KR20000029774A - 생체내에서의산화질소수송용중합체 - Google Patents

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조나단 에스. 스탬러
에릭 제이. 툰
리차드 에스. 스택
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Abstract

본 발명은 중합체의 1200 원자질량 단위당 하나 이상의 -NOX그룹을 갖도록 유도된 신규한 중합체에 관한 것이다. X는 1 또는 2이다. 한 구체예에서, 중합체는 S-니트로실화된 중합체이며, 유리 티올 그룹을 니트로실화하기에 적합한 조건하에서 폴리티올화된 중합체를 니트로실화제와 반응시킴으로써 제조된다. 본 발명의 중합체는 처리 부위로 생체내의 산화질소를 이동시키기 위한 의학 기기를 피복하는데 사용될 수 있다.

Description

생체내에서의 산화질소 수송용 중합체 {POLYMERS FOR DELIVERING NITRIC OXIDE IN VIVO}
많은 현대 의학 공정은 사람 처리 요법에 따라 작동될 수 있는 종합 의학 기기를 필요로 한다. 예를 들어, 관상 및 말초성 공정은 혈관으로의 진단 도관, 유도 선, 유도 도관, PTCA 기구 도관(경피 교차내강 관상 혈관성형을 위한) 및 스텐트의 삽입을 포함한다. 또 다른 예로는 내재하는 초(정맥 및 동맥), 대동맥간 기구 펌프 도관, 심폐기내의 튜브, GORE-TEX 외과 보철관이 있다. 그러나, 여기에는 이러한 의학 공정으로부터 발생할 수 있는 합병증이 있다. 예를 들어, 종합 기구를 내강내로 삽입하면, 내강의 폐색 또는 차단을 초래할 수 있는 흉터 및 재발협착증을 유발시킬 수 있다. 혈관내의 종합 기구는 또한, 예를 들어, 생명에 치명적인 혈전형성을 초래할 수도 있는 혈소판 응집을 유발시킬 수 있다.
산화질소(이후로는 "NO"로 칭함)은 혈소판의 응집을 억제한다. 또한, 재발협착증을 감소시키는 것으로 공지된 NO는 평활근 증식을 감소시킨다. 결과적으로, NO는 종합 의학 기기와 첩촉하는 사람 내부의 처리 부위로 이동될 경우, 재발협착증 및 혈전형성과 같은 합병증을 예방하고/거나 치료하는데 사용될 수 있다. 또한, NO는 항염증성이며, 이는 내재 요도 또는 TPN 도뇨관에 유용하다.
그러나, 여기에는 NO를 처리 부위로 수송하는 방법과 관련된 많은 단점이 있다. NO 그 자체는 너무 반응적이어서 NO가 처리 부위에 도달 할 때까지 분자를 안정화시키는 어떤 수단없이는 이용될 수 없다. 따라서, 일반적으로, NO는 NO를 방출시킬 수 있는 중합체 및 소분자에 의해 사람 처리 부위로 이동된다. 그러나, 이러한 중합체 및 소분자는 전형적으로 NO를 신속하게 방출시킨다. 그 결과, 상기 중합체 및 소분자는 짧은 저장 수명을 가지며, 생리학적 조건하에 NO를 수송할 수 있는 이들의 능력을 금방 잃게 된다. 예를 들어, 생리학적 용액중의 S-니트로소-D,L-페니실라민 및 S-니트로소시스테인의 수명은 약 1 시간을 초과하지 못한다. 이러한 조성물에 의한 빠른 속도의 NO 방출 결과, 충분량의 NO를 연장된 시간 동안 처리 부위로 이동시키거나 이동된 NO의 양을 조정하는 것이 어렵다.
NO를 수송할 수 있는 그룹을 함유하는 중합체, 예를 들어, 디아제늄디올레이트 그룹(NONO에이트 그룹)을 함유하는 중합체는 의학 기기를 피복하는데 사용되어 왔다. 그러나, 산화된 상태하의 NONO에이트의 분해 생성물은 니트로사민[참고 문헌: Ragsdale et al., Inorg. Chem. 4:420 (1965)]을 포함하며, 이들의 일부는 발암성을 띨 수 있다. 또한, NONO에이트는 일반적으로 NO를 방출하지만, 헤모글로빈에 빠르게 소멸되며, 동맥경화증이 있는 사람에 유독할 수 있다. 또한, 공지된 NO 수송 중합체의 탄성은 일반적으로 불충분하며, 이는 생리학적 조건하에 의학 기기를 중합체로 피복시키고, NO를 피복된 기기를 이용하여 수송하는 것을 어렵게 한다. 단백질을 기재로 하는 중합체는 혈액중의 높은 용해도를 나타내며, 이는 짧은 수명을 초래한다. 마지막으로, 많은 NO 수송 중합체는 중합체로부터 NO를 손실하지 않고는 멸균될 수 없으며, 수송된 NO의 양은 제한되어 있다.
따라서, 상기에 언급된 단점을 극복하는 방식으로 NO를 처리 부위로 이동시킬 수 있는 새로운 조성물이 필요하다.
발명의 요약
본 발명은 X가 1 또는 2인 NOX를 갖도록 유도된 신규한 중합체에 관한 것이다. 본 발명의 신규한 중합체로 피복된 의학 기기가 동물 모델로 삽입될 경우, 혈소판 증착 및 재발협착증을 감소시키는데 효과적이라는 것을 밝혀냈다. 특히, S-니트로소-N-아세틸-D,L-페니실라민 또는 S-니트로소-페니실라민과 착물화된 S-니트로실화된 β-시클로덱스트린 또는 S-니트로실화된 β-시클로덱스트린으로 피복된 스텐트는 개의 관상동맥 또는 코르토이드 동맥(cortoid artery)에 삽입할 경우, 중합체 피막이 결여된 스텐트와 비교하여 감소된 혈소판 증착을 유도한다(실시예 12). 또한, 생물실험에서 S-니트로소-N-아세틸-D,L-펜니실라민과 착물화된 S-니트로실화된 β-시클로덱스트린 및 S-니트로실화된 β-시클로덱스트린이 혈관확장을 유발시킨다는 것이 밝혀졌다(실시예 8 및 10). 게다가, S-니트로소티올과 착물화된 S-니트로실화된 시클로덱스트린을 포함하는 조성물이 연장된 기간 동안 활성과 관련된 NO를 수송하며, 생체내에서 NO를 수송하는데 지금까지 사용되었던 화합물과 비교하여 증가된 저장 안정성을 나타낸다는 것이 발견되었다. 특히, S-니트로소-N-아세틸-D,L-펜니실라민과 착물화된 S-니트로소실화된 β-시클로덱스트린이 NO의 손실 없이 3주 이상 저장될 수 있으며, 생리학적 용액에서 24 시간이 넘는 기간 동안 NO를 수송할 수 있다(실시예 10). 많은 달에 걸친 수명이 관찰되었다(실시예 9 및 10).
본 발명은 니트로화되거나 니트로실화된 신규한 중합체를 포함한다. 따라서, 신규한 중합체는 NOX를 갖도록 유도된다. 중합체는 중합체의 120 원자질량 단위(amu)당, 바람직하게는, 600amu당, 더욱 바람직하게는, 70amu당 하나 이상의 NOX그룹을 갖는다. 바람직한 구체예에서, 중합체는 결합성 -S-NO- 및/또는 결합성 -O-NO- 그룹을 갖는다. 즉, 중합체는 S-니트로실화되고/거나 O-니트로실화된다. 또 다른 구체예에서, 중합체는 유리 티올 그룹을 니트로실화하거나 니트로화하기에 적합한 조건하에 폴리사카라이트와 니트로실화제 또는 니트로화제를 반응시킴으로써 제조된다.
본 발명의 또 다른 구체예는 NOX그룹을 갖는 중합체를 제조하는 방법이다. 상기 방법은 유리 친핵성 그룹을 니트로실화하거나 니트로화하기에 적합한 조건하에 다수의 결합성 친핵성 그룹을 갖는 중합체와 니트로실화제 또는 니트로화제를 반응시키는 것을 포함한다. 바람직한 구체예에서, 중합체는 폴리티올화된 중합체이다.
본 발명의 또 다른 구체예는 사람 또는 동물의 처리 부위로 산화질소를 이동시키는 방법이다. 상기 방법은 의학 기기를 상기에 설명된 바와 같은 NOX를 갖도록 유도된 중합체로 피복시키는 것을 포함한다. 바람직하게는, 중합체는 S-니트로실화된 중합체이다. 그 후, 의학 기기는 사람 또는 동물의 처리 부위로 삽입된다. 체액, 예를 들어, 혈액으로 산화질소를 이동시키기 위해서 체액은 피복된 의학 기기와 접촉된다.
본 발명의 또 다른 구체예는 산화질소를 사람 또는 동물의 처리부위로 이동시키기 위한 장치를 제작하는 방법이다. 상기 방법은 사람 또는 동물의 처리 부위와 접촉하기에 적합한 의학 기기를 상기에 설명된 바와 같은 NOX를 갖도록 유도된 중합체로 피복시키는 것을 포함한다. 바람직하게는, 중합체는 S-니트로실화된 중합체이다.
본 발명의 또 다른 구체예는 사람 또는 동물의 처리 부위로 산화질소를 이동시키는 의학 기기이다. 상기 기기는 사람 또는 동물의 처리 부위에 삽입하기에 적합한 의학 기기를 포함하며, 이는 상기에 설명된 바와 같은 NOX를 갖도록 유도된 중합체로 피복된 것이다. 바람직하게는, 중합체는 S-니트로실화된 중합체이다.
본 발명의 또 다른 구체예는 S-니트로실화된 중합체로부터 NO 그룹의 손실을 대체하는 방법이다. 상기 방법은 유리 티올을 니트로실화하기에 적합한 조건하에 S-니트로실화된 중합체를 유효량의 니트로실 클로라이드(NOCl)와 같은 기체상의 니트로실화제와 접촉시키는 것을 포함한다.
본 발명의 S-니트로실화된 시클로덱스티린은 -S-NO 그룹이 불균일 분해되며, 그 결과, 주로 NO를 방출하지 못한다. 이러한 중합체는 높은 NO 용량을 가지며, 중합체 매트릭스로의 S-니트로소-N-아세틸-D,L-페니실라민과 같은 니트로실화제의 혼입은 S-니트로실화된 시클로덱스트린의 안정성을 1 주 이상 증가시킨다. 니트로실화제의 혼입은 또한, 원래의 시클로덱스트린보다 약 두배까지 및 단백질 기재 중합체보다 약 이백배까지 NO를 수송하기 위한 이들의 용량을 증가시킨다. NO 수송을 위한 증가된 안정성과 용량의 조합은 높은 NO 유효성, NO의 조정된 수송, 및 중합체에 대한 연장된 처리 및 저장 수명을 유도한다. 본 중합체의 추가적 이점은 다른 NO 수송 조성물이 갖는 메짐성(brittleness)을 띠지 않으며, 피복하는데 충분한 탄성을 가지며, 생리학적 조건하에 스텐트와 같은 의학 기기에 부착된다는 것이다.
