp. Biol. Med., 50:847-859(1972)]).
산소 중독 증상의 발병에서 주요 작용은 카테콜아민의 대사에 영향을 주는 아드레날린 수용체 β1및 β2에 있다. 동물의 산소과잉 실험에서 사용되는 공지된 화합물은 에티론(S-에틸이소티오우로늄 브로마이드)이다. 에티론은 증가된 산소 압력하에서 보호 활성을 갖는 것으로서 문헌[E.A. Mukhin et al. Hypertensive medicines 1983, 118-122]에 기재되어 있다.
디페투어(Difetur)(S-에틸이소티오우로늄 디에틸포스페이트)를 포함한, 인 함유 산과의 S-메틸이소티오우로늄염은 뚜렷한 방사선보호 효과를 갖는 것으로 당업계에 기술되어 있고, 이들의 독성학적 특징이 연구되고 있다(문헌[P.G. Zherebchenko, Yu.D. Zilber, G.P. Pospekhov, et al., Radiobiologya, 8:582-587(1968); Zh. A. Goloschapova, T.N. Tuzhikova, L.I. Mizerakh, Radiobiology, 21: 521-525(1981)].
<발명의 목적>
본 발명의 목적은 동맥 혈압을 증가시키는 효과를 갖는 신규 의약을 제공하는 것이다. 또한, 본 발명의 목적은 산소로부터 보호 효과를 갖는 신규 의약을 제공하는 것이다.
<발명의 요약>
화학식 I로 표시되는 인 함유 산과의 S-알킬이소티오우로늄염을 사용하여, 산소과잉 조건으로부터 보호하거나 동맥 혈압을 증가시키는 의약의 제조를 위한 상기 목적이 달성된다.
식 중, R은 임의로 할로겐으로 치환된 직쇄 또는 분지쇄 알킬이고, X는 인- 함유 산으로부터 유도된 음이온이다.
S-알킬이소티오우로늄의 인 함유 염은 공지된 방법, 예를 들어, 티오우레아를 유기 용매 중에서 가열하면서 적당한 트리알킬포스페이트 또는 디알킬포스페이트로 알킬화시켜 제조할 수 있다.
본 발명의 또다른 측면은 동맥 혈압을 증가시키거나 산소과잉으로부터 보호하기 위한 화학식 I의 화합물의 유효량을 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다.
또한, 본 발명은 산소과잉 조건으로부터 보호하거나 동맥 혈압을 증가시킬 필요가 있는 포유 동물에게 화학식 I의 화합물의 치료학적 유효량을 투여함으로써 산소과잉 조건하에서 보호하거나 동맥 혈압을 증가시키는 방법을 제공한다.
추가적인 측면으로, 본 발명은 몇몇 신규 S-알킬이소티오우로늄 유도체: 즉, S-메틸이소티오우로늄 디메틸부틸포스페이트 및 S-이소부틸이소티오우로늄 이소부틸포스파이트에 관한 것이다. 또한, 본 발명은 활성 성분으로서 1 종 이상의 신규 화합물을 포함하는 이러한 신규 약제학적 조성물을 제공한다.
"알킬"이라는 용어는 탄소원자수 1 내지 12, 바람직하게는 1 내지 6을 포함하는 포화 탄화수소, 예를 들어, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, tert-부틸, n-펜틸, n-헥실 등을 의미한다. 알킬은 또한, 할로겐 원자를 포함할 수 있다.
화학식 I의 화합물은 저혈압(혈압 저하) 또는 산소과잉(전신의 산소 과다)과 관련되거나 이로부터 발생하는 수많은 질병 또는 장애를 치료하는데 사용할 수 있다. 임의의 대상체(사람 및 동물)를
(i) 질병 또는 장애의 방지 단계, 즉, 임상적 증상이 발전하지 않도록 하는 단계;
(ii) 질병의 억제 단계, 즉, 임상적 증상의 발달을 저지하는 단계; 및(또는)
(iii) 질병 해방 단계, 즉 임상적 증상의 퇴행을 일으키는 단계
로 치료할 수 있다.
"유효량"이라는 용어는 치료학적 효과를 부여하기에 충분한 투여량을 말한다. 이는 투여 형태, 환자군의 나이, 병의 심도 뿐 아니라 자체 공지된 다양한 다른 인자들에 따라서 다를 것이다.
본 발명은 동맥 혈압에 영향을 주고, 산소로부터의 보호 활성을 갖는, S-알킬이소티오우로늄의 인-함유 산과의 염, 및 급성 및 만성 저혈압(출혈, 외상, 쇼크, 중독), 특히 응급 치료 뿐 아니라 산소 중독 상태에서의 이러한 화합물의 용도에 관한 것이다.
도 1은 S-메틸이소티오우로늄 메틸포스파이트를 5 mg/kg 투여량으로 1 회 정맥 주사했을 때 동맥 혈압, 심박수 및 호흡수에 미치는 영향을 나타낸다.
도 2는 S-메틸이소티오우로늄 디메틸포스페이트를 5 mg/kg 투여량으로 1 회 정맥 주사했을 때 동맥 혈압, 심박수 및 호흡수에 미치는 영향을 나타낸다.
도 3은 S-에틸이소티오우로늄 메타포스페이트를 5 mg/kg 투여량으로 1 회 정맥 주사했을 때 동맥 혈압, 심박수 및 호흡수에 미치는 영향을 나타낸다.
도 4는 S-에틸이소티오우로늄 에틸포스파이트를 5 mg/kg 투여량으로 1 회 정맥 주사했을 때 동맥 혈압, 심박수 및 호흡수에 미치는 영향을 나타낸다.
도 5는 S-에틸이소티오우로늄 디에틸포스페이트를 5 mg/kg 투여량으로 1 회 정맥 주사했을 때 동맥 혈압, 심박수 및 호흡수에 미치는 영향을 나타낸다.
도 6은 S-프로필이소티오우로늄 프로필포스파이트를 5 mg/kg 투여량으로 1 회 정맥 주사했을 때 동맥 혈압, 심박수 및 호흡수에 미치는 영향을 나타낸다.
도 7은 S-이소프로필이소티오우로늄 메타포스페이트를 5 mg/kg 투여량으로 1 회 정맥 주사했을 때 동맥 혈압, 심박수 및 호흡수에 미치는 영향을 나타낸다.
도 8은 S-이소프로필이소티오우로늄 이소프로필포스파이트를 5 mg/kg 투여량으로 1 회 정맥 주사했을 때 동맥 혈압, 심박수 및 호흡수에 미치는 영향을 나타낸다.
도 9는 S-부틸이소티오우로늄 디부틸포스페이트를 5 mg/kg 투여량으로 1 회 정맥 주사했을 때 동맥 혈압, 심박수 및 호흡수에 미치는 영향을 나타낸다.
도 10은 S-이소부틸이소티오우로늄 이소부틸포스파이트를 5 mg/kg 투여량으로 1 회 정맥 주사했을 때 동맥 혈압, 심박수 및 호흡수에 미치는 영향을 나타낸다.
도 11은 S-에틸이소티오우로늄 디에틸포스페이트를 다양한 투여량으로 1 회 정맥 주사한 후 개의 동맥 혈압 변화(초기값과 비교하여 증가된 백분율)를 나타낸다.
도 12는 S-에틸이소티오우로늄 디에틸포스페이트를 5 mg/kg 투여량으로 1 회 정맥 주사한 후 개의 동맥 혈압 변화(초기값과 비교하여 증가된 백분율)를 나타낸다.
도 13은 저혈압 및 정상혈압의 개에 대한 S-에틸이소티오우로늄 디에틸포스페이트의 정맥 주사의 영향을 나타낸다.
본 발명에 따른 용도에 바람직한 화합물은 S-에틸이소티오우로늄 디에틸포스페이트(디페투어)이며, 이는 최대 활성 화합물(표 2 내지 5, 도 11 내지 13)로서 하기 기재된 실험에 나타내었다. 이 화합물은 산-염기 발란스에 부정적인 영향을 주지 않고(표 6 및 7), 제2의 저혈압을 일으키지 않으며(도 11 내지 13), 알파-아드레날린성 차단 상태에서 그의 활성을 보유하고(표 3), 대사 산성혈증의 경우에 실질적인 효능을 잃지 않으며(표 4), 출혈 쇼크 상태에서 전신 혈역학 지수를 개선한다(표 4). 또한, 디페투어는 산소 보호 활성에서 에티론을 능가하고(표 15 및 16), 혈청의 생화학적 지수를 개선하고(표 17), 증가된 산소 압력의 독성 효과로부터 폐를 효과적으로 보호한다(표 18)는 것을 알았다.
S-에틸이소티오우로늄 디에틸포스페이트가 혈관 주변 저항성을 증가시키고, 심박출량 및 중추성 혈액량을 증가시키며, 좌심실의 작용을 향상시킴으로써(표 4) 전신 혈역학 지수에 영향을 준다는 것을 알았다.
쇼크 상태(외상, 출혈)의 경우, S-에틸이소티오우로늄 디에틸포스페이트를 근육내 주사함으로써 현재 사용되는 의약으로는 달성할 수 없는 예비 치료 단계의 의학적 치료를 가능하게 한다.
