KR20000016140A - 알킬옥시아미노 치환된 플루오레논 및 이들의 단백질 키나제 c억제제로서의 용도 - Google Patents

알킬옥시아미노 치환된 플루오레논 및 이들의 단백질 키나제 c억제제로서의 용도 Download PDF

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Abstract

본 발명은 단백질 키나제 C를 억제하는 특정의 알킬옥시아미노 치환된 플루오레논 뿐만 아니라, 이들 화합물을 포함하는 제약 조성물, 및 인간을 포함하는 포유류의 단백질 키나제 C 활성을 조절하기 위한 이들 화합물의 사용 방법도 기술한다. 보다 구체적으로, 본 발명의 화합물은 신생물 질병 상태, 이상 혈류와 관련있는 장애(고혈압, 허혈, 아테롬성 동맥경화증, 응고 장애를 포함함) 및 염증 질병(면역 장애, 천식, 폐 섬유증 및 건선을 포함함)의 치료에 유용하다.

Description

알킬옥시아미노 치환된 플루오레논 및 이들의 단백질 키나제 Ｃ 억제제로서의 용도
본 발명은 단백질 키나제 C 억제 활성을 갖는 화합물에 관한 것이다. 보다 구체적으로, 본 발명은 단백질 키나제 C를 억제하는 알킬옥시아미노 치환된 플루오레논, 이들 화합물을 포함하는 제약 조성물 및 인간을 포함하는 포유류의 단백질 키나제 C 활성을 조절하기 위한 이들 화합물의 사용 방법에 관한 것이다. 보다 구체적으로, 본 발명은 신생물 질병 상태, 이상 혈류와 관련된 장애(고혈압, 국소 빈혈, 아테롬성 동맥경화증, 응고 장애를 포함함) 및 염증 질병(면역 장애, 천식, 폐 섬유증, 건선을 포함함)의 치료용으로 유용하다.
단백질 키나제 C(PKC)는 단백질 키나제로 불리는 일족의 효소를 구성한다. 단백질 키나제의 활성화는 MgATP의 γ-인산염의, 특별 단백질 기재의 세린 및 트레오닌 잔기 중 하나로의 전이를 촉매한다. 단백질 키나제는 신호 변환의 원인인 단백질의 포스포릴화 및 세포 반응의 조절을 통해 거의 모든 세포 기능을 조절한다. 따라서, 단백질 키나제의 억제제는 세포 활성을 변경시키기 때문에 약리 성분으로서 기능할 수 있다. 단백질 키나제 C는 우선 뇌에서 특징지워진 인지질 의존성, 칼슘 활성화된 세린/트레오닌 단백질 키나제이다(참조: Y. Nishizuka,Science 233:305-312 (1986)). 이어서, PKC는 또한 11개 이상의 효소의 일족으로서 특징지워졌다(참조: 모두가 본원에서 참조로서 인용하는 문헌[참조: A. Azzi 등,Eur. J. Biochem.208:547-557 (1992); D.S. Lester 및 R.M. Epand,Current Concepts and Future Perspectives, Ellis Horward, New York (1992); H. Hug 및 T.F. Sarre,Biochem. J.291:329-343 (1993); C. Tanaka 및 Y. Nishizuka,Annu. Rev. Neurosci.17:551-67 (1994); S.E. Wilkinson, T.J. Hallam,Trends Pharm. Sci.15:53-57 (1994); E.O. Harrington 및 A.J. Ware,Trends Cardiovas. Med.5:193-199 (1995); A.C. Newton,J. Biol. Chem.270:28495-28498 (1995)]).
단백질 키나제 C 족 성분은 N 말단 조절 단부 및 C 말단 촉매 단부를 갖는 단일 폴리펩티드로 구성된다. 모든 이소자임을 위한 조절 영역은 효소 활성용 인지질을 필요로 하지만, 이들중 일부만이 활성화용 칼슘을 필요로 하며 이들중 일부는 포르볼(phorbol) 미리스테이트 아세테이트(PMA) 및 PKC 활성화와 관련된 긴 성분에 의해 활성화되지 않는다. 한편, PKC 효소의 촉매부는 상당히 유사하지만, 이들은 제한된 동족관계를 기타 키나제 종류와 공유한다. 예를 들면, 잘 특징지워진 또다른 단백질 키나제, 즉 단백질 키나제 A(PKA)를 갖는 상기 영역중 40%의 동족관계만이 존재한다. 또한 촉매 부위의 분석 결과, 효소의 단백질 키나제 C 족에 대해 독특한 산성 잔기 집락(cluster)이 밝혀졌다(참조: J.W. Orr, A.C. Newton,J.Biol. Chem.269:8383-8367 (1994)). 따라서, 상기 효소의 촉매 부위에서 배향된 억제제 또는 제약 성분은 효소의 단백질 키나제 C 족에 대해 특이한 것으로 기대된다. PKC의 억제제의 잠재적 치료 가치 때문에, 그러한 물질의 동정을 위해 상당히 노력한다(참조: 모두가 본원에서 참조로서 인용하는 문헌[참조: H.H. Grunick, F. Ueberall,Sem. in Cancer Biol.3:351-360 (1992); D. Bradshaw 등,Agents Actions 38:135-147 (1993); W. Harris 등,Drugs Future 18:727-735 (1993); A. Levitzi,Eur. J. Biochem.226:1-13 (1994); K.J. Murray 및 W.J. Coates,Annu. Reports Med. Chem.29:255-264 (1994); P.C. Gordge 및 W.J. Ryves,Cell. Signal 6:871-882 (1994); P.M. Blumberg 등,Agents Action Suppl.47:87-100 (1995); J.C. Lee 및 J.L. Adams,Curr. Opp. Biotech.6:657-661 (1995)]).
PKC는 세포 증식 및 세포 성장의 중요 단계를 조절한다. 포르볼 에스테르와 같은 PKC의 잠재적 활성화제는 널리 공지된 발암성 물질이다. 따라서, PKC의 억제제는 또한, 항암제인 것으로 기대된다. 몇몇 PKC 억제제의 항암 활성은 다수 약물 내성의 표현형(phenotype)을 표현하는 종양에 대한 활성(I. Utz 등,Int. J. Cancer 57:104-110 (1994))을 포함하여 널리 공지되어 있다(참조: 모두가 본원에서 참조로서 인용하는 문헌[참조: Grunick, 상기 문헌, Levitzi, 상기 문헌, Lee 등, 상기 문헌, T. Meyer 등,Int. J. Cancer 43:851-856 (1989); S. Akinagaka 등,Cancer Res.51:4888-4992 (1991)]). PKC 억제제는 CDC2 키나제 활성의 억제 및 세포 순환의 저지에서 특이하게 나타내었다(참조: 본원에서 참조로서 인용하는 문헌[참조: J. Hoffman 등,Biochem. Biophys. Res. Commun.199:937-943 (1994)]). 단백질 키나제 C의 억제는 종양 전이를 억제하는 것으로 나타났다(모두가 본원에서 참조로서 인용하는 문헌[참조: J.A. Dumont 등,Cancer Res.52:1195-1200 (1992), J.A. Dumont 등,Biochem. Biophys. Res. Comm.204:264-272 (1994)]). 맥관형성(angiogenesis), 즉 신규한 혈관 형성은 종양 형성 및 성장과 관련될 때, 그러한 형성 및 성장을 촉진시키며 그러한 경우의 신규한 혈관 형성은 병리학적 사건이다.
단백질 키나제 C 활성화는 혈관 내 유속을 설정하는 기전과 관련있어 왔다. 과도한 PKC 활성은 고혈압, 허혈 및 아테롬성 동맥경화증에서 유사하게 포함되며; 이들 반응은 모두 손상된 혈류에 기여하며 허혈 심장병, 심근경색 또는 발작을 유도할 수 있다. 포르볼 에스테르는 고혈압 래트의 동맥 수축성을 이들의 혈관계 및 혈소판의 본질을 이루는 상승된 PKC 활성과 함께 증대시킬 것이다(참조: E.O. Harrington 및 A.J. Ware, 상기 문헌; D. Bradshaw 등, 상기 문헌). 혈소판 응고는 이상 혈병 형성 및 혈류 폐색에 기여하는 PKC 활성화에 의해 수행된다(참조: 본원에서 참조로서 인용하는 문헌[참조: M.A. Evans 등,Br. Heart J.68:109]). 혈관 평활근의 증생(hyperplasia) 및 증식은 아테롬성 동맥경화증 플라크 형성에서 중요한 역할을 한다. PKC 활성화는 평활근 증식에 포함된다(참조: E.O. Harrington 및 A.J. Ware, 상기 문헌).
조직 및 기관은 활성화된 특정 백혈구가 침입한 결과로서 감염되게 된다. 장시간의 결과는 조직을 손상시켜 섬유증을 초래할 수 있다. 감염 세포 활성화 및 섬유증 반응 둘다는 과다한 단백질 키나제 C 활성과 관련있어 왔다. T 임파구(T 세포)는 면역 반응의 조정자이다. PKC는 이들 세포의 활성화에서 중요한 역할을 하며, PKC 억제제는 이들의 활성화 및 성장을 억제할 것이다(참조: 모두가 본원에서 참조로서 인용하는 문헌[참조: D. Bradshaw 등, 상기 문헌, W. Harris 등, 상기 문헌, S.S. Alkkan 등,Cell. Immunol.150:137-148 (1993)]). 당연하게도, PKC 억제제는 T 세포가 이식 거부와 같은 주된 역할을 하는 질병에서 활성을 갖는 것으로 나타났다(참조: J.P. Demers 등,Bioorg. Med. Chem. Lett.4:2451-56]) 및 건선(참조: L. Hegemann 등,Arch. Dermatol. Res.284-179-183 (1992); J.J. Tegeler 등,Bioorg. Med. Chem. Lett.5:2477-2482 (1995)). 단핵세포(마크로파지), 호중구 및 호산구와 같은 백혈구는 포르볼 에스테르에 의해 활성화될 수 있으며, 유리 라디칼 발생, 식작용(phagocytosis), 화학주성 및 분비와 같은 이들의 활성은 PKC의 억제제에 의해 억제될 수 있다(참조: 본원에서 참조로서 인용하는 문헌[참조: C-K Huang 및 R.I. Sha'afi,Protein kinases in blood cell function, CRC press, Boca Raton, Ch. 3, 4, 5]). 이들 과립구는 천식, 앨러지 및 통풍성 관절염과 같은 질병에서 발생하는 급성 감염 반응에 참여하고 그의 큰 원인이다. 따라서, PKC의 억제제가 일반적 소염 활성을 갖는 것으로 기대된다. 만성 감염의 결과는 섬유증이다. 특히, 본 발명자가 PKC의 억제제로서 동정한 것인, 본원에 기술한 화합물(플루오레논) 종류가 폐포 마크로파지 활성화 및 섬유아세포 증식을 억제하기 때문에 폐의 소염 및 항섬유증 활성을 갖는 것으로 기대되는 것이 주지된다(참조: 본원에서 참조로서 인용하는 문헌[참조: J.Y.C. Ma 등,Exp. Lung Res.21:771-790 (1995)]).
상기, 즉 신생물 질병 상태, 혈관 관류 장애 및 감염을 포함하는 몇몇 인간 질병 반응에서의 PKC 포함과 관련하여, 상기 효소의 억제는 이들 장애 치료에서 상당한 가치가 있는 것으로 기대된다. 또한, cAMP에 의한 단백질 키나제 A의 자극과 관련된 것들과 같은 기타 대사 경로에 대한 효과가 최소인, 단백질 키나제의 PKC 종류에 대해 상당히 특이한 PKC 억제제는 상당히 바람직하다. 신생물 질병 상태, 혈관 관류 장애 및 감염은 신규하고 보다 결정적인 치료에 대한 수요가 여전히 상당한 경우의 일반적인 상태이다.
〈발명의 개요〉
본 발명은 하기 화학식 1의 화합물, 이들의 제약학적으로 허용가능한 염 및 제약 조성물에 관한 것이다:
상기 식에서,
B는 O, S 또는 NH이고,
R4는 메틸, 에틸 또는 n-프로필이거나, 또는 2개의 R4는 함께 피롤리디닐, 피페리디닐 또는 모르폴리노를 형성할 수 있고;
R5는 C1-5알킬렌이고;
V는 수소, 메톡시, 에톡시, n-프로폭시 또는 n-부톡시이고;
X는 수소, 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 플루오로 또는 클로로이고;
Y는 수소, NH2, NHR 또는 NHCOR(여기에서, R은 C1-5알킬 또는 페닐임)이고;
Z는 H, C1-5알킬, 플루오로, 클로로 또는 BR5N(R4)2(여기에서, R4, R5및 B는 상기에 정의한 바와 같음)이고; 단,
Z는 1, 2, 3 또는 4 위치에서 존재할 수 있고, 1, 2 또는 4 위치에서 존재하는 경우 각각 Y, V 또는 X를 치환시키고; 또한,
Z는 Y, V 및 X 중 적어도 하나가 수소도 아니고 Z에 의해 치환되지도 않는 경우 BR5N(R4)2이다.
본 발명은 또한, 하기 화학식 2의 화합물 및 이들의 제약학적으로 허용가능한 염의, PKC에 의해 매개된 장애 치료를 위한 용도에 관한 것이다:
상기 식에서,
B는 O, S 또는 NH이고,
R4는 메틸, 에틸 또는 n-프로필이거나, 또는 2개의 R4는 함께 피롤리디닐, 피페리디닐 또는 모르폴리노를 형성할 수 있고;
R5는 C1-5알킬렌이고;
V는 수소, 메톡시, 에톡시, n-프로폭시 또는 부톡시이고;
X는 수소, 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 플루오로 또는 클로로이고;
Y는 수소, NH2, NHR 또는 NHCOR(여기에서, R은 C1-5알킬 또는 페닐임)이고;
Z는 H, C1-5알킬, 플루오로, 클로로 또는 BR5N(R4)2(여기에서, R4, R5및 B는 상기에 정의한 바와 같음)이고; 또한,
Z는 1, 2, 3 또는 4 위치에서 존재할 수 있고, 단 1, 2 또는 4 위치에서 존재하는 경우 각각 Y, V 또는 X를 치환시킨다.
이들 장애로는 예를 들면, 신생물 질병 상태, 이상 혈류 장애(고혈압, 허혈, 아테롬성 동맥경화증, 응고 장애를 포함함) 및 감염 장애(면역 장애, 천식, 폐 섬유증 및 건선을 포함함)가 포함된다. 본 발명의 화합물은 또한, 맥관형성의 치료적 억제 및 폐포 마크로파지 활성화의 억제에서 유용하다.
또한, 본 발명은 화학식(여기에서, R1및 R2는 각각 독립적으로 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸 또는 알릴이고; m, n 및 p는 각각 독립적으로 0 또는 1임)의 화합물을 티오닐 클로라이드와 반응시킨 후 화학식 (R6)(R7)NH(여기에서, R6및 R7은 각각 독립적으로 에틸 또는 프로필임)의 아민과 반응계내에서 반응시키는 것을 포함하는 화학식(여기에서, R1및 R2는 각각 독립적으로 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸 또는 알릴이고; R6및 R7은 각각 독립적으로 에틸 또는 프로필이고; m, n 및 p는 각각 독립적으로 0 또는 1임)의 화합물의 제조 방법에 관한 것이다.
또한, 본 발명은 화학식(여기에서, R1및 R2는 각각 독립적으로 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸 또는 알릴이고; m, n 및 p는 각각 독립적으로 0 또는 1임)의 화합물을 화학식 (R6)(R7)NH(여기에서, R6및 R7은 각각 독립적으로 에틸 또는 프로필임)의 아민 및 트리-(C1-5알킬)아민의 존재하에 벤조트리아졸-1-일-옥시-트리스(피롤리디노)포스포늄 헥사플루오로포스페이트와 반응시키는 것을 포함하는 화학식(여기에서, R1및 R2는 각각 독립적으로 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸 또는 알릴이고; R6및 R7은 각각 독립적으로 에틸 또는 프로필이고; m, n 및 p는 각각 독립적으로 0 또는 1임)의 화합물의 제조 방법에 관한 것이다.
또한, 본 발명은 화학식(여기에서, R2및 R3은 각각 독립적으로 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸 또는 알릴임)의 화합물을 니트로늄 테트라플루오로보레이트와 반응시키는 것을 포함하는 화학식(여기에서, R2및 R3은 각각 독립적으로 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸 또는 알릴임)의 화합물의 제조 방법에 관한 것이다.
최종적으로, 본 발명은 화학식 1 및 2의 화합물 제조용 중간체로서 유용한 화학식(여기에서, R1및 R2는 각각 독립적으로 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸 또는 알릴이고; R6및 R7은 각각 독립적으로 에틸 또는 프로필이고; m, n 및 p는 각각 독립적으로 0 또는 1이고; 단, R1및 R2중 적어도 하나는 알릴임)의 신규한 화합물에 관한 것이다.
본원에서 사용한 바와 같이, 용어 "제약학적으로 허용가능한 염"이란 제약으로서 사용하기에 적합한 무독성 산 부가염을 형성할 수 있는 임의의 유기 또는 무기 산 염을 의미하는 것이다. 적합한 염을 형성하는 예시적 무기 산으로는 염산염, 브롬화수소산, 황산 및 인산, 및 나트륨 일수소 오르토인산염 및 칼륨 수소 황산염과 같은 산 금속 염이 포함된다. 적합한 염을 형성하는 예시적 유기 산으로는 모노-, 디- 및 트리-카르복실산이 포함된다. 예를 들면, 아세트산, 글리콜산, 락트산, 피루브산, 말론산, 숙신산, 글루타르산, 푸마르산, 말산, 타르타르산, 시트르산, 아스코르브산, 말레산, 히드록시말레산, 히드록시벤조산, 페닐아세트산, 신남산, 살리실산, 글루탐산, 글루콘산, 포름산, 및 메탄 술폰산 및 2-히드록시에탄 술폰산과 같은 술폰산이 있다. 적합한 제약학적으로 허용가능한 염의 추가 예는 문헌(참조: Berge, S.M. 등,J. Pharm. Sci.66:1, 1 (1977))에 열거된다. 그러한 염은 수화 및 실질적인 무수 형태 중 하나로 존재할 수 있다.
본원에서 사용한 바와 같은 용어 "환자"란 특별한 질병에 걸린 포유류와 같은 온혈 동물을 의미한다. 명백하게는, 기니아 피그, 개, 고양이, 래트, 마우스, 말, 소, 양 및 인간이 상기 용어 범위 내의 동물 예라는 것이 이해된다.
본원에서 사용한 바와 같은 용어 "효과적인 단백질 키나제 C 억제량"이란 환자에게 단일 또는 복수 투여할 때 환자의 치료 효과를 유발시키기에 충분한 효소 억제 효과가 달성되는 양이다. 투여하려는 화학식 1 또는 2의 화합물의 정확한 양은 진단자가 당업계의 통상적인 기술자로서 참여하여, 종래의 기술을 이용하고, 유사 환경하에 수득한 결과를 관찰함으로써 용이하게 결정할 수 있다. 투여량 결정시 유의한 인자로는 투여량; 동물 종류, 동물 크기, 연령 및 일반적 건강; 수반된 특이 질병, 질병 정도, 병발 정도 또는 질병 심도; 각 환자의 반응; 투여한 특별 화합물; 투여 양태; 투여한 제제의 생체유용성 특징; 선택된 투여량 양생법; 부수 의약의 사용; 및 기타 관련된 환경이 포함된다.
화학식 1 또는 2의 화합물의 효과적인 단백질 키나제 C 억제량은 통상적으로 약 0.5 내지 약 200 ㎎/체중 ㎏/일일 것이다. 약 0.625 내지 100 ㎎/체중 ㎏/일의 1일 투여량은 바람직하다.