도면의 간단한 설명
도 1은 개의 동맥에 삽입된 S-니트로실화된 β-시클로덱스트린으로 피복된 스텐트상 및 비피복된 대조 스텐트상에서 편방 센티미터당 증착된 혈소판의 수를 나타낸 그래프이다.
도 2는 퍼-6-티오-β-시클로덱스트린과 1(1X), 2(2X), 3(3X), 6(6X) 및 10(10X) 당량의 산성 아질산염의 반응으로부터 생성된 생성물상의 시클로덱스트린당 -S-NO 그룹의 수를 나타낸 그래프이다.
도 3은 (1) 5분, (2) 15분, (3) 30분, (4) 45분, (5) 60분, (6) 75분 및 (7) 90분 후에 측정된 β-시클로덱스트린 및 50배 과량의 산성 아질산염을 포함하는 반응 혼합물의 가시 스펙트럼/자외선 스펙트럼이다.
본원에 사용된 용어 "중합체"는 일반적으로 이 용어가 나타내는 것을 의미한다. 실례로는 단일중합체, 공중합체(블록 공중합체 및 그래프트 공중합체를 포함함), 수지상 결정 중합체, 가교 결합된 중합체 등이 있다. 적합한 중합체는 응축, 첨가 및 고리 개방 중합반응에 의해 제조된 중합체 뿐만 아니라 합성 및 자연적 중합체(예를 들어, 폴리사카라이드, 펩티드)를 포함한다. 또한 고무, 섬유 및 플라스틱을 포함한다. 중합체는 친수성, 양쪽성 및 소수성일 수 있다. 한 양태에서, 본 발명의 중합체는 비펩티드 중합체이다.
바람직한 중합체는 물에 용해되지 않는 친수성, 즉, 히드로겔을 형성할 수 있는 중합체이다. 히드로겔은 다량의 물을 흡수할 수 있는 조성물이다. 히드로겔을 형성할 수 있는 중합체는 일반적으로, 다른 중합체보다 더 생물학적으로 양립할 수 있으며, 예를 들어, 도관 시스템으로 삽입되는 기기에 사용될 수 있다. 혈소판 및 단백질은 정상적으로는 중합체가 도관 부위로 삽입되자 마자 즉시 증착되며, 재발협착증 또는 상해를 초래하는 경우의 급감소를 일으킨다. 이러한 공정은 느려지거나 히드로겔을 형성하는 중합체를 제거시키며, 이는 단백질 증착의 위험을 감소시키며, 혈소판 활성화를 유도한다. 히드로겔을 형성하는 중합체는 전형적으로 가교 결합된 친수성 중합체이다. 히드로겔의 추가의 설명 및 실례는 문헌[Hydrogels and Biodegradable Polymers for Bioapplications, editors Attenbrite, Huang and Park, ACS Symposium Series, No. 627 (1996), U.S. Patent Nos. 5,476,654, 5,498,613 and 5,487,898]에 제공되어 있으며, 상기 문헌은 본원에 참고문헌으로 인용되었다. 히드로겔의 실례는 폴리에틸렌 히드록시드, 폴리사카라이드 및 가교 결합된 폴리사카라이드를 포함한다.
NOX는 NOX의 질소 원자와 결합성 결합 그룹 M 사이의 단일 결합에 의해 본 발명의 중합체와 연결되거나, 중합체에 공유적으로 결합된다. 따라서, 본 발명의 중합체는 결합성 -M-NOX그룹을 갖는다. -M-NOX그룹의 실례는 -S-NOX, -O-NOX, -NR-NOX, -CH2-NOX, -NOH-NOX-, -CO-NR-NOX, -NH-C(NH2)=N-NOX, =N-NR-NOX, =N-NOX및 ＞N-NOX를 포함한다. 또한, 지방족 및 방향족 C-니트로 및 C-니트로소 화합물을 포함한다. R은 -H, 알킬 또는 치환된 알킬이다. 알킬 그룹은 직쇄 또는 측쇄일 수 있으며, 탄소수가 약 1 내지 약 10개이다. 적합한 치환체는 -CN, 할로겐, 페닐 및 알킬을 포함한다. NO 수송 속도는 결합성 -M-NOX그룹의 안정성에 따라 다양해질 수 있는데, 덜 안정된 그룹이 더 안정된 그룹보다 더 빠른 NO 수송 속도를 갖는다. 일반적으로, -S-NOX그룹이 가장 덜 안정적인 반면, -C-NOX그룹은 일반적으로, 가장 안정적이다. 일반적으로, -O-NOX가 -S-NOX그룹보다 더 안정적이며, -N-NOX그룹은 일반적으로 중간정도의 안정성을 띤다.
바람직한 구체예에서, 본 발명의 중합체는 결합성 -S-NOX그룹, 더욱 바람직하게는, -S-NO 그룹을 갖는다. -S-NO 그룹을 갖는 중합체는 S-니트로실화된 중합체를 의미한다. "-S-NO 그룹"은 또한 술포닐 아질산염, 티오아질산염의 산 에스테르, S-니트로소티올 또는 티오아질산염을 의미한다. 한 양태에서, S-니트로실화된 중합체는 또한 결합성 -O-NOX그룹, 바람직하게는, -O-NO 그룹을 갖는다. "-O-NO" 그룹은 아질산염을 의미한다. 본 발명의 S-니트로실화된 중합체는 중합체의 1200 원자질량 단위당 하나 이상의 NO 그룹을 갖는다. 예를 들어, -S-NO 그룹을 포함하며, 약 600,000 원자 질량 단위(amu)의 분자량을 갖는 S-니트로실화된 중합체는 중합체에 공유적으로 결합된 약 500 NO 그룹을 가질 것이다. 바람직하게는, 본 발명의 S-니트로실화된 중합체는 중합체의 600 amu당 하나 이상의 NO 그룹, 바람직하게는, 중합체의 70 amu당 하나 이상의 NO 그룹을 갖는다.
결합성 -S-NO2그룹을 갖는 중합체는 S-니트로화된 중합체를 의미한다. "-S-NO2그룹"은 또한, 술포닐 질산염, S-니트로티올 또는 티오질산염를 의미한다. -S-NO2그룹은 생체내에서 분해되어, NO의 수송을 유도한다. 한 양태에서, S-니트로화된 중합체는 결합성 -O-NOX그룹을 갖는다. 본 발명의 S-니트로화된 중합체는 중합체의 1200 원자질량 단위당 하나 이상의 NO2그룹을 갖는다. 바람직하게는, 본 발명의 S-니트로화된 중합체는 중합체의 600 amu당 하나 이상의 NO2그룹을 가지며, 더욱 바람직하게는, 중합체의 70 amu당 하나 이상의 NO2그룹을 갖는다.
본 발명의 중합체는 다수의 친핵성 그룹을 갖는 중합체로부터 제조될 수 있다. 적합한 친핵성 그룹은 아민, 티올, 히드록실, 히드록실아민, 히드라진, 아미드, 구아니딘, 이민, 방향족 고리 및 친핵성 탄소 그룹을 포함한다. 니트로실화된 중합체를 제조하기 위해서는, 친핵성 그룹을 니트로실화시키는데 적합한 조건하에서 다수의 결합성 친핵성 그룹을 갖는 중합체를 니트로실화제와 반응시킨다. 니트로화된 중합체를 제조하기 위해서는, 친핵성 그룹을 니트로화시키는데 적합한 조건하에서 다수의 결합성 친핵성 그룹을 갖는 중합체를 니트로화제와 반응시킨다.
S-니트로실화된 중합체 및 S-니트로화된 중합체에 대한 니트로화된 중합체 및 니트로실화된 중합체의 제조법이 설명될 것이다. S-니트로실화된 중합체 및 S-니트로화된 중합체를 제조하기 위한 본원에 설명된 제조법은 상기에 설명된 바와 같은 티올 이외의 결합성 친핵성 그룹을 갖는 중합체의 니트로화 또는 니트로실화에 이용될 수 있다는 것을 명지해야 한다. 조건에 따라 약간의 변형이 요구될 수 있으며, 이러한 변형은 단지 일정 실험을 인지한 당업자에 의해서도 측정될 수 있다.
S-니트로실화된 중합체 및 S-니트로화된 중합체는 본원에 "폴리티올화된 중합체"로서 언급된 다수의 결합성 티올 그룹을 갖는 중합체로부터 제조될 수 있다. S-니트로실화된 중합체를 제조하기 위해서, 유리 티올 그룹을 니트로실화하기에 적합한 조건하에 폴리티올화된 중합체를 니트로실화제와 반응시킨다. S-니트로화된 중합체를 제조하기 위해서, 유리 티올 그룹을 니트로화하기에 적합한 조건하에 폴리티올화된 중합체를 니트로화제와 반응시킨다. 적합한 니트로실화제 및 니트로화제는 문헌[Feelishch and StamLer, "Donors of Nitrogen Oxides", Methods in Nitric Oxide Research edited by Feelisch and StamLer, (John Wiley ＆ Sons) (1996)]에 기재되어 있으며, 이는 본원에 참고문헌으로 인용되었다. 적합한 니트로실화제는 산성 아질산염, 니트로실 클로라이드, S-니트로 그룹(S-니트로소-N-아세틸-D,L-페니실라민(SNAP), S-니트로소글루타티온(SNOG), N-아세틸-S-니트로소페니실라미닐-S-니트로소페니실라민, S-니트로소시스테인, S-니트로소티오글리세롤, S-니트로소디티오트레이톨 및 S-니트로소머캅토에탄올)을 포함하는 화합물, 유기 아질산염(예를 들어, 에틸 아질산염, 이소부틸 아질산염 및 아밀 아질산염), 과산화아질산염, 옥사디아졸(예를 들어, 4-페닐-3-푸록산카르보니트릴) 등을 포함한다.
예를 들어, 산성 아질산염으로의 니트로실화는 약 -20℃ 내지 약 50℃에서, 바람직하게는, 실온하에 예를 들어, HCl, 아세트산, H3PO4등과 같은 산의 존재하에, 예를 들어, NaNO2, KNO2, LiNO2등과 같은 아질산염 염을 갖는 수용액에서 수행될 수 있다. 일반적으로, 니트로실화된 티올당 니트로실화제의 약 0.8 내지 약 2.0, 바람직하게는, 약 0.9 내지 약 1.1 당량이 사용된다. 충분한 산이 첨가되어, 모든 아질산염 염을 아질산으로 전환시킨다. 폴리티올화된 시클로덱스트린을 산성 아질산염으로 니트로실화하기 위한 특정 조건은 실시예 3에 제공되어 있다.