문헌[Radiobiology, 21:521-525(1981)]에는 S-에틸이소티오우로늄 디에틸포스페이트가 방사선보호 효과를 갖는다고 기재되어 있다. 그러나, 본 발명에 따라서, 생물학적 시험에서 입증된 바와 같이, S-에틸이소티오우로늄 디에틸포스페이트는 신규 활성을 가지고 있으며, 따라서, 경막상 마취와 함께 외과수술 중단, 외상, 중독, 쇼크 상태, 출혈로 인한 급성 동맥 저혈압의 경우; 경막상 마취; 신경절 차단제의 과다 투여(표 5), 알파-아드레날린성 차단제(표 3), 신경안정제, 마취; 및 아드레날린 유사 물질이 반-작용하거나 비효율적인 다른 증상에서 동맥 혈압을 증가시키는 의약으로서 사용할 수 있다는 것을 알았다. 디페투어는 또한 산소로부터의 보호 활성을 가지고, 따라서 산소과잉에 의해 유발되는 산소 중독 상태로부터 보호하기 위한 의약으로서 사용할 수 있다.
정상 혈압 동물에서보다 저혈압 동물에서 S-에틸이소티오우로늄 디에틸포스페이트의 영향이 보다 크다는 것을 알았다(도 12 및 13).
화학식 I의 화합물은 급성 및 만성 동맥 저혈압의 치료 뿐 아니라 외상 환자의 응급 처료의 경우에도 새로운 가능성을 갖는다.
S-알킬이소티오우로늄의 인 함유 염은 다양한 방식으로 제제화할 수 있다. 예를 들면, 캡슐, 정제, 비경구 주사제, 예를 들어, 근육 주사 또는 정맥 주사가 있다. 그러나, 액체 경구용 제제 및 좌제와 같은 다른 형태도 사용가능하다. 긴급한 상태에서, 활성 성분 1 % 내지 10 %(W/V)를 함유하는 주사용 제제를 비경구적으로 주입할 수 있다. 비경구 투여를 위한 투여량은 전형적으로 체중 kg 당 20 mg/kg, 바람직하게는 0.2 내지 5 mg/kg이다. 고상 투여 형태는 전형적으로 활성 화합물 약 4 내지 약 400 mg의 1 회 단위 투여량을 사용한다.
S-알킬이소티오우로늄의 인 함유 유도체는 낮은 독성(LD50이 100 내지 1000 mg/kg임)을 갖는다.
하기 제한하지 않는 몇몇의 실시예로 본 발명을 설명할 것이다.
A. S-알킬이소티오우로늄의 인 함유 염의 합성
1. S-에틸이소티오우로늄 디에틸포스페이트
트리에틸포스페이트 36.6 g(0.2 M) 및 분쇄된 티오우레아 15.2 g(0.2 M)의 혼합물을 교반하면서 132 내지 135 ℃로 가열하고, 이 온도에서 티오우레아가 완전히 용해할 때까지(약 3 내지 5 분) 유지하였다. 교반을 계속하는 동안, 가열을 중지하고, 혼합물을 냉각시켰다. 반응 혼합물을 50 내지 60 ℃로 냉각시킨 후, 아세톤 40 ml을 가하였다. 후속해서, 온도가 떨어질 때 생성물의 결정화가 시작되어 3 시간 안에 종결되었다. 결정을 여과시키고, 10 ml의 아세톤으로 세척하고, 일정 중량까지 건조시켰다. 천연 S-에틸이소티오우로늄 디에틸포스페이트 26.6 g을 분리하고, 아세톤으로부터 재결정하였다. 융점 144 내지 146 ℃인 S-에틸이소티오우로늄 디에틸포스페이트 24.6 g(이론적 양의 47.7 %)을 얻었다(문헌[J.B. Parker, 1961] 데이터에 따르면, 융점은 145 ℃임). 물질 함량-99.6 %
원소 분석 실측값% : C - 32.57, H - 7.43, N - 10.75, P - 11.87, S - 12.47. C7H19N2O4PS. 계산값%: C - 32.56, H - 7.36, N - 10.85, P - 12.01, S - 12.40.
2. S-이소프로필이소티오우로늄 이소프로필포스파이트
디이소프로필포스파이트 13.7 g(0.082 M) 및 티오우레아 6.2 g(0.082 M)의 혼합물을 교반기 및 염화칼슘 건조 튜브를 갖는 콘덴서가 장착된 3목 플라스크 내에서 135 ℃로 가열하였다. 가열하는 동안 티오우레아는 용해하였고, 균질한 매스를 생성하였다. 반응 혼합물이 약간 적색이 될 때까지 이 온도에서 60 내지 75 분 동안 계속 가열하였다. 이 혼합물을 40 내지 50 ℃로 냉각시키고, 50 ml의 아세톤을 부어 30 분 후에 목적하는 생성물 10 g(50.8 %)를 얻었다. 결정화한 후, 융점 169 내지 171 ℃인 S-이소프로필이소티오우로늄 이소프로필포스파이트 6 g을 얻었다. 문헌[V.V. Orlovsky, B.A. Vovsy, J. Org. Chem., 39;1259-1260(1969) 데이터에 따르면, 융점은 164 ℃였다.
3. S-에틸이소티오우로늄 메타포스페이트
디에틸클로로포스페이트 8.65 g(0.05 M) 및 분쇄된 티오우레아 3.8 g(0.05 M)의 혼합물을 교반하면서 145 ℃로 1.5 시간에 걸쳐 가열하였다. 반응 혼합물을 이 온도에서 10 분 동안 유지하고, 냉각시키고, 에탄올-아세톤(3:2)의 혼합물을 가하고, 밤새 방치하였다. 침전물을 여과하고, 에탄올-아세톤으로 세척하고, 밤새 건조하였다. 수성 알코올로부터 결정화 후, 융점 224 내지 225 ℃인 S-에틸이소티오우로늄 메타포스페이트 6 g(65 %)를 얻었다.
원소 분석: C - 19.57, H - 4.90, P - 16.73, S - 17.32. C7H19N2O4PS. 계산값%: C - 19.55, H - 4.90, P - 16.85, S - 17.40.
또한, 하기와 같은 다른 방법에 의해서 이 물질을 제조하였다:
에틸 메타포스페이트 4.25 g 및 티오우레아 3.0 g의 혼합물을 교반하면서 145 ℃로 1.5 시간에 걸쳐 가열하고, 이 온도에서 10 분 동안 유지하고 나서, 냉각시키고, 상기 언급한 바와 같이 처리하였다. 융점 223 내지 224 ℃인 S-에틸이소티오우로늄 메타포스페이트 5.0 g(69 %)를 얻었다.
동일한 방법으로 하기 화합물을 제조하였다:
융점 119 내지 120 ℃인 S-메틸이소이소티오우로늄 메틸포스파이트를 73 %의 수율로 얻었다. 문헌[V.V. Orlovsky, 1969] 데이터에 따르면, 융점은 120 ℃였다.
S-메틸이소티오우로늄 디메틸포스페이트, 수율 54 %;
S-에틸이소티오우로늄 에틸포스파이트, 수율 62 %, 융점 109 내지 110 ℃. 문헌[V.V. Orlovsky, 1969] 데이터에 따르면, 융점은 112 ℃였다;
S-프로필이소티오우로늄 프로필포스파이트, 수율 40 %, 융점 99 내지 100 ℃. 문헌[V.V. Orlovsky, 1969] 데이터에 따르면, 융점은 102 ℃였다;
S-이소프로필이소티오우로늄 메타포스페이트, 수율 21 %, 융점 257 내지 259 ℃. 문헌 데이터에 따르면, 융점은 259 ℃였다;
S-부틸이소티오우로늄 부틸포스페이트, 수율 38 %, 융점 96 내지 98 ℃. 문헌[V.V. Orlovsky, 1969] 데이터에 따르면, 융점은 98 ℃였다;
S-이소부틸이소티오우로늄 이소부틸포스파이트, 수율 43 %, 융점 162 내지 164 ℃.
얻어진 화합물의 구조를 IR-스펙트럼으로 확인하였고, 모든 화합물은 νPO1195-1207 cm-1, νCN1680-1695 cm-1, νNH1568-1590 cm-1의 범위에서 특징적인 흡수 밴드를 가졌고, UV-스펙트럼에서는 λMAX210-203 nm 및 λMAX223-225 nm 에서 특징적인 흡수를 가졌다.
B. 동맥 혈압에 대한 인 함유 산을 갖는 S-알킬이소티오우로늄염의 영향의 생물학적 연구
(나트륨 펜토바르비탈 45 mg/kg을 복강내로 투여) 마취시킨, 체중 2.8 내지 4.2 kg의 암컷 및 수컷 고양이 52 마리를 대상으로 실험을 수행하였다. 수은 압력 게이지로 동맥 혈압을 측정하였다; 또한, ECG에 의해 측정하였다. 동시에, 호흡수를 기록하였다. 수축 동맥압(SAP)의 초기 수준에 비하여 증가된 백분율로서 혈압상승 효과를 결정하였다. 1 내지 3 시간 동안 관찰을 계속하였다. 심박수(HR)를 ECG를 기초하여 계산하였다. 얻어진 결과를 도 1 내지 10에서 그래프로 나타내었고, 표 1에 요약하였다.