본 발명의 화합물은 단백질 키나제 C의 억제제이다. 본 발명의 화합물이 단백질 키나제 C의 억제를 통해 이들의 억제 효과를 발휘함으로써 신생물 질병 상태, 이상 혈류 장애, 감염 질병 등의 증상을 예방 또는 경감시키는 것으로 믿어진다. 그러나, 최종 사용 분야에서의 그 효과를 설명하기 위한 임의의 특별 이론 또는 제안된 기전에 의해 본 발명이 제한되지 않는다는 것이 이해된다.
본원에서 사용한 바와 같은 용어 "신생물 질병 상태"란 세포 성장 또는 신생물의 신속한 증식을 특징으로 하는 이상 상태 또는 조건을 의미한다. 특히 유용할 화학식 1 또는 2의 화합물로 치료하기 위한 신생물 질병 상태로는 급성 임파아구, 만성 임파구, 급성 골수아구 및 만성 골수구와 같은 백혈병; 경관(cervix), 식도, 위, 소장, 결장, 폐(작은 세포 및 큰 세포 둘다), 흉부 및 전립선의 것들과 같은 암종 및 선암; 골종, 골육종, 지방종, 지방육종, 혈관종 및 혈관육종과 같은 육종; 멜라닌 결핍증 및 흑피증을 포함하는 흑색종; 및 암육종, 임파 조직형, 포상 세망, 세포 육종 및 호지킨(Hodgkin) 병과 같은 복합 신형성 형태가 포함되지만 이들로 제한되지 않는다. 특히 바람직할 화학식 1 또는 2의 화합물로 치료하기 위한 신생물 질병 상태로는 특히, 흉부, 전립선 및 폐의 암종 및 선암이 포함된다. 화학식 1 또는 2의 화합물의 효과적인 단백질 키나제 C 억제량이란 환자에게 단일 또는 다수 투여할 때, 그러한 치료를 하지 않을 때의 기대치를 초월하는 신생물의 성장 조절시 또는 환자의 생존성의 연장시의 효과적인 양을 의미한다. 본원에서 사용한 바와 같은 용어 신생물의 "성장 조절"이란 그의 성장 및 전이를 지체시키거나 방해하거나 정지시키거나 중단시키는 것을 의미하며 신생물의 완전 제거를 나타낼 필요는 없다.
본원에서 사용한 바와 같은 용어 "C1-5알킬렌"이란 탄소수 1 내지 5의 선형 또는 분지형 포화 히드로카르빌디일 라디칼을 의미한다. 이 용어의 범위 내에는 메틸렌, 에틸렌, n-프로필렌, 이소프로필렌, n-부틸렌, 2급 부틸렌, n-펜틸렌 등이 포함된다.
본원에서 사용한 바와 같은 용어 "C1-5알킬"이란 탄소수 1 내지 5의 선형 또는 분지형 포화 히드로카르빌 라디칼을 의미한다. 이 용어의 범위 내에는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, n-부틸, 2급 부틸, n-펜틸 등이 포함된다.
본원에서 사용한 바와 같은 용어 "C1-4알킬"이란 탄소수 1 내지 4의 선형 또는 분지형 포화 히드로카르빌 라디칼을 의미한다. 이 용어의 범위 내에는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, n-부틸, 2급 부틸 등이 포함된다.
본원에서 사용한 바와 같은 용어 "PyBOP" 또는 벤조트리아졸-1-일-옥시-트리스(피롤리디노)포스포늄 헥사플루오로포스페이트란 하기 화학식의 벤조트리아졸-1-일-옥시-트리스(피롤리디노)포스포늄 헥사플루오로포스페이트를 의미한다.
〈조성물〉
화학식 1 또는 2의 화합물은 비율 및 성질이 선택한 투여 경로 및 표준 제약 관례에 의해 결정된, 화학식 1 또는 2의 화합물을 제약학적으로 허용가능한 담체 또는 부형제와 혼합함으로써 제조한 제약 조성물 또는 의약 형태로 투여할 수 있다.
본 발명의 제약 조성물은 제약 업계에 널리 공지된 방법으로 제조한다. 담체 또는 부형제는 활성 성분용 비히클 또는 매질로서 기능할 수 있는 고체, 반고체 또는 액체 물질일 수 있다. 적합한 담체 또는 부형제는 당업계에 널리 공지된다. 제약 조성물은 경구, 흡입, 비경구 또는 국소 용도로 적용시킬 수 있으며 정제, 캡슐제, 에어로졸, 흡입제, 좌제, 액제, 현탁액제, 산제, 시럽 등의 형태로 환자에게 투여할 수 있다. 본원에서 사용한 바와 같은 용어 "제약학적 담체"란 1종 이상의 부형제를 포함할 수 있다.
본 발명의 화합물의 조성물 제조시, 경구, 비경구 및 피하 경로를 포함하는 억제 효과량의 생체 유용성을 보장하기 위해 주의해야 한다. 예를 들면, 효과적인 투여 경로로는 이식편으로부터의 방출 뿐만 아니라, 활성 성분 및(또는) 조성물의 조직 또는 종양 부위로의 직접적인 주사도 포함하는 피하, 근육내, 경피, 비내, 직장 등을 포함할 수 있다. 적합한 제약 담체 및 조성물 기술은 문헌(참조:Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Co., Easton, Pennsylvania)과 같은 표준 문헌에 밝혀져있다.
경구 투여의 경우, 화합물을 불활성 희석제 또는 식용 담체(들)가 존재 또는 부재하는, 캡슐제, 필제, 정제, 트로키제, 산제, 액제, 현탁액제 또는 에멀젼제와 같은 고체 또는 액체 제제로 제형할 수 있다. 정제, 필제, 캡슐제, 트로키제 등은 또한 1종 이상의 하기 보조제를 함유할 수 있다: 미세결정성 셀룰로스, 트라가칸트 고무 또는 젤라틴과 같은 결합제; 전분 또는 락토스와 같은 부형제; 알신산, 프리모겔(Primogel)R, 옥수수 전분 등과 같은 붕해제; 스테아르산, 마그네슘 스테아레이트 또는 스테로텍스(Sterotex)R와 같은 윤활제; 콜로이드상 이산화규소와 같은 활강제; 수크로스 또는 사카린과 같은 감미료; 및 페퍼민트, 메틸 살리실레이트 또는 과일 향료와 같은 향료. 단위 제형이 캡슐제인 경우, 단위 제형은 또한 폴리에틸렌 글리콜 또는 지방 유와 같은 액체 담체를 함유할 수 있다. 사용한 물질은 제약학적으로 순수하여 사용량으로는 무독성이어야 한다. 이들 제제는 활성 성분을 화학식 1 또는 2의 화합물의 0.05 중량% 이상으로 함유해야 하지만, 특별 제형에 따라 변화될 수 있으며 편리하게는 단위의 0.05 내지 약 90 중량%일 수 있다. 조성물에 존재한 활성 성분 양은 투여하기에 적합한 단위 제형이 수득될 양이다.
비경구 투여를 목적하는 경우, 화학식 1 또는 2의 화합물을 액제 또는 현탁액제로 혼입시킬 수 있다. 이들 제제는 본 발명의 화합물을 0.1% 이상으로 함유해야 하지만, 이를 0.1 내지 약 50 중량%로 변화시킬 수 있다. 그러한 조성물에 존재한 활성 성분 양은 적합한 투여량이 수득될 양이다.
액제 또는 현탁액제는 또한, 화학식 1 또는 2의 화합물의 용해도 및 기타 특성에 따라 1종 이상의 하기 보조제를 포함할 수 있다: 주사용수, 염수 용액, 고정 유, 폴리에틸렌 글리콜, 글리세린, 프로필렌 글리콜 또는 기타 합성 용매와 같은 무균 희석제; 벤질 알콜 또는 메틸 파라벤과 같은 항균제; 아스코르브산 또는 이아황산나트륨과 같은 산화방지제; 에틸렌 디아민테트라아세트산과 같은 킬레이트화제; 아세테이트, 시트레이트 또는 인산염과 같은 완충제; 및 염화나트륨 또는 덱스트로스와 같은 독성 조정제. 비경구 제제는 유리 또는 플래스틱으로 제조한 앰플, 분배성 주사기 또는 다수회 투여량 바이알에 넣을 수 있다.
화합물을 피부 첩제, 축적(depot) 주사제, 또는 활성 성분의 서방을 허용하는 방법으로 제형할 수 있는 이식편 제제 형태로 투여할 수 있다. 활성 성분을 펠렛 또는 작은 주사기로 압축시킬 수 있고, 축적 주사제 또는 이식편으로서 피하 또는 근육내로 이식시킬 수 있다. 이식편은 생체 분해성 중합체 및 합성 실리콘과 같은 불활성 물질을 사용할 수 있다. 적합한 제약 담체에 관한 추가 정보 및 제형 기술은 문헌(참조:Remington's Pharmaceutical Sciences)과 같은 표준 문헌에 밝혀져있다.
〈화학적 합성〉
본 발명의 이염기성 플루오레논 화합물 합성에서 출발 화합물은 공지되어 있거나, 또는 문헌(참조: Meyers ＆ Mihelich,J. Amer. Chem. Soc.,97(25), 7383 (1975))과 합한 문헌(참조: Meyers 등,J. Org. Chem., 등,39(18), 2787 (1974))에 제공된 바와 같은 공지 기술로 제조할 수 있다.
하기 실시예는 입수가능한 문헌으로부터 부분적으로 채택한 특별한 합성을 설명한다.
반응식 1에서는 디알콕시 옥사졸린(1)을 출발물질로 하여, 이염기성 및 특정의 일염기성 화합물 모두를 포함하는 본 발명의 몇몇 화합물을 합성하는 방법을 설명한다. 디알콕시 옥사졸린(1)에서 OR'는 반응식 1에 도시한 바와 같은 3, 4 및 5 중 한 위치에 존재하며, R'는 임의의 직쇄 또는 분지쇄 C1-4알킬 라디칼일 수 있다. 예를 들면, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 2급 부틸, 3급 부틸 등이 있는 반면, 메틸 및 이소프로필은 바람직하다. R'는 할로-페닐 에테르(2)의 그리냐르 시약과의 반응시 용이하게 제거되도록 선택하여, 비페닐 옥사졸린(3)을 형성한다. 반응은 문헌(참조: Meyers 및 Mihelich,J. Amer. Chem. Soc., 상기 문헌)에 나타난 반응과 일관된 방법으로 수행할 수 있다. 할로-페닐 에테르(2)에서 X는 브로모, 클로로, 요오도 등과 같은 전형적인 그리냐르 할로겐인 반면, 브로모는 바람직하다. OR"는 마그네슘 치환체에 대한 오르토, 메타 또는 파라로 존재하며 OR'(여기에서, R'는 바람직하게는 메틸 및 n-프로필임)로 설명한 바와 같은 라디칼의 유사한 범위를 나타낸다. 화합물 1 및 2는 반응물 및 생성물 비페닐 옥사졸린이 둘다 가용성일 뿐만 아니라 비 반응성이기도 한 용매 중의 전형적 그리냐르 조건(무수 용매)하에 반응한다. 예를 들면, 디에틸 에테르, 테트라히드로푸란(THF), 글라임, 디글라임 등이 있다.
이어서, 비페닐 옥사졸린(3)을 2 방법중 한 방법으로 비페닐 산(5)으로 전환시킨다. 우선, 1단계에서 산 및 열을 가하여 전환시킬 수 있으며, 이것은 이염기성 화합물 제조에 바람직한 선택 방법이다. 산 가수분해 전환은 OR' 및 OR" 내의 에테르 결합이 R' 및 R"가 둘다 메틸인 경우에서와 같이, 산 가수분해에 대해 비교적 면역성인 경우 동일하게 이용할 수 있다. 별법으로는, 전환을 문헌(참조: Ladd 등,J. Med. Chem.29(10), 1904 (1986))에 보고된 바와 같이 염기 가수분해를 통해 진행할 수 있다. 전환은 우선, 요오드화메틸에 의한 것과 같은 4급 암모늄 염(4)을 메틸화 및 형성시킨 후 상응하는 비페닐 산(5)을 수득하기에 적합한 조건하에 염기 가수분해시킴으로써 수행할 수 있다. 예를 들면, 수산화나트륨 및 메탄올을 사용한 후 산성화시킬 수 있다.
이어서, 비페닐 산(5)을 OR' 및 OR" 알콕시 치환체의 위치에 따라 처리한다. 화합물 5의 환 A 및 B가 화합물 7의 환 C 및 D에 각각 상응하는 경우, 1,5(소량의 생성물), 2,5 또는 3,5 플루오레논(7)은 하기 경로 A로 제조되는 반면, 4,5 및 1,5(주 생성물) 플루오레논(7)은 하기 경로 B로 제조된다. 예시로서, 경로 A는 OR"가 4' 및 3' 위치 중 하나에 존재하는 상기 비페닐 산(5)에 상응하며, 여기에서 경로 B는 OR"가 2' 및 3' 위치 중 하나에 존재하는 치환체인 경우 이용한다. R'O는 3, 4, 5 또는 6 위치에 존재할 수 있다. 1개의 치환체, 즉 R'O 및 R''O의 배치는 하기하는 바와 같이 나머지 치환체의 위치에 영향을 줄 것이다.
또한, 화합물 7이 R' 및 R"의 대신 각각 R1및 R2로 나타내는 것은 이해될 것이다. 이것이 발생하는 이유는 화합물 5의 6 위치가 화합물 7의 5 위치에 상응할 수 있지만 필수적으로 필요하지 않는데 그 이유는 2' 위치가 또한 화합물 7의 5 위치 치환으로서 결과할 수 있기 때문이다. 결과적으로, R1은 R' 및 R" 중 하나일 수 있지만 R2는 R" 및 R' 중 하나일 수 있으며, 이때 화합물 5의 환 B는 또한, 화합물 7의 환 C에 상응하는 반면, 환 A는 환 D에 상응한다는 것을 의미한다. 설명하자면, 1,5 플루오레논(7)을 3',6 및 2',3 치환된 비페닐 산(5) 중 하나로부터 형성할 수 있다. 그러나, 화합물 7의 5 위치가 알콕시 치환체를 함유해야 하기 때문에 R1O가 비페닐 산(5)의 환 A의 6 위치가 아닌 위치에서 치환될 때마다 R2O는 항상 2' 위치에 존재할 것이며, 경로 B를 수행해야 한다는 것이 이해될 것이다. 예를 들면, 2,5-플루오레논은 경로 A를 통해 4',6 비페닐 산(5)으로부터, 또는 경로 B를 통해 2',4 비페닐 산(5)으로부터 형성될 수 있다.
계속하자면, 파라 또는 4' 치환된 환 B 비페닐(5)은 임의의 적합한 프리델-크래프츠(Friedel-Crafts) 조건, 예를 들면 티오닐 클로라이드, 옥살릴 클로라이드, PCl5에 이어 사염화주석(바람직함), TFAA 등 하에 폐환시켜 파라 또는 2 치환된 플루오레논(7)을 형성할 것이다. 적합한 프리델-크래프츠 조건의 정확한 선택 및 반응 매개변수는 당업계의 통상적인 기술자가 용이하게 결정할 수 있다. 메타 또는 3' 치환된 환 B 비페닐에 적용한 이들 적합한 프리델-크래프츠 조건은 과량의 3 치환된 생성물을 갖는 1 및 3 치환된 플루오레논(7) 둘다의 혼합물을 수득할 것이다.
문헌(참조: J. Fu 등,J. Org. Chem.,56(5), 1983 (1991))에 보고된 바와 같이, 카르복스아미드(6)는 특이 영역적으로 폐환시켜 상응하는 3' 치환된 비페닐 산(5)으로부터 1 치환된 플루오레논(7)을 형성시킨다. 또한, 2' 치환된 비페닐 산은 카르복스아미드의 LDA 축합을 통해 플루오레논으로 폐환시켜야 하는데(경로 B), 그 이유는 전형적인 프리델-크래프츠 조건이 목적하는 플루오레논의 대신 비페닐피란을 형성시킬 것이기 때문이다(참조: T. Sala ＆ M.V. Sargent, .J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1, 2593 (1979); M.V. Sargent,J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1, 2553 (1987)).
본 발명자는 상기의 Sargent 문헌에 의해 보고된 바와 같은 비페닐피란의 유의한 형성없이도, 산 클로라이드(티오닐 클로라이드를 적용함으로써 비페닐 산(5)으로부터 제조됨)를 화학식 HN(R6)(R7)(여기에서, R6및 R7은 상기에 정의한 바와 같고, 바람직하게는 R6및 R7은 에틸임)의 과량의 아민과 즉시 반응시킴으로써 카르복스아미드 중간체(6)를 제조할 수 있다는 것을 밝혀내었다. 산 클로라이드 및 후속의 카르복스아미드는 반응계내에서 형성될 수 있으며, 이때 카르복스아미드를 단리시킨 다음 LDA와 반응시켜 플루오레논(7)을 수득한다.
본 발명자는 또한, 비페닐 산(5)을 산 스캐빈저로서 작용하는 화학식 HN(R6)(R7)(여기에서, R6및 R7은 상기에 정의한 바와 같음)의 아민 및 트리-(C1-5알킬)아민의 존재하에 PyBOP(Nova Biochem, 미국 캘리포니아주 샌디에고 소재)와 즉시 반응시킴으로써 카르복스아미드 중간체(6)를 제조할 수 있다는 것을 밝혀내었다. 반응은 전형적으로 적합한 유기 용매, 예를 들면 염화메틸렌 또는 사염화탄소와 같은 염소화 탄화수소; 1,2,4-트리클로로벤젠과 같은 염소화 방향족 용매; 테트라히드로푸란; 또는 벤젠과 같은 방향족 용매 중에서 수행하며, 염화메틸렌은 바람직한 용매이다. 적절한 트리-(C1-5알킬)아민의 예로는 트리에틸아민, N,N-디이소프로필에틸아민 등이 포함되며, N,N-디이소프로필에틸아민은 바람직하다. 반응은 전형적으로 6 내지 25시간에 걸쳐 수행한다. 카르복스아미드 중간체(6)를 여과, 증발 및 섬광 크로마토그래피와 같은 임의의 적절한 기술로 단리 및 정제시킨다.
이어서, 완전히는 본 발명의 이염기성 화합물을 제조하는 경우에서와 같이, 또는 선택적으로는 일염기성 플루오레논 화합물을 목적하는 경우에서와 같이, 플루오레논(7)을 탈알킬화시켜 5-페놀(8)을 수득할 수 있다. R"'는 R2또는 H로서 정의된다. R"'는 이염기성 플루오레논의 경우에서와 같이 완전한 탈알킬화의 경우에 수소일 것이다. 탈알킬화 조건은 R1및 R2에 따라 변화할 것이고 당업계의 기술자에게 용이하게 공지된다. 예를 들면, 완전한 탈알킬화는 빙초산 중의 브롬화수소 및 열의 적용에 의해 수행될 수 있다. 메톡시기는 디페닐 포스핀 및 n-부틸 리튬에 의해 선택적으로 탈알킬화될 수 있는 반면, 이소프로폭시기는 삼염화붕소에 의해 탈알킬화될 수 있다(참조: R.E. Ireland ＆ D.M. Walba,Organic Synthesis,56, p.44 (1977); T. Sala ＆ M.V. Sargent,J. Chem. Soc., Perkin Trans. I, 2593 (1979)). 이어서, 5-페놀(8)을 미국 특허 제3,592,819호(Fleming 등) 및 문헌(참조: Andrews 등,J. Med. Chem.17(8), 882 (1974))에 기재된 바와 같이 화학식 X-R5-N(R4)2의 시약으로 알킬화시킬 수 있다. 상기 화학식에서 X는 할로겐이고 R5는 C1-5알킬렌이고 R4는 C1-3알킬이거나, R4들이 합하여 피롤리디닐, 피페리디닐 또는 모르폴리노를 형성한다. 전형적으로는, 알킬화 반응을 클로로-벤젠 및 메탄올 중의 나트륨 메톡시드의 존재하에 수행하여 생성물 플루오레논(10)을 수득한다.
별법으로는, 별다른 언급이 없는 한 치환체가 상기에 정의한 바와 같은 반응식 1a에 따라 카르복스아미드 중간체(6)를 제조할 수 있다.