NOCl과의 니트로실화는 약 -20℃ 내지 약 50℃, 바람직하게는, 실온에서 디메틸포름아미드 또는 디메틸술폭시드와 같은 비양성자성 극성용매에서 수행될 수 있다. NOCl은 용액으로 버블링되어, 유리 티올 그룹을 니트로실화시킨다. 폴리티올화된 시클로덱스트린을 NOCl로 니트로실화시키기 위한 특정 조건은 실시예 4에 제공되어 있다.
조성물중에 존재하는 -S-NO 그룹의 양은 문헌["Preparation and Detection of S-Nitrosothiols", Methods in Nitric Oxide Research, deithed by Feelisch and StamLer, (John Wiley ＆ Sons) pages 521-541, (1996)]에 기재된 사빌리(Saville)의 방법에 의해 측정될 수 있다. 중합체의 분자량당 NO의 양을 계산하기 위해서, 중합체 농도, 예를 들어, 탄수화물 농도는 문헌[Dubois et al., Nal. Chem. 28:350 (1956)]에 기재된 방법에 의해 측정될 수 있다.
폴리티올화된 중합체는 알코올 또는 아민과 같은 다수의 결합성 친핵성 그룹을 갖는 중합체로부터 형성될 수 있다. 결합성 친핵성 그룹은 당해분야에 공지된 기술 및 문헌[Gaddell and Defaye, Angew, Chem. Int. Ed. Engl. 30:78 (1991) and Rojas et al., J. Am. Chem. Soc. 117:336 (1995)]에 기재된 방법에 의해 결합성 티올 그룹으로 전환될 수 있으며, 상기 문헌은 본원에 참고 문헌으로 인용되었다.
특히 바람직한 구체예에서, S-니트로실화된 중합체는 S-니트로실화된 폴리사카라이드이다. 적합한 S-니트로실화된 폴리사카라이드의 예는 S-니트로실화된 알긴산, K-카라기난(carrageenan), 전분, 셀룰로오스, 푸코이딘, α-시클로덱스트린, β-시클로덱스트린 및 Y-시클로덱스트린과 같은 시클로덱스트린을 포함한다. 다른 적합한 실례는 문헌[Bioactive Carbohydrates, Kennedy and White eds., (John Wiley Sons), Chapter 8, pages 142-182, (1983)]에 기재되어 있으며, 상기 문헌은 본원에 참고 문헌으로 인용되었다. 폴리사카라이드는 결합성 1차 및 2차 알코올 그룹을 갖는다. 따라서, S-니트로실화된 폴리사카라이드는 상기에 언급된 방법에 의해 폴리티올화된 폴리사카라이드로부터 제조될 수 있다. 바람직한 폴리사카라이드는 시클로덱스트린, 예를 들어, α-시클로덱스트린, β-시클로덱스트린 및 Y-시클로덱스트린을 포함한다. 폴리사카라이드는 예를 들어, 가델(Gaddell), 디파이(Defaye) 및 로자스(Rojas) 등의 문헌에 기재된 방법에 의해 먼저 폴리티올화된 폴리사카라이드로 전환된다. 이러한 방법에 있어서, 1차 알코올은 2차 알코올보다 우선적으로 티올화된다. 바람직하게는, 충분한 과량의 티올화제가 퍼티올화된 폴리사카라이드를 형성하기 위해 사용된다. 모든 1차 알코올이 티올 그룹으로 전환될 경우, 폴리사카라이드는 "퍼티올화(perthiolated)"된다. β-시클로덱스트린을 퍼티올화시키기 위한 특정 조건은 실시예 1 및 2에 제공되어 있다. 폴리티올화된 폴리사카라이드 및 퍼티올화된 폴리사카라이드는 상기에 설명된 산성 아질산염(실시예 3) 또는 니트로실 클로라이드(실시예 4)와 같은 적합한 니트로실화제의 존재하에 니트로실화될 수 있다.
한 양태에서, S-니트로실화된 폴리사카라이드, 예를 들어, S-니트로실화된 시클로덱스트린을 제조할 경우, 유리 티올 그룹에 대한 과량의 산성 아질산염이 사용된다. 과량의 산성 아질산염은 결합성 -S-NO 및 -O-NO 그룹을 갖는 폴리사카라이드를 유도한다. 예를 들어, 50배 과량의 산성 아질산염으로의 퍼-6-티오-β-시클로덱스트린의 니트로실화는 각각의 시클로덱스트린(실시예 14)에 대해서 약 10몰의 NO 또는 140amu당 약 1몰의 NO를 포함하는 생성물을 유도한다. 100배 과량의 산성 아질산염으로의 퍼-6-티오-β-시클로덱스트린의 니트로실화는 각각의 시클로덱스트린(실시예 14)에 대해 약 21몰의 NO 또는 70amu당 약 1몰의 NO를 포함하는 생성물을 유도한다. 결합성 -O-NO 및 -S-NO 그룹을 갖는 β-시클로덱스트린을 제조하기 위한 특정 조건은 실시예 14에 설명되어 있다.
또 다른 양태에서, 폴리티올화된 폴리사카라이드는 유리 티올 또는 보호된 티올을 함유하는 부분을 알코올에 첨가하는 시약을 폴리사카라이드상의 알코올 그룹, 바람직하게는, 1차 알코올 그룹과 반응시킴으로써 제조될 수 있다. 한 실시예에서, 폴리사카라이드는 비스 이소시아네이토알킬디술피드와 반응한 후, 환원되어 하기 화학식 (Ⅰ)에 도시된 알코올이 작용할 수 있게 한다:
이러한 반응을 수행하기 위한 조건은 문헌[Cellulose and its Derivatives, Fukamota, Yamada and Tonami, eds. (John Wiley ＆ Sons), Chapter 40, (1985)]에 기재되어 있으며, 상기 문헌은 본원에 참고문헌으로 인용되었다. 이러한 경로에 의해 수득될 수 있는 폴리티올화된 폴리사카라이트의 한 예를 하기 화학식 (Ⅱ)로 나타내었다:
어떤 경우에는, 유리 티올을 니트로실화시킬 수 있는 제재가 또한, 유리 티올을 산화시켜, 이황화물 결합을 형성시킨다는 것은 인지되어 있다. 따라서, 어떤 경우에는, 폴리티올화된 중합체(예를 들어, 폴리티올화된 시클로덱스트린과 같은 폴리티올화된 폴리사카라이드)를 산성화된 아질산염, 니트로실 클로라이드, S-니트로소티올과 같은 니트로실화제로 처리하는 것은 가교 결합된 S-니트로실화된 중합체 매트릭스의 형성을 유도한다. "중합체 매트릭스"는 분자간 결합에 의해 연결되거나 "가교 결합"된 다수의 개별적인 중합체를 포함하는 분자이다. 따라서, 어떤 경우에는, 니트로실화제는 일부 티올을 니트로실화시키고, 또한, 분자가 이황화물 결합의 형성을 유도하여 개별적인 중합체를 가교 결합시킨다. 이러한 중합체 매트릭스는 용어 "S-니트로실화된 중합체"에 포함되며, 본 발명의 범위내에 포함된다. 과량의 니트로실화제가 사용될 경우 및 니트로실화제가 충분한 크기를 갖을 경우, 니트로실화제는 개별적인 중합체 분자를 가교 결합시키는 분자간 이황화물 결합에 의해 중합체 매트릭스에 혼입되거나 "혼합"되어, 중합체와 니트로실화제 사이의 착물을 형성할 수 있다.
S-니트로실화된 폴리사카라이드, 특히, S-니트로실화된 시클로덱스트린과 같은 S-니트로실화되고 고리화된 폴리사카라이드는 폴리티올화된 폴리사카라이드중의 유리 티올에 대해 1당량을 초과하는 니트로실화된 제재가 상기에 언급된 바와 같이 니트로실화 반응에 사용될 경우, 적합한 니트로실화제와의 착물을 형성할 수 있다. 일반적으로, 약 1.1 내지 약 약 5.0 당량의 니트로실화제가 바람직하게는, 약 1.1 내지 약 2.0 당량의 착물을 형성하는데 사용된다.
S-니트로실화된 고리형 폴리사카라이드와 착물화될 수 있는 니트로실화제는 고리형 폴리사카라이드와 내포 착물을 형성하는데 필요한 크기 및 소수성을 갖는 제재를 포함한다. "내포 착물"은 시클로덱스트린과 같은 고리형 폴리사카라이드와 고리형 폴리사카라이드의 공동내에 위치할 수 있을 정도의 소분자와의 착물이다. 시클로덱스트린과 같은 고리형 폴리사카라이드의 공동의 크기 및 내포 착물의 제조에 적합한 분자를 선택하는 방법은 당해분야에 잘 공지되어 있으며, 예를 들어, 문헌[Szejtli Cyclodextrins In Pharmaceutical, Kluwer Academic Publishers, pages 186-307, (1988)]에 기재되어 있으며, 상기 문헌은 본원에 참고 문헌으로 인용되었다.
S-니트로실화된 고리형 폴리사카라이드와 착물화될 수 있는 니트로실화제는 또한, 니트로실화제가 S-니트로실화된 폴리사카라이드의 중합체 매트릭스의 구조에 혼입되기에 충분한 크기를 갖는 니트로실화제를 포함한다. 초기에 언급된 바와 같이, 특정한 경우에는, 폴리티올화된 중합체의 니트로실화는 또한, 분자간 이황화물 결합의 형성에 의해 개별적인 중합체 분자의 가교 결합을 유도하여, 중합체 매트릭스를 제공할 수 있다. 적합한 니트로실화제는 니트로실화제가 이러한 매트릭스로 혼입되기에 적합한 크기를 갖는 제재이다. 크기 요건은 각각 개별적으로 폴리티올화된 중합체의 구조에 의해 측정되며, 적합한 니트로실화제가 제조될 특정 S-니트로실화된 중합체에 따라 당업자에 의해 일상적으로 측정될 수 있다는 것이 명지될 것이다.
S-니트로실화된 시클로덱스트린과의 착물을 형성할 수 있는 니트로실화제는 S-니트로소 그룹(S-니트로소-N-아세틸-D,L-페니실라민(SNAP), S-니트로소글루타티온(SNOG), N-아세틸-S-니트로소페니실라미닐-S-니트로소페니실라민, S-니트로소시스테인, S-니트로소페니실라민, S-니트로소시스테인, S-니트로소티오글리세롤, S-니트로소디티오트레이톨 및 S-니트로소머캅토에탄올), 유기 아질산염(예를 들어, 에틸 아질산염, 이소부틸 아질산염 및 아밀 아질산염), 옥사디아졸(예를 들어, 4-페닐-3-푸록산카르보니트릴), 과산화아질산염, 니트로소늄 염 및 니트로프루시드를 갖는 화합물 및 다른 금속 니트로실 착물을 포함한다[참고 문헌: Feelisch and StamLer, "Donors of Nitrogen Oxides," Methods in Nitric Oxide Research edited by Feelisch and StamLer, (John Wiley ＆ Sons) (1996)]. 하기에 더 잘 설명된 바와 같이, NO 수송 시간 및 S-니트로실화된 시클로덱스트린의 수송 능력은 니트로실화제의 혼입에 의해 증가된다. 수송 시간 및 능력이 증가되는 범위와 정도는 니트로실화제에 따라 증가된다.