고양이의 동맥 혈압, 심혈관계 및 호흡수에 대한 S-알킬이소티오우로늄의 인 함유 유도체의 정맥내 투여의 영향
물질 최대 효과 달성 시간 혈압상승 활성(%) 효과 지속 시간 HR에 대한 영향 RR
S-메틸이소티오우로늄 메틸포스파이트 2 분 SAP보다 25mmHg 초과 (20.8) > 1 시간 영향없음 증가
S-메틸이소티오우로늄 디메틸포스페이트 2 분 SAP보다 27.5mmHg 초과 (20.8%) 1.5 시간 서맥 증가
S-에틸이소티오우로늄 메틸포스페이트 2 분 SAP보다 25mmHg 초과 (14.8%) 1 시간 미만 서맥 영향없음
S-에틸이소티오우로늄 에틸포스파이트 2 분 SAP보다 25mmHg 초과 (15.6%) 1.5 시간 서맥 영향없음
S-에틸이소티오우로늄 디에틸포스페이트 2 분 SAP보다 40 mmHg 초과 (40%) 1 내지 1.5 시간 서맥 증가
S-프로필이소티오우로늄 프로필포스파이트 2 분 SAP보다 26.4mmHg 초과 (24.6%) 1 시간 미만 보통 서맥 영향없음
S-이소프로필이소티오우로늄 메타포스페이트 15 분 SAP보다 27mmHg 초과 (20.3%) 2 시간 서맥 증가
S-이소프로필이소티오우로늄 이소프로필포스파이트 2 분 SAP보다 40mmHg 초과 (28.8%) 2 시간 서맥 영향없음
S-부틸이소티오우로늄 디부틸포스페이트 30 분 SAP보다 7 mmHg 초과 (5.6%) 1 시간 미만 보통 서맥 영향없음
S-이소부틸이소티오우로늄 이소부틸포스파이트 2 분 SAP보다 22.6mmHg 초과 (14.8%) 2 시간 보통 서맥 증가
S-메틸이소티오우로늄 메틸포스파이트는 동맥 혈압을 20 % 증가시켰다. 혈압상승 효과는 1 시간 동안 유지되었다. 이 화합물은 HR에는 영향을 주지 않았다(도1).
S-메틸이소티오우로늄 디메틸포스페이트는 최대 활성 화합물 중 하나였다. 이는 동맥 혈압을 약 30 % 증가시켰다. 혈압상승 효과는 1.0 시간 동안 유지되었다. 이 화합물은 호흡수(RR)를 증가시켰다(도 2).
S-에틸이소티오우로늄 디메틸포스페이트는 동맥 혈압을 25 mmHg 증가시켰고, 이는 초기 수준의 15 %였다(도 3).
S-에틸이소티오우로늄 에틸포스파이트는 동맥 혈압을 15 % 증가시켰다. 효과 지속 시간은 1.5 시간이었다. 이 화합물은 서맥을 유발하지만, RR에는 영향을 주지 않았다(도 4).
S-에틸이소티오우로늄 디에틸포스페이트(디페투어)는 최대 활성 화합물 중 하나였다. 시험된 투여량은 SAP를 40 %로 증가시켰다(도 5).
S-프로필이소티오우로늄 프로필포스파이트는 동맥 혈압을 약 24 % 증가시켰다. 혈압상승 효과는 1 시간 동안 유지되었다(도 6).
S-이소프로필티오우로늄 메타포스페이트는 SAP를 서서히 증가시켰다. 단지 15 분 후에 최대 효과가 관찰되었지만, 이 효과는 2 시간 이상 유지되었다. RR에는 영향을 주지 않았다(도 7).
S-이소프로필티오우로늄 이소프로필포스파이트는 최대 활성 화합물 중의 하나였다. 이는 SAP를 거의 30 % 증가시켰고, 주사 후 2 분 후에 최대 효과를 얻었다. 일시적인 서맥이 관찰되었다. 이 화합물은 RR에 영향을 주지 않았다(도 7).
S-부틸이소티오우로늄 디부틸포스페이트는 동맥 혈압을 약간 증가시켰다. 혈압상승 효과는 1 시간 동안 지속되었다(도 9).
S-이소부틸이소티오우로늄 이소부틸포스파이트는 약 2 시간 동안 지속적으로 보통 정도의 혈압상승 효과를 나타내었다(도 10).
하기 실험은 마취시 사용되는(용액을 복강내로 주입, 1 내지 1.2 g/kg) S-에틸이소티오우로늄 디에틸포스페이트는 혈압에 영향을 주는 제제로서 높은 가능성을 가지고 있음을 입증하였다. 최대 효능 기간 및 제제 효과의 지속 시간을 결정하기 위해서, 제제 주입전(초기 데이터) 및 5 mg/kg의 투여량으로 주입 후 2 분, 15 분, 30 분 및 60 분에 혈액 순환의 주요 파라미터를 측정하였다.
하기 지수를 기초로 하여 전신 혈역학성을 평가하였다: 동맥 혈압(AP), 심박수(HR), 혈액 순환 미세 부피(MVC), 심박출량(SV), 총 혈관 주변 저항성(PR), 좌심실의 작용(Alv).
고양이의 좌두부 동맥의 혈압을 수은 압력 게이지로 측정하였다. 혈액 응고를 막기 위해서, 헤파린 0.2 내지 0.3 ml(1000 내지 1500 단위)을 정맥내로 주사하였다. 심전도의 R-R 간격에 따라서 심박수를 계산하였다. 2 개 채널의 심전도를 통하여 기록하였다. 문헌[Ramirez A.A. et al.(1956)]에 따라서 MVC를 계산하였다. C.G 위거스(Wiggers) 공식(1947)을 사용하여 MVC, AP, 중추성 혈액량 및 HR 데이터로부터 SV, ARV 및 PR을 계산하였다. 실험에서 얻어진 양적 물질을 스튜던트 t-테스트로 통계 분석하였다. 그 결과를 표 2에 나타내었다.
표 2에 요약된 바와 같이, 실험 결과는 5 mg/kg 투여량의 S-에틸이소티오우로늄 디에틸포스페이트 1 회 정맥 주입이 AP의 빠른 증가를 유발시키는 것을 입증하였다. 주입 후 2 분에서, AP는 초기 수준에 비하여 41 % 증가하였고, 상승된 수준에서 장시간 동안 유지하였다. 60 분에서의 AP는 30 분에서의 수준과 비교하여 보다 낮았지만, 여전히 초기 수준보다는 더 높았다(11 %). 1 시간 범위내 AP 수준의 특정 값들의 차이는 통계적으로 유의하였다. AP 증가의 발현 및 지속은 PR 증가에 주로 의존적이고, MVC 증가에 대해서는 덜 의존적이다(제제 활성 후 2 분에서)(도 2).
S-에틸이소티오우로늄 디에틸포스페이트 주입 후 2 분에서, PR은 초기 수준의 135 %에 달하였고, 실험의 높은 처리량을 유지하였다. 60 분에는 초기값보다 58 %를 넘었다. 따라서, 주입 후 혈관 저항성의 전체적인 경향은 증가하였다(표 2). 제제 주사 후 2 분에는 MVC가 7 % 증가하였고, 15 분 및 30 분에는 11 % 및 22 % 각각 감소하였다. 이러한 MVC 변화는 제제의 영향하에서 특징적인 변화- 순환된 혈액 부피, 심장으로 돌아간 정맥혈의 양 및 그 결과로서 심장의 SV-에 의해서 측정하였다. 2 분 및 15 분에 일시적인 Alv 증가가 있었고, 이는 초기값의 89 % 및 22 %를 초과한 것이며 30 분에 초기 수준으로 회복하였다. 시험 결과, S-에틸이소티오우로늄 디에틸포스페이트 1 회 정맥 주입 후에 장시간 지속하는(1 시간 미만) 혈압상승 효과는 PR 증가에 주로 의존하고, MVC 증가에 대해서는(제제 활성 초기 시간에서) 덜 의존적임을 보였다.
아드레날린 유사 물질은, 높은 투여량을 제외하고는, 아드레날린성 차단제에 의해 유발되는 저혈압을 억제하지 못하는 것으로 알려져 있다. 공지된 α1-차단제, 즉 파라조신의 주입에 의해 유발되는 저혈압의 경우, S-에틸부틸이소티오우로늄 디에틸포스파이트의 영향을 연구하는 것은 흥미로왔다. 1 mg/kg 투여량의 파라조신을 1 회 정맥 주입하였다. 그 결과를 표 3에 나타내었다.
고양이의 전신 혈역학 지수에 대한 S-에틸이소티오우로늄 디에틸포스페이트(5 mg/kg)의 1 회 정맥 주입의 영향
혈역학 지수 초기 데이터 주입 후 시간(분)
2 15 30 60
AP, mm Hg 119±4.4 168±9.9 158±8.1 152±8.4 132±9.3
P <0.01 0.01 <0.01 <0.05
분 당 HF 176±11.9 166±17.9 178±15.4 192±11.9 188±10.4
P <0.05 <0.05 <0.05 <0.05
MVC/분 94.9±4.9 101.9±6.8 84.3±5.7 74.1±5.2 67.6±8.4
P <0.005 <0.05 <0.05 <0.05
CO2, ml 1.55±0.24 2.14±0.45 1.46±0.25 1.23±0.21 1.13±0.26
P <0.05 <0.05 <0.05 <0.05
PR,103din.c. cm3/kg 102.5±6.1 138.6±10.5 153.8±7.1 168.5±13.0 161.5±14.1
P <0.05 <0.01 <0.01 <0.01
Alv, g.cm 257.6±54.8 486.2±136.8 317.1±59.4 251.9±50.3 211.3±56.1
P <0.05 <0.05 <0.05 <0.05
주: P값은 초기 데이타와의 차이에 관한 것이다.