반응식 1a에서 산(6a)은 반응식 1의 경로 B에 기술한 절차에 따라, 주위온도에서 PyBOP 및 적절한 트리-(C1-5알킬)아민, 특히 N,N-디이소프로필에틸아민(DIEA)을 사용하여 화학식 HN(R6)(R7)(여기에서, R6및 R7은 상기에 정의한 바와 같음)의 아민을 축합시켜 아미드(6b)를 수득한다. 반응은 바람직하게는, 상기한 바와 같은 적합한 유기 용매, 바람직하게는 염화메틸렌의 존재하에 수행한다. 이어서, 스즈키(Suzuki) 커플링을 이용하여 아미드(6b)를 아릴 붕소산(6c)과 커플링시켜 카르복스아미드 중간체(6)를 수득한다(참조: N. Miyarura 등,J. Org. Chem. 51, 5467-5471 (1986); Y. Hoshino 등,Bull. Chem. Soc. Japan61, 3008-3010; N. Miyaura 등,J. Am. Chem. Soc. 111, 314-321 (1989); W.J. Thompson 등,J. Org. Chem. 53, 2052-2055 (1988); 및 T.I. Wallow 및 B.M. Novak,J. Org. Chem. 59, 5034-5037 (1994)).
예를 들면, 아미드(6b)를 적절한 아릴 붕소산(6c)과 접촉시킨다. 스즈키 커플링 반응을 1,2-디메톡시에탄(글라임)과 같은 적합한 용매 중에서 수행한다. 반응은 약 1.1 내지 약 3 몰당량의 적절한 아릴붕소산을 사용하여 수행한다. 반응은 탄산칼륨 또는 탄산나트륨과 같은 약 1 내지 약 3 몰당량의 적합한 염기의 존재하에 수행한다. 커플링은 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐[Pd(PPh3)4]과 같은 적합한 팔라듐 촉매를 사용하여 수행한다. 커플링 반응은 0 ℃ 내지 용매의 환류 온도에서 수행한다. 반응식 1a에 도시한 커플링 반응은 6시간 내지 14일의 반응 시간을 필요로 할 수 있다. 카르복스아미드 중간체(6)는 당업계에 널리 공지된 기술을 이용하여 단리 및 정제시킨다. 이들 기술로는 추출, 증발, 크로마토그래피 및 재결정화가 포함된다.
적절한 아릴붕소산(6c)은 당업계에 널리 공지되어 이해된 기술 및 절차로 제조한다(참조: W.J. Thompson 및 J. Gaudino,J. Org. Chem., 49, 5237-5243 (1984)). 아릴붕소산은 종종, 스즈키 커플링에서 잘 수행하지 않는 이들의 상응하는 무수물에 의해 오염된다. 불리한 양의 무수물에 의해 오염된 물질은 가수분해에 의해 상응하는 산으로 전환될 수 있다. 가수분해는 필요에 따라, 수중에서 간단히 비등시킴으로써 수행되며, 아릴붕소산은 여과시켜 회수한다.
반응식 2에서 출발물질 디알콕시 옥사졸린(1)의 가능한 제법을 설명한다. A1은 반응식 6a에 정의한 바와 같다. 경로 C는 이때 본원에서 입수가능한 디페놀산(12)이 Aldrich Chemical Co.(미국 위스컨신주 밀워키 소재)와 같은 일반적인 화학물질 공급처로부터 제조되어 메탄올성 염화수소 중에서 디페놀성 메틸 에스테르(13)로 전환되었다는 것을 나타낸다. 예를 들면, 염화수소를 사용하여 디페놀(12)의 메탄올비등액을 포화시키는 것과 같은 임의의 공지 기술을 수행할 수 있다(King 등,J. Chem. Soc., 4206 (1955)). 이어서, 디페놀성 메틸 에스테르는 전형적인 조건 및 당업계에 공지된 용매하에서의 할로알칸과의 반응에 의한 것과 같은 디알킬 메틸 에스테르(14)로 알킬화되며, 여기에서 알킬 부분은 이미 정의한 바와 같은 R'로 나타낸다. 할로겐은 또한, 알킬 치환 반응에서 전형적으로 사용한 임의의 것들, 예를 들면 브로모, 클로로 또는 요오도일 수 있다. 상기 알킬화 기술을 전체 R' 범위 동안 이용될 수 있는 반면, 본 발명자는 R'가 이소프로필과 같은 산 감수성인 경우 특히 바람직한 것으로 밝혀내었다. 디알킬 메틸 에스테르(14)는 적합한 비 반응성 용매 중의 수소화나트륨의 존재하에 2-아미노-2-메틸프로판-1-올과 반응시켜 히드록시 아미드(15)를 수득한다. 예를 들면, 문헌(참조: Dodd 등,Synthetic Communications, 23(7), 1003 (1993))은 톨루엔 중의 탄산칼륨 존재하의 알킬화(반응식 2의 화합물 13의 14로의 전환에 상응함)에 이은, 테트라히드로푸란 중의 아미노-알콜에 의한 아미드화를 기재한다. 이어서, 히드록시 아미드(15)는 임의의 공지 수단에 의해 디알콕시 옥사졸린(1)으로 전환될 수 있다. 예를 들면, Sargent의 상기 문헌에 기재된 바와 같은 티오닐 클로라이드의 적용에 의해, 또는 Dodd 등의 상기 문헌에 기술된 바와 같은 각각 2당량의 트리페닐 포스핀 및 N-(1,1-디메틸-2-히드록시에틸)-4'-디메톡시메틸벤즈아미드(DEAD)를 통해 수행된다.
반응식 2의 경로 D는 R'가 메틸인 경우 디알콕시 옥사졸린(1)의 단순화된 제법 절차를 설명한다. 설명하자면, 디메톡시 벤조산(16)이 이미 용이하게 입수가능한 경우(또한, Aldrich Chemical Co.로부터 구입함), 비페놀산(12)으로부터 메틸 에테르를 형성시킴으로써 이들(16)을 합성할 필요가 없다. 디메톡시 벤조산(16)은 티오닐 클로라이드와의 반응에 의해 산 클로라이드로 전환된 다음 2몰당량 이상의 2-아미노-2-메틸프로판-1-올과 반응시켜 디메톡시카르복스아미드(17)를 수득한다. 이어서, 디메톡시카르복스아미드는 티오닐 클로라이드와 반응시켜 디알콕시 옥사졸린(1)으로 전환될 수 있다. 옥사졸린(1)의 형성은 또한, 옥살릴 클로라이드, 포스포릴 클로라이드 뿐만 아니라, 예를 들면 프리델-크래프츠 등과 같은 기타의 축합 시약에 의해서도 매개될 수 있다.
반응식 3에서 할로-디알킬 페닐 에테르(21), 및 본 발명의 디알콕시 치환된 일염기성 플루오레논 화합물의 제조에 사용한 출발 화합물인 상응하는 그리냐르(22)의 제법을 설명한다. X는 반응식 1하에 정의한 바와 같다. 반응식 1에서 사용한 모노-알킬 치환된 에테르(2)는 공지된 바와 같이, 상응하는 할로-페놀의 알킬화에 의해 제조될 수 있다. 디알킬 에테르(21)의 제법에서 히드록시기의 선택적 알킬화에 의한 할로-디알콕시 페닐 에테르(21)로의 할로-비페놀(18) 전환을 위한 반응 조건도 역시 당업계에 공지되어 있다. 예를 들면, 문헌(참조: Bose 등,J. Am. Chem. Soc., 1991,113, 9293)에 기술된 바와 같이, 할로-디페놀(18)은 아세톤, 2-부타논 등과 같은 불활성 용매 중에서 수행한, 탄산칼륨의 존재하의 파라-톨루엔 술포닐 클로라이드를 사용한 알킬화에 의해 보호된다. 이어서, 보호된 페놀을 적절한 할로-알킬 화합물(여기에서, 할로겐 부분은 이전에 정의한 바와 같으며 알킬 부분은 R2에 의해 정의됨)과 반응시켜 보호된 할로-페닐 알콕시 에테르(19)를 형성한다. 이어서, 보호된 에테르(19)를 우선, 염기성 조건에 이어 산성 조건으로 탈보호시켜 알콕시 페놀(20)을 수득한다. 예를 들면, 수성 에탄올 중의 수산화칼륨에 이은 아세트산인 조건이다. 이어서, 알콕시 페놀(20)을 반응식 1의 알킬화에서와 유사한 조건(이때, 알킬은 R3에 의해 정의됨) 하에 알킬화시켜 할로-디알콕시 페닐 에테르(21)를 수득할 수 있다. R3은 R1및 R2와 유사하게 정의된다. 할로-디알콕시 페닐 에테르(21)는 공지되어 있는 바와 같이, 디에틸 에테르, 테트라히드로푸란 등과 같은 적합한 비 반응성 용매 중에서 마그네슘과 반응시켜 상응하는 그리냐르(22)로 전환시킬 수 있다.
반응식 4는 본 발명의 트리알콕시 치환된 5-플루오레논의 바람직한 합성의 처음 부분을 설명한다. 반응식 4는 반응식 4와 동일한 다수의 시약을 사용하는 반응식 1의 경로 B와 유사하지만, 원칙적으로는 (모노알콕시 그리냐르(2)에 대할 때) 반응식 3에서 제조한 할로-디알콕시 페닐 에테르 그리냐르(22)의 사용에서 뿐만 아니라, R'의 이소프로필로만의 제한에서도 반응식 1과 상이하다. R2및 R3은 반응 조건일 때 이전에 정의한 바와 같다. 반응식 4의 화합물은 상응하는 반응 조건을 나타내기 위해, 반응식 1에서와 유사하게 ("a"로) 나타낸다.
반응식 5는 본 발명의 트리알콕시 치환된 5-플루오레논 합성의 두 번째 부분을 설명한다. 트리-에테르(28)는 2가지 방법으로 개질하여 본 발명의 화합물을 수득할 수 있다. 반응식 5의 경로 E는 상기의 Sargent 문헌에 기술한 바와 같이, 염화메틸렌과 같은 적합한 비 반응성 용매 중의 삼염화붕소를 사용한 처리에 의해 5-이소프로폭시기를 선택적으로 탈알킬화시켜 5-페놀(29)을 형성하는 방법을 설명한다. 이어서, 5-페놀(29)을 클로로벤젠 및 나트륨 메톡시드의 존재하에서의 화학식 X-R5-N(R4)2(여기에서, X, R5및 R4는 반응식 1에서 정의한 바와 같음)의 화합물을 사용하여 알킬화시켜 2,4-디알콕시-5-알콕시-디알킬아민(30)을 수득하고, 이것은 최종 화합물일 뿐만 아니라 1-니트로 화합물(32) 용 중간체일 수도 있다. 화합물 30을 -70 ℃(주위온도까지 가온시킴)에서 염화메틸렌 중의 니트로늄 테트라플루오로보레이트로 질화시킬 때 1-니트로 화합물(32)을 수득한다. 이어서, 1-니트로 화합물(32)을 당업계에 공지된 임의의 효과적인 수단으로 1-아민(33)으로 환원시키지만, 에탄올 중의 염화제1주석은 바람직하다. 추가의 환원성 시스템으로는 예를 들면, 화학적으로 1) 아세트산 중의 아연 금속, 2) 염화암모늄의 존재 또는 부재하의 메탄올 중의 아연 금속, 및 3) 에탄올 중의 철 및 아세트산에 의한 것이 포함된다.
반응식 5의 경로 F는 본 발명의 1-아민 합성을 설명한다. 본 발명자는 질화 단계를 우선 적용하는 경우, 니트로늄 테트라플루오로보레이트을 트리-에테르(28)에 적용하는 방법이 질화 뿐만 아니라 5-이소프로폭시기를 선택적으로 탈알킬화시키는 효과도 가져 니트로-페놀(31)을 형성한다는 것을 밝혀내었다. 이 반응의 조건은 경로 E에서 이용한 조건과 유사하다. 결과가 경로 E와 비교한 합성 단계를 제거하는 것이기 때문에 경로 F는 바람직하다. 이어서, 니트로-페놀(31)을 이미 설명한 조건과 유사한 조건하에 적절한 2-클로로에틸-디알킬 아민을 사용하여 알킬화시켜 1-니트로 화합물(32)을 수득한다. 설명하자면, 1-니트로 화합물이 반응식 E 및 F의 수렴을 나타낸 다음 경로 E하에 설명한 바와 같은 1-아민으로 환원된다.
별법으로는 본 발명의 2,5-이염기성 플루오레논 화합물을 미국 특허 제3,592,819호(Fleming 등) 뿐만 아니라 문헌(참조: Andrews 등,J. Med. Chem.,17:8, 882 (1974))에도 기술된 방법으로 수득할 수 있으며, 여기에서 이들 화합물은 상응하는 2,5-디니트로 화합물을 환원, 디아조화 및 가수분해성 치환시켜 수득하였다. 디-니트로 화합물은 공지된 바와 같이 플루오레논을 질화시켜 수득할 수 있다.
또한, 적절한 2,5-디메톡시플루오렌-9-온은 반응식 1a에 따라 제조하여 화학식 6의 적절한 중간체를 수득한 다음 반응식 1에 따라 목적하는 최종 생성물을 수득할 수 있다.
반응식 6a는 디알콕시 옥사졸린(1) 및 트리알콕시옥사졸린(34) 중 하나로부터 출발하는 본 발명의 이염기성 알콕시 화합물 합성을 설명한다. 반응식 6a는 화합물 3 내지 7의 합성을 설명하는 반응식 1과 유사하며 유사한 반응 조건을 여기에서 이용할 수 있다. R1, R2, R6, R7, R' 및 R"는 반응식 1에서 정의한 바와 같다. R8은 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸 또는 2급 부틸이다. A1및 A2는 화합물 40에서 R8O를 수득하기 위한 별법의 경로를 나타낸다. 즉, R8O는 제거된 R'O 치환체(A1)에 대한 오르토의 알콕시 치환체로부터 수득할 수 있거나, 또는 페닐-마그네슘 결합(A2)에 대한 오르토의 알콕시 치환체로부터 수득할 수 있다. A1및 A2는 서로 배타적이다. 즉, A1이 존재하는 경우 A2는 부재하며 그 반대도 가능하다.
반응식 6b는 트리-알콕시 플루오레논(40)으로부터 출발하는, 반응식 6a에서 출발한 합성의 계속이다. 시약 및 반응 조건은 반응식 5에서 이용한 바와 유사하다. 반응식 5의 경로 F는 반응식 6b의 경로 H와 유사하여 유사한 시약 및 반응 조건을 이용한다. 반응식 5의 경로 E는 반응식 6b의 경로 G에 기술한 바와 상응하는 시약 및 반응 조건을 이용한다. 반응식 5의 것들과 유사한 화합물은 "a"로 확인되며, 반응식 5의 화합물을 따른다. 반응식 6b의 화합물은 또한, 그 화합물들 자체의 신규한 동정법이 다수 존재한다. 반응식 6a 및 6b를 통한 가변성 정의는 이전에 정의한 바와 같다.