S-니트로실화된 시클로덱스트린과 니트로실화제의 착물을 형성하기 위한 특정 조건은 실시예 5 및 6에 제공되어 있다. 이러한 실시예에 설명된 조건은 폴리사카라이드중의 유리 티올중 최소한 일부의 니트로실화를 유도한다. 사용된 폴리사카라이드중의 유리 티올 양에 대해 과량의 니트로실화제가 사용되기 때문에, 생성 조성물은 비반응된 니트로실화제를 함유한다. S-니트로실화된 폴리사카라이드가 니트로실화제와의 착물을 형성한다는 것은 본원에서 보고된, 퍼-(6-데옥시-6-티오)β-티오시클로덱스트린과 S-니트로소-N-아세틸페니실라민의 반응 생성물로부터의 NO 방출률이 단독의 S-니트로소-N-아세틸페니실라민과 비교하여 증가되었다는 발견을 근거로 하고 있다(실시예 10).
출원인은 임의의 특정 메카니즘에 의해 속박되는 것을 원하지 않지만, 니트로실화제의 S-니트로실화된 원형 폴리사카라이드의 혼입은 폴리사카라이드 및 니트로실화제 둘 모두가 NO를 처리 부위로 이동시키는 것을 가능하게 한다고 여겨진다. 또한, 고리형 폴리사카라이드와 니트로실화제의 상호작용은 니트로실화제중의 -S-NO- 작용기의 안정화를 유도한다고 여겨진다. 또한, 조성물중의 니트로실화제의 존재는 S-니트로실화된 폴리사카라이드중의 니트로실 그룹을 공급하기 위해, 즉, 보충하기 위해 제공되어, 중합체가 NO 도너로서 제공되는 동안 수명의 연장을 제공한다. S-니트로실화된 고리형 폴리사카라이드의 수명이 연장될 수 있는 정도는 니트로실화제가 티오아질산염일 경우, S-니트로실 그룹의 안정성에 의해 측정된다. -S-NO 그룹의 안정성은 많은 요소에 따라 좌우된다: 금속을 킬레이트화시키기 위한 -S-NO 그룹의 능력은 균일 분해를 촉진시킨다; 삼차 -S-NO- 그룹은 일차 그룹보다 더 안정적인 이차 -S-NO 그룹보다 더욱 안정적이다; 시클로덱스트린의 소수성 광소내로 고정된 -S-NO 그룹은 그렇지 않은 것 보다 더 안정적이다; -S-NO 그룹에 근접한 아민은 안정성을 감소시킨다; -S-NO 그룹에 대한 위치 β에서의 변형은 안정성을 조절한다.
S-니트로실화된 중합체 또는 S-니트로화된 중합체와 상기에 언급된 바와 같이 S-니트로실화된 중합체 및 니트로실화제에 적합한 크기 및 소수성을 갖는 니트로화제와의 착물이 형성될 수 있다는 것이 명지된다. 가교 결합된 S-니트로화된 시클로덱스트림과 S-니트로화된 중합체와 니트로화제의 착물은 "S-니트로화된 시클로덱스트린"에 포함된다. 적합한 니트로화제는 니트로글리세린, 이소소르비드 디질산염, 이소소르비드 5-모노질산염, 이소부틸 질산염 및 이소페닐 질산염와 같은 유기 질산염 및 니트로늄 염을 포함한다. 니트로실화제를 사용할 경우, NO 방출률은 니트로화제가 중합체에 혼입되는 것에 의해 좌우된다.
한 구체예에서, 본 발명은 NO를 갖도록 유도된 중합체를 포함하며, 추가적으로 중합체에 바람직한 특징을 부여하는 다른 성분을 포함하는 조성물이다. 예를 들어, 가소제 및 엘라스토머는 조성물에 첨가되어, 중합체에 더욱 우수한 탄성을 제공할 수 있다. 일반적으로, 적합한 가소제 및 엘라스토머는 1) 생물학적으로 양립할 수 있으며(즉, 이들이 투여되는 사람의 혈소판 및 단백질 증착과 같은 역반응을 최소화할 수 있음), 2) NO를 수송할 수 있는 중합체에 용해될 수 있는 화합물이며, 상기 중합체를 용해시킬 수 있다. 안정적인 가소제의 실례는 폴리에틸렌 글리콜과 같은 폴리알킬렌 글리콜을 포함한다. 바람직한 가소제는 NO를 수송할 수 있는 것이며, 예를 들어, 니트로소티오글리세롤이 있다.
본 발명의 또 다른 구체예는 NO를 수송하기 위해 본 발명의 조성물 및 신규한 중합체를 이용하여 사람 또는 동물의 처리 부위로 NO를 이동시키는 방법에 관한 것이다. "처리 부위"는 사람 또는 동물 몸체내의 부위를 포함하며, 이는 NO와 첩촉함으로써 바람직한 치료 효과가 달성될 수 있는 부위이다. "사람"은 인간을 의미하며, 동물은 개, 고양이 등과 같은 수의 동물 및 말, 소, 돼지 등과 같은 농장 동물을 포함한다.
예를 들어, 처리 부위는 몸체 내의 부위에서 발견되며, 이 부위는 종합 기구 또는 의학 기기와 접촉되어 유발된 외상 결과로서의 재발협착증, 상해 또는 혈전증이 발병된 부위이다. 예를 들어, 재발협착증은 PTCA 기구 도관으로 관상 처리 또는 말초성 처리(예를 들어, 경피경관혈관성형)가 수행된 혈관에서 발병될 수 있다. 재발협착증은 처리 후 약 3 내지 6 달에 흉터 조직이 전개된 것이며, 이는 혈관을 좁아지게 한다. NO는 혈소판 증착 및 평활근 증식을 억제함으로써 재발협착증을 감소시킨다. 또한, NO는 혈소판을 억제시켜 혈전증을 억제시키며, 항염증제로서 제공되어 상해를 제한한다.
처리 부위는 종종 종합 기구 또는 의학 기기와 접촉하는 도관 부위에서 나타난다. 예를 들어, 스텐트는 종종 혈관에 삽입되어, 혈관성형과 같은 처리 후 혈관 폭의 재수축 및 재발협착증을 예방한다. 혈전형성을 유발하는 혈소판 응집은 스텐트의 삽입으로부터 유도될 수 있는 합병증이다. NO는 항혈소판 제재이며, 결과적으로, 이러한 의학 기구의 사용과 관련된 혈전형성 위험을 줄이는데 사용될 수 있다. 관형 부위와 접촉하여, 혈전형성의 위험을 증가시키는 의학 기기의 다른 실례는 정맥 및 동맥용 초, 및 GORE-TEX 외과용 보철을 포함한다.
처리 부위는 또한 비도관 부위에서 나타나며, 예를 들어, 염증 반응을 감소시킴으로써 유용한 치료 효과가 달성될 수 있는 부위이다. 실례로는 기도, 위장관, 방광, 자궁 및 몸통 해면을 포함한다. 다라서, 본 발명의 조성물, 방법 및 기기는 호흡 질환, 위장 질환, 비뇨기 기능장애, 발기불능, 자궁 기능장애 및 조기 진통을 치료하는데 이용될 수 있다. 예를 들어, 기관지경검사, 내시경검사, 복강경검사 및 방광경검사와 같은 처리에 있어서, 처리 부위로의 NO 이동은 또한, 의학 기기의 삽입을 촉진하기 위해 평활근 이완을 유도할 수 있다. NO의 수송은 또한, 출혈후 뇌 혈관경축을 예방하고, 방광 자극과민성, 요도 협착증 및 담즙성 연축을 치료하는데 사용될 수 있다.
처리 부위는 또한 치료를 위해 몸으로부터 일시적으로 제거된 체액, 예를 들어, 혈액을 치료하는데 사용된 의학 기기에서 몸의 외부에 나타난다. 실례로는 심폐기내의 도관 튜브 및 투석기의 튜브를 포함한다.
사람 또는 동물의 처리 부위로의 NO 수송 방법은 처리 부위에 본 발명의 중합체로 피복된 의학 기기의 삽입을 포함한다. NO는 체액을 본 발명의 중합체로 피복된 의학 기기와 접촉시킴으로써 체액, 예를 들어, 혈액으로 이동될 수 있다. 바람직한 중합체는 상기에 정의된 바와 같이 S-니트로실화된 중합체이다. 사람 또는 동물의 처리 부위, 처리 부위에서의 수행에 적합한 의학 기기 및 혈액과 같은 체액과 접촉하기에 적합한 의학 기기의 예는 상기의 문단에 설명되어 있다.
"처리 부위에서 의학 기기의 삽입"은 의학 기기가 처리 부위와 사실상 물리적으로 접촉할 수 있게 하여, 대안적으로는, 의학 기기를 처리 부위에 충분히 근접하게 하여, 의학 기기로부터 방출된 NO가 처리 부위와 물리적으로 접촉하게 하는 것을 의미한다. 예를 들어, 체액이 치료를 위해 몸체로부터 일시적으로 제거된 경우, 체액은 본 발명의 중합체로 피복된 의학 기기와 접촉하며, 중합체 피막은 체액과 의학 기기 사이에 경계를 이룬다. 실례는 투석용 또는 심폐기에 의해 혈액의 제거를 포함한다.