파라조신(1 mg/kg)에 의해 유발된 급성 동맥 저혈압 상태에서 AP, HF 및 호흡수에 대한 S-에틸이소티오우로늄 디에틸포스페이트(5 mg/kg)의 1 회 정맥 주입의 영향(평균±SD, n=6)
지수 초기 데이터 프라조신 주입후 5분 주입 후 시간
2 15 30 60
AP, mm Hg 157±3.2 106.3±2.4 135.0±5.6 118.8±10.3 116.3±4.8 110.0±7.4
P1 <0.001
P2 <0.01 <0.01 <0.01 >0.05
HF per min 171.6±5.2 156.8±9.0 152.4±9.4 146.4±5.6 144.0±5.6 135.6±7.0
P1 >0.05
P2 >0.05 >0.05 >0.05 0.05
호흡 수축수 12.2±1.5 13.6±2.9 14.6±3.9 12.4±3.0 11.8±2.3 11.0±1.0
P1 >0.5
P2 >0.05 >0.05 >0.05 >0.05
주: P1-초기 데이타와 관련된 P값
P2- 쇼크 후 30 분에 얻어진 데이터와 관련된 P값
파라조신의 효과로 인하여, 주변 혈관 저항성은 본질적으로 감소하였고, 결과적으로 AP 수준도 감소하였다. 파라조신 주입 후 5 분에 이미 동맥 혈압이 51 mmHg 감소하였다. 이러한 상태에서, S-에틸부틸이소티오우로늄 디에틸포스파이트 주입은 주입 후 2 분에 이미 AP를 29 mmHg 증가시켰다. 파라조신 주입 후 5 분에서의 AP 수준과 비교하여 15 분 및 30 분에는 11.8 % 및 9.4 % 더 높았다. HR 및 호흡 운동수의 통계적으로 유의적인 변화는 관찰되지 않았다(S-에틸부틸이소티오우로늄 디에틸포스파이트 주입 후 60 분에 서맥이 관찰되는 것을 제외하고는). 따라서, S-에틸이소티오우로늄 디에틸포스페이트가 α1-차단제의 존재상에서, α1-차단제가 존재하지 않을 때보다는 더 낮은 지속시간이지만 AP를 또한 증가시킨다고 결론내릴 수 있었다.
급성 임상 상태와 비슷한 출혈 쇼크 실험 모델을 위하여, 급작스럽게 혈액이 손실(체중의 3.2 %)되어 3 내지 5 분 동안 혈액 순환 부피의 45 내지 47 %를 이루는 고양이를 선택하였다. 최대 효능 및 효과적인 지속 시간을 결정하기 위해서, 전신혈액 순환의 파라미터를 혈액 유출(letting) 전과 혈액 유출 후 30 분, 또한 제제의 정맥 주입 후 2 분, 10 분, 30 분 및 60 분에 측정하였다. 그 결과를 표 4에 나타내었다.
출혈성 쇼크시 전신 혈역학 지수에 대한 5 mg/kg 투여량의 S-에틸이소티오
지수 초기 데이터 혈액 손실 30분 후 주입 후 시간(분)
2 15 30 60
AP, mm Hg 140.0±3.9 65.0±4.1 122.3±6.0 112.5±7.6 87.5±15.4 84.2±18.9
P1 <0.001
P2 <0.01 <0.01 >0.05 >0.05
분 당 HF 165.0±10.7 195.0±16.5 182.0±15.0 186.0±14.1 179.1±12.4 166.8±15.2
P1 <0.05
P2 <0.05 >0.05 >0.05 >0.05
MVC, ml/분 kg 102.8±4.5 44.0±5.2 52.4±6.0 46.0±5.7 30.8±5.5 35.7±5.5
P1 <0.1
P2 <0.05 >0.05 <0.05 <0.05
CO2ml 2.2±0.1 0.8±0.1 1.0±0.1 0.9±0.1 0.6±0.1 0.7±0.1
P1 <0.001
P2 <0.01 <0.05 >0.05 >0.05
중추성 혈액 부피 (ml) 69.4±7.4 51.6±1.1 58.6±4.1 49.2±4.5 43.2±4.7 45.5±5.1
P1 >0.05
P2 >0.05 >0.05 >0.05 <0.05
PR, 103din c cm3 107.7±17.1 98.4±14.7 202.8±28.7 225.1±56.6 244.7±39.1 245.3±62.6
P1 >0.5
P2 <0.01 <0.01 <0.01 <0.01
혈액 순환 수, 분 5.2±0.2 2.9±0.2 2.9±0.2 3.0±0.2 2.4±0.3 3.5±0.2
P1 <0.01
P2 >0.05 >0.05 >0.05 >0.05
ALV, g/cm 413.9±0.2 69.5±8.4 166.6±18.4 130.5±15.4 75.9±19.4 77.0±17.0
P1 <0.01
P2 <0.001 <0.01 >0.05 >0.05
주: P1-초기 데이타와 관련된 P값
P2- 쇼크 후 30 분에 얻어진 데이터와 관련된 P값
대조군(8 마리 고양이)에서는 혈액 손실로 인하여 140.0 ± 3.9 내지 65.0 ± 4 mmHg의 AP 감소가 일어났고, 이는 초기 수준의 46 %를 이루었다. 혈액 손실 시작 후 30 분에 HR이 18 % 증가하였다. MVC는 102.8 ± 4.5 내지 44.0 ± 5.2 ml/분, 즉, 초기값과 비교하여 57 % 감소하였다.
급성 혈액 손실 시작 후 30 분에서 AP 감소는 심박출량 및 중추성 혈액량의 감소(36 %)에 의존적인 MVC 감소에 의해서 주로 유발되었다. 따라서, 출혈후 혈액량부족은 MVC 감소를 초래하고, 이는 PR 및 심박수의 증가에 의해서 보완될 수 없다.
등장 용액의 주입 후 2 분에서의 전신 혈역학 지수는 급성 혈액 손실 시작 후 30 분에서의 전신 혈역학 지수와 약간 달랐다. 그러나, 염화나트륨 등장 용액 1 ml 주입 후 10 분 및 30 분에서의 전신 혈역학 지수는 점차적으로 저하되었다. 따라서, 용액 주입 후 30 분에서의 AP는 출혈 시작 후 30 분과 비교하여 13 % 감소하였다. HR은 7 % 저하된 반면, MVC 및 SV는 각각 11 % 및 8 % 감소하였다. Alv는 절반 감소하였고, PR은 8 % 증가하였다. 또한, 좌심실의 생산성 저하에 의해 유발된 MVC 감소로 인하여 동물이 죽었다.
출혈성 쇼크의 경우, 5 mg/kg 투여량의 S-에틸이소티오우로늄 디에틸포스페이트 1 회 정맥 주입은 AP를 신속하게 증가시켰다. 따라서, 제제 주입 후 2 분에서의 AP는 88 % 증가(대조군에서 출혈 후 30 분과 비교)하였고, 이러한 효과는 관찰 전체 시간 동안 유지되었다. S-에틸이소티오우로늄 디에틸포스페이트 주입 후 2 분에서 HR의 감소가 나타났다. HR의 감소는, 급작스런 AP 감소가 심장에 주는 영향으로써 설명될 수 있다. S-에틸이소티오우로늄 디에틸포스페이트는 MVC에 대하여 2상(2-phase) 영향을 갖는다. 초기에는 MVC가 19 % 증가하고, 이어 제제 주입 후 30 분 및 60 분에는 감소하였다. 그러나, 대조군에서는 등장 용액 1 ml 주입 후 동량의 MVC 감소가 30 분 및 60 분에 관찰되는 것을 주목해야 한다. SV는 단지 제제 주입 후 2 분에 증가하였다. Alv는 2 분 및 10 분에서 필수적으로 증가하였다. 관찰 전체 시간 동안 PR은 증가하였다.
S-에틸이소티오우로늄 디에틸포스페이트의 영향 하에서 전신 혈역학 지수의 변화 분석시, 이 물질이 초기에는 MVC 및 PR 증가로 인하여 또한 후반부에는 PR 증가로 인하여 AP를 증가시킨다는 결론을 얻을 수 있었다.
고양이를 대상으로 하여, 공지된 신경절 차단제-헥사메토늄에 의해 유발된 동맥 저혈압 상태에 대한 S-에틸이소티오우로늄 디에틸포스페이트의 영향을 연구하였다. 10 mg/kg 투여량의 헥사메토늄을 정맥내로 주입하였다. 1 msec의 지속 시간, 10 초의 자극 시간 및 20 박동수/초(미주 신경의 주변 부분) 및 300 박동수/초(좌골 신경의 중추 말단)의 박동 전류를 갖는 전기 박동기에 의해서 미주 신경 및 좌골 신경의 자극을 수행하였다. 결과는 표 5에 나타내었다.