본 발명의 화합물 예로는 하기가 포함된다:
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5-(2-피페리디닐-프로폭시)-2-프로폭시-플루오렌-9-온,
5-[2-(모르폴리노-4-일)-에톡시]-2-프로폭시-플루오렌-9-온,
5-[2-(모르폴리노-4-일)-프로폭시]-2-프로폭시-플루오렌-9-온,
5-(2-디에틸아미노-에톡시)-2-n-부톡시-플루오렌-9-온,
5-(3-디에틸아미노-프로폭시)-2-n-부톡시-플루오렌-9-온,
5-(2-피롤리디닐-에톡시)-2-n-부톡시-플루오렌-9-온,
5-(3-피롤리디닐-프로폭시)-2-n-부톡시-플루오렌-9-온,
5-(2-피페리디닐-에톡시)-2-n-부톡시-플루오렌-9-온,
5-(3-피페리디닐-프로폭시)-2-n-부톡시-플루오렌-9-온,
5-[2-(모르폴리노-4-일)-에톡시]-2-n-부톡시-플루오렌-9-온,
5-[3-(모르폴리노-4-일)-프로폭시]-2-n-부톡시-플루오렌-9-온,
4-(2-디에틸아미노-에톡시)-5-메톡시-플루오렌-9-온,
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4-[2-(모르폴리노-4-일)-에톡시]-5-메톡시-플루오렌-9-온,
4-[3-(모르폴리노-4-일)-프로폭시]-5-메톡시-플루오렌-9-온,
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4-(3-디에틸아미노-프로폭시)-5-에톡시-플루오렌-9-온,
4-(2-피롤리디닐-에톡시)-5-에톡시-플루오렌-9-온,
4-(3-피롤리디닐-프로폭시)-5-에톡시-플루오렌-9-온,
4-(2-피페리디닐-에톡시)-5-에톡시-플루오렌-9-온,
4-(3-피페리디닐-프로폭시)-5-에톡시-플루오렌-9-온,
4-[2-(모르폴리노-4-일)-에톡시]-5-에톡시-플루오렌-9-온,
4-[3-(모르폴리노-4-일)-프로폭시]-5-에톡시-플루오렌-9-온,
4-(2-디에틸아미노-에톡시)-5-프로폭시-플루오렌-9-온,
4-(3-디에틸아미노-프로폭시)-5-프로폭시-플루오렌-9-온,
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4-(3-피롤리디닐-프로폭시)-5-프로폭시-플루오렌-9-온,
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4-(3-피페리디닐-프로폭시)-5-프로폭시-플루오렌-9-온,
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4-(3-디에틸아미노-프로폭시)-5-n-부톡시-플루오렌-9-온,
4-(2-피롤리디닐-에톡시)-5-n-부톡시-플루오렌-9-온,
4-(3-피롤리디닐-프로폭시)-5-n-부톡시-플루오렌-9-온,
4-(2-피페리디닐-에톡시)-5-n-부톡시-플루오렌-9-온,
4-(2-피페리디닐-프로폭시)-5-n-부톡시-플루오렌-9-온,
4-[2-(모르폴리노-4-일)-에톡시]-5-n-부톡시-플루오렌-9-온,
4-[3-(모르폴리노-4-일)-프로폭시]-5-n-부톡시-플루오렌-9-온,
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5-(2-디에틸아미노-에톡시)-2-에톡시-4-프로폭시-플루오렌-9-온,
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5-(2-피페리디닐-에톡시)-2-에톡시-4-메톡시-플루오렌-9-온,
5-[2-(모르폴리노-4-일)-에톡시]-2-에톡시-4-메톡시-플루오렌-9-온,
5-(2-피롤리디닐-에톡시)-2-에톡시-4-에톡시-플루오렌-9-온,
5-(2-피페리디닐-에톡시)-2-에톡시-4-에톡시-플루오렌-9-온,
5-[2-(모르폴리노-4-일)-에톡시]-2-에톡시-4-에톡시-플루오렌-9-온,
5-(2-피롤리디닐-에톡시)-2-에톡시-4-프로폭시-플루오렌-9-온,
5-(2-피페리디닐-에톡시)-2-에톡시-4-프로폭시-플루오렌-9-온,
5-[2-(모르폴리노-4-일)-에톡시]-2-에톡시-4-프로폭시-플루오렌-9-온,
5-(2-디에틸아미노-에톡시)-2-메톡시-4-에톡시-플루오렌-9-온,
5-(2-디에틸아미노-에톡시)-2-메톡시-4-프로폭시-플루오렌-9-온,
5-(2-디에틸아미노-에톡시)-2-메톡시-4-n-부톡시-플루오렌-9-온,
5-(2-피롤리디닐-에톡시)-2-메톡시-4-에톡시-플루오렌-9-온,
5-(2-피페리디닐-에톡시)-2-메톡시-4-에톡시-플루오렌-9-온,
5-[2-(모르폴리노-4-일)-에톡시]-2-메톡시-4-에톡시-플루오렌-9-온,
5-(2-피롤리디닐-에톡시)-2-메톡시-4-프로폭시-플루오렌-9-온,
5-(2-피페리디닐-에톡시)-2-메톡시-4-프로폭시-플루오렌-9-온,
5-[2-(모르폴리노-4-일)-에톡시]-2-메톡시-4-프로폭시-플루오렌-9-온,
5-(2-디에틸아미노-에톡시)-2-프로폭시-4-에톡시-플루오렌-9-온,
5-(2-디에틸아미노-에톡시)-2-프로폭시-4-메톡시-플루오렌-9-온,
5-(2-디에틸아미노-에톡시)-2-프로폭시-4-n-부톡시-플루오렌-9-온,
5-(2-피롤리디닐-에톡시)-2-프로폭시-4-에톡시-플루오렌-9-온,
5-(2-피페리디닐-에톡시)-2-프로폭시-4-에톡시-플루오렌-9-온,
5-[2-(모르폴리노-4-일)-에톡시]-2-프로폭시-4-에톡시-플루오렌-9-온,
5-(2-피롤리디닐-에톡시)-2-프로폭시-4-메톡시-플루오렌-9-온,
5-(2-피페리디닐-에톡시)-2-프로폭시-4-메톡시-플루오렌-9-온,
5-[2-(모르폴리노-4-일)-에톡시]-2-프로폭시-4-메톡시-플루오렌-9-온,
5-(3-디에틸아미노-에톡시)-2,4-디메톡시-플루오렌-9-온,
5-(3-디에틸아미노-프로폭시)-2,4-디메톡시-플루오렌-9-온,
5-(2-피롤리디닐-에톡시)-2,4-디메톡시-플루오렌-9-온,
5-(3-피롤리디닐-프로폭시)-2,4-디메톡시-플루오렌-9-온,
5-(2-피페리디닐-에톡시)-2,4-디메톡시-플루오렌-9-온,
5-(3-피페리디닐-프로폭시)-2,4-디메톡시-플루오렌-9-온,
5-[2-(모르폴리노-4-일)-에톡시]-2,4-디메톡시-플루오렌-9-온,
5-[3-(모르폴리노-4-일)-프로폭시]-2,4-디메톡시-플루오렌-9-온,
5-(2-디에틸아미노-에톡시)-2,4-디에톡시-플루오렌-9-온,
5-(3-디에틸아미노-프로폭시)-2,4-디에톡시-플루오렌-9-온,
5-(2-피롤리디닐-에톡시)-2,4-디에톡시-플루오렌-9-온,
5-(3-피롤리디닐-프로폭시)-2,4-디에톡시-플루오렌-9-온,
5-(3-피페리디닐-프로폭시)-2,4-디에톡시-플루오렌-9-온,
5-(2-피페리디닐-에톡시)-2,4-디에톡시-플루오렌-9-온,
5-[2-(모르폴리노-4-일)-에톡시]-2,4-디에톡시-플루오렌-9-온,
5-[3-(모르폴리노-4-일)-프로폭시]-2,4-디에톡시-플루오렌-9-온,
5-(2-디에틸아미노-에톡시)-2,4-디프로폭시-플루오렌-9-온,
5-(3-디에틸아미노-프로폭시)-2,4-디프로폭시-플루오렌-9-온,
5-(2-피롤리디닐-에톡시)-2,4-디프로폭시-플루오렌-9-온,
5-(3-피롤리디닐-프로폭시)-2,4-디프로폭시-플루오렌-9-온,
5-(2-피페리디닐-에톡시)-2,4-디프로폭시-플루오렌-9-온,
5-(3-피페리디닐-프로폭시)-2,4-디프로폭시-플루오렌-9-온,
5-[2-(모르폴리노-4-일)-에톡시]-2,4-디프로폭시-플루오렌-9-온,
5-[3-(모르폴리노-4-일)-프로폭시]-2,4-디프로폭시-플루오렌-9-온,
1-아미노-5-(2-디에틸아미노-에톡시)-2-에톡시-4-메톡시-플루오렌-9-온,
1-아미노-5-(2-디에틸아미노-에톡시)-2-에톡시-4-프로폭시-플루오렌-9-온,
1-아미노-5-(2-디에틸아미노-에톡시)-2-에톡시-4-n-부톡시-플루오렌-9-온,
1-아미노-5-(2-피롤리디닐-에톡시)-2-에톡시-4-메톡시-플루오렌-9-온,
1-아미노-5-(2-피리디닐-에톡시)-2-에톡시-4-메톡시-플루오렌-9-온,
1-아미노-5-[2-(모르폴리노-4-일)-에톡시]-2-에톡시-4-메톡시-플루오렌-9-온,
1-아미노-5-(2-피롤리디닐-에톡시)-2-에톡시-4-프로폭시-플루오렌-9-온,
1-아미노-5-(2-피리디닐-에톡시)-2-에톡시-4-프로폭시-플루오렌-9-온,
1-아미노-5-[2-(모르폴리노-4-일)-에톡시]-2-에톡시-4-프로폭시-플루오렌-9-온,
1-아미노-5-(2-디에틸아미노-에톡시)-2-메톡시-4-에톡시-플루오렌-9-온,
1-아미노-5-(2-디에틸아미노-에톡시)-2-메톡시-4-프로폭시-플루오렌-9-온,
1-아미노-5-(2-디에틸아미노-에톡시)-2-메톡시-4-n-부톡시-플루오렌-9-온,
1-아미노-5-(2-피롤리디닐-에톡시)-2-메톡시-4-에톡시-플루오렌-9-온,
1-아미노-5-(2-피리디닐-에톡시)-2-메톡시-4-에톡시-플루오렌-9-온,
1-아미노-5-[2-(모르폴리노-4-일)-에톡시]-2-메톡시-4-에톡시-플루오렌-9-온,
1-아미노-5-(2-디에틸아미노-에톡시)-2-프로폭시-4-에톡시-플루오렌-9-온,
1-아미노-5-(2-디에틸아미노-에톡시)-2-프로폭시-4-메톡시-플루오렌-9-온,
1-아미노-5-(2-디에틸아미노-에톡시)-2-프로폭시-4-n-부톡시-플루오렌-9-온,
1-아미노-5-(2-피롤리디닐-에톡시)-2-프로폭시-4-에톡시-플루오렌-9-온,
1-아미노-5-(2-피리디닐-에톡시)-2-프로폭시-4-에톡시-플루오렌-9-온,
1-아미노-5-[2-(모르폴리노-4-일)-에톡시]-2-프로폭시-4-에톡시-플루오렌-9-온,
1-아미노-5-(2-피롤리디닐-에톡시)-2-프로폭시-4-메톡시-플루오렌-9-온,
1-아미노-5-(2-피리디닐-에톡시)-2-프로폭시-4-메톡시-플루오렌-9-온,
1-아미노-5-[2-(모르폴리노-4-일)-에톡시]-2-프로폭시-4-메톡시-플로오렌-9-온,
1-아미노-5-(2-디에틸아미노-에톡시)-2,4-디메톡시-플루오렌-9-온,
1-아미노-5-(3-디에틸아미노-프로폭시)-2,4-디메톡시-플루오렌-9-온,
1-아미노-5-(2-피롤리디닐-에톡시)-2,4-디메톡시-플루오렌-9-온,
1-아미노-5-(2-피리디닐-에톡시)-2,4-디메톡시-플루오렌-9-온,
1-아미노-5-[2-(모르폴리노-4-일)-에톡시]-2,4-디메톡시-플루오렌-9-온,
1-아미노-5-(2-디에틸아미노-에톡시)-2,4-디에톡시-플루오렌-9-온,
1-아미노-5-(3-디에틸아미노-프로폭시)-2,4-디에톡시-플루오렌-9-온,
1-아미노-5-(2-피롤리디닐-에톡시)-2,4-디에톡시-플루오렌-9-온,
1-아미노-5-(2-피리디닐-에톡시)-2,4-디에톡시-플루오렌-9-온,
1-아미노-5-[2-(모르폴리노-4-일)-에톡시]-2,4-디에톡시-플루오렌-9-온,
1-아미노-5-(2-디에틸아미노-에톡시)-2,4-디프로폭시-플루오렌-9-온,
1-아미노-5-(3-디에틸아미노-프로폭시)-2,4-디프로폭시-플루오렌-9-온,
1-아미노-5-(2-피롤리디닐-에톡시)-2,4-디프로폭시-플루오렌-9-온,
1-아미노-5-(2-피리디닐-에톡시)-2,4-디프로폭시-플루오렌-9-온 및
1-아미노-5-[2-(모르폴리노-4-일)-에톡시]-2,4-디프로폭시-플루오렌-9-온.
본 발명의 사용 방법의 화합물 예로는 이미 열거한 모든 화합물 및 하기 화합물이 포함된다:
2,5-비스-(2-디에틸아미노-에톡시)-플루오렌-9-온,
2,5-비스-(2-디메틸아미노-에톡시)-플루오렌-9-온,
2,5-비스-(2-디프로필아미노-에톡시)-플루오렌-9-온,
2,5-비스-(3-디메틸아미노-프로폭시)-플루오렌-9-온,
2,5-비스-(3-디에틸아미노-프로폭시)-플루오렌-9-온 및
2,5-비스-(3-디프로필아미노-프로폭시)-플루오렌-9-온.
실험 실시예를 통해 하기 정의를 사용하였다:
실온 또는 주위온도: 18 내지 25 ℃.
밤새: 8 내지 12시간.
염수: 염화나트륨(NaCl) 포화 수용액.
THF: 테트라히드로푸란.
LDA: 리튬 디이소프로필아민.
MgSO4: 황산마그네슘.
EtOAc: 에틸 아세테이트.
CH2Cl2: 염화메틸렌.
NH4Cl: 염화암모늄.
NaOH: 수산화나트륨.
참조 문헌을 구체적으로 언급하는 경우, 이들 문헌이 참조로서 인용하는 것으로 해석되기를 의도한다.
I. 이염기성 플루오레논:
〈실시예 1〉
하기 실시예 1A 내지 1D의 합성은 문헌(참조: Meyers, A.I. 및 Mihelitch E.D.,J. Am. Chem. Soc.,97, 7383 (1975))으로부터 채택하였다.
〈실시예 1A〉
2-(2,3-디메톡시-페닐)-4,4-디메틸-4-옥사졸린
실온에서 티오닐 클로라이드(66 ㎖, 107.6 g, 0.9 몰)를 2,3-디메톡시 벤조산(54.63 g, 0.3 몰)을 적가하고 벤조일 클로라이드가 완전히 형성될 때까지 밤새 교반한다. 회전 증발기 상에서 방출된 과량의 티오닐 클로라이드 및 임의의 개스를 제거한다. 추가의 톨루엔을 첨가하여 반응 용기로부터 임의의 나머지 티오닐 클로라이드를 제거한다. 이미 형성된 2,3-디메톡시 벤조산 클로라이드를 염화메틸렌(150 ㎖)으로 용해시키고 여기에 0 ℃에서 클로로포름(150 ㎖) 중의 2-아미노-2-메틸-프로판올(53.40 g, 57.2 ㎖, 0.6 몰)의 교반 용액을 첨가하면서 반응 온도를 10 ℃ 이하로 유지시킨다. 일단 첨가가 완결되면, 밤새 교반하여 임의의 나머지 아미노-알콜을 백색 고체로서 여과 제거한다. 여액을 300 ㎖의 물로 2회 세척 및 추출시킨다. 황산마그네슘 상에서 건조시키고 여과 및 농축시켜 황색 오일을 수득한다. 생성물이 고화될 때까지(N-(2-히드록시-1,1-디메틸-에틸)-2,3-디메톡시-벤즈아미드) 거의 진공하에 둔다. 추가의 티오닐 클로라이드(64 ㎖)를 적가하여 발열성 반응물 및 황색 용액의 생성을 주지한다. 약 1시간 동안 교반한 다음 약 500 ㎖의 무수 디에틸 에테르를 첨가하고 밤새 교반하여 생성물 옥사졸린을 염산염으로서 침전시킨다. 미리 첨가한 에테르를 반응물로부터 데칸팅시켜 추가량(300 ㎖)을 첨가하고 격렬하게 교반한다. 나머지 고체를 냉각된 에테르:NaOH(수성)(80:20) 용액 중에 용해시키는 동안, 수성상이 염기성임을 확인한다. 유기상을 염수로 세척하고 MgSO4로 건조시킨다. 나머지 에테르를 스트리핑시키고 거의 진공하에 건조시켜 표제 화합물을 수득한다. 수율: 43.1 g(61%), 융점: 48 내지 50 ℃(회백색 결정). 화합물의 구조는 하기와 같다:
〈실시예 1B〉
2-(6,4'-디메톡시-비페닐-2-일)-4,4-디메틸-4-옥사졸린
4-브로모아니솔(41.1 g, 27.5 ㎖, 0.22 몰)을 교반하에 적가하여 약 45 ㎖의 디에틸 에테르 중의 마그네슘 용액(5.5 g, 0.22 몰)을 제조한다. 부드럽게 가열하고 요오드 및(또는) 1,2-디브로모에탄을 필요한 만큼 첨가하여 반응을 개시한다. 4-브로모아니솔을 환류를 유지하기에 충분한 속도로 계속 첨가한다. 일단 첨가가 완결되면, 추가의 에테르(100 ㎖)를 첨가하고 약 1시간 동안 환류까지 가열한다. 실온까지 냉각시키고 90 ㎖의 THF 중에 용해된 2-(2,3-디메톡시-페닐)-4,4-디메틸-4-옥사졸린(17.6 g, 0.075 몰)을 적가한 다음 밤새 교반하여 후속의 발열성 및 용액의 암갈색을 주지한다. 150 ㎖의 염화암모늄으로 급냉시킨다. 유기층을 분리하고 수성상을 100 ㎖의 THF로 추출시킨다. 합한 유기상을 200 ㎖의 염수로 2회 세척한다. MgSO4상에서 건조시키고, 여과 및 회전 증발시켜 진황색 반고체를 수득한다. 10% HCl(120 ㎖까지 희석된 30 ㎖의 진한 산) 중에 용해시키고 100 ㎖의 에테르로 2회 세척한다. 표제 화합물의 염화수소염은 수성층에 침전된다. 수성층 및 고체를 50% NaOH 용액으로 염기성이 되도록 한다. 250 ㎖의 에틸 아세테이트로 2회 추출시킨다. 유기상을 MgSO4로 건조시키고, 여과 및 회전 증발시켜 24.2 g(0.08 몰)의 표제 화합물을 수득한다.
1H-NMR(CDCl3) δ 1.43(s, 6H), 3.89(s, 3H), 3.86(s, 3H), 4.66(s, 2H), 7.05(d, 2H), 7.22(d, 2H), 7.48(dd, 2H), 7.60(dd, 1H).
이 화합물의 구조는 하기와 같다:
〈실시예 1C〉
2,5-디메톡시-플루오렌-9-온
2-(6,4'-디메톡시-비페닐-2-일)-4,4-디메틸-4-옥사졸린(24.2 g, 0.08 몰) 및 4.5N 염산(750 ㎖)을 합하고 교반하에 환류에서 밤새 가열한다. 교반하에 실온까지 냉각시킨다. 고화된 생성된 갈색 오일을 소결된 유리를 통해 여과시키고 100 ㎖의 물로 3회 세척하여 공기 건조시킨다. 페스텔(pestel)로 이송시켜 황갈색 분말이 되도록 분쇄시켜 6,4'-디메톡시-비페닐-2-카르복실산(16.4 g, 77%)을 수득한다.
300 ㎖의 무수 염화메틸렌 중의 6,4'-디메톡시-비페닐-2-카르복실산(15.5 g, 0.060 몰) 현탁액을 실온에서 아르곤하에 제조한다. 티오닐 클로라이드(6.5 g, 0.078 몰, 4.0 ㎖)를 적가하고 약 1시간 동안 환류에서 가열하여 산 클로라이드로의 전환을 확인한다. 0 ℃까지 냉각시키고 염화주석(SnCl4)(20.6 g, 0.079 몰, 9.1 ㎖)을 적가하여 온도가 0 내지 5 ℃로 유지되도록 확인한다. 일단 첨가가 완결되면, 0 ℃에서 2시간 동안 계속 교반한다. 암색 반응 혼합물을 얼음 상에 부어넣어 오렌지색으로 변화하는 것을 관찰한다. 유기물을 분리하고 수성상을 200 ㎖의 염화메틸렌으로 2회 추출시킨다. 임의의 고체를 필요한 경우 추가의 염화메틸렌으로 용해시킨다. 합한 추출물을 200 ㎖의 NaHCO3로 2회 추출시킨다. 염수로 다시 세척한다. MgSO4상에서 건조시키고, 여과시켜 회전 증발기에서 농축시킨다. 단로 크로마토그래피를 통해 여과시키고 염화메틸렌으로 용출시켜 기준선 물질을 제거한다. 수율: 9.0 g(62%).
에틸 아세테이트로부터 재결정화시켜 2,5-디메톡시-플루오렌-9-온인 붉은 빛을 띤 오렌지색 고체를 수득한다. 융점: 125 내지 127 ℃.
〈실시예 1D〉
2,5-디히드록시-플루오렌-9-온
50 ㎖의 빙초산 중의 2,5-디메톡시-플루오렌-9-온(7.5 g, 0.031 밀리몰) 용액을 제조하여 80 ℃까지 가온한다. 일단 모든 플루오레논이 용액으로 되면, 150 ㎖의 브롬화수소(48% 용액)를 첨가한다. 환류까지 계속 가열하여 형성된 임의의 침전물을 재용해시키고 밤새 환류시킨다. 실온까지 냉각시켜 여과한다. 여액을 물로 세척한다. 고체를 에틸 아세테이트 중에 용해시키고 증기욕에서 가열하여 용해시킨다. 온 에틸 아세테이트로 용출시키는 실리카의 단 칼럼을 통해 여과시킨다. 회전 증발기 상에 용출된 에틸 아세테이트를 농축시켜 암적색 고체를 수득한다. 온 염화메틸렌 중에서 가열하여 목적하지 않는 고체를 용해 및 여과시켜 2,5-디히드록시-플루오렌-9-온을 수득한다. 융점: 298 내지 301 ℃(분해). 수율: 9.4 g(97%).
〈실시예 2〉
2,5-비스[(2-디에틸아미노)에톡시]-플루오렌-9-온
〈실시예 2A〉
N,N-디에틸-2-브로모-5-메톡시벤즈아미드
주위온도에서 CH2Cl2(30 ㎖) 중의 2-브로모-5-메톡시 벤조산(2.31 g, 0.010 몰) 및 PyBOP(5.20 g, 0.010 몰)의 교반 현탁액에 디에틸아민(0.951 g, 0.013 몰)을 첨가한다. 용액을 약간 가온하고 갈색으로 변화하는 것을 관찰한다. 갈색 용액에 디이소프로필에틸아민(3.83 ㎖, 0.022 몰)을 첨가하고 생성된 혼합물을 실온에서 밤새 교반한다. 반응 혼합물을 H2O(100 ㎖), 5% HCl(2 x 100 ㎖) 및 NaHCO3(2 x 100 ㎖)로 추출시키고 염수(100 ㎖)로 세척하고 건조(MgSO4)시킨 후 여과하여 여액을 증발시켜 갈색 오일을 수득한다. 오일을 EtOAc-헥산(4:6)으로 용출하는 크로마토그래피를 수행하여 2.45 g(90%)의 표제 화합물을 담황색 액체로서 수득한다. Rf=0.24. EtOAc-헥산(4:6);1H NMR(CDCl3) d 7.40(1H, d), 6.79(1H, s), 6.77(1H, d), 3.78(4H, m), 3.41-3.28(1H, m), 3.18-3.15(2H, m), 1.27(3H, s), 1.08(3H, s).