본 발명의 한 구체예에서, 의학 기기, 예를 들어, 스텐트는 본 발명의 중합체로 피복되어 있다. 한 실례에서, 장치는 S-니트로실화된 폴리사카라이드, 바람직하게는, 고리형 S-니트로실화된 또는 S-니트로화된 폴리사카라이드, 더욱 바람직하게는, S-니트로실화된 또는 S-니트로화된 시클로덱스트린으로 피복된다. 혼합은 폴리티올화된 폴리사카라이드를 포함하는 용액과 용액중에서 용해되지 않는 의학 기기를 조합함으로써 형성된다. 그 후, 혼합을 니트로실화(또는 니트로화) 유리 티올 그룹에 적합한 조건하에 니트로실화제(또는 니트로화제)와 조합시켜, S-니트로실화된 폴리사카라이드의 형성을 유도한다. 수용액에서, S-니트로실화된 폴리사카라이드는 용액으로부터 침전되며, 의학 기기에 피복된다. 디메틸포름아미드(DMF) 또는 디메틸술폭시드(DMSO)와 같은 비양성자성 극성용매에 있어서, 의학 기기를 반응 혼합물에 담그고, 진공하에 또는 질소 또는 아르곤과 같은 불활성 기체하에 건조시킴으로써 피복시킬 수 있다. 적합한 니트로실화제는 산성화된 아질산염, S-니트로소티올, 유기 아질산염, 니트로실 클로라이드, 옥사디아졸, 니트로프루시드 및 다른 금속 니트로실 착물, 퍼옥시니트리드, 니트로소늄 염(예를 들어, 니트로실히드로겐술페이트) 등을 포함한다. 적합한 니트로화제는 유기 질산염, 니트로늄 염(예를 들어, 니트로늄 테트라플루오로보레이트) 등을 포함한다. 본 발명의 중합체는 메짐성을 띠지 않으며, 결과적으로 생리학적 조건하에서도 의학 기기에 부착된채 유지될 수 있다. 다라서, 이러한 중합체는 연장된 시간 동안 환자에 삽입되는 장치를 피복시키기에 특히 알맞다.
당해분야에 공지된 다른 방법을 포함하여 장치에 중합체 피막을 도포시키기 위한 다른 방법을 이용하여, 본 발명의 중합체로 의학 기기로 피복시킬 수 있음이 명지될 것이다.
본 발명의 또 다른 구체예는 S-니트로실화된 중합체로부터 NO 그룹의 손실을 복구할 수 있는 방법이다. 상기에 설명된 바와 같이, NO는 시간에 걸쳐 S-니트로실화된 화합물로부터 손실된다. 또한, S-니트로실화된 화합물을 함유하는 의학 장치의 멸균은 또한, S-니트로실화된 화합물로부터의 NO 손실을 유도한다. S-니트로실화된 화합물로부터의 NO 손실은 처리 부위로 NO를 이동시키는 화합물의 용량을 감소시킨다. NO 그룹은 S-니트로실화된 중합체를 유효량의 니트로실 클로라이드 또는 산화질소와 같은 기체상 니트로실화제와 접촉시킴으로써 복구될 수 있다.
기체상 니트로실화제의 "유효량"은 화합물 또는 중합체중 유리 티올 그룹을 니트로실화시키는 양이다. 바람직하게는, 유효량의 기체상 니트로실화제가 화합물 또는 중합체중의 유리 티올 그룹을 NO로 포화시키는데, 즉, 모든 티올 그룹을 니트로실화시키는데 사용된다. 유효량은 약 약 0.8 내지 약 10 기압, 바람직하게는, 약 1 기압이다.
본 발명의 또 다른 구체예는 사람의 치료에서 니트로화되거나 니트로실화된 중합체로부터 NO 또는 NO2그룹의 손실을 복구시키는 방법이다. 상기 방법은 상기에 설명된 바와 같이, 결합성 친핵성 그룹과 NO 또는 NO2그룹을 재생시키는데 적합한 재생량의 니트로화제 또는 니트로실화제를 사람에 투여하는 것을 포함한다. 실례는 S-니트로소티올, 유기 아질산염, 옥사디아졸, 금속 니트로실 착물, 유기 질산염, 과산화아질산염, 니트로소늄 염 및 니트로늄 테트라플루오로보레이트를 포함한다. 비록 출원인은 임의의 특정 메카니즘에 의해 속박되는 것을 원하지는 않지만, 일부 니트로화제 또는 니트로실화제가 처리 부위에서 중합체와 접촉하고, 생체내에서 유리 친핵성 그룹을 니트로화시키거나 니트로실화시켜, 중합체의 NO 또는 NO2용량을 복구시킨다.
니트로화제 또는 니트로실화제의 "재생량"은 처리 부위에서 제재의 높은 국소적 농도를 유도하여, 처리 부위에 위치한 중합체의 유리 결합성 친핵성 그룹을 니트로화시키거나 니트로실화시킬 수 있는 양을 의미한다. "재생량"은 또한, 사람에서 바람직하지 못한 심한 부작용을 일으키지 않는 양이다. 사람에 투여될 양은 나이, 체중, 성별, 사람의 일반적인 건강 상태와 같은 요소에 의존적이며, 당업자는 이러한 요소를 고려하여 투여될 양을 조절할 수 있을 것임을 명지된다. 예를 들어, 투여량은 약 10mg/kg/1일 내지 약 1000mg/kg/1일일 수 있다. 화합물은 단일 용량 또는 다중 용량으로 적합한 경로에 의해 투여될 수 있다.
질환 및 처리된 조건에 따라 비경구(예를 들어, 정맥내, 동맥내, 근내, 피하내 투여), 경구(예를 들어, 식이 요법), 비, 느리게 방출되는 미세담체 또는 직장내를 포함하는(여기에 제한된 것은 아님) 다양한 투여 경로가 가능하다. 경구, 비경구 및 동맥내 투여가 투여 방식으로서 바람직하다. 투여될 화합물의 제형은 선택된 투여 경로에 따라 변할 것이다(예를 들어, 용액, 에멀션, 에어로젤, 캡슐). 투여될 화합물을 포함하는 적합한 조성물은 생리학적으로 허용 가능한 비히클 또는 담체에서 제조될 수 있다. 용액 또는 에멀션에 있어서, 적합한 담체는 염수 및 완충된 매질을 포함하는 예를 들어, 수용액 또는 알코올/수성 용액, 에멀션 또는 현탁액을 포함한다. 비경구 비히클은 염화나트륨 용액, 링거스 덱스트로스, 덱스트로스 및 염화나트륨, 락테이트화된 링거스 오일 또는 고정된 오일을 포함할 수 있다. 정맥내 비히클은 다양한 첨가제, 방부제 또는 유체, 영양제 또는 전해질 보충물을 포함할 수 있다[참고 문헌; Remington's Pharmaceutical Science, 16th Edition, Mack, Ed. (1980)].
본 발명은 하기 실시예에 의해 추가로 설명될 것이며, 이는 어떤 식으로든 본 발명을 제한하려는 것은 아니다.
실시예 1
퍼-(6-데옥시-6-요오도)-β-요오도시클로덱스트린의 제조
β-시클로덱스트린(20.0g, 17.6mmol, 123mmol 일차 히드록실)을 디메틸포름아미드(DMF)(400mL)중의 트리페닐포스핀(97.2g, 371mmol, 일차 히드록실당 3당량)과 요오드 칩스(93.5g, 371mmol, 일차 히드록실당 3 당량)의 교반된 용액에 첨가하였다; 혼합물을 가온시켰다. 상기 용액을 오일 중탕기에서 80℃에서 20 시간 동안 유지시킨 후, 실온까지 냉각시키고, DMF(350mL)을 감압하에 제거하여, 원래 용액의 약 3분의 1일 되는 진하고 어두운 시럽을 수득하였다. 아이스 중탕기에서 냉각시킨 상기 시럽에 160mL의 3M NaOMe를 첨가하였다; pH는 9이다(물방울을 떨어뜨린 pH 페이퍼). 첨가 후, 시럽을 실온으로 가온시키고, 추가로 1 시간 동안 교반시켰다. 그 후, 시럽을 MeOH(3600mL)에 부어서, 소량을 침전물을 제공하였다. 물(1000mL)을 MeOH 용액에 느리게 첨가하여, 어두운 갈색 용액중의 유백색의 하얀 침전물을 수득하였다. 침전물을 여과시켜 제거하여, 노란색 고형물을 수득하였고, 이를 MeOH(총 1000mL)로 여러번 세척해서 색깔을 제거하여, 황갈색 고형물을 제공하였으며, 이는 12시간 넘게 속슬레 추출시키고, 고진공하에 건조시켜, 19.84g의 회백색 고형물(59%)을 제공하였다.
실시예 2
퍼-(6-데옥시-6--티오)β-티오시클로덱스트린의 제조
퍼-(6-데옥시-6-요오도)-β-시클로덱스트린(19.84g, 10.4mmol, 72.9mmol 일차 요오드)을 DMF(210mL)중에 용해시키고, 티오우레아(6.3g, 82.8mmol, 1.13 당량)를 첨가하였다. 용액을 질소 기류하의 70℃에서 48시간 동안 교반시켰다. DMF를 감압하에 제거하여, 귤색 오일을 제공하였으며, 여기에 NaOH(1000mL중의 5.4g, 135mmol) 용액을 첨가하여, 교반시키면서 백색 침전물을 제공하였다. 상기 용액을 1 시간 동안 완만하게 환류시키면서 가열하고(이는 침전물의 완전한 용매화에 효과적임), 냉각시켜, 여과시키고, 물로 세척하여 침전 제형물을 생성시켰다(이 침전물은 사용하지 않음). 상기 용액을 1M KHSO4로 산성화시키고, 여과시키고, 물로 세척하고, 공기중에 밤새 건조시켜 미세한 백색 침전물을 제공하였다. 침전물을 물(700mL)에 현탁시킨 후, 70mL의 수용액 1M NaOH를 첨가하여 용매화시킨 후, 90mL의 수용액 1M KHSO4로 재침전시켰다. 침전물을 여과시키고, 밤새 공기중에 건조시킨 후, 고진공하에 건조시켜, 6.0g(46%)의 회백색 고형물을 제공하였다, mp 289℃(dec).
실시예 3
산성 질산염을 이용한 퍼-6-티오-β-시클로덱스트린의 니트로실화
퍼-(6-데옥시-6-티오)-β-시클로덱스트린(500mg, 0.401mmol, 2.81mmol 일차 티올)을 0.5M의 NaOH(10mL) 수용액에 용해시켜, 연노랑의 용액을 제공하였다. 2.8mL의 1M NaNO2(2.8mmol, 유리 티올 1몰당 1당량) 수용액과 2M HCl(15mL)의 혼합물을 빠르게 첨가하여, 적갈색 침전물을 제공하였다. 침전물을 여과시켜, 펠레타이징시키고, 산성 현탁액을 주사기로 제거하였다. 탈이온화된 물을 첨가하고, 침전물을 교반시켜 완전히 분산시켰다. 원심분리/상청액 제거 공정을 6번 반복하여(상청액이 pH 페이퍼에서 중성으로 나타낼 때 까지), 소량의 물에서 진한 적색 펠렛을 제공하였다.
실시예 4
DMF중의 니트로실 클로라이드를 이용한 퍼-6-티오-β-시클로덱스트린의 니트로실화
퍼-(6-데옥시-6-티오)-β-시클로덱스트린(50mg, 0.04mmol, 0.28mmol 일차 티올)을 DMF(1mL)중에 용해시켰다. 니트로실 클로라이드를 거품이 일게하여, 진한 갈색 용액을 제공하였다. 질소 또는 아르곤과 같은 불활성 기체하에 또는 진공하에 용매를 제거하여, 중합체 생성물을 제공하였다.