헥사메토늄 투여에 의해 유발된 급성 동맥 저혈압 상태에서 AP, HF에 대한 5 mg/kg 투여량의 S-에틸이소티오우로늄 디에틸포스페이트의 1 회 정맥 주입의 영향(평균±SD, n=6)
지수 초기데이터 헥소늄 주입 후 2분 주입 후 시간
2 15 30 60
AP, mm Hg 159.0±5.6 91.0±10.0 152.0±4.6 147.0±7.8 146.8±4.8 143.0±7.2
P1 <0.01
P2 <0.01 <0.05 <0.05 >0.05
분 당 HF 139.2±5.0 137.6±13.4 120.0±12.0 105.6±11.6 109.2±11.1 108.0±15.8
P1 <0.05
P2 >0.05 >0.05 >0.05 >0.05
주: P1-초기 데이타와 관련된 P값
P2- 헥사메토늄 주입 후 2 분에서 얻어진 데이터와 관련된 P값
헥사메토늄 주입 후 2 분에서 AP는 46 % 감소하였다. S-에틸이소티오우로늄 디에틸포스페이트는 주입 후 2 분에서 AP를 61 mmHg 증가시켰고, 관찰하는 동안 AP는 계속 증가하였다. HR은 서맥에 따라서 변하였지만, 이들의 변화는 통계상 유의하지 않았다. 호흡수는 변하지 않았다. S-에틸이소티오우로늄 디에틸포스페이트를 주입하였을 때, 신경절 차단 특성이 온전하게 유지되었다는 것은 미주 신경 주변 부분과 좌골 신경 중심 말단을 반복해서(2 분, 15 분, 30 분 및 60 분상) 자극하였을 때 AP 수준의 변화가 없는 것으로써 입증되었다.
신경절 차단제 유도된 저혈압 후 S-에틸이소티오우로늄 디에틸포스페이트는 AP 수준을 빨리 회복시키고, 장시간 동안 이를 유지시킨다는 결론을 얻을 수 있었다.
출혈성 쇼크 상태에서 혈액 산-염기 상태(AAS) 및 가스 함량의 주요 지수에 대한 5 mg/kg 투여량의 S-에틸부틸이소티오우로늄 디에틸포스파이트의 영향을 연구하였다. 고양이를 40 mg/kg 투여량의 펜토바르비탈 나트륨(넴부탈(nembutal))로 복강내 마취시켰다. 혈액 순환 부피의 약 45 내지 47 %에 해당하는 동물 체중 3.2 % 양을 통상적인 경동맥에서 혈액-유출시킴으로써 동맥 혈액의 손실을 유발하였다. 3 내지 5 분 동안 혈액-유출시켰다. 동맥(PaO2, PaCO2) 및 혼합 정맥(PvO2, PvCO2)혈내 산소 및 이산화탄소의 장력 특성, pHa 및 pH를 아스트럽(Astrup) 미세법에 의해서 연구하였다. 시아노헤모글로빈 방법에 의해서 헤모글로빈 함량(Hb)을 측정하였다. 세버린하우스 룰러(Severignhause ruler)의 도움으로 중탄산염 이온 함량/HCO3을 계산하였다. 포트란(Forhtran) 언어 프로그램의 CM-1403-02 컴퓨터에서 계산하였다. 산-염기 발란스 및 혈액 가스 함량 지수를 초기 상태, 급성 출혈 후 30 분 및 제제 주입 후 2 분, 10 분, 30 분 및 60 분에서 연구하였다. 혈액 유출 후 30 분에서 이 물질을 정맥으로 1 회 주입하였다.
대조군(n=8)에서, 고양이를 염화나트륨 등장 용액 1 ml로 주입하였다.
실험 결과, 혈액-유출 후 30 분에서 급성 혈액 손실된 고양이 대조군의 동맥 혈액의 산-염기 발란스의 변화는 2 배 특성을 가짐을 보였다. 7 마리 고양이 중 5 마리는 대사성 및 호흡성 산성혈증을 나타내었고, 2 마리는 상쇄된 호흡 알칼리증과 함께 대사성 산성혈증을 나타내었다. 동맥혈의 pH는 초기 상태에서 7.313 ± 0.015 내지 혈액 손실 시작 후 30 분에서 7.284 ± 0.033의 평균값으로 감소하였다. 또한, 혈액-유출 후 40 분 및 60 분에서 각각 7.242 ± 0.056 및 7.152 ± 0.072로 추가 감소된 pHa가 기록되었다. 정맥혈에서는 보다 많은 pH 감소가 기록되었다. 따라서, 8 마리 고양이 중 7 마리는 혈액 손실 후 30 분까지 pH가 감소하였고, 1 마리는 거의 변하지 않았다. pHv는 초기 상태에서 7.284 ± 0.011 내지 혈액-유출 후 30 분, 40 분 및 60 분에서 각각 7.184 ± 0.028, 7.127 ± 0.049 및 7.081 ± 0.049로 감소하였다(p<0.05).
급성 혈액 손실 후, 동맥혈 및 정맥혈의 산-염기 발란스의 대사성 지수는 관찰 전체 시간 동안 감소하였다. 동맥혈 중 중탄산염 이온 함량은 30 분, 40 분 및 60 분에 초기 데이터와 비교하여 25 %, 27 % 및 40 %로 감소하였다(p<0.001). 이와 유사하게, BE의 감소는 초기 상태에서 6.97 ± 0.70 밀리몰/l 내지 혈액 손실 후 30 분에서 10.61 ± 0.86 밀리몰/l인 것을 알았다(p<0.01). 또한, 이 지수는 출혈 초기로부터 30 분 및 60 분에 각각 87.7 % 및 143 %로 감소하였다. 정맥혈의 [HCO3] 및 [BE]함량에서 동일한 변화가 나타났다. 따라서, 혈액 손실 후 30 분에 탄산염 이온 함량[pHCO3]은 대조에서의 함량보다 14.6 % 더 낮았다.
염기 결핍은 급성 혈액 손실 후 30 분, 40 분 및 60 분에서 초기 지수(P< 0.01)와 비교하여 각각 55 %, 99 % 및 130 %로 증가하였다. 따라서, 이 결과에 따라서, 급성 대량 혈액 손실 후 보다 초기 단계에서 산-염기 발란스 파괴의 가장 흔한 형태는 대사성 산성혈증이다.
급성 혈액 손실 후 30 분에서, PaCO2의 감소 및 PvCO2의에서 약간 증가가 보였고, 이는 초기 수준과 비교하여 동맥-정맥 PCO2구배의 증가를 초래하였다. 급성 혈액 손실에서 관찰된 농도 구배 감소 폐 및 조직에서의 가스 교환 상태를 크게 악화시켜 대사성 및 호흡성 산성혈증을 급작스럽게 증가시켰다. 대조군에서 동맥혈 산소화 정도는 매우 높은 반면, 정맥혈의 PO2는 감소하였다.
시험 군(n=6)에서, S-에틸이소티오우로늄 디에틸포스페이트를 5 mg/kg 투여량으로 주입하였다.
표 6은 출혈성 쇼크의 고양이에서, S-에틸이소티오우로늄 디에틸포스페이트가 혈액 손실에 의해서 유발 대사성 산성혈증을 치료하는 것을 입증하였다; S-에틸이소티오우로늄 디에틸포스페이트 주입 후, 동맥혈의 pH는 혈액-유출 후 30 분에서 7.230 ± 0.015 내지 10 분 및 30 분에서 각각 7.252 ± 0.018 및 7.310 ± 0.064로 증가하였다.
출혈성 쇼크 상태에서 동맥혈의 산-염기 발란스 및 가스 조성의 주요 지수 에 대한 5 mg/kg 투여량의 S-에틸이소티오우로늄 디에틸포스페이트의 1 회 정맥 주입의 영향(평균±SD, n=6)
지수 초기데이터 쇼크 후 30분 지수 초기데이터 주입후 시간(분)
10 30 60
pHa 7.290±0.02 7.230±0.015 7.252±0.018 7.310±0.064 7.208±0.036
P1 <0.05
P2 <0.05 <0.05 <0.05
카본산 가스압 (PaCO2), mm Hg 38.516±2.051 31.633±2.366 28.616±2.858 31.081±1.933 35.217±7,337
P1 <0.05
P2 <0.05 >0.05 >0.05
버퍼 베이스(Bba), mmol/l 36.400±2.660 32.500±1.396 34.150±1.364 34.966±3.534 32.733±5.616
P1 >0.05
P2 >0.05 >0.05 >0.05
버퍼 베이스 쉬프트 (Bea)m, mmol/l -5.283±0.424 -9.866±0.949 -7.866±1.095 -8.016±1.436 -9.450±3.903
P1 <0.01
P2 <0.05 <0.05 >0.05
중탄산염이온 함량 (HCO3a), mmol/l 19.300±0.949 14.766±0.995 15.583±1.333 17.083±1.065 15.900±3.033
P1 <0.01
P2 >0.05 <0.05 >0.05
산소압 (PaO2) 85.183±5.281 88.533±8.433 94.483±6.012 95.466±7.144 85.550±6.575
P1 >0.5
P2 >0.05 >0.05 >0.05
주: P1-초기 데이타와 관련된 P값
P2- 쇼크 후 30 분에서 얻어진 데이터와 관련된 P값
동맥혈의 중탄산염 이온 함량은 S-에틸이소티오우로늄 디에틸포스페이트 주입 후 10 분 및 30 분에서 초기값과 비교하여 5 % 및 16 % 증가하였다(표 6).
혼합 정맥혈의 산-염기 발란스의 주요 지수에서 유사한 변화가 관찰되었지만, 이러한 변화는 통계적으로 유의하지 않았다.
또한, S-에틸이소티오우로늄 디에틸포스페이트는, 산화 및 포스포릴화와 관련한 코리 및 크렙스 사이클(Cori and Crebs)에서 매우 활발하게 관련하고 있기 때문에 대사성 최종 산물, 특히 젖산으로부터 유기체를 분리함으로써 혈액 산-염기 발란스의 지수에 영향을 주는 것으로 생각할 수 있었다.