〈실시예 2B〉
N,N-디에틸-6,4-디메톡시-비페닐-2-카르복스아미드
DME(50 ㎖) 중의 2-브로모-5-메톡시-디에틸벤즈아미드(2.43 g, 8.2 밀리몰)의 교반 용액에 Pd(PPh3)4(0.55 g, 0.5 밀리몰), 2-메톡시 페닐보론산(1.52 g, 10 밀리몰) 및 Na2CO3(2M, 7.0 ㎖)를 각각 주위온도에서 첨가한다. 생성된 혼합물을 가열하고 환류에서 아르곤 대기하에 7시간 동안 교반한 다음, 밤새 주위온도에서 교반한다. 용매를 증발시키고 잔류물을 H2O-EtOAc 사이에서 분배한다. 유기층을 염수로 세척하고, 건조(MgSO4)시키고 EtOAc-헥산으로 크로마토그래프하여 표제 화합물을 회백색 고체로서 수득한다. 재결정화(시클로헥산)시켜 백색 판 1.91 g(69%)을 수득한다. 융점: 117 내지 118 ℃.
C19H23NO3에 대한 원소분석:
계산치: C, 72.82; H, 7.40; N, 4.47.
실측치: C, 72.57; H, 7.34; N, 4.41.
〈실시예 2C〉
2,5-디메톡시-플루오렌-9-온
-50 ℃에서 무수 THF(20 ㎖) 중의 새로 증류한 디이소프로필아민(1.90 ㎖, 13.5 밀리몰)의 교반 용액에 n-BuLi(2.5M, 5.5 ㎖, 13.5 밀리몰)를 첨가한다. 용액을 0 ℃까지 가온한 다음 -20 ℃까지 즉시 냉각시키고 THF(20 ㎖) 중의 N,N-디에틸-6,4'-디메톡시-비페닐-2-디에틸카르복스아미드(1.70 g, 5.4 밀리몰)를 적가한다. 생성된 용액을 밤새 교반한다. 적색 반응 혼합물을 NH4Cl 포화 용액으로 급냉시키고 분리하여 유기층은 염수로 세척하고 건조(MgSO4)시키고 여과하여 여액을 증발시킨다. 나머지 고체를 재결정화(CH3OH)시켜 표제 화합물을 적색 침상물로서 수득한다. 융점: 125 내지 127 ℃.
〈실시예 2D〉
2,5-디히드록시-플루오렌-9-온
빙초산(50 ㎖) 중의 2,5-디메톡시-플루오렌-9-온(0.031 밀리몰) 용액을 제조하고 80 ℃까지 가온한다. 브롬화수소(150 ㎖, 48% 용액)를 첨가하여 실시예 1D에 기술한 절차에 따라 제조하여 2,5-디히드록시-플루오렌-9-온을 수득한다.
〈실시예 2E〉
2,5-비스[(2-디에틸아미노)에톡시]-플루오렌-9-온
문헌(참조: Andrews, Fleming 등,J. Med. Chem. 17(8), 882 (1974))에 보고된 바와 유사한 절차로, 0.138 g의 Na를 5.0 ㎖의 무수 CH3OH와 반응시켜 NaOCH3용액을 제조한다. 이 용액에 클로로벤젠(20.0 ㎖) 중에 용해된 2,5-디메톡시-플루오렌-9-온(고 진공하 100 ℃에서 밤새 건조됨)을 첨가한다. 메탄올이 증발(130 ℃)될 때까지, 교반된 반응 혼합물을 아르곤 대기하에 가열한다. 1.8 g(10.4 밀리몰)의 2-클로로에틸디에틸아민 염산염을 NaOH 수용액으로 염기성화시키고 클로로벤젠(20.0 ㎖)으로 추출시키고, MgSO4로 건조시켜 데칸팅시킴으로써 2-클로로에틸디에틸아민의 유리 염기를 제조한다. 생성된 암갈색 반응 혼합물을 가열하고 환류에서 밤새 교반한다. 반응 혼합물을 주위온도까지 냉각시키고 1% NaOH(100 ㎖)로 부어넣고 CH2Cl2(100 ㎖)로 추출시킨다. 유기층을 건조(MgSO4)시키고 여과시켜 여액을 회전증발기 상에서 증발시킨다. 생성된 암갈색 오일을 무수 Et2O(50 ㎖) 중에 용해시키고 여과한다. 필터를 추가의 무수 Et2O(100 ㎖)로 세척한다. 아르곤 블랭킷하에 이 용액에 에테르성 HCl을 첨가한다. 침전된 염산염(CH3OH/EtOAc)을 재결정화시켜 표제 화합물을 오렌지색 고체(0.94 g, 75%)로서 수득한다. 융점: 235 내지 237 ℃.
화합물의 구조는 하기와 같다:
〈실시예 3〉
3,5-비스-(2-디에틸아미노-에톡시)-플루오렌-9-온
〈실시예 3A〉
2-(2,3'-디메톡시-비페닐-2-일)-4,4-디메틸-4-옥사졸린
실시예 1B와 유사한 방법으로, 3-브로모아니솔(20.6 g, 0.11 몰)을 적가함으로써 20 ㎖의 무수 디에틸 에테르 중의 마그네슘(2.7 g, 0.11 몰)의 그리냐르 시약을 제조하여 2-(2,3'-디메톡시-비페닐-2-일)-4,4-디메틸-4-옥사졸린을 수득한다. 수율: 12.5 g(100%). EtOAc-헥산(4:6), Rf= 0.26.
1H-NMR(CDCl3) δ 1.20(6H, s, CH3), 3.70(2H, s, CH2), 3.77(3H, s, OCH3), 3.80(3H, s, OCH3), 6.84-6.93(2H, m, Ar-H), 6.94(1H, d, Ar-H), 7.05(1H, d, Ar-H), 7.26-7.38(3H, m, Ar-H).
화합물의 구조는 하기와 같다:
〈실시예 3B〉
3,5-디메톡시-플루오렌-9-온, 1,5-디메톡시-플루오렌-9-온
실시예 1C와 유사한 방법으로 2-(6,3'-디메톡시-비페닐-2-일)-4,4-디메틸-4-옥사졸린(11 g, 0.035 몰) 및 4.5N 염산(약 350 ㎖까지 희석된 117 ㎖)을 합하여 8.2 g(91%)의 카르복실산(6,3'-디메톡시-비페닐-2-카르복실산)을 수득한다.
실시예 1C와 유사한 방법으로 6,3'-디메톡시-비페닐-2-카르복실산(8.2 g, 0.032 몰) 및 티오닐 클로라이드(3.3 g, 0.04 몰, 2.1 ㎖)를 반응시킨 다음 염화주석(11.2 g, 0.043 몰)을 반응시킨다. 3일후, 반응물을 수성 HCl로 급냉시킨다. 유기층을 분리하고 MgSO4상에서 건조시키고 여과하여 용매를 증발시킨다. EtOAc/헥산으로부터 분획 결정화시켜 디메톡시-플루오렌-9-온의 3,5-이성체(융점: 122 내지 124 ℃) 뿐만 아니라 1,5-이성체(융점: 118 내지 121 ℃)도 수득한다. 수율: (3,5 이성체): 4.24 g, 55%; (1,5 이성체): 0.73 g, 9.5%.
1H-NMR(CDCl3)(3,5-이성체) δ 3.74(3H, s, OCH3), 3.79(3H, s, OCH3), 6.80-6.89(3H, m, Ar-H), 7.12(1H, d, Ar-H), 7.27(1H, d, Ar-H), 7.37(1H, 7.48(1H, d, Ar-H).
화합물의 구조는 하기와 같다:
〈실시예 3C1〉
3,5-디히드록시-플루오렌-9-온
실시예 1D와 유사한 방법으로 25 ㎖의 빙초산 중의 3,5-디메톡시-플루오렌-9-온(4.0 g, 16.6 밀리몰) 용액을 제조하고 75 ㎖의 브롬화수소와 반응시켜 표제 화합물을 수득한다(융점: 301 내지 303 ℃(분해), 54%).
〈실시예 3C2〉
1,5-디히드록시-플루오렌-9-온
실시예 1D와 유사한 방법으로 15 ㎖의 빙초산 중의 1,5-디메톡시-플루오렌-9-온(0.65 g, 2.7 밀리몰) 용액을 제조하고 15 ㎖의 브롬화수소와 반응시켜 표제 화합물을 수득한다(융점: 236 내지 238 ℃(분해), 수율: 0.50 g, 2.3 밀리몰, 87%).
〈실시예 3D1〉
3,5-비스[(2-디에틸아미노)에톡시]-플루오렌-9-온
8 ㎖의 메탄올 중의 3,5-디히드록시-플루오렌-9-온(1.06 g, 5 밀리몰) 및 24 ㎖의 클로로벤젠 중의 나트륨 메톡시드(0.59 g, 11 밀리몰)의 용액을 제조한다. 교반하에 가열하여 메탄올을 증발시킨다. 15 ㎖의 염화아민(2.1 g, 12 밀리몰) 수용액은 NaOH 수용액을 사용하여 염기성으로 한 다음, 용액이 포화되어 아민이 침전될 때까지 염화나트륨을 첨가함으로써 2-클로로에틸디에틸 아민 염산염의 유리 염기를 개별적으로 제조한다. 20 ㎖의 클로로벤젠으로 2회 추출시킨 다음 MgSO4상에서 건조시켜 여과한다.
메탄올성 플루오레논 용액 온도가 130 ℃로 도달할 때 100 ℃까지 냉각시키고 2-클로로에틸-디에틸 아민의 미리 제조한 유리 염기를 첨가하고 밤새 계속 교반한다. 혼합물을 200 ㎖의 1% 수산화나트륨에 부어넣고 100 ㎖의 CH2Cl2로 2회 추출시킨다. MgSO4로 건조시키고 셀라이트를 통해 여과하고 용매를 제거한다. 나머지 용매는 진공하에 둠으로써 제거한다. 나머지 오렌지색 오일을 에테르 중에 용해시키고 셀라이트를 통해 여과한다. 침전물이 형성될 때까지 에테르성 염화수소를 첨가한다. 디에틸 에테르로 세척하고 오렌지-황색 고체를 80 ℃에서 거의 진공하에 24시간 동안 건조시켜 표제 화합물을 수득한다. 융점: 198 내지 201 ℃(분해). 수율: 1.27 g, 52%.
C25H34N2O3·2HCl·3H2O에 대한 원소 분석:
계산치: C, 62.10; H, 7.51; N, 5.79.
실측치: C, 61.06; H, 7.79; N, 5.63.
화합물의 구조는 하기와 같다:
〈실시예 3D2〉
1,5-비스[(디에틸아미노)에톡시]-플루오렌-9-온
실시예 3D1과 유사한 방법으로 4 ㎖의 메탄올 및 12 ㎖의 클로로벤젠 중의 1,5-디히드록시-플루오렌-9-온(0.5 g, 2.3 밀리몰) 용액을 제조한 다음 나트륨 메톡시드(0.28 g, 5.1 밀리몰)를 첨가한다. 20 ㎖의 클로로벤젠 중의 유리 염기 2-클로로-에틸-디에틸 아민(1.1 g, 6 밀리몰)을 첨가한다. 반응물을 통상적 방법으로 후처리하여 표제 화합물을 수득한다. 융점: 180 내지 184 ℃(분해). 수율: 0.68 g, 61%.
C25H34N2Cl3·2HCl·3H2O에 대한 원소 분석:
계산치: C, 62.10; H, 7.51; N, 5.59.
실측치: C, 61.86; H, 7.53; N, 5.68.
화합물의 구조는 하기와 같다:
〈실시예 4〉
2,5-비스-(2-디에틸아미노-에톡시)-4-메톡시-플루오렌-9-온
〈실시예 4A〉
2,5-비스-(2-디에틸아미노-에톡시)-4-메톡시-플루오렌-9-온
2,5-디히드록시-4-메톡시-플루오렌-9-온(0.22 g, 0.9 밀리몰), 2-클로로에틸아민 염산염(1.7 g, 0.10 몰) 및 나트륨 메톡시드(0.20 g, 3.6 밀리몰)를 실시예 9B에 기술한 바와 같이 반응시켜 표제 화합물을 반수화물(0.10 g, 22%)로서 수득한다. 융점: 236 내지 238 ℃.
C26H36N3O4·2HCl·1/5·H2O에 대한 원소 분석:
계산치: C, 60.39; H, 7.49; H, 5.42.
실측치: C, 60.24; H, 7.36; N, 5.39.
구조는 하기와 같다:
하기 합성은 문헌(참조: M.V. Sargent,J. Chem. Soc. Perkin Trans. I, 2553 (1987) 및 W. Wang, V. Snieckus,J. Org. Chem., 57, 424 (1992))으로부터 채택하였다.
〈실시예 4B〉
2,5-디히드록시-4-메톡시-플루오렌-9-온(뎅깁신, Dengibsin)
THF(15.0 ㎖) 중의 6,4'-디이소프로필옥시-2'-메톡시-비페닐-2-디에틸카르복스아미드(1.30 g, 3.3 밀리몰)를 -50 ℃에서 아르곤하에 THF(30 ㎖) 중의 LDA(0.013 몰)의 교반 용액에 적가한다. 생성된 담황색 용액을 주위온도까지 가온하고 48시간 동안 교반한다. NH4Cl(30 ㎖) 포화 용액으로 급냉시키고 THF(150 ㎖)로 희석시킨다. 유기층을 분리 및 세척한 다음 염수로 세척하고 분리하여 MgSO4상에서 건조시켜 여과한다. 여액을 농축시켜 적색 오일(1.07 g)을 수득한다. EtOAc/헥산(15:85)으로 용출시키는 섬광 크로마토그래피로 0.57 g의 표제 화합물을 적색 고체로서 수득한다. 융점: 71 내지 72 ℃.
〈실시예 4C〉
6,4'-디이소프로필옥시-2'-메톡시-비페닐-2-디에틸-카르복스아미드
티오닐 클로라이드(0.1793 g, 2.1 밀리몰)를 아르곤 대기하에 CH2Cl2(14.00 ㎖) 중의 6,4'-디이소프로필옥시-2'-메톡시-비페닐-2-카르복실산(0.315 g, 0.9 밀리몰) 및 1,2,4-트리메톡시벤젠(0.1576 g, 0.9 밀리몰)의 교반 용액에 적가한다. 생성된 황색 용액을 주위온도에서 15분 동안 교반한 다음 41 ℃에서 15분 동안 가열한다. 생성된 밝은 갈색 용액을 빙욕에서 0 내지 5 ℃까지 냉각시키고 디에틸아민(0.848 g, 11.6 밀리몰)을 적가하여 온도가 15 ℃ 이하로 유지되도록 확인한다. 첨가가 완결된 후 용액을 주위온도까지 가온하고 4시간 동안 교반한다. CH2Cl2(75 ㎖)로 희석한 다음, 물(2 x 50 ㎖)로 추출시키고 분리하고 5% NaHCO3(2 x 50 ㎖)로 추출시키고 분리하고 염수(50 ㎖)로 세척하고 분리한 다음 MgSO4상에서 건조시킨다. 농축물을 여과하고 생성된 잔류물을 크로마토그래피(EtOAc/헥산 4:6)하여 표제 화합물을 백색 고체로서 수득한다. 융점: 74 내지 75 ℃.
〈실시예 4D〉
6,4'-디이소프로필옥시-2'-메톡시-비페닐-2-카르복실산
20% NaOH(140 ㎖) 및 메탄올(140 ㎖) 중의 2-(6,4'-디이소프로필옥시-2'-메톡시-비페닐-2-일)-3,4,4-트리메틸-옥사졸리늄 요오다이드(13.20 g, 0.0245 몰)의 용액을 제조하고 환류에서 밤새 교반한다. 생성된 무색 용액은 침전이 시작될 때까지 회전 증발기 상에서 농축시킨다. 생성된 현탁액을 물로 300 ㎖까지 희석시키고 진한 HCl로 pH 1까지 산성화시킨다. 침전물을 CH2Cl2(400 ㎖)로 추출시키고 염수로 세척하고 분리하여 MgSO4상에서 건조시킨다. 여과, 농축 및 시클로헥산(∼175 ㎖)으로부터 재결정화시켜 표제 화합물(7.10 g, 84%)을 수득한다. 융점: 117 내지 119 ℃.
〈실시예 4E〉
2-(6,4'-디이소프로필옥시-2'-메톡시-비페닐-2-일)-3,4,4-트리메틸-옥사졸리늄 요오다이드
요오도메탄(12.43 g, 0.0875 몰)을 무수 DMSO(30 ㎖) 중의 2-(6,4'-디이소프로필옥시-2'-메톡시-비페닐-2-일)-4,4-디메틸옥사졸린(5.80 g, 0.0146 몰)의 교반 용액에 첨가한다. 생성된 혼합물을 약 72시간 동안 교반한 다음 에테르(600 ㎖)로 희석시킨다. 침전된 고체를 여과로 수집한 다음, CHCl3(400 ㎖)로 분쇄시켜 여과한다. 불용성 고체를 버리고 여액을 농축시켜 표제 화합물을 회백색 고체로서 수득한다. 융점: 213 내지 214 ℃.
〈실시예 4F〉
2-(6,4'-디이소프로필옥시-2'-메톡시-비페닐-2-일)-4,4-디메틸옥사졸린
THF(30 ㎖) 중의 2-(2,3-디이소프로필옥시-페닐-2-일)-4,4-디메틸-옥사졸린(8.74 g, 0.030 몰)을 주위온도에서, 무수 THF(175 ㎖) 중의 1-브로모-2메톡시-4-이소프로폭시-벤젠(7.35 g, 0.030 몰) 및 마그네슘(0.7240 g, 0.030 몰)으로부터 제조한 그리냐르 시약에 적가한다. 첨가가 완결된 후 주위온도에서 밤새 교반한다. 반응물을 NH4Cl 포화 용액으로 급냉시키고 분리하고 염수로 세척하고 분리하여 MgSO4상에서 건조시키고 여과하여 회전 증발기 상에서 농축시킨다. 잔류물을 크로마토그래피(EtOAc/헥산 4:6)하여 6.52 g(64%)을 점성 액체로서 수득한다. Rf= 0.29. 구조는 하기와 상응한다:
〈실시예 4G〉
3-메톡시-4-브로모페놀
4-브로모-레소르신올(17.75 g, 0.0896 몰) 및 탄산칼륨(K2CO3, 80.0 g, 0.58 몰)을 아르곤 하에 아세톤(1 ℓ)에서 교반한다. 파라-톨루엔술포닐 클로라이드(17.12 g, 0.0896 몰)를 첨가하고 환류까지 약 20시간 동안 가열한다. 혼합물을 실온까지 냉각시키고, 메틸 요오다이드(CH3I, 34.20 g, 15.00 ㎖, 0.24 몰)를 첨가한다. 주위온도까지 냉각시킨 다음 에테르(800 ㎖)로 희석시키고 셀라이트를 통해 여과한다. 농축시켜 31.70 g의 반고체를 수득하고 에탄올(1ℓ)이 있는 3ℓ 들이 플래스크로 옮기고 8% 수산화칼륨 수용액(1ℓ)을 첨가한 다음, 가열하여 모든 고체가 용액이 될 때까지 환류에서 교반한다. 아르곤하에 2시간 동안 계속 가열하고 아르곤하에 주위온도에서 밤새 교반한다. 반응 혼합물을 빙욕에서 HOAc(100 ㎖)로 산성화시킨 다음 에테르(3 x 400 ㎖)로 추출시킨다. 에테르 추출물을 염수로 세척하고 분리하여 MgSO4상에서 건조시켜 여과한다. 생성된 황색 액체를 진공하에 밤새 농축시켜 표제 화합물의 왁스상 고체 18.0 g(99%)을 수득한다.
II. 일염기성, 알콕시 플루오레논:
〈실시예 5〉
5-(2-디에틸아미노-에톡시)-2-메톡시-플루오렌-9-온
〈실시예 5A〉
5-(2-디에틸아미노-에톡시)-2-메톡시-플루오렌-9-온
실시예 3D1과 유사한 방법으로 10 ㎖의 클로로벤젠 중의 5-히드록시-2-메톡시-플루오렌-9-온(0.35 g, 1.5 밀리몰), 3 ㎖의 메탄올 및 나트륨 메톡시드(0.12 g, 2.1 몰)를 합한다. 냉각시킨 후 특별히 제조한 유리 염기 2-클로로에틸디에틸 아민을 첨가하여 표제 화합물의 염산염을 황색-오렌지색 분말로서 수득한다. 융점: 196 내지 199 ℃(분해). 수율: 0.387 g(72%).