실시예 5
S-니트로소-N-아세틸페니실라민을 이용한 퍼-6-티오-β-시클로덱스트린의 니트로실화
퍼-(6-데옥시-6-티오)-β-시클로덱스트린(32.3mg, 0.0259mmol, 0.181mmol 일차 티올)을 1mL의 1M NaOH에 용해시켰다. D(+)-S-니트로소-N-아세틸페니실라민(57.0mg, 티올 하나당 1.4 당량)을 첨가하여, 진한 적색의 침전물을 제공하였다. 원심분리하여 침전물을 펠렛타이징시키고, 산성 상청액을 주사기로 제거하였다. 탈이온화된 물을 첨가하고, 침전물을 교반시켜, 완전히 분산시켰다. 원심분리/상청액 제거 공정을 4번 반복하여(상청액이 pH 페이퍼에서 중성으로 나타낼 때 까지), 소량의 물에서 진한 적색 펠렛을 제공하였다.
실시예 6
디메틸포름아미드중의 S-니트로소-N-아세틸페니실라민을 이용한 퍼-6-티오-β-시클로덱스트린의 니트로실화
퍼-(6-데옥시-6-티오)-β-시클로덱스트린(10mg, 0.0080mmol, 0.056mmol 일차 티올)을 1mL의 DMF에 용해시켰다. D(+)-S-니트로소-N-아세틸페니실라민(17.7mg, 0.080mmol, 티올 하나당 1.4 당량)을 첨가하여, 녹색 용액을 제공하였다. 2 시간 동안 방치시키자, 용액은 진한 적색으로 변했다. 용매를 질소 또는 아르곤과 같은 불활성 기체하에 또는 진공하에 제거하여, 중합체 생성물을 제공하였다.
실시예 7
산화질소 방출 분석법
화합물에 혈관을 노출시킴으로써 유도된 혈관 확장의 정도 및 존속 기간에 의해 측정되는 혈관 연근의 이완을 유발시키는 화합물의 용량은 생체내에서 NO를 수송할 수 있는 이들의 능력을 측정하는 것이다. 문헌[StamLer et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 89:444 (1992), Osborne et al., J. Clin. Invest. 83:465 (1989) and the chapter by Furchgott in Methods in Nitric Oxide Research, edited by Feelisch and StamLer, (John Wiley ＆ Sons) (1996)]에 보고된 방법이 이용하여, 혈관 연근 압박을 측정하였다. 더 낮은 농도의 NO가 혈관 확장보다는 혈소판 응집을 억제하는데 필요하기 때문에, 연근 압박의 측정은 조성물이 충분한 NO를 수송하여 혈소판 응집을 감소시킬 수 있는 지의 여부의 우수한 표시를 제공한다.
체중이 3-4kg 나가는 뉴질랜드 화이트 암컷 래빗을 나트륨 펜토바르비톨(30mg/kg)으로 마취시켰다. 하향의 흉부대동맥을 분리하고, 혈관의 부착 조직을 제거하고, 루멘에 삽입된 코튼-티핑된 도포기로 완만하게 문지름으로써 내피를 제거하였다. 혈관을 5mm 고리가 되도록 자르고, 20mL 유기 중탕기중의 스트럽(stirrup)상에 탑재시켰다. 고리를 37℃에서 1g의 레스팅 포스(resting force)로 7mL의 산화된 크랩스 완충제(pH7.5)에 현탁시키고, 1시간 동안 균질화시켰다. 정적 수축을 변환기에 연결된 모델 7 오실로그래프 기록기로 측정하였다(모델 TO3C, 메사추세츠 퀸시 그래스 인스트루먼츠(Grass Instruments)). 균질화 기간 동안 신선한 크렙스 용액을 주기적으로 중탕기에 첨가한 후, 각각의 반응을 시험하였다. 시험 화합물을 첨가하기 전에 지속 수축을 7μM 노르에피네프린으로 유도하였다.
실시예 8
중합체 피복된 스텐트에 의한 산화질소의 수송
지속적인 혈관확장을 유발하는 S-니트로실화된 β-시클로덱스트린("유리 중합체"로 칭함)의 능력을 S-니트로실화된 β-시클로덱스트린으로 피복된 스텐트의 NO 관련된 능력을 비교하였다. S-니트로실화된 β-시클로덱스트린을 실시예 3에 설명된 방법으로 수득하였다. 실시예 3에 설명된 공정에 따라 제조된 반응 혼합물중에 스텐트를 현탁시켜, 침전된 S-니트로실화된 β-시클로덱스트린으로 스텐트를 피복시킴으로써 중합체 피복된 스텐트를 수득하였다. 대안적으로, 실시예 4의 방법에 의해 제조된 반응 혼합물에 스텐트를 담가서 중합체 피복된 스텐트를 수득하였다. 다른 경우에, 중합체 피복된 스텐트를 진공하에 또는 질소 기류하에 건조시켰다. 중합체 피복된 스텐트 및 유리 중합체에 의한 NO의 수송은 실시예 7에 설명된 공정에 따라 분석되었다.
중합체 피복된 스텐트는 한 시간이 넘게 연속 혈관확장을 유도하였다. 스텐트의 이동은 연속 NO 방출을 의미하는 상태의 즉각적인 복구를 유도한다.
신선한 중합체 피복된 스텐트를 유기 챔버에 첨가하였다. 그 후, 스텐트를 유기 챔버로부터 제거하여, 제 2 유기 챔버로 옮겼다. 유사한 수준의 평활근 이완이 각각의 유기 챔버에서 발생하는 것으로 관찰되었으며, 이는 S-니트로실화된 β-시클로덱스트린으로부터의 연속적인 NO 방출을 나타내는 것이다.
실시예 9
S-니트로소-N-아세틸페니실라민을 이용하여 퍼-6-티오-β-시클로덱스트린을 니트로실화시킴으로 제조된 중합체의 안정성
실시예 5에 설명된 방법으로 제조된 S-니트로실화된 중합체를 금속 베이스에 위치시켜, 진공하에 또는 질소 기류하에 건조시켜 갈색 고형물을 제공하였다. 이 고형물은 약 540 내지 약 600 나노미터의 가시 범위에서 약 15의 흡광도를 갖는다. 1.0mM 범위내의 NO의 농도는 가시 스펙트럼의 상기 범위에서 약 0.15의 흡광도를 제공하기에 충분하다.
그 후, 중합체를 저장하고, 3주 동안 빛으로부터 보호하였다. 약 540 내지 600 나노미터의 범위에서의 흡광도는 사실상 변하지 않으며, 이는 중합체에 의해 S-NO의 유지를 나타낸다. 또한, 실시예 7에 설명된 분석에 의해 측정된 바와 같은 혈관 확장을 유발시키는 화합물의 능력은 또한, 3주에 걸쳐 사실상 변하지 않은 채료 유지되었다.
실시예 10
S-니트로실화된 중합체로의 S-니트로소-N-아세틸페니실라민의 혼입은 중합체의 산화질소 수송 용량 및 반감기를 증가시킨다.
S-니트로소-페니실라민, S-니트로실화된 β-시클로덱스트린(실시예 3의 공정에 따라 제조됨), 및 S-니트로소-페니실라민과 착물화된 S-니트로실화된 β-시클로덱스트린(실시예 5의 공정에 따라 제조됨)의 혈관확장 유발 능력을 실시예 7에 설명된 방법에 따라 분석하였다. 또한, 생리학적 용액에서 이러한 조성물의 반감기를 측정하였다. 반감기는 상기 조성물이 이들에 결합된 NO중 반을 손실하는데 걸리는 시간을 의미한다. 조성물중의 NO양을 실시예 13에 설명된 바와 같은 사빌리의 방법에 따라 측정하였다.
S-니트로소-페니실라민과 착물화된 S-니트로실화된 β-시클로덱스트린이 S-니트로서-페니실라민보다 생리학적 용액에서 더 많은 NO를 수송하는 것으로 밝혀졌다. 또한, S-니트로소-페니실라민은 약 1 시간이 넘게 NO를 수송할 수 있는 반면, S-니트로소-페니실라민과 착물화된 S-니트로실화된 β-시클로덱스트린은 40시간이 넘는 반감기를 갖는다. 이러한 결과는 중합체 매트릭스로의 S-니트로소-페니실라민의 혼입이 S-니트로소-페니실라민 -S-NO- 그룹의 안정화를 유도한다는 것을 나타낸다.
S-니트로실화된 β-시클로덱스트린의 중합체 매트릭스로의 S-니트로소-페니실라민의 혼입은 산화질소가 방출될 수 있는 기간의 연장을 유도한다. S-니트로실화된 β-시클로덱스트린의 반감기는 약 18시간을 초과한 반면, S-니트로소-페니실라민과 착물화된 S-니트로실화된 β-시클로덱스트린의 반감기는 약 40시간을 초과한다. 이러한 결과는 중합체 매트릭스로 혼입되는 NO 공여체의 형태를 기초로하여, S-니트로실화된 중합체가 NO를 방출할 수 있는 기간을 연장할 수 있다는 것을 나타낸다. 이러한 결과는 또한, NO 공여체는 중합체에 NO 활성을 부여하여, 중합체의 수명을 연장시킨다.
실시예 11
항혈소판 효과의 측정하기 위한 분석
아세틸살리실산 또는 임의의 다른 혈소판 활성제를 10일 이상 동안 섭취하지 않은 지원자의 3.4mM 나트륨 시트레이트로 항응고된 정맥혈을 수득하였다. 혈소판 풍부 플라즈마를 25℃에서 10분 동안 150xg에서 원심분리하여 준비하였다. 혈소판 수를 코울터 카운터(모델 ZM)로 측정하였다.
혈소판 풍부 플라즈마의 응집을 표준 네펠로 기법을 이요하여 모니터링하였으며, 여기에서 0.3mL 분취량의 혈소판을 37℃에서 인큐베이션시키고, PAP-4 응집계량기(arrergometer)(펜실바니아 하트스보로에 소재하는 바이오데이타)에서 1000 rpm으로 교반시켰다.
실시예 3에 설명된 방법에 따라 제조된 S-니트로실화된 β-시클로덱스트린을 3분 동안 400μL의 혈소판 풍부 플라즈마에 1μM, 10μM 및 100μM의 농도로 인큐베이션시켰다. 100μL의 10μM ADP를 첨가함으로써 응집을 유도하였다. 대조군을 중합체의 부재하에 수행하였다. 빛 투과율의 최대 속도 및 변화 범위를 측정함으로써 응집을 정량화하였으며, 대조군 응집과 비교하여 표준화된 값으로서 나타내었다.
ADP 유도된 혈소판 응집의 용량 의존 억제를 1μM 내지 100μM의 S-니트로실화된 β-시클로덱스트린으로 관찰하였다. 혈소판 응집의 억제는 가장 낮은 농도에서도 관찰되었다.