동맥혈 및 정맥혈 중 이산화탄소의 부분 압력은 혈액-유출 후 30 분과 비교하여 S-에틸이소티오우로늄 디에틸포스페이트의 주입 후 10 분 및 30 분에서 감소하였다. 따라서, 10 분에서는 9 % 감소하였다(표 6 및 표 7). 동맥 및 정맥혈의 부분 압력은 S-에틸이소티오우로늄 디에틸포스페이트의 영향하에서 다양하게 변하였고, 이는 동맥 혈압을 증가시키고, 정맥 혈액을 감소시키는 경향을 가졌다. 그러나, 이들의 변화는 통계상 유의하지 않았다.
출혈성 쇼크 상태에서 혼합된 정맥혈의 산-염기 발란스 및 가스 조성의 주요 지수에 대한 5 mg/kg 투여량의 S-에틸이소티오우로늄 디에틸포스페이트의 1 회 정맥 주입의 영향(평균±SD, n=6)
지수 초기 데이터 쇼크 후 30분 주입 후 시간(분)
10 30 60
pHv 7.257±0.023 7.238±0.026 7.252±0.011 7.222±0.016 7.150±0.130
P1 >0.05
P2 >0.05 >0.05 <0.05
카본산 가스압 (PaCO2), mmHg 45.600±2.265 44.533±4.008 40.516±4.340 40.350±4.611 55.533±5.049
P1 >0.05
P2 <0.05 <0.05 <0.05
버퍼 베이스 (Bba), mmol/l 37.700±1.273 35.166±2.583 34.500±2.342 32.266±3.254 33.833±3.943
P1 >0.05
P2 <0.05 >0.05 >0.05
버퍼 베이스 쉬프트 (Bea), mmol -6.516±0.666 -9.700±1.396 -8.500±1.491 -9.966±1.388 -11.266±3.569
P1 <0.05
P2 >0.05 >0.05 >0.05
중탄산염 이온 함량 (HCO3a), mmol/1 19.333±0.691 16.850±1.761 17.116±1.576 16.150±1.951 17.800±2.162
P1 >0.05
P2 >0.05 >0.05 >0.05
산소압 (PaO2) 56.700±6.988 46.366±12.056 41.866±11.242 40.533±11.332 27.783±4.824
P1 >0.5
P2 >0.05 <0.05 <0.05
주: P1-초기 데이타와 관련된 P값
P2- 쇼크 후 30 분에서 얻어진 데이터와 관련된 P값
하기 시험에서, 개의 심혈관계에 대한 S-에틸이소티오우로늄 디에틸포스페이트를 연구하였다. 2 가지 방법으로 AP를 측정하였다; 피에조센서(piezosensor)(Ugo Brazile 압력 게이지)에 의해서 꼬리 동맥을 또한 헤파린으로 채워진 카테테르에 의해서 대퇴부 동맥을 측정하였다. 3 개의 표준 분절부(brench)에서 심전도를 측정하였다.
도 11은 S-에틸이소티오우로늄 디에틸포스페이트를 1 mg/kg(n=5), 5 mg/kg(n=18) 및 100 mg/kg(n=8)의 투여량으로 정맥 투여시, 제제의 최적 투여량을 나타내었다. 도 11에서 나타낸 바와 같이, S-에틸이소티오우로늄 디에틸포스페이트는 사용된 모든 투여량에서 뛰어난 혈압상승 효과를 가지고, 5 내지 10 mg/kg이 최적 투여량이었다. 상기 모든 투여량에서 심전도는 어떠한 병적 변화도 나타내지 않았다. 주입 후 1 분에서 이미 초기 수준의 평균 25 % 내지 30 %에 달하는 서맥 효과가 발달하기 시작했음을 알 수 있었다.
낮은 동맥 혈액 수준(저혈압) 상태인 개의 혈압상승 반응의 발현 정도가 초기에 높은 동맥 혈압 수준(혈압상승) 상태인 개보다 상당히 더 높다는 것을 알았다. 이러한 사실로 인하여 정상상태와 저혈압 상태에 대하여 별도로 연구를 수행하였다.
도 12 및 13은 S-에틸이소티오우로늄 디에틸포스페이트의 다양한 투여량을 주입시에 AP 지수를 나타낸 것이다. 이들 도면에서, 데이터는 낮은 동맥 압력 상태인 개의 혈압상승 반응이 보다 강하고 더 장시간이라는 것을 확인하였다. 정맥으로 투여된 S-에틸이소티오우로늄 디에틸포스페이트의 최적 투여량은 5 내지 10 mg/kg이었다.
체구성물에 대한 S-에틸이소티오우로늄 디에틸포스페이트의 효과를 만성 및 급성 실험으로 평가하였다. 이들 실험을 F1(C57B1 x CBA)계통 마우스에 수행하였고, 100 mg/kg(만성 실험) 및 500 mg/kg(급성 실험) 투여량의 S-에틸이소티오우로늄 디에틸포스페이트 1 회 정맥 투여 후 생화학적 시험을 수행하였다. 그 결과를 표 8 및 9에 요약하였다.
마우스 혈청의 생화학적 지수에 대한 500 mg/kg 투여량의 S-에틸이소티오우로늄 디에틸포스페이트의 1 회 정맥 주입의 영향(평균±SD, n=5)
지수 초기 데이터 주입 후 시간(분)
30 60 75
총 단백질 78.3±1.9 99.0±4,3 89.4±4.6 87.6±3.8
P
총 콜레스테롤 3.6±0.6 7.8±1.2 7.2±1.6 5.4±1.2
P
글루코스 7.6±1.1 13.4±2.6 9.0±0.8 6.6±1.0
P
체중(g) 25.0±3.8 24.8±1.2 26.1±1.8 26.0±0.5
P
주: P값은초기 데이타와의 차이와 관련됨
마우스 혈청의 생화학적 지수에 대한 100 mg/kg 투여량의 S-에틸이소티오우로늄 디에틸포스페이트의 1 회 정맥 주입의 영향(평균±SD, n=5)
지수 1일 7일 14일 21일
대조 실험 대조 실험 대조 실험 대조 실험
총 단백질 64.2±2.2 75.6±4.9 72.6±5.6 63.5±4.4 70.9±3.8 72.4±3.3 80.3±0.9 74.9±2.4
P
총 콜레스테롤 3.6±0.8 47±0.9 4.8±0.54 5.0±0.6 4.2±1.2 3.0±0.36 3.3±0.6 4.9±0.42
P
글루코스 7.5±2.4 7.1±1.4 8.2±2.4 8.2±1.8 7.2±1.6 8.8±1.7 8.7±1.3 9.9±1.8
P
체중 (g) 26.0±0.8 23.8±0.1 26.0±0.1 24.0±0.2 28.0±0.4 28.1±0.3 26.5±0.5 26.1±0.5
P
주: P1-P값은초기 데이타와의 차이와 관련됨
급성 실험에서, 제제 투여 후 30, 60 및 75 분에 혈액을 취하였다. 만성 실험(30 일 지속됨)에서는, 주입 후 1 시간 후 혈액을 매일 조사하였다. 이 연구의 기간은 1, 7, 14 및 21 일이었다. 통상적인 방법으로 마우스 혈청내 총 단백질, 총 콜레스테롤 및 글루코스의 농도를 측정하였다. 총 단백질은 뷰렛(Biuret) 방법에 의해서, 총 콜레스테롤은 일케(Ilke) 방법, 글루코스는 글루코스-산화효소법에 의해서 측정하였다.
신속히 머리를 자른 후 마우스 혈액을 얻었다. 시험될 재료는 그 날 동일한 시간 및 동일한 조건에서 샘플링하였다.
혈청을 얻기 위하여 혈액을 샘플링하여 원심분리용 시험 튜브에 넣고, 이를 30 분 내지 40 분 동안 항온기에 넣고, 혈병을 바늘로 아웃라인한 후, 1 시간 동안 4 ℃의 냉장고에 넣어 두었다. 냉각 후, 3000 RPM에서 10 내지 15 분 동안 원심분리하였다. 용혈 현상이 나타나지 않는 혈청을 샘플링하여 깨끗한 튜브에 넣었다. 분광광도 측정법에 의해서 혈액의 생화학적 특성의 모든 정량적 지수를 얻었다. 총 단백질 및 콜레스테롤을 결정하기 위하여 캘리브레이션 곡선을 미리 제작하였다.
표 8에 나타난 바와 같이, 500 mg/kg 투여량의 S-에틸이소티오우로늄 디에틸포스페이트 주입 후 30 분에 총 단백질, 총 콜레스테롤 및 글루코스 농도의 증가 를 관찰하였고, 이어 정상화되는 경향을 가졌다.
만성 실험(100 mg/kg)에서, 연구된 파라미터의 변동은 생리학적 변동 범위를 초과하지 않았고, 생화학적 지수에서 관찰된 변화를 유발하지 않는 것으로 나타났다(표 9).
개를 대상으로 하는 실험에서, 1 일 10 mg/kg 투여량의 10 % S-에틸이소티오우로늄 디에틸포스페이트 용액을 정맥 투여한 후, 화학적 시험에 의해서 유기체의 기능적 상태를 평가하였다. 이 실험은 그 날 동시에 수행하였다. 주입 후 3 일 연속 동안 및 4, 5 및 10 일에 제제 투여한 후 1 시간후의 혈액을 조사하였다. 개 혈청내 총 단백질, 알부민, 글로불린, 총 콜레스테롤 및 글루코스의 농도를 통상적인 방법으로 측정하였다. 총 단백질은 뷰렛 방법에 의해서, 총 콜레스테롤은 일케 방법, 글루코스는 글루코스-산화효소법에 의해서 측정하였다. 그 결과를 표 10 내지 14에 요약하였다.