C20H23NO3·HCl에 대한 원소 분석:
계산치: C, 66.38; H, 6.69; N, 3.87.
실측치: C, 66.16; H, 6.69; N, 3.80.
〈실시예 5B〉
5-히드록시-2-메톡시-플루오렌-9-온
0 내지 -5 ℃에서 5-이소프로폭시-2-메톡시-플루오렌-9-온(0.78 g, 2.9 밀리몰)을 20 ㎖의 염화메틸렌 중의 삼염화붕소(염화메틸렌 중의 1.0M 6.50 ㎖)와 합한다. 반응물을 5 ℃에서 1시간 동안 교반한 다음 20 ㎖의 물로 급냉시켜 온도를 20 ℃ 이하로 유지시킨다. 용액은 암갈색 용액으로부터 유모(柔毛)성 고체 침전물로서 적색으로 변화한다. 융점: 245 내지 248 ℃. 침전물을 여과하여 0.296 g의 적색 고체를 수득한다. 융점: 245 내지 248 ℃.
C14H2O3에 대한 원소 분석:
계산치: C, 74.33; H, 4.46.
실측치: C, 74.33; H, 4.58.
〈실시예 5C〉
5-이소프로폭시-2-메톡시-플루오렌-9-온
150 ㎖의 테트라히드로푸란(THF) 중의 n-부틸 리튬(2.5M의 22.00 ㎖, 0.055 몰) 및 디이소프로필아민(6.07 g, 0.060 몰)을 교반하에 -50 ℃에서 합한다. 약 5분을 기다린 다음 50 ㎖의 THF 중에 용해된 N,N-디에틸-2'-이소프로폭시-4-메톡시-비페닐-2-카르복스아미드(3.80 g, 0.011 몰)를 적가한다. 냉각 원을 제거하고 반응물을 주위온도로 한 다음 65 ℃에서 가열하면서 5시간 동안 교반한다. 반응물은 오렌지색으로 변화한 다음 암갈색으로 변화한다. 반응물을 주위온도에서 밤새 계속 교반한 다음 빙욕에서 냉각시키고 약 100 ㎖의 염화암모늄 포화 용액으로 중화시킨다. 반응물은 오렌지색으로 변화한다. THF 용매를 염수(포화된 염화나트륨)로 개별적으로 세척하고 황산마그네슘 상에서 건조시킨다. 여과 및 농축시켜 적색 액체를 수득한다. 이 물질(20%의 에틸 아세테이트: 80%의 헥산)을 크로마토그래피로 정제시켜 오렌지색 액체를 수득하고 이것을 고 진공하에 건조시킬 때 고화되어 오렌지색 고체(1.60 g, 50%)를 수득한다. 융점: 89 내지 90 ℃.
C17H16O3에 대한 원소 분석:
계산치: C, 76.10; H, 6.06.
실측치: C, 76.31; H, 6.0.
〈실시예 5D〉
N,N-디에틸-2'-이소프로폭시-4-메톡시-비페닐-2-카르복스아미드
125 ㎖의 염화메틸렌(디클로로메탄) 중의 2'-이소프로폭시-4-메톡시-비페닐-2-카르복실산(4.80 g, 0.0168 몰) 용액을 제조한다. 아르곤 대기하에 주위 조건에서 티오닐 클로라이드(2.99 g, 0.0356 몰, 1.835 ㎖)를 첨가한다. 약 45분 동안 계속 교반하여 밝은 갈색으로 색 변화하는 것을 관찰한다. 반응 혼합물을 0 ℃까지 냉각시키고 디에틸아민(22.00 ㎖, 15.627 g, 0.21몰)을 적가하여 온도가 25 ℃를 초과하지 않도록 확인한다. 아민 첨가를 완결한 후 30분 동안 계속 교반한다. 반응물을 150 ㎖의 염화메틸렌으로 희석시키고 유기상을 물로 세척한 다음 분리하여 100 ㎖의 5% 중탄산나트륨으로 2회 세척한다. 분리하여 염수(포화된 NaCl)로 세척하고 황산마그네슘 상에서 건조시킨다. 셀라이트를 통해 여과하고 회전 증발기 상에서 증발시켜 점성의 밝은 갈색 액체를 수득한다. 크로마토그래피(30%의 에틸 아세테이트: 70%의 헥산)하여 담황색 액체를 수득한다. 거의 진공하에 두어 표제 화합물(3.80 g, 66%)의 왁스상 고체를 수득한다.
〈실시예 5E〉
2'-이소프로폭시-4-메톡시-비페닐-2-카르복실산
수산화나트륨(20%, 60 ㎖) 및 메탄올(60 ㎖)의 용액을 제조하고 2-(2'-이소프로폭시-4-메톡시-비페닐-2-일)-3,4,4-트리메틸-4-옥사졸리늄 요오다이드 염(8.30 g, 0.0172 몰)을 첨가한다. 반응 혼합물을 교반하고 환류 온도에서 아르곤 대기하에 약 20시간 동안 가열한다. 반응물을 주위온도까지 냉각시키고 반응물 용적을 회전 증발기 상에서, 반응물이 혼탁하게 되는 지점까지 저하시킨다. 반응 혼합물을 물로 500 ㎖까지 희석시킨 다음 진한 염산으로 산성화시킨다. 검상 침전물이 형성된다. 염화메틸렌(150 ㎖)으로 추출시키고 유기상을 100 ㎖의 중탄산나트륨으로 2회 세척한다. 분리하고 염수로 세척하여 황산마그네슘 상에서 건조시킨다. 셀라이트를 통해 여과하여 회백색 고체(4.85 g, 98%)를 수득한다.
화합물의 구조는 하기와 같다:
〈실시예 5F〉
2-(2'-이소프로폭시-4-메톡시-비페닐-2-일)-3,4,4-트리메틸-4-옥사졸리늄 요오다이드
요오도메탄(22.8 g, 10.00 ㎖)을 니트로메탄(60 ㎖) 중의 2-(2'-이소프로폭시-4-메톡시-비페닐-2-일)-4,4-디메틸-4-옥사졸린(7.40 g, 0.0218 ㎖)의 교반 용액에 첨가하고 생성된 혼합물을 아르곤하에 밤새 교반한다. 용액을 무수 에테르(400 ㎖)로 희석시키고 생성된 백색 침전물을 여과하여 수집하고 공기 건조시켜 백색 고체(8.30 g, 79%)를 수득한다.
화합물의 구조는 하기와 같다:
〈실시예 5G〉
2-(2'-이소프로폭시-4-메톡시-비페닐-2-일)-4,4-디메틸-4-옥사졸린
무수 THF(150 ㎖) 중의 1-브로모-2-이소프로폭시 벤젠(16.13 g, 0.075 ㎖) 및 마그네슘(1.82 g, 0.075 몰)의 그리냐르 용액을 제조한다. THF(30 ㎖) 중에 용해된 2-(2,5-디메톡시페닐)-4,4-디메톡시-4-옥사졸린(7.07 g, 0.030 몰) 용액을 조심스럽게 첨가한다. 첨가하는 동안 반응 온도를 32 ℃까지 상승시킨다. 첨가가 완결된 후 반응물을 주위온도에서 밤새 교반한다. NH4Cl(75 ㎖)로 중화시킨다. THF 층을 분리하고 염수로 세척하고 다시 분리하여 농축시키고 5% HCl(300 ㎖) 중에 용해시킨 다음 고체 탄산칼륨(K2CO3)으로 pH 8.0까지 염기성으로 하고, 생성된 침전물을 수집하여 EtOAc로 추출시킨다.
EtOAc 혼합물을 분리하고 염수로 세척하고 분리하여 MgSO4상에서 건조시켜 여과한 다음 여액을 황색 조 오일로 농축시킨다. 오일을 20% EtOAc/80% 헥산으로 용출시켜 크로마토그래피하여 7.40 g(63%)의 표제 화합물을 수득한다.
화합물의 구조는 하기와 같다:
〈실시예 5H〉
2-(2,5-디메톡시-페닐)-4,4-디메틸-4-옥사졸린
주위온도 및 아르곤 대기하에 티오닐 클로라이드(97.97 g, 60.00 ㎖, 0.823 몰)를 2,5-디메톡시벤조산(50.00 g, 0.2745 몰)에 적가하고 밤새 교반한다. 과량의 티오닐 클로라이드를 회전증발기 상에서 증발시킨 다음 톨루엔(∼50 ㎖)을 첨가하고 회전증발기 상에서 농축시킨다. 생성된 산 클로라이드를 염화메틸렌(약 180 ㎖) 중에 용해시키고 0 ℃에서 염화메틸렌(270 ㎖) 중의 2-아미노-2-메틸-1-프로판올(26.74 g, 28.63 ㎖, 0.30 몰)의 교반 용액에 첨가하여 온도가 20 ℃를 초과하지 않도록 주의한다. 침전후 주위온도에서 2시간 동안 교반한다. 200 ㎖의 수중에서 2회 추출시키고 염수로 세척하고 황산마그네슘 상에서 건조시키고 여과 및 농축시켜 아미드(N-(1-히드록시-1-메틸-에틸)-2,5-디메톡시-벤즈아미드)를 수득한다.
아미드를 분쇄시키고 자기 교반 막대가 구비된 플래스크에 둔다. 추가의 티오닐 클로라이드(54.00 ㎖, 88.07 g, 0.7403 몰)를 교반하에 서서히 첨가하여 생성물의 발열성을 관찰한다. 첨가가 완결된 후 용액을 약 20분 동안 계속 교반한 다음 무수 에테르로 희석시키고 밤새 교반한다. 침전물을 수집하고 무수 에틸 아세테이트로 세척하여 공기 건조시킨다. 생성된 검상 고체를 H2O 중에 용해시키고 20% NaOH로 중화시킨다. 생성된 오일을 EtOAc(500 ㎖)로 추출시킨다. 에틸 아세테이트층을 염수로 세척하고 MgSO4상에서 건조시킨다. 여과 및 농축시켜 표제 화합물(50.40 g, 77%)을 수득한다.
화합물의 구조는 하기와 같다:
〈실시예 6〉
5-(2-디에틸아미노-에톡시)-2-프로폭시-플루오렌-9-온
〈실시예 6A〉
5-(2-디에틸아미노-에톡시)-2-프로폭시-플루오렌-9-온
2-클로로에틸디에틸아민 염산염(0.60 g, 3.5 밀리몰)을 물(20 ㎖)로 용해시키고 수성 NaOH로 염기성이 되도록 한다. 클로로벤젠(2 x 10 ㎖)으로 추출시키고 유기층을 MgSO4상에서 건조시켜 여과한다. 5-히드록시-2-프로폭시-9-플루오렌-9-온(0.42 g, 1.6 밀리몰)을 메탄올(2.0 ㎖) 및 클로로벤젠(10 ㎖)의 용액으로 용해시킨다. MeOH/클로로벤젠 혼합물에 나트륨 메톡시드(0.10 g, 1.8 밀리몰)를 첨가하고 생성된 혼합물을 130 ℃까지 가열한다. 암갈색 현탁액을 100 ℃까지 냉각시키고 2-클로로에틸디에틸아민 용액을 적가한다. 합한 혼합물을 환류에서 밤새 가열한다. 실시예 2E에 기술한 바와 같은 반응물을 후처리하여 표제 화합물을 수화물로서 수득한다(0.28 g, 44%). 융점: 190 내지 193 ℃. CI-MS[M + H]+= 354.
C22H27NO3·HCl·(2.5)H2O에 대한 원소 분석:
계산치: C, 66.99; H, 7.28; N, 3.55.
실측치: C, 66.73; H, 7.47; N, 3.56.
1H-(CDCl3) δ 0.97(3H, t, CH3), 1.26(6H, t, CH3), 1.73(2H, m, CH2), 3.27(4H, q, CH2), 3.65(2H, NCH2), 4.00(2H, t, OCH2), 4.58(2H, t, OCH2), 7.09(1H, d, ArH), 7.14(1H, s, ArH), 7.23(1H, d, ArH), 7.30(1H, t, ArH), 7.36(1H, d, ArH), 7.75(1H, d, ArH).
화합물의 구조는 하기와 같다:
〈실시예 6B〉
5-히드록시-2-프로폭시-플루오렌-9-온
-20 ℃에서 THF(60 ㎖) 중의 n-부틸-리튬(4.80 ㎖, 0.012 몰)을 디페닐포스핀(Ph2PH, 2.34 g, 0.012 몰)에 적가한다. 생성된 적색 용액을 주위온도까지 가온한 다음 30분 동안 교반한다. THF(20 ㎖) 중의 5-메톡시-2-프로폭시-플루오렌-9-온(0.88 g, 3.3 밀리몰) 용액을 제조하고 암적색 Ph2PH 교반 용액에 첨가하여 암적색으로부터 갈색으로 변화하는 동안 추가의 1시간 동안 교반한 다음 환류에서 15분 동안 가열한다. 주위온도까지 냉각시킨 다음 NH4Cl 포화 용액으로 급냉시킨다. THF 층을 분리하고 염수로 세척하고 MgSO4상에서 건조시켜 여과하여 여액을 오렌지색 오일로 농축시킨다. 오일을 CH2Cl2중에 용해시키고 5% 수성 NaOH(50 ㎖)로 추출시켜 수성층에 자주색 고체로서 형성된다.
분리 깔때기에서 수성층을 분리하고 침전된 고체를 여과시켜 수집한다. 수성상 중의 고체를 HCl을 사용하여 pH 1로 산성화시키고 EtOAc(150 ㎖)로 용해시킨다. EtOAc 용매를 MgSO4상에서 건조시키고 여과 및 증발시켜 0.450 g(44%)의 표제 페놀을 수득한다. 융점: 224 내지 226.
화합물의 구조는 하기와 같다:
〈실시예 6C〉
5-메톡시-2-프로폭시-플루오렌-9-온
실시예 1C의 2번째 문단과 유사한 방법으로 무수 염화메틸렌(∼50 ㎖) 중의 6-메톡시-4'-프로폭시-비페닐-2-카르복실산(2.85 g, 0.0106 몰)을 티오닐 클로라이드(2.10 g, 1.10 ㎖) 및 염화주석(5.21 g, 2.30 ㎖, 0.030 몰)과 반응시켜 5-메톡시-2-프로폭시-플루오렌-9-온을 수득한다. 수율: 2.24 g, 83%. 융점: 96 내지 97 ℃.
1H-NMR(CDCl3) δ1.04(t, 3H, CH3), 1.81(q, 2H, CH2), 3.94(m, 5H, OCH, OCH3), 6.91(d, 1H), 7.21-7.15(m, 2H), 7.25(d, 1H), 7.65(d, 1H).
〈실시예 6D〉
6-메톡시-4'-프로폭시-비페닐-2-일-2-카르복실산
실시예 5E와 유사한 방법으로 50 ㎖의 20% 수산화나트륨 및 50 ㎖의 메탄올 중의 2-(6-메톡시-4'-프로폭시-비페닐)-3,4,4-트리메틸-4-옥사졸리늄 요오다이드(5.10 g, 0.0106 몰)를 반응시켜 표제 화합물(2.80 g, 98%)을 수득한다. 융점: 118 내지 120 ℃.
〈실시예 6E〉
2-(6-메톡시-4'-프로폭시-비페닐)-3,4,4-트리메틸-4-옥사졸리늄 요오다이드
실시예 5F와 유사한 방법으로 2-(6-메톡시-4'-프로폭시-비페닐)-4,4-디메틸-4-옥사졸린(6.10 g, 0.018 몰), 메틸 요오다이드(5.00 ㎖) 및 니트로메탄을 반응시켜 표제 화합물(7.10 g, 82%)을 수득한다. 융점: 222 내지 224 ℃.
〈실시예 6F〉
2-(6-메톡시-4'-프로폭시-비페닐)-4,4-디메틸-4-옥사졸린
실시예 1A와 유사한 방법으로 디에틸 에테르(100 ㎖)중의 4-브로모-1-n-프로폭시벤젠(10.75 g, 0.050 몰) 및 마그네슘(1.22 g, 0.050 몰)을 1,2-디브로모-에탄(3 소적) 및 요오드(결정)와 함께 반응시켜 필요한 경우 반응을 개시한다. 추가의 디에틸 에테르(∼50 ㎖)를 첨가한 다음 환류까지 약 1시간 동안 가열한다. 주위온도까지 냉각시키고 테트라히드로푸란(60 ㎖) 중에 용해된 2-(2,3-디메톡시-페닐)-4,4-디메틸-4-옥사졸린(4.70 g, 0.020 몰)을 적가한다. 반응 온도를 첨가 동안 약 36 ℃까지 상승시킨다. 밝은 갈색 반응 혼합물을 밤새 계속 교반한 다음 염화암모늄 포화 용액으로 급냉시킨다. 유기층을 분리하고 염수로 세척하고 다시 분리하여 MgSO4상에서 건조시켜 여과 및 농축시킨다. 나머지 오일을 에틸 아세테이트 중에 용해시키고 약 200 ㎖의 9% 염산으로 추출시킨다. 수성층을 분리한 다음 고체 탄산칼륨으로 알칼리성이 되도록 한다. EtOAc로 추출시키고 분리하고 MgSO4상에서 건조시키고 농축시켜 표제 화합물(4.70 g, 70%)을 수득한다.
〈실시예 6G〉
1-브로모-4-프로폭시-벤젠
이소프로판올(175 ㎖) 중의 4-브로모-페놀(17.30 g, 0.10 몰) 및 탄산칼륨(13.80 g, 0.1 몰)의 용액을 제조한다. 생성된 혼합물을 환류에서 가열하고 밤새 교반한다. 주위온도까지 냉각시키고 여과하여 여액을 회전 증발기 상에서 농축시킨다. 나머지 오일을 에틸 아세테이트(250 ㎖) 중에 용해시키고 5% 수산화나트륨(100 ㎖)으로 2회 추출시키고 분리하여 염수로 세척한다. 100 내지 120 ℃(0.05 ㎜)에서 쿠겔로어(Kugelrohr) 증류시켜 표제 화합물(12.86 g, 60%)을 투명한 액체로서 수득한다.
〈실시예 7〉
4-(2-디에틸아미노-에톡시)-5-메톡시-플루오렌-9-온
〈실시예 7A〉
4-(2-디에틸아미노-에톡시)-5-메톡시-플루오렌-9-온
실시예 2B와 유사한 방법으로 2-클로로에틸-디메틸아민 염산염(0.60 g, 3.5 밀리몰)의 유리 염기를 제조한다. 이전에서와 같이 메탄올(4 ㎖) 및 클로로벤젠(12 ㎖) 중의 4-히드록시-5-메톡시-플루오렌-9-온(0.54 g, 2.4 밀리몰) 용액을 개별적으로 제조하여 30분 동안 교반하면서 130 ℃까지 가열한다. 반응물을 100 ℃까지 냉각시킨 후 15 ㎖의 클로로벤젠 중에 미리 제조한 2-클로로에틸-디메틸아민의 유리 염기를 첨가한다. 상기 실시예 2B에서와 같이 진행하여 표제 화합물을 오렌지-황색 분말(0.79 g, 91%)로서 수득한다. 융점: 188 내지 191 ℃(분해).