실시예 12
개에서 S-니트로실화된 β-시클로덱스트린 피복된 스텐트에 의한 혈소판 증착의 억제
혈소판은 혈관확장술 이후의 만기 재발협착증 뿐만 아니라 급성 폐쇄의 전개에서 중요한 역활을 한다. 혈소판 글리코프로테인 ⅡB/ⅢA의 잠재적인 억제제가 전신 제공될 경우, 이는 아주 위험한 혈관확장술 후의 임상 치료를 30일 내지 6달 감소시키는 효과를 보여준다. 그러나, 이러한 이점은 높은 율의 출혈성 합병증을 수반한다. 잠재적 글리코프로테인 ⅡB/ⅢA억제제의 국부적 수송에 의해, 혈소판 억제의 이점은 전신 혈소판 억제의 위험 없이 달성될 수 있다는 것이다. 이러한 연구의 목적은 시클로덱스트린-산화질소의 국부적 혈소판 억제 효과를 측정하는 것이다.
방법
몇마리의 잡종개를 연구하였다. 진단상의 혈관조영술 후, 스텐트를 LAD 및 LCX 동맥에 삽입하였다. 처음 3마리에 평평한 8mm의 주름진 금속 고리 스텐트를 삽입하고, 나머지 4마리에는 SNO-시클로덱스트린 피복된 스텐트를 삽입하였다. 온라인 QCA 측정기를 사용하여 관상 치수를 얻었으며, 스텐트는 1.2-13:1의 스텐트 대 동맥의 비가 달성되는 크기가 적당하다. 스텐트 삽입 전에, 자기 혈소판을 이듐 111 옥심(Indium 111 oxime)으로 라벨링하고, 다시 우러나게 하고, 이를 1시간 동안 반복하였다. 그 후, 할당된 스텐트를 10 내지 14 ATM에서 배치시키고, 정량의 관동맥조영술을 반복하였다. 혈소판을 추가적으로 24 시간 동안 재반복시킨 후, 혈소판 증착 분석에 대한 연구를 끝마쳤다.
결과
평평한 금속 스텐트상의 혈소판 증착은 비록 차이는 만족할 만큼 현저하지는 않았지만 NO 피복된 스텐트상에서 보다 더 높았다: 5.19 ± 5.78 대 4.03 ± 5.33 혈소판 x 108/㎠ p = 0.5827. 그러나, 6개의 금속 대조군중 4개는 NO가 피복된 스텐트의 어떤 것 보다도 더 많이 혈소판이 증착되었다. 금속 대조군의 평균 값은 2개의 매우 낮은 값에 영향을 받았다. 이러한 데이타는 상기 약물이 NO 피복막이 없는 6개의 스텐트중 4개에서 나타난 바와 같이 혈소판 증착 기선을 넘는 것을 예방한다는 것을 암시한다. 각각의 대조군 스텐트상 및 각각의 피복된 스텐트상의 평방 센티미터당 혈소판의 수는 도 1에 도시하였다.
실시예 13
S-니트로실화된 폴리사카라이드에서 S-니트로실화의 양 측정
탄수화물 농도의 측정
존재하는 탄수화물의 양을 문헌[Dubois et al., Anal. Chem. 28:350 (1956)]에 기재된 방법에 따라 측정하였다. 10 내지 70γ의 탄수화물을 함유하는 2 밀리미터의 탄수화물 용액을 비색계 튜브에 피펫팅하고, 0.05mL의 80% 페놀을 첨가하였다. 그 후, 5mL의 진한 황산을 신속하게 첨가하고, 잘 혼합하기 위해 산 스트림이 시험 튜브의 측면보다는 액체 표면에 반하여 향하게 하였다. 튜브를 10분 동안 방치시킨 후, 흔들고, 해독하기 전에 25 내지 30℃에서 물중탕기에서 10 내지 20분 동안 유지시켰다. 색갈은 몇 시간 동안 안정적이었으며, 필요에 따라 해독은 나중에 할 수도 있다. 특징적인 노란-오랜지 색깔의 흡광도를 490mμ의 헥소오스 및 480mμ의 펜토오스 및 우론산(uronic acid)에서 측정하였다. 블랭크는 당 용액을 증류수로 대체하여 준비하였다. 그 후, 시험하에 특정 당에 대해 이전에 구성된 표준 곡선을 기준으로 하여 측정하였다.
셀룰로오스 린트의 오염으로 인한 오차를 최소화하기 위해 모든 용액을 3배로 준비하였다.
R-S-NO 농도의 측정
샘플중의 R-S-NO 그룹의 농도는 문헌[Saville, Analyst 83:620 (1958)]에 보고된 방법에 기초를 두고 있다. 이러한 방법에 의해, R-S-NO 그룹을 아조 염료로 변화시켰다. 540nm(ε~ 50,000 M-1cm-1)의 흡광도에서 측정함으로써 이러한 염료의 농도를 측정하였다. 공정은 하기와 같다:
시약
용액 A: 0.5M HCl에 용해된 1% 술파닐아미드
용액 B: 0.2% HgCl2중의 A에 사용된 용액과 똑같은 용액
용액 C: 0.5M HCl에 용해된 0.02%의 N-(1-나프틸)-에틸렌디아민 디히드로클로라이드 용액
공정
주어진 부피(50μl-1m)의 분석할 샘플을 동일 부피의 용액 A 및 용액 B에 첨가하였다. 두 샘플을 5분 동안 디아조늄 염을 형성하도록 방치한 후, 동일한 부피의 용액 C를 각각의 혼합물에 첨가하였다. 아조 염료 생성을 나타내는 색깔 형성은 일반적으로 5분까지 완료된다. 그 후, 샘플 흡광도를 540nm에서 분광광도계로 해독하였다. 용액 B 및 A의 흡광도의 차이값(즉, B - A)으로서의 RSNO를 정량하였다. 바탕 아질산염 농도가 높은 경우에(즉, A에서 증가된 바탕), 술파닐아미드를 첨가하기 5분 전에 산중의 동일한 부피의 0.5% 암모늄 술페이트(45mM)를 첨가함으로써 측정값의 정확도가 증가될 수 있다. 용액중의 질소산은 과량의 암모늄 술페이트와 즉각 반응하여, 니트로젠 가스 및 술페이트를 형성한다.
만약, 아질산염이 마이크로몰 농도로 존재한다면, 샘플중의 500μM 보다 더 많은 티올의 농도가 분석을 방해할 수 있다. 아질산염이 사용된 산성 조건하에 무차별적으로 니트로소화되기 때문에, 티올은 술파닐아미드의 농도가 밀리몰에 근접할 경우, 술파닐아미드(본 분석에서는 50mM로 존재)와 효과적으로 완전하게 반응할 것이다. 이는 RSNO의 인위적인 검출을 유도할 것이다. 상기 문제는 (1) 티올 대 술파닐아미드의 비를 ＜0.01로 유지시키거나, (2) 처음에 용액중에 티올을 알킬화시키거나, (3) 유리 티올을 표준 첨가하여, 잠재적인 인위를 교정함으로써 해결될 수 있다.
S-니트로실화된 β-시클로덱스트린을 1mM 퍼티올화된 β-시클로덱스트린 및 1) 1 당량(1X); 2) 2 당량(2X); 3 당량(3X); 6 당량(6X); 및 10 당량(10X)의 산성 아질산염을 사용하여 실시예 3에 설명된 방법으로 제조하였다. 각각의 생성된 탄수화물 중합체의 탄수화물 농도 및 -S-NO 농도를 상기에서와 같이 측정하였다. 결과는 도 2에 도시하였다. 6배 과량의 산성화된 아질산염은 시클로덱스트린 1 몰당 약 3개의 -S-NO 그룹 또는 470 분자량당 약 1개의 -S-NO 그룹을 유도한다. 3당량 및 10당량의 산성화된 아질산염의 사용은 시클로덱스트린당 약 2 및 2.5개의 -S-NO 그룹을 갖는 생성물을 유도한다.
실시예 14
O- 및 S-니트로실화된 β-시클로덱스트린의 제조
결합성 -O-NO 및 -S-NO 그룹을 갖는 β-시클로덱스트린을 50 및 100 당량의 산성 아질산염을 사용하는 것을 제외하고는 실시예 3에 설명된 공정에 따라 제조하였다.
-O-NO 그룹의 형성은 자외선 스펙트럼/가시 스펙트럼의 320-360nm 범위에서의 흡광도 증가에 의해 수행되었다. 또한, -S-NO 그룹이 자외선 스펙트럼/가시 스펙트럼의 상기 범위에서 흡수되기 때문에, O-니트로실화의 확인은 320-360nm 범위에서의 흡광도 증가가 -S-NO 농도를 추가적으로 증가시키지 않았는데도 달성된다는 관찰 결과에 의해 제공되었다. -S-NO의 농도는 실시예 13에 설명된 사빌리의 방법에 의해 측정되었다. 중합체중에 존재하는 -O-NO의 양은 320-360nm에서 흡광도의 세기 및 매질로부터의 NO 손실에 의해 측정될 수 있다. 분자량당 -O-NO의 양은 실시예 13에 설명된 바와 같이 탄수화물 농도를 먼저 측정함으로써 계산될 수 있다.
도 3은 상기에 설명된 바와 같이 50배 과량의 산성 아질산염의 존재하에 β-시클로덱스트린의 자외선 스펙트럼/가시 스펙트럼을 도시한 것이다. 상기에서 알수 있는 바와 같이, 340-350nm 범위에서의 흡광도는 시간에 따라 증가하며, 약 45분 후에 최고치에 도달한다. -O-NO 및 -S-NO 그룹의 조합된 농도는 50배 과량의 산성 아질산염을 사용할 경우, 시클로덱스트린당 약 10 NO 그룹을 갖거나, 140amu당 약 하나의 NO 그룹을 갖는 것으로 측정되었다. -O-NO 및 -S-NO 그룹의 조합된 농도는 약 100배 과량의 산성화된 아질산염을 사용할 경우, 시클로덱스트린당 약 21 NO 그룹을 갖거나 67amu당 약 하나의 NO 그룹을 갖는 것으로 측정되었다.
동등물
당업자는 본원에 설명된 발명의 특정 구체예에 대한 많은 동등물이 단지 일정한 실험을 이용하여 확인할 수 있거나 이를 공지할 수 있을 것이다. 본 발명의 물질 및 모든 다른 동등물은 하기 청구범위에 포함된다.

Claims (55)

  1. 중합체의 1200 원자질량 단위당 하나 이상의 -NOX그룹(여기에서, X는 1 또는 2임)을 갖도록 유도된 중합체.
  2. 제 1 항에 있어서, 중합체의 600 원자질량 단위당 하나 이상의 -NOX그룹을 포함함을 특징으로 하는 중합체.