개 혈청내 총 단백질 농도에 대한 1 일 S-에틸이소티오우로늄 디에틸포스페이트(3 x 10 mg/kg)의 매일 정맥 주입의 영향
개# 중량 나이 성 1일 2일 3일 4일 5일 10일
주입 전 주입 후 주입 전 주입 후 주입전 주입 후 주입 전 주입 후 주입 전 주입 후 주입전 주입 후
820 18.2 1 m 49.6 63.4 63.4 55.2 55.2 63.4 46.8
833 21.0 3 f 63.4 52.4 62.0 49.6 38.6
735 22.0 3 f 55.2 53.8 55.2 63.4 60.6 52.4 23.4
864 18.5 2 f 49.6 57.9 74.4 75.8
892 19.0 2 m 88.2 85.5 60.6 82.7 46.9 48.2
개 혈청의 알부민 함량(g/l)에 대하여 S-에틸이소티오우로늄 디에틸포스페이트(3 x 10 mg/kg)의 매일 정맥 주입의 영향
개# 중량 나이 성 1 2일 3일 4일 5일 10일
주입 전 주입 후 주입 전 주입 후 주입전 주입 후 주입 전 주입 후 주입 전 주입 후 주입전 주입 후
820 18.2 1 m 20.0 20.0 26.6 25.0
833 21.0 3 f 29.1 23.3 31.6 21.6
735 22.0 3 f 35.0 28.3 25.0 30.0 33.3 33.3 13.8
864 18.5 2 f 20.8 36.6 28.3 21.6
892 19.0 2 m 20.0 25.0 48.3 35.0 31.7 18.3
개 혈청의 글로불린 함량(g/l)에 대하여 S-에틸이소티오우로늄 디에틸포스페이트(3 x 10 mg/kg)의 매일 정맥 주입의 영향
개# 중량 나이 성 1 2일 3일 4일 5일 10일
주입 전 주입 후 주입 전 주입 후 주입전 주입 후 주입 전 주입 후 주입 전 주입 후 주입전 주입 후
820 18.2 1 m 43.4 35.2 25.0
833 21.0 3 f 39.2 29.1 29.0 17.0
735 22.0 3 f 20.0 25.5 30.2 33.4 27.3 19.1 15.8
864 18.5 2 f 28.8 37.8 26.9 54.2
892 19.0 2 m 14.9 34.3 60.5 12.3 47.7 15.2 29.9
개 혈청의 총 콜레스테롤 함량(밀리몰/l)에 대하여 S-에틸이소티오우로늄 디에틸포스페이트(3 x 10 mg/kg)의 매일 정맥 주입의 영향
개# 중량 나이 성 1일 2일 3일 4일 5일 10일
주입 전 주입 후 주입 전 주입 후 주입전 주입 후 주입 전 주입 후 주입 전 주입 후 주입전 주입 후
820 18.2 1 m 6.2 6.2 6.0 6.4 9.0 8.4
833 21.0 3 f 8.8 7.2 6.4 7.2 8.8 9.6 6.0
735 22.0 3 f 5.8 6.6 6.6 6.4 6.8 6.4 7.2
864 18.5 2 f 6.2 6.6 8.0 6.0 8.8
892 19.0 2 m 8.4 6.2 6.2 8.2 6.3 8.0 6.2
개 혈청의 글루코스 함량(밀리몰/l)에 대하여 S-에틸이소티오우로늄 디에틸포스페이트(3 x 10 mg/kg)의 매일 정맥 주입의 영향
개# 중량 나이 성 1 2일 3일 4일 5일 10일
주입 전 주입 후 주입 전 주입 후 주입전 주입 후 주입 전 주입 후 주입 전 주입 후 주입전 주입 후
820 18.2 1 m 2.03 5.17 1.84 2.03 1.84 2.40 5.90
833 21.0 3 f 6.10 3.89 4.25 5.00 31.6 5.0
735 22.0 3 f 1.84 1.84 1.92 1.70 1.70 2.40 3.70
864 18.5 2 f 2.40 2.03 3.33 6.28 7.77
892 19.0 2 m 5.36 6.66 4.07 5.92 5.92 5.36 4.07
제제 주입 후 총 단백질 농도는 4 및 5 일에 감소하는 경향으로 요동하는 변동을 나타내었다. 알부민 및 글로불린의 농도 또한 요동하면서 변화하였다. 총 콜레스테롤 및 글루코스의 농도는 건강한 개의 변동 한계를 넘지 않게 약간의 변동을 나타내었다.
일반 독성 및 생화학적 파라미터는, 제제의 10 % 용액을 1 일 10 mg/kg의 투여량으로 정맥 주입하는 3-일 동안의 실험으로 결정하였다. 상기 실험 결과를 기초로, 이 제제가 건강한 개에 대해서는 큰 효과가 없다는 결론을 내릴 수 있었고, 중독 또는 연구된 파라미터와 초기 데이터 간의 임의의 큰 편차에 대한 증거는 발견할 수 없었다.
평균 치사량과 치사량 이하량의 S-에틸이소티오우로늄 디에틸포스페이트에 노출된 동물(마우스, 개) 내부 기관의 병형태적 조사 결과, 이 제제는 초기 단계에서 주로 간, 심장, 폐, 비장 및 조금 덜한 정도로 신장에 동맥 및 정맥상의 중소 크기의 혈관의 간극 확대 및 다혈증의 형태로 뚜렷한 혈역학적 교란을 적당하게 유발하는 것으로 결론내릴 수 있었다. 혈액 순환에 대한 교란은 가역적 특성을 가지며, 통상적으로, 7 내지 10 일 내에 정상화되었고, 이후에 이 제제는 더 이상 어떤 효과도 갖지 않았다. 이 실험에서 내부 기관의 두드러진 염증성, 디스트로픽(distropic) 또는 생괴사적 변화는 관찰되지 않았다. 어떤 경우에는, 간의 보완-적용(compensatory-adaption) 반응(쿠퍼(Kufer) 세포 증식, 세포질 간세포 핵의 혈색소 증가)을 보였다.
C. 에티론의 산소 보호 활성과 비교한 S-에틸이소티오우로늄 디에틸포스페이트(디페투어)의 산소 보호 활성의 생물학적 연구
동물을 동물 실험용으로 조절된 1세 이상 유아 치료용 고압 챔버<마나(Mana)-2> 내에서 증가된 압력하의 산소에 노출시켰다. 고압 챔버 디자인은 3 atm 이하의 과도한 압력을 조성하고, 외부에서 동물 거동을 관찰할 수 있게 되어 있었다.
F1(CBAx57B1) 마우스계통 수컷 및 위스타(Wistar) 래트계통 수컷으로 실험을 수행하였다. 동물을 플라스틱 박스내 고압 챔버에 넣고, 대기 중의 공기를 산소로 대체하였다. 가압-감압 시간은 10 분이었다. 2 시간 동안 3 atm의 산소 압력에 동물을 노출시키면 그들의 동작 활성도가 단지 어느 정도 증가하였다. 좀더 이러한 상태에 래트 및 마우스를 방치하였 때 짧은 시간 동안 흥분과 경련 후, 동작 활성도가 감소하고, 몇몇 동물은 2.5 내지 3 시간 후에 죽었고, 50 %는 4 시간 후 또한 마우스 75 % 및 래트 100 %는 5 시간 후에 죽었다.
디페투어 및 에티론의 영향을 연구시, 달리 특별히 언급하지 않는 한 동물을 5 시간 동안 3 atm의 산소 압력에 노출시켰다. 세션(session) 전 5 내지 10 분에 제제를 주입하였다. 이 연구의 결과를 표 15에 나타내었다.
세션 후, 죽은 동물을 검시하고, 이들의 폐를 제거하고, 지수<<폐 질량 g/체중 g X 100>>(즉, 폐 상수)를 정의하였다.
고압 상태에서 쥐는 1.43±0.08 이하 및 래트는 1.45±0.08 이하의 폐 상수를 증가시켰다. 5, 10 및 20 mg/kg 투여량의 디페투어의 예비 주입은 폐 상수를 각각 0.95±0.09, 0.97±0.09 및 0.88±0.08로 감소시켰다. 따라서, 디페투어는 폐조직에 대하여 상당한 보호적인 효능을 가졌다.
산소의 독성 효과에 대한 실험을 백색 래트를 대상으로 고압 챔버 C-203의 6 atm 압력에서 50 분 동안 수행하였다. 제제를 20 mg/kg의 투여량으로 복강내 주입하였다. 대조구에는 주입용으로 물 2 ml/kg을 복강내로 주입하였다. 감압 후, 래트의 머리를 자르고, 혈청내 글루코스 함량, 우레아 함량 및 우레아성 질소 함량 뿐 아니라, 지수 <<폐 질량 g/체중 g X 100>>(즉, 폐 상수)을 측정하였다. 그 결과를 표 16 내지 18에 요약하였다.