화합물의 구조는 하기와 같다:
〈실시예 7B〉
4-히드록시-5-메톡시-플루오렌-9-온
염화메틸렌(15 ㎖) 중의 4-이소프로폭시-5-메톡시-플루오렌-9-온(0.78 g, 2.9 밀리몰) 용액을 제조하고 0 ℃에서 아르곤 대기하에 교반한다. 염화메틸렌 중의 삼염화붕소(1.0M) 9 ㎖(9.0 밀리몰)를 적가하고 혼합물을 1시간 동안 교반하여 암색으로 변화하는 것을 관찰한다. 반응물을 20 ㎖의 물로 급냉시켜 온화한 발열성 반응물 및 오렌지색 침점물을 관찰한다. 고체를 여과하고 100 ㎖의 염화메틸렌으로 2회 세척한다. 유기층을 여액으로부터 분리하고 염수로 세척한다. 황산마그네슘 상에서 건조시키고 여과하여 용매를 제거한다. 고체를 클로로프롬/헥산(20:80, Rf= 0.2)으로부터 재결정화시켜 표제 화합물을 수득한다. 수율: 0.55 g, 84%.
화합물의 구조는 하기와 같다:
〈실시예 7C〉
4-이소프로폭시-5-메톡시-플루오렌-9-온
-50 ℃에서 40 ㎖의 테트라히드로푸란(THF) 중의 아르곤하에 4.1 ㎖의 n-부틸 리튬(헥산 중의 2.5M) 및 적가된 1.4 ㎖의 디이소프로필아민을 합함으로써 LDA 시약을 제조한다. 반응물을 0 ℃까지 가온하고 THF(15 ㎖) 중에 용해된 N,N-디에틸-2'-이소프로폭시-6-메톡시-비페닐-2-카르복스아미드(1.4 g, 4.1 밀리몰)를 교반하에 적가한다. 온도를 0 ℃에서 10분 동안 유지시킨 다음 황색으로 서서히 변화할 때 반응물이 실온이 되도록 한다. 반응물을 환류에서 약 2시간 동안 가열하고 황색 용액이 어두워지는 것을 관찰한다. 반응물을 포화된 염화암모늄으로 급냉시키고 에테르로 추출시키고 유기층을 물로 세척한다. 에테르/메탄올로부터 재결정화시켜 오렌지색 표제 화합물 고체(0.34 g, 1.3 밀리몰, 31%)를 수득한다. 융점: 118 내지 120 ℃.
화합물의 구조는 하기와 같다:
〈실시예 7D〉
N,N-디에틸-2'-이소프로폭시-6-메톡시-비페닐-2-카르복스아미드
-50 ℃에서 아르곤하에 염화메틸렌(50 ㎖) 중의 2'-이소프로폭시-6-메톡시-비페닐-2-카르복실산(1.432 g, 0.0050 몰)의 교반 용액을 제조한다. 주위온도까지 가온한 다음 티오닐 클로라이드(0.8415 g, 0.516 ㎖)를 첨가한다. 약 45분 동안 계속 교반하여 밝은 갈색으로 변화하는 것을 관찰한다. 0 ℃까지 냉각시키고 디에틸아민(6.00 ㎖, 4.242 g, 0.058 몰)을 적가하여 반응물의 온도를 26 ℃ 이하로 유지시킨다. 일단 첨가가 완결되면, 약 30분 동안 계속 교반한다. 추가의 염화메틸렌으로 150 ㎖까지 희석시킨다. 염화메틸렌층을 물로 세척하고 분리하고 100 ㎖의 5% 중탄산나트륨으로 추출시킨다. 분리하고 다시 염수로 세척하고 분리하여 MgSO4상에서 건조시킨다. 셀라이트를 통해 여과시키고 회전 증발기 상에서 점성의 밝은 갈색 액체로 농축시킨다. 30%의 에틸 아세테이트/70%의 헥산을 사용하는 크로마토그래피로 용출시켜 투명한 점성 액체(1.90 g)를 수득한다. 고 진공하에 농축시켜 왁스상 표제 화합물 고체(1.40 g, 82%)를 수득한다.
〈실시예 7E〉
2'-이소프로폭시-6-메톡시-비페닐-2-카르복실산
메탄올(60 ㎖) 중의 2-(2'-이소프로폭시-6-메톡시-비페닐)-4,4-디메틸-4-옥사졸륨 메틸 요오다이드(7.10 g, 0.0127 몰) 및 20% NaOH(60 ㎖)의 교반 혼합물을 제조하고 환류에서 아르곤하에 20시간 동안 가열한다. 생성된 용액을 주위온도까지 냉각시킨 다음 용액이 혼탁해질 때가지 메탄올을 회전 증발기 상에서 증발시킨다. 이 미세한 현탁액을 물로 200 ㎖까지 희석시킨 다음 진한 HCl로 pH 1까지 산성화시켜 표제 화합물을 침전시킨다. CH2Cl2(200 ㎖)로 추출시키고 분리하여 염수로 세척한 다음 다시 분리하고 MgSO4상에서 건조시켜 여과하고 여액을 농축시켜 정제된 표제 화합물을 회백색 고체(3.67 g, 87%)로서 수득한다. 융점: 139 내지 140 ℃.
화합물의 구조는 하기와 같다:
〈실시예 7F〉
2-(2'-이소프로폭시-6-메톡시-비페닐)-4,4-디메틸-4-옥사졸륨 메틸 요오다이드
니트로메탄(CH3NO2, ∼50 ㎖) 중의 2-(2'-이소프로폭시-6-메톡시-비페닐)-4,4-디메틸-4-옥사졸린(6.10 g, 0.0180 몰)의 교반 용액을 제조하고 요오도메탄(11.40 g, 0.080 몰)을 첨가하고 밤새 계속 교반한다. 에테르(400 ㎖)로 희석시키고 여과하여 표제 화합물(7.10 g, 82%)을 회백색 고체로서 수득한다. 융점: 222 내지 224 ℃.
〈실시예 7G〉
2-(2'-이소프로폭시-6-메톡시-비페닐)-4,4-디메틸-4-옥사졸린
실시예 6F 및 1A와 유사한 방법으로 2-(2,3-디메톡시페닐)-4,4-디메틸옥사졸린(4.70 g, 0.020 몰)을 THF(50 ㎖) 중에 용해시키고 이것을 무수 에테르(75 ㎖) 중의 1-브로모-2-이소프로폭시벤젠(10.75 g, 0.050 몰) 및 Mg(1.22 g, 0.050 몰)로부터 제조한 그리냐르에 첨가한다. 실시예 6F에서와 같이 후처리하여 표제 화합물을 담황색 오일(6.30 g, 81%)로서 수득한다.
화합물의 구조는 하기와 같다:
〈실시예 7H〉
1-브로모-2-이소프로폭시-벤젠
주위온도에서 아르곤하에 175 ㎖의 이소프로판올 중의 오르토-브로모-페놀(25.951 g, 17.4 ㎖, 0.15 몰) 및 탄산칼륨(20.70 g, 0.16 몰)의 교반 혼합물을 제조한다. 이소프로필 요오다이드(22.2 g, 16.00 ㎖)를 서서히 첨가하고 환류에서 가열하고 혼합물을 밤새 교반한다. 주위온도까지 냉각시킨 다음 여과하고 여액을 회전 증발기 상에서 농축시킨다. 나머지 오일을 디에틸 에테르(300 ㎖) 중에 용해시키고 100 ㎖의 50% 수산화나트륨으로 2회 추출시킨다. 분리하고 염수로 세척하여 회전 증발기 상에서 농축시켜 담황색 액체를 수득한다. 쿠겔로어(0.05 ㎜, 100 내지 120 ℃) 상에서 증류시켜 표제 화합물을 오일로서 수득한다(24.21 g, 75%).
〈실시예 8〉
5-(2-디에틸아미노-에톡시)-2,4-디메톡시-플루오렌-9-온
〈실시예 8A〉
5-(2-디에틸아미노-에톡시)-2,4-디메톡시-플루오렌-9-온
실시예 3D1과 유사하게 메탄올(8 ㎖) 및 나트륨 메톡시드(0.11 g, 2.0 밀리몰)를 갖는 24 ㎖의 클로로벤젠 중의 2,4-디메톡시-5-히드록시-플루오렌-9-온(0.33 g, 1.3 밀리몰)의 용액을 제조하고 2-클로로-에틸-디에틸아민 염산염 2.1 g(12 밀리몰)의 유리 염기를 반응시켜 0.30 g의 표제 화합물을 붉은 색나는 오렌지색 분말로서 수득한다. 융점: 178 내지 180 ℃.
C21H25NO4·HCl에 대한 원소 분석:
계산치: C, 64.36; H, 6.69; N, 3.58.
실측치: C, 63.99; H, 6.75; N, 3.62.
〈실시예 8B〉
2,4-디메톡시-5-히드록시-플루오렌-9-온
25 ㎖의 CH2Cl2중의 5-이소프로폭시-2,4-디메톡시-플루오렌-9-온(0.48 g, 1.6 밀리몰) 용액을 제조하고 0 ℃에서 아르곤하에 교반한다. 삼염화붕소(1.8 ㎖의 CH2Cl2중의 1.0M, 1.8 밀리몰)를 적가하고 반응물을 1시간 동안 교반한다. 20 ㎖의 물로 급냉시키고 격렬하게 교반한다. 여과하고 생성된 침전물을 100 ㎖의 염화메틸렌으로 2회 세척한다. 유기층을 여액으로부터 분리하고 염수로 세척한다. MgSO4로 건조시키고 여과하여 용매를 스트리핑시킨다. 고체를 CH2Cl2/헥산(4:6)으로부터 재결정화시켜 표제 화합물(0.28 g, 1.1 밀리몰, 69%)을 수득한다. Rf= 0.35.
화합물의 구조는 하기와 같다:
〈실시예 8C〉
5-이소프로폭시-2,4-디메톡시-플루오렌-9-온
실시예 7C와 유사하게 -50 ℃에서 아르곤하에 n-부틸 리튬(8.2 ㎖, 21 밀리몰의 2.5M)을 50 ㎖의 테트라히드로푸란(THF) 중의 디이소프로필 아민(2.0 g, 2.8 ㎖/d= 0.722, 20.3 밀리몰)에 적가함으로써 LDA 시약을 제조한다. 반응물을 0 ℃까지 가온한 다음 50 ㎖의 THF 중의 N,N-디에틸-6-이소프로폭시-2',4'-디메톡시-비페닐-2-카르복스아미드(3.0 g, 8.1 밀리몰)를 적가한다. 반응물을 실온까지 추가로 가온하고 밤새 교반한다. 실시예 7C로부터의 절차를 계속하여 2.0 g(6.7 밀리몰, 83%)의 표제 화합물을 수득한다. (EtOAc/헥산 4:6, Rf= 0.50).
화합물의 구조는 하기와 같다:
〈실시예 8D〉
N,N-디에틸-6-이소프로폭시-2',4'-디메톡시-비페닐-2-카르복스아미드
주위온도에서 아르곤하에 CH2Cl2(200 ㎖) 중의 6-이소프로폭시-2',4'-디메톡시-비페닐-2-카르복실산(8.60 g, 0.0276 몰)의 교반 용액을 제조한다. 티오닐 클로라이드(4.6 g, 54 밀리몰, 2.8 ㎖)를 적가한다. 약 60분 동안 계속 교반한다. 반응물을 0 ℃까지 냉각시키고 디에틸아민(19.7 g, 28 ㎖, 0.27 몰)을 적가하여 온도가 25 ℃를 초과하지 않도록 확인한다. 첨가가 완결된 후 반응물을 약 30분 동안 계속 교반한다. 유기층을 물로 세척하고 분리하여 100㎖의 5% 중탄산나트륨으로 2회 세척한다. 다시 분리하고 염수(포화된 NaCl)로 세척하여 황산마그네슘 상에서 건조시킨다. 셀라이트를 통해 여과하고 회전 증발기 상에서 농축시켜 점성의 밝은 갈색 액체를 수득한다. 염화메틸렌(20 ㎖) 중에 (부분적으로) 용해시키고 여과한다. 30%의 에틸 아세테이트/70%의 헥산 중에서 섬광 크로마토그래피하여 고체 불순물을 제거하여 버린다. 계속 용출시켜 버릴 수 있는 목적 생성물의 혼합물을 수득한다. 추가로 크로마토그래피하여 표제 화합물을 담황색 액체(6.80 g, 68%)로서 단리시킨다. (EtOAc/헥산 30:70; Rf= 0.15).
화합물의 구조는 하기와 같다:
〈실시예 8E〉
2-이소프로폭시-2',4'-디메톡시-비페닐-2-카르복실산
실온에서 아르곤하에 2-(2-이소프로폭시-2',4'-메톡시-비페닐-2-일)-2,4,4-트리메틸-4-옥사졸리늄 요오다이드(14.9 g, 29.1 밀리몰), 100 ㎖의 20% 수산화나트륨 및 100 ㎖의 메탄올의 혼합물을 제조한다. 가열하여 밤새 교반한 다음 실온까지 냉각시키고 메탄올을 회전 증발기 상에서 증발시킨다. 물로 약 300 ㎖까지 희석시키고 빙욕에서 0 ℃까지 냉각시킨 다음 진한 염산으로 pH 약 1.0까지 산성화시킨다. CH2Cl2로 추출시키고 염수로 세척하고 분리하여 MgSO4상에서 건조시킨다. 여과 및 증발시켜 표제 화합물(8.3 g, 26.3 밀리몰, 90%)을 갈색 유리로서 수득한다. 융점: 121 내지 122 ℃.
〈실시예 8F〉
2-(2-이소프로폭시-2',4'-디메톡시-비페닐-2-일)-2,4,4-트리메틸-4-옥사졸리늄 요오다이드
실온에서 아르곤하에 40 ㎖의 디메틸술폭시드(DMSO) 중의 2-(2-이소프로폭시-2',4'-디메톡시-비페닐-2-일)-2,4,4-트리메틸-4-옥사졸린(13.2 g, 30.9 밀리몰) 용액을 제조한다. 메틸 요오다이드(CH3I, 20.9 g, 0.21 몰)를 첨가하고 밤새 교반한 다음 무수 에테르(약 1.5ℓ)로 부어넣는다. 회백색 고체가 완전히 침전될 때까지 계속 교반한다. 고체를 여과한 다음 무수 디에틸 에테르로 세척하고 여과 및 증발시켜 표제 화합물(14 g, 88%)을 수득한다. 융점: 192 내지 193 ℃.
〈실시예 8G〉
2-(2-이소프로폭시-2',4'-디메톡시-비페닐-2-일)-2,4,4,-트리메틸-4-옥사졸린
무수 디에틸 에테르(20 ㎖) 중의 마그네슘(2.1 g, 86 밀리몰) 용액을 제조한다. 부드럽게 가열하여 반응을 개시한 다음 1-브로모-2,4-디메톡시-벤젠(18.7 g, 12.4 ㎖, 86.1 밀리몰)을 적가한다. 일단 첨가가 완결되면, 70 ㎖의 무수 디에틸 에테르를 첨가하고 환류까지 약 1시간 동안 가열한다. 실온까지 냉각시키고 50 ㎖의 무수 테트라히드로푸란 중의 2-(2,3-디이소프로폭시-페닐-2-일)-4,4-디메틸 옥사졸린(9 g, 30.9 밀리몰)을 적가한다. 밤새 교반한 다음 NH4Cl 포화 수용액(75 ㎖)으로 급냉시킨다. 유기층을 분리하고 염수로 세척하여 분리하고 황산마그네슘 상에서 건조시킨다. 여과하고 회전 증발기 상에서 농축시킨다. 생성된 자주색 액체를 에틸 아세테이트(250 ㎖) 중에 용해시키고 210 ㎖의 5% 염산으로 추출시킨다. 수성층을 분리하여 염수로 세척하고 분리하여 황산마그네슘 상에서 건조시킨다. 셀라이트를 통해 여과하고 회전 증발기 상에서 증발시켜 13.20 g의 표제 화합물을 녹색 오일로서 수득한다.
1H-NMR δ 1.11(6H, d, CH3), 1.21(3H, s, CH3), 1.22(3H, s, CH3), 3.63(1H, d, CH2), 3.70(3H, s, OCH3), 3.74(1H, d, CH2), 3.83(3H, s, OCH3), 4.32(1H, m, CH), 6.45-6.49(2H, m, ArH), 7.00-7.05(2H, m, ArH), 7.26(1H, t, ArH), 7.33(1H, d, ArH).
〈실시예 8H〉
2-(2,3-디이소프로폭시-페닐-2-일)-4,4-디메틸 옥사졸린
0 ℃에서 아르곤하에 염화메틸렌(8.00 ㎖) 중의 N-(2-히드록시-1,1-디메틸-에틸)-2,3-디이소프로폭시-벤즈아미드(9.30 g, 0.030 몰) 용액을 제조한 다음 티오닐 클로라이드(6.80 ㎖/d= 1.632, 11.08 g, 0.131 몰)를 적가한다. 첨가 동안 반응 온도를 5 ℃ 이하로 유지시킨 다음 주위온도까지 가온하고 약 1.5시간 동안 교반한다. 에틸 아세테이트를 사용하여 150 ㎖ 이하로 희석시키고 0 ℃까지 냉각된 물로 부어넣는다. 수성층을 분리하고 그것을 고체 탄산칼륨을 사용하여 pH 9.0까지 중화시키고 에틸 아세테이트로 추가 추출시킨다. 에틸 아세테이트(약 300 ㎖)를 염수로 세척하고 분리하여 황산마그네슘 상에서 건조시킨다. 여과하고 회전 증발기 상에서 농축시켜 6.7 g(82%)의 표제 화합물을 수득한다. (Rf= 0.24; EtOAc/헥산 3:7).
〈실시예 8I〉
N-(2-히드록시-1,1-디메틸-에틸)-2,3-디이소프로폭시-벤즈아미드
60% 수소화나트륨(9.20 g, 0.23 몰) 부분을 THF(200 ㎖) 중에 용해된 2-아미노-2-디메틸-프로판올(9.20 g, 0.23 몰)의 교반 용액에 첨가한다. 주위온도에서 아르곤하에 1시간 동안 계속 교반한 다음 THF(60 ㎖) 중에 용해된 2,3-디이소프로폭시-메틸 벤조에이트(25.35 g, 0.100 몰)를 적가한다. 생성된 혼합물을 주위온도에서 밤새 교반한 다음 물(4.00 ㎖)을 조심스럽게 첨가한다. 갈색 페이스트상 오일을 회전 증발기 상에서 증발시킨다. 잔류물을 에틸 아세테이트/물 혼합물 중에 용해시키고 EtOAc 상을 분리한다. 염수로 세척하고 분리하여 황산마그네슘 상에서 건조시킨다. 여과 및 증발시켜 표제 아미드를 수득한다.
화합물의 구조는 하기와 같다:
〈실시예 8J〉
2,3-디이소프로필 메틸 벤조에이트
아르곤하에 2-부타논(300 ㎖) 중의 이소프로필 요오다이드(72.19 g, 0.425 몰) 및 2,3-디히드록시 메틸 벤조에이트(23.80 g, 0.1415 몰)의 교반 용액을 제조하고 탄산칼륨(55.2 g, 0.400 몰)을 첨가하고 혼합물을 환류까지 아르곤하에 가열한다. 혼합물을 주위온도까지 냉각시키고 여과한다. 여액을 농축시켜 황색 액체를 수득한다. 에테르/물(100 ㎖)의 혼합물로 추출시키고 에테르상을 분리한다. 5% NaOH(2 x 250 ㎖)로 추출시키고 분리하여 염수로 세척하고 MgSO4상에서 건조시키고 여과 및 증발시켜 25.60 g(72%)의 황색 액체를 수득한다.
〈실시예 8K〉
메틸 2,3-디히드록시-벤조에이트
300 ㎖의 메탄올을 갖는 반응 플래스크를 제조하고 30 ㎖의 아세틸 클로라이드를 빙욕에서 아르곤하에 첨가한다. 2,3-디히드록시-벤조산(21.70 g, 0.1418 몰)을 첨가하고 가열하에 환류에서 밤새 교반한다. 빙욕에서 냉각시키고 염화수소 개스를 통해 약 10분 동안 버블링시킨다. 혼합물을 가열하고 환류에서 밤새 교반한다. 주위온도까지 냉각시킨 다음 회백색 고체로 농축시킨다. 용해시키고 디에틸 에테르 및 물로 분리한다. 에테르 부분을 단리시키고 250 ㎖의 5% 중탄산나트륨으로 2회 추출시킨다. 분리하고 염수로 세척하여 황산마그네슘 상에서 건조시킨다. 여과하고 회전 증발기 상에서 농축시켜 표제 화합물을 회백색 고체(21.1 g, 99%)로서 수득한다. 융점: 79 내지 81 ℃.