  3. 제 2 항에 있어서, 중합체가 친수성이며, 불수용성임을 특징으로 하는 중합체.
  4. 제 2 항에 있어서, 중합체의 70 원자질량 단위당 하나 이상의 NOX그룹을 포함함을 특징으로 하는 중합체.
  5. 제 2 항에 있어서, 중합체가 S-니트로실화됨을 특징으로 하는 중합체.
  6. 제 5 항에 있어서, 중합체가 S-니트로실화된 폴리사카라이드임을 특징으로 하는 중합체.
  7. 제 6 항에 있어서, S-니트로실화된 폴리사카라이드가 고리형임을 특징으로 하는 중합체.
  8. 제 7 항에 있어서, 폴리사카라이드가 S-니트로실화된 시클로덱스트린임을 특징으로 하는 중합체.
  9. 제 8 항에 있어서, S-니트로실화된 시클로덱스트린이S-니트로실화된 폴리-β-시클로덱스트린임을 특징으로 하는 중합체.
  10. 제 9 항에 있어서, S-니트로실화된 폴리-β-시클로덱스트린이 폴리[퍼-(6-데옥시-6-티오)β-티오시클로덱스트린임을 특징으로 하는 중합체.
  11. 제 1 항에 있어서, 중합체가 S-니트로화된 고리형 폴리사카라이드임을 특징으로 하는 중합체.
  12. 제 7 항에 있어서, S-니트로실화된 고리형 폴리사카라이드가 니트로실화제 또는 니트로화제와 착물을 형성함을 특징으로 하는 중합체.
  13. 제 12 항에 있어서, S-니트로실화된 고리형 폴리사카라이드가 S-니트로실화된 시클로덱스트린임을 특징으로 하는 중합체.
  14. 제 13 항에 있어서, 니트로실화제가 S-니트로소티올, 유기 아질산염, 옥사디아졸, 과산화아질산염, 니트로소늄 염 및 금속 니트로실 착물로 구성된 군으로부터 선택됨을 특징으로 하는 중합체.
  15. 제 13 항에 있어서, 니트로실화제가 S-니트로소-N-아세틸-D,L-페니실라민, S-니트로소글루타티온, S-니트로소시스테인, S-니트로소디티오트레이톨, S-니트로소머캅토에탄올, S-니트로소티오글리세롤 및 S-니트로소페니실라민으로 구성된 군으로부터 선택된 S-니트로소티올임을 특징으로 하는 중합체.
  16. 제 13 항에 있어서, 니트로화제가 유기 질산염 및 니트로늄 염으로 구성된 군으로부터 선택됨을 특징으로 하는 중합체.
  17. 중합체의 600 원자질량 단위당 하나 이상의 NOX그룹을 갖도록 유도된 S-니트로실화된 중합체, 및 엘라스토머 또는 가소제를 포함하는 조성물.
  18. 제 17 항에 있어서, 가소제가 니트로소티오글리세롤임을 특징으로 하는 중합체.
  19. 유리 티올 그룹을 니트로화하기에 적합한 조건하에 고리형 폴리티올화된 탄수화물를 포함하는 용액을 니트로화제와 반응시켜 제조한 중합체.
  20. 제 19 항에 있어서, 고리형 폴리티올화된 탄수화물이 폴리티올화된 시클로덱스트린임을 특징으로 하는 중합체.
  21. 유리 티올 그룹을 니트로화하기에 적합한 조건하에 고리형 폴리티올화된 탄수화물을 포함하는 용액을 니트로실화제와 반응시켜 제조한 중합체.
  22. 제 21 항에 있어서, 고리형 폴리티올화된 탄수화물이 폴리티올화된 시클로덱스트린임을 특징으로 하는 중합체.
  23. 제 22 항에 있어서, 니트로실화제가 산성화된 아질산염임을 특징으로 하는 중합체.
  24. 제 22 항에 있어서, 폴리티올화된 시클로덱스트린이 유리 티올 1 몰당 약 0.8 내지 약 2.0 몰당량의 산성화된 아질산염과 반응함을 특징으로 하는 중합체.
  25. 제 24 항에 있어서, 폴리티올화된 시클로덱스트린이 유리 티올 1몰당 약 0.9 내지 약 1.1 몰당량의 산성화된 아질산염과 반응함을 특징으로 하는 중합체.
  26. 제 25 항에 있어서, 폴리티올화된 시클로덱스트린이 퍼-6-티오-β-시클로덱스트린임을 특징으로 하는 중합체.
  27. 제 22 항에 있어서, 니트로실화제가 니트로실 클로라이드임을 특징으로 하는 중합체.
  28. 제 22 항에 있어서, 니트로실화제가 S-니트로소티올, 유기 아질산염, 옥사디아졸, 과산화아질산염, 니트로소늄 염 및 금속 니트로실 착물로 구성된 군으로부터 선택됨을 특징으로 하는 중합체.
  29. 제 28 항에 있어서, S-니트로소티올이 S-니트로소-N-아세틸-D,L-페니실라민, S-니트로소글루타티온, N-아세틸-S-니트로소페니실라미닐-S-니트로소페니실라민, S-니트로소시스테인, S-니트로소디티오트레이톨, S-니트로소머캅토에탄올, S-니트로소티오글리세롤 및 S-니트로소페니실라민으로 구성된 군으로부터 선택됨을 특징으로 하는 중합체.
  30. 중합체가 -NOX그룹을 갖도록 유도하는데 적합한 조건하에서 중합체의 1200 amu당 하나 이상의 결합성 친핵성 그룹을 갖는 중합체를 니트로실화제 또는 니트로화제를 반응시킴을 포함하여, -NOX그룹을 갖도록 유도된 중합체를 제조하는 방법.
  31. 제 30 항에 있어서, 중합체가 폴리티올화됨을 특징으로 하는 방법.
  32. 유리 티올 그룹을 니트로실화하기에 적합한 조건하에서 폴리티올화된 중합체를 니트로실화제와 반응시킴을 포함하여, S-니트로실화된 중합체를 제조하는 방법.
  33. 제 32 항에 있어서, 폴리티올화된 중합체가 고리형 폴리티올화된 탄수화물임을 특징으로 하는 방법.
  34. 제 33 항에 있어서, 고리형 폴리티올화된 탄수화물이 폴리티올화된 시클로덱스트린임을 특징으로 하는 방법.
  35. 제 34 항에 있어서, 니트로실화제가 산성화된 아질산염임을 특징으로 하는 방법.
  36. 제 34 항에 있어서, 폴리티올화된 시클로덱스트린이 유리 티올 1 몰당 약 0.8 내지 약 2.0 몰당량의 산성화된 아질산염과 반응함을 특징으로 하는 방법.
  37. 제 36 항에 있어서, 폴리티올화된 시클로덱스트린이 유리 티올 1 몰당 약 0.9 내지 약 1.1 몰당량의 산성화된 아질산염과 반응함을 특징으로 하는 방법.
  38. 제 37 항에 있어서, 폴리티올화된 시클로덱스트린이 퍼-6-티오-β-시클로덱스트린임을 특징으로 하는 방법.
  39. 제 34 항에 있어서, 니트로실화제가 니트로실 클로라이드임을 특징으로 하는 방법.
  40. 제 34 항에 있어서, 니트로실화제가 S-니트로소티올, 유기 아질산염, 옥사디아졸, 과산화아질산염, 니트로소늄 염 및 금속 니트로실 착물로 구성된 군으로부터 선택됨을 특징으로 하는 방법.
  41. 제 40 항에 있어서, S-니트로소티올이 S-니트로소-N-아세틸-D,L-페니실라민, S-니트로소글루타티온, N-아세틸-S-니트로소페니실라미닐-S-니트로소페니실라민, S-니트로소시스테인, S-니트로소디티오트레이톨, S-니트로소머캅토에탄올, S-니트로소티오글리세롤 및 S-니트로소페니실라민으로 구성된 군으로부터 선택됨을 특징으로 하는 방법.
  42. 사람 또는 동물의 처리 부위로 산화질소를 이동시키는 방법으로서,
    a) 중합체의 1200 amu당 하나 이상의 -NOX그룹을 갖는 중합체로 피복된 의학 기기를 제공하고;
    b) 의학 기기를 처리 부위에 삽입함을 포함하는 방법.
  43. 제 42 항에 있어서, 중합체가 S-니트로실화된 중합체임을 특징으로 하는 방법.
  44. 산화질소를 체액으로 수송하는 방법으로서,
    a) 중합체의 1200 amu당 하나 이상의 -NOX그룹을 갖는 중합체로 피복된 의학 기기를 제공하고;
    b) 체액을 의학 기기와 접촉시킴을 포함하는 방법.
  45. 제 44 항에 있어서, 중합체가 S-니트로실화된 중합체임을 특징으로 하는 방법.
  46. 사람 또는 동물의 처리 부위와 접촉하기에 적합한 의학 기기를 중합체의 1200 amu당 하나 이상의 -NOX그룹을 갖도록 유도된 중합체로 피복시킴을 포함하여, 사람 또는 동물의 처리 부위로 산화질소를 수송하기 위해 장치를 제작하는 방법.
  47. 제 46 항에 있어서, 중합체가 S-니트로실화된 중합체임을 특징으로 하는 방법.
  48. 사람 또는 동물에 삽입되거나 사람 또는 동물의 체액과 접촉하는 의학 기기로서, 의학 기기의 표면이 중합체의 1200 amu당 하나 이상의 -NOX그룹을 갖도록 유도된 중합체를 포함하는 피복 물질로 피복된 의학 기기.
  49. 제 48 항에 있어서, 의학 기기가 스텐트임을 특징으로 하는 의학 기기.
  50. 제 48 항에 있어서, 중합체가 S-니트로실화된 중합체임을 특징으로 하는 의학 기기.
  51. 유효량의 기체상 니트로실화제를 S-니트로실화된 중합체와 접촉시킴을 포함하여, S-니트로실화된 중합체로부터의 NO 그룹의 손실을 복구하는 방법.
  52. 제 51 항에 있어서, 기체상 니트로실화제가 니트로실 클로라이드 또는 산화질소임을 특징으로 하는 방법.
  53. 제 51 항에 있어서, 중합체가 사람 또는 동물에서 NO 처리가 필요한 부위에 삽입하기에 적합한 의학 기기를 피복함을 특징으로 하는 방법.
  54. 제 53 항에 있어서, NO의 손실이 의학 기기의 멸균으로부터 유도됨을 특징으로 하는 방법.
  55. 사람에게 재생성량의 니트로화제 또는 니트로실화제를 투여함을 포함하여, 사람의 처리 부위에서 니트로화되거나 니트로실화된 결합성 친핵성 그룹을 갖는 중합체로부터 NO2또는 NO 그룹의 손실을 복구하는 방법.
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