표 16에서는, 6 atm의 산소 압력이 동물 중 90.5 %로 하여금 경련을 일으키고, 이들 중 40.1 %는 종말 상태(최후 상태)-53.7 %는 가사 상태; 및 26.9 %는 치사를 보임을 나타내었다. 산소 중독은 혈청내 글루코스, 헤모글로빈, 우레아성 질소 및 우레아 농도의 증가를 동반하였다. S-에틸이소티오우로늄 디에틸포스페이트(디페투어)는 헤모글로빈의 함량에 실제적인 영향을 주지 않았지만, 다른 지수는 크게 개선하였다. 이 제제는 처리되지 않은 동물의 지수와 비교하여 <<폐 질량 g/체중 g>>지수를 크게 감소시켰다. 디페투어는 동물의 치사를 완전하게 방지하고, 산소 중독의 다른 가시적 결과를 감소시키는 것을 주목해야 한다.
3 atm의 산소 압력에 노출된 동물에 대한 S-에틸이소티오우로늄 디에틸포스페이트(디페투어) 및 에티론의 영향
제제 생존 동물수 %
5 mg/kg 10 mg/kg 20 mg/kg
마우스 실험
에티론 - 70 50
제제 25 65 88
대조
래트 실험
제제 60 50 70
대조
6 atm의 산소 압력에 노출된 래트에 대한 S-에틸이소티오우로늄 디에틸포스페이트 및 에티론의 영향
실험 조건 동물수 동물수 죽은 래트수
일반 경련 가사 상태 최후 상태
대조 568 514(90.5 %) 305(53.7 %) 228(40.1 %) 153(26.9 %)
제제 36 1(2.8 %) 0 0 0
혈청 생화학 지수에 대한 S-에틸이소티오우로늄 디에틸포스페이트의 영향
실험 조건 글루코스 헤모글로빈 우레아 우레아성 질소
n M±m n M±m n M±m n M±m
제제 16 5.765 ± 0.214 16 2.028 ± 0.048 16 4.643 ± 0.212 16 2.163 ± 0.099
6 atm압력하의 대조 13 10.056 ± 0.726 17 2.002 ± 0.057 13 5.698 ± 0.218 13 2.642 ± 0.104
정상 압력하의 대조 16 5.443 ± 0.110 18 1.692 ± 0.039 16 4.934 ± 0.214 16 2.299 ± 0.099
<<폐 질량 g/체중 g X 100>>지수(즉, 폐 상수)에 대한 S-에틸이소티오우로늄 디에틸포스페이트의 영향
실험 조건 동물수 평균 ± SD
제제 16 0.474±0.024
6 atm 산소압력하 대조 20 0.975±0.094
일반 조건하 대조 21 0.609±0.140
D. S-에틸이소티오우로늄 디에틸포스페이트(디페투어)의 임상 시험(생체내)
이 실험은 몰도바 소재의 제1 공화당 병원(First Repubican Hostipal)의 일반 마취부에서 수행하였다. 이 임상 연구의 목적은 공지된 아드레날린성 의약-에페드린과 비교하여 혈압상승 제제로서 작용하는 디페투어의 활성을 평가하려는 것이었다. 연령 20 내지 80의 100 명 환자에게 이 실험을 수행하였다. 디페투어에 있어서 하기 발견을 제시하였다.
1. 경막 마취전 디페투어의 투여는 환자의 혈압 저하를 방지하였다. 그의 투여는 서서히 주입함으로써 가장 잘 수행하였다.
2. 디페투어의 혈압상승 작용은 40 내지 60 분 동안 지속하였다. 혈압은 90 분내 초기값을 이루었다.
3. 제2의 혈압 상승은 관찰되지 않았다.
4. 혈액 순환 또는 호흡의 복잡한 알레르기 타입은 관찰되지 않았다.
5. 디페투어 투여 후 환자의 혈압은 안정하였다.
상기 결과에서, 디페투어(S-에틸이소티오우로늄 디에틸포스페이트)는 유력한 혈압상승 제제이고, 이는 동맥 혈압에 있어서 신속하고 장시간의 효과를 갖는다. 경막상 마취 전 투여시, 디페투어는 혈액 순환의 손상을 개선하고 치료한다.

Claims (21)

  1. 동맥 혈압 증가 또는 산소과잉 조건하의 보호를 위한 의약의 제조에 있어서의 화학식 I의 화합물의 용도.
    <화학식 I>
    식 중, R은 임의로 할로겐으로 치환된 직쇄 또는 분지쇄 알킬이고, X는 인 함유 산으로부터 유도된 음이온이다.
  2. 제1항에0 있어서, 화학식 I의 화합물이
    S-메틸이소티오우로늄 메틸포스파이트;
    S-메틸이소티오우로늄 디메틸포스페이트;
    S-에틸이소티오우로늄 메타포스페이트;
    S-에틸이소티오우로늄 에틸포스파이트;
    S-에틸이소티오우로늄 디에틸포스페이트;
    S-프로필이소티오우로늄 프로필포스파이트;
    S-이소프로필이소티오우로늄 메타포스페이트;
    S-이소프로필이소티오우로늄 이소프로필포스파이트;
    S-부틸이소티오우로늄 디부틸포스페이트; 및
    S-이소부틸이소티오우로늄 이소부틸포스파이트
    로 이루어진 군으로부터 선택되는 용도.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 화학식 I의 활성 화합물 약 1 % 내지 약 10 % 함유하는 주사용 제제의 제조를 위한 용도.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 I의 활성 화합물 약 4 내지 약 400 mg의 단위 투여형의 주사용 제제의 제조를 위한 용도.
  5. 제1항에서 정의된 화학식 I의 화합물 유효량을 함유하는 동맥 혈압을 증가시키기 위한 약제학적 조성물.
  6. 제5항에 있어서, 화학식 I의 화합물이
    S-메틸이소티오우로늄 메틸포스파이트;
    S-메틸이소티오우로늄 디메틸포스페이트;
    S-에틸이소티오우로늄 메타포스페이트;
    S-에틸이소티오우로늄 에틸포스파이트;
    S-에틸이소티오우로늄 디에틸포스페이트;
    S-프로필이소티오우로늄 프로필포스파이트;
    S-이소프로필이소티오우로늄 메타포스페이트;
    S-이소프로필이소티오우로늄 이소프로필포스파이트;
    S-부틸이소티오우로늄 디부틸포스페이트; 및
    S-이소부틸이소티오우로늄 이소부틸포스파이트
    로 이루어진 군으로부터 선택되는 약제학적 조성물.
  7. 제5항에 있어서, 화학식 I의 화합물이 S-에틸이소티오우로늄 디에틸포스페이트인 약제학적 조성물.
  8. 제5항에 있어서, 화학식 I의 화합물이 S-이소프로필이소티오우로늄 이소프로필포스파이트인 약제학적 조성물.
  9. 제5항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 I의 활성 화합물의 주사용 용액형인, 응급 처치용 약제학적 조성물.
  10. 제9항에 있어서, 상기 용액이 화학식 I의 활성 화합물 약 1 % 내지 약 10 %를 함유하는 약제학적 조성물.
  11. 제5항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 정제 또는 캡슐의 형태인 약제학적 조성물.
  12. 제10항에 있어서, 약 0.1 mg/kg 내지 약 20 mg/kg의 투여량으로 투여하기 위한 투여 형태인 약제학적 조성물.
  13. 동맥 혈압 증가 또는 산소과잉 조건하에서의 보호를 위한 의약으로서 사용하기 위한, 제1항에서 정의된 화학식 I의 화합물.
  14. 제13항에 있어서, S-에틸이소티오우로늄 디에틸포스페이트인 화합물.
  15. 제13항에 있어서, S-이소프로필이소티오우로늄 이소프로필포스파이트인 화합물.
  16. 제1항에 있어서, S-메틸이소티오우로늄 디메틸포스페이트 또는 S-이소부틸이소티오우로늄 이소부틸포스파이트인 화합물.
  17. 제16항에 정의된 화학식 I의 화합물 유효량을 함유하는 약제학적 조성물.
  18. 동맥 혈압을 증가시키거나 산소과잉 조건하에서의 보호가 필요한 포유 동물에게 제1항의 화학식 I의 화합물의 치료학적 유효량을 투여하는 것으로 이루어지는, 동맥 혈압을 증가시키거나 산소과잉증으로부터 보호하는 방법.
  19. 제18항에 있어서, 외과수술 중단, 외상 또는 중독, 산소 중독, 쇼크 상태, 출혈로 인한 급성 동맥 저혈압, 경막상 마취로 인한 저혈압, 및 아드레날린 유사 물질이 반-작용하거나 비효율적인 증상으로 이루어진 군으로부터 선택된 질병 또는 장애의 치료 방법.
  20. 제18항 또는 제19항에 있어서, 화학식 I의 화합물이
    S-메틸이소티오우로늄 메틸포스파이트;
    S-메틸이소티오우로늄 디메틸포스페이트;
    S-에틸이소티오우로늄 메타포스페이트;
    S-에틸이소티오우로늄 에틸포스파이트;
    S-에틸이소티오우로늄 디에틸포스페이트;
    S-프로필이소티오우로늄 프로필포스파이트;
    S-이소프로필이소티오우로늄 메타포스페이트;
    S-이소프로필이소티오우로늄 이소프로필포스파이트;
    S-부틸이소티오우로늄 디부틸포스페이트; 및
    S-이소부틸이소티오우로늄 이소부틸포스파이트
    로부터 선택되는 방법.
  21. 제18항 내지 제20항 중 어느 한 항에 있어서, 활성 화합물을 약 0.1 mg/kg 내지 약 20 mg/kg의 투여량으로 투여하는 방법.
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