〈실시예 9〉
1-아미노-5-(2-디에틸아미노-에톡시)-2,4-디메톡시-플루오렌-9-온
〈실시예 9A〉
1-아미노-5-(2-디에틸아미노-에톡시)-2,4-디메톡시-플루오렌-9-온 염산염
20 ㎖의 에탄올 중의 5-(2-디에틸아미노-에톡시)-2,4-디메톡시-1-니트로-플루오렌-9-온(0.08 g, 0.18 밀리몰) 및 염화제1주석 이수화물(SnCl2·2H2O, 0.80 g, 3.5 밀리몰)의 혼합물을 제조한다. 아르곤하에 70 ℃에서 밤새 가열한다. 약 60 ㎖의 물로 희석시키고 5% 중탄산나트륨을 첨가하여 약염기성으로 한다. 침전물을 에틸 아세테이트로 추출시키고 황산마그네슘 상에서 건조시킨다. 여과하여 용매를 증발시킨다. 5% 염산으로 산성(pH 2까지)으로 하고 유기물을 추출시킨다. 수성상을 염기성(pH 8까지)으로 하고 염화메틸렌으로 추출시킨다. 황산마그네슘 상에서 건조시킨다. 여과하고 용매를 증발시켜 적색 오일을 수득한다. 염화메틸렌 중의 7% 메탄올을 사용하여 크로마트론(chromatron)하고 고 진공하에 농축시켜 표제 화합물의 유리 염기(0.48 g)를 수득한다. 융점: 208 내지 210 ℃.
상기에서 수득한 유리 염기를 에테르(∼20 ㎖)로 용해시키고 과량의 에테르성 HCl로 산성화시킨다. 침전된 적색 고체를 수집 및 건조시켜 표제 화합물을 수득한다. 융점: 208 내지 210 ℃.
화합물의 구조는 하기와 같다:
〈실시예 9B〉
5-(2-디에틸아미노-에톡시)-2,4-디메톡시-1-니트로-플루오렌-9-온
무수 메탄올 4 ㎖ 및 20 ㎖의 클로로벤젠 중의 5-히드록시-2,4-디메톡시-1-니트로-플루오렌-9-온(0.5 g, 1.6 밀리몰) 용액을 제조한다. 나트륨 메톡시드(0.11 g, 2.0 밀리몰)를 첨가하고 아르곤하에 가열하여 메탄올을 증발시킨다. 온도가 130 ℃로 도달할 때 100 ℃까지 냉각시키고 25 ㎖의 클로로벤젠 중의 2-클로로-에틸-디에틸 아민의 유리 염기(실시예 2B에서와 유사하게 제조함)를 첨가한다. 일단 첨가가 완결되면, 환류까지 밤새 가열한다. 실온까지 냉각시킨 다음 붉은 색나는 혼합물을 100 ㎖의 1% 수산화나트륨으로 부어넣는다. 분리하고 염수로 세척하여 유기층을 황산마그네슘으로 건조시킨다. 여과하여 용매를 스트리핑시킨다. 고 진공하에 건조시킨 다음 에테르 중에 용해시키고 에테르성 HCl을 적가하면 생성물이 침전된다. 메탄올/CH2Cl2(10:90)로 용출시켜 크로마토그래피하여 표제 화합물(0.10 g, 16%)을 수득한다.
MS CI(M + H)+401.
〈실시예 9C〉
5-히드록시-2,4-디메톡시-1-니트로-플루오렌-9-온
-78 ℃에서 아르곤하에 70 ㎖의 무수 염화메틸렌 중의 5-이소프로폭시-2,4-메톡시-플루오렌-9-온(1.5 g, 5.0 밀리몰) 용액을 제조하고 니트로테트라플루오로보란(0.72 g, 5.4 밀리몰)을 첨가한다. 약 5시간 동안 교반한 다음 실온까지 가온하고 밤새 교반한다. 반응물을 물로 급냉시키고 염화메틸렌으로 추출시킨다. 염수로 세척하고 유기층을 황산마그네슘을 사용하여 건조시킨다. 여과하고 용매를 스트리핑시켜 흑색 고체를 페이스트상 오일로서 수득한다. EtOAc로 분쇄시키고 적색 고체를 여과 제거하여 표제 화합물(0.5 g)을 수득한다.
〈실시예 9D〉
5-이소프로폭시-2,4-메톡시-플루오렌-9-온
-50 ℃에서 n-부틸-리튬(2.5M의 8.2 ㎖, 21 밀리몰)을 50 ㎖의 무수 테트라히드로푸란(THF) 중의 디이소프로필 아민(2.0 g, 2.8 ㎖, 20.2 밀리몰)에 적가함으로써 LDA 시약을 제조한다. 첨가가 완결될 때 교반하에 0 ℃까지 가온한다. -10 ℃까지 냉각시키고 20 ㎖의 THF 중의 N,N-디에틸-6-이소프로폭시-1',4'-디메톡시-비페닐-2-카르복스아미드(3.0 g, 8.1 밀리몰)를 적가한다. 실온까지 가온하고 밤새 교반한다. 포화된 염화암모늄과의 반응물을 급냉시킬 때 투명한 오렌지색 용액이 암적색으로 변화한다. 40% 에틸 아세테이트/헥삼으로 크로마토트론(chromatotron)하여 정제시키고 고 진공하에 증발시켜 표제 화합물을 적색 고체(1.9 g, 6.3 밀리몰, 79%)로서 수득한다.
〈실시예 9E〉
N,N-디에틸-6-이소프로폭시-1',4'-디메톡시-비페닐-2-카르복스아미드
실시예 8D에 기술한 바와 유사한 방법으로 CH2Cl2(200 ㎖) 및 디에틸아민(19.0 g, 27 ㎖, 260 밀리몰) 중의 6-이소프로폭시-2',4'-디메톡시-비페닐-2-카르복실산(8.3 g, 26.2 밀리몰) 및 티오닐 클로라이드(4.5 g, 2.7 ㎖, 52 밀리몰)를 함께 반응시킨다. 실시예 8D에서와 같이 계속하여 표제 화합물(7.9 g, 81%)을 수득한다.
〈실시예 9F〉
6-이소프로폭시-2',4'-디메톡시-비페닐-2-카르복실산
실시예 8E에 기술한 바와 유사한 방법으로 2-(6-이소프로폭시-2',4'-디메톡시-비페닐-2-일)-3,4,4-트리메틸-4-옥사졸리늄 요오다이드(14.9 g, 29.1 밀리몰), 20% 수산화나트륨(100 ㎖) 및 메탄올(100 ㎖)을 함께 반응시킨다. 물로 300 ㎖까지 희석시킨 후 pH 2까지 산성화시키는 것을 제외하고는 실시예 8E에서와 같이 계속하여 표제 화합물을 갈색 유리(8.3 g, 90%)로서 수득한다.
〈실시예 9G〉
2-(6-이소프로폭시-2',4'-디메톡시-비페닐-2-일)-3,4,4,-트리메틸-4-옥사졸리늄 요오다이드
실시예 8F에 기술한 바와 유사한 방법으로 무수 디메틸 술폭시드 중의 2-(6-이소프로폭시-2',4'-디메톡시-비페닐-2-일)-3,4,4-트리메틸-4-옥사졸린(2.73 g, 0.0074 몰) 및 메틸 요오다이드(9.9887 g, 0.0074 몰)를 함께 반응시켜 표제 화합물을 수득한다. 수율: 14.2 g, 88%. 화합물의 구조는 하기와 같다:
〈실시예 9H〉
2-(6-이소프로폭시-2',4'-디메톡시-비페닐-2-일)-3,4,4-트리메틸-4-옥사졸린
무수 디에틸 에테르(20 ㎖) 및 마그네슘(2.1 g, 86 밀리몰)의 혼합물을 제조한다. 1-브로모-2,4-디메톡시벤젠(4.1 g, 27.5 ㎖, 0.22 몰)을 교반하에 적가한다. 부드럽게 가열하여 반응을 개시한다. 요오드 결정 및(또는) 1,2-브로모에탄을 필요한 경우 첨가하여 반응을 개시한다. 환류를 유지시키기에 충분한 속도로 에테르를 계속 첨가한다. 첨가를 완결한 후 디에틸 에테르(100 ㎖)를 첨가하고 환류까지 약 1시간 동안 가열한다. 실온까지 냉각시키고 50 ㎖의 무수 테트라히드로푸란(THF) 중의 2-(2,3-디이소프로폭시-2-일)-4,4-디메틸-4-옥사졸린(9 g, 30.9 밀리몰)을 적가한다. 밤새 교반한 다음 수성 염화암모늄(75 ㎖의 포화 용액)으로 급냉시킨다. 유기층을 분리하고 수성층을 100 ㎖의 THF로 추출시킨다. 합한 유기층을 염수로 2회 세척하고 황산마그네슘으로 건조시키고 여과 및 회전증발시킨다. 잔류물을 10% 염산(120 ㎖까지 희석된 진한 30 ㎖) 중에 용해시키고 100 ㎖의 디에틸 에테르로 2회 세척하여 표제 화합물의 클로라이드 염을 침전시킨다. 수성층을 50% 수산화나트륨을 사용하여 염기성으로 하여 유리 염기를 제조하고 250 ㎖의 에틸 아세테이트로 2회 추출시킨다. 유기층을 황산마그네슘으로 건조시키고 여과 및 회전증발시켜 13.2 g의 녹색 오일을 수득한다.
〈실시예 10〉
1-아미노-5-(2-디에틸아미노-에톡시)-4-메톡시-2-프로폭시-플루오렌-9-온
〈실시예 10A〉
1-아미노-5-(2-디에틸아미노-에톡시)-4-메톡시-2-프로폭시-플루오렌-9-온
아르곤하에 60 ㎖의 에탄올 중의 5-(2-디에틸아미노-에톡시)-4-메톡시-1-니트로-2-프로폭시-플루오렌-9-온(0.52 g, 1.2 밀리몰) 및 염화제1주석(SnCl2, 1.3 g, 6 밀리몰)의 용액을 제조한다. 밤새 환류시킨다. 회전증발기 상에서 용적을 저하시킨다. 200 ㎖의 탈이온수를 첨가하고 중탄산나트륨으로 염기성으로 한다. 염화메틸렌으로 추출시킨다. 유기층을 황산마그네슘으로 건조시킨다. 여과하고 회전증발기 상에서 증발시켜 적색 오일을 수득한다. 무수 디에틸 에테르 중에 용해시키고 셀라이트를 통해 여과한다. 에테르성 HCl을 첨가하여 염산염을 침전시킨다. 생성된 적색 고체를 여과하고 디에틸 에테르로 세척한다. 고 진공하에 100 ℃에서 밤새 두어 표제 화합물의 정제된 염산염을 수득한다. 융점: 163 내지 165 ℃. 수율: 0.338 g, 70%. Rf= 0.33; 5% 메탄올/CH2Cl2.
화합물의 구조는 하기와 같다:
〈실시예 10B〉
5-(2-디에틸아미노-에톡시)-4-메톡시-1-니트로-2-프로폭시-플루오렌-9-온
-72 ℃에서 아르곤하에 교반하에 100 ㎖의 무수 염화메틸렌 중의 5-(2-디에틸아미노-에톡시)-4-메톡시-2-프로폭시-플루오렌-9-온(1.1 g, 2.9 밀리몰) 용액을 제조한다. 니트로늄 테트라플루오로보레이트(0.42 g, 3.2 밀리몰)를 연속하여 1회로 첨가한다. 혼합물을 실온까지 3시간 동안 가온하는 동안 용액은 어둡게 된다. 추가로 2시간 동안 교반한 다음 부분 표본을 박층 크로마토그래피하여 반응 진행을 점검한다. 반응물을 물로 급냉시키고 개별 깔때기로 옮긴다. 유기층을 유지하고 불용성 적색 고체를 계면으로부터 여과 제거한다. 물 및 염화메틸렌으로 세척한다. 고체를 5% 수산화나트륨으로 용해시키고 격렬하게 교반한다. 염화메틸렌으로 추출시키고 유기물을 크로마토트론하고 CH2Cl2분획을 합하고 MgSO4상에서 건조시킨 다음 여과하고 회전 증발기 상에서 농축시킨다. 생성된 잔류물을 메탄올/CH2Cl2(5:95)로 용출시키면서 크로마토그래피하여 0.52 g(52%)의 표제 화합물을 수득한다. CI-MS [M + H]+= 429.
〈실시예 10C〉
5-(2-디에틸아미노-에톡시)-4-메톡시-2-프로폭시-플루오렌-9-온
실시예 9B와 유사한 방법으로 5 ㎖의 메탄올 및 100 ㎖의 클로로벤젠 중의 5-히드록시-2-프로폭시-4-메톡시-플루오렌-9-온(1.75 g, 6.1)을 2-클로로에틸디에틸 아민 염산염(4.4 g, 25 밀리몰) 및 나트륨 메톡시드(0.51 g, 9.5 밀리몰)와 반응시키고 2시간 동안 환류시킨 다음 실시예 9B에서와 같이 계속하여 1.1 g의 표제 화합물(2.9 밀리몰, 47%)을 수득한다. 융점: 127 내지 129 ℃.
〈실시예 10D〉
5-히드록시-2-프로폭시-4-메톡시-플루오렌-9-온
100 ㎖의 염화메틸렌 중의 5-이소프로폭시-2-프로폭시-4-메톡시-플루오렌-9-온(2.2 g, 6.7 밀리몰)의 교반 용액을 0 ℃에서 아르곤하에 제조한다. 염화메틸렌(15.4 밀리몰) 중의 삼염화붕소(1.0M의 15.4 ㎖)를 적가하다. 반응물을 40% 에틸 아세테이트/헥산 중의 부분 표본 상에서 TLC로 모니터링하고, 이때 반응물을 포화된 염화암모늄으로 급냉시킨다. 1시간 후 반응물을 포화 염화암모늄으로 급냉시킨다. 여과하고 100 ㎖의 염화메틸렌으로 2회 세척한다. 유기층을 여액으로부터 분리하고 염수로 세척한다. 황산마그네슘으로 건조시키고 여과하여 용매를 스트리핑시킨다. 조 생성물은 우선 염화메틸렌 중에서 용해시킨 다음 30% 에틸 아세테이트/헥산 중에서 용출시키면서 크로마토그래피하여 표제 화합물을 적색 분말(1.75 g, 6.1 밀리몰, 92%)로서 수득한다. Rf= 0.54(EtOAc/헥산, 40:60).
화합물의 구조는 하기와 같다:
〈실시예 10E〉
5-이소프로폭시-2-프로폭시-4-메톡시-플루오렌-9-온
n-부틸 리튬 및 디이소프로필아민을 실시예 7C에서와 같이 반응시켜 0 ℃에서 THF(50 ㎖) 중의 0.05 몰을 수득함으로써 LDA 시약을 제조한다. 0 ℃에서 THF(20 ㎖) 중의 N,N-디에틸-6-이소프로필옥시-2'-메톡시-4'-프로필옥시-비페닐-2-카르복스아미드(4.3 g, 0.011 몰)를 적가한다. 혼합물을 주위온도까지 가온하고 1시간 동안 교반한 다음 환류까지 1.5시간 동안 가열한다. 혼합물을 실시예 7C에서와 같이 후처리하고 50%/50%의 EtOAc/헥산으로 용출시키면서 크로마토그래피하여 표제 화합물을 적색 고체(2.6 g, 63%)로서 수득한다. 융점: 114 내지 116 ℃.
〈실시예 10F〉
N,N-디에틸-6-이소프로폭시-2'-메톡시-4'-프로폭시-비페닐-2-카르복스아미드
주위온도에서 아르곤하에 CH2Cl2(100 ㎖) 중의 6-이소프로폭시-1-메톡시-4-프로폭시-비페닐-2-카르복실산(5.8 g, 16.8 밀리몰)의 교반 용액을 제조한다. 티오닐 클로라이드(2.8 g, 0.516 ㎖/d=1.632)를 첨가하고 약 60분 동안 계속 교반한다. 반응 진행은 TLC로 점검한다. 약 1.3시간 후 0 ℃까지 냉각시키고 디에틸아민(9.9 g, 0.135 몰, 14.00 ㎖)을 적가하고, 이때 온도가 26 ℃를 초과하지 않도록 주의한다. 첨가가 완결된 후 추가로 30분 동안 교반한 다음 염화메틸렌으로 100 ㎖까지 희석시킨다. 물로 세척하고 분리하여 100 ㎖의 5% 중탄산나트륨으로 2회 세척한다. 분리하고 염수로 세척하고 분리하여 황산마그네슘으로 건조시킨다. 셀라이트를 통해 여과하고 회전 증발기 상에서 농축시킨다. 40%의 에틸 아세테이트-60%의 헥산으로 용출시키면서 크로마토그래피하여 4.3 g(0.011 몰, 64%)의 표제 화합물을 수득한다. Rf= 0.33.
1H-NMR(CDCl3) δ 0.68(3H, t, CH3), 0.84(3H, t, CH3), 1.02(3H, t, CH3), 1.05(3H, d, CH3), 1.18(3H, d, CH3), 1.80(2H, m, CH2), 2.65(1H, m, CH2), 2.82(1H, m, CH2), 3.19(1H, m, CH2), 3.70(3H, s, OCH3), 3.72(1H, m, CH2), 3.91(2H, t, OCH2), 4.35(1H, m, CH), 6.44(1H, s, ArH), 6.46(1H, d, ArH), 6.91(2H, d, ArH), 7.15(1H, d, ArH), 7.27(1H, t, ArH).
화합물의 구조는 하기와 같다:
〈실시예 10G〉
6-이소프로폭시-1'-메톡시-4-프로폭시-비페닐-2-카르복실산
실시예 9F와 유사한 방법으로 메탄올(50 ㎖) 중의 2-(6-이소프로폭시-1'-메톡시-4'-프로폭시-비페닐-2-일)-3,4,4-트리메틸-4-옥사졸리늄 요오다이드(9.2 g, 17 밀리몰) 및 20% 수성 나트륨 메톡시드(50 ㎖)를 반응시켜 5.8 g(16.8 밀리몰, 99%)의 표제 화합물을 수득한다.
1H-NMR(CDCl3) δ 1.10(3H, t, CH3), 1.11(3H, d, CH3), 1.19(3H, d, CH3), 1.87(2H, m, CH2), 3.68(3H, s, OCH3), 4.00(2H, t, OCH2), 4.30(1H, m, CH), 6.50(1H, s, ArH), 6.52(1H, d, ArH), 7.10(1H, d, ArH), 7.16(1H, d, ArH), 7.33(1H, t, ArH), 7.53(1H, d, ArH).
〈실시예 10H〉
2-(6-이소프로폭시-1'-메톡시-4'-프로폭시-비페닐-2-일)-3,4,4-트리메틸-4-옥사졸리늄 요오다이드
실시예 9G와 유사한 방법으로 20 ㎖의 디메틸술폭시드 중의 2-(6-이소프로폭시-1'-메톡시-4'-프로폭시-비페닐-2-일)-4,4-디메틸-4-옥사졸린(8.1 g, 20 밀리몰) 및 메틸 요오다이드(12.8 g, 5.6 ㎖, 90 밀리몰)를 반응시킨다. 반응후 500 ㎖의 무수 디에틸 에테르로 희석시키고 혼합물을 추가의 1.5ℓ의 디에틸 에테르로 부어넣고 약 15분 동안 교반한다. 여과하고 디에틸 에테르로 세척한다. 고체를 염화메틸렌으로 용해시키고 여과하여 백색 침전물을 제거한다. 용매를 고 진공하에 스트리핑시켜 표제 화합물(9.2 g, 85%)을 수득한다. 융점: 198 내지 201 ℃.
〈실시예 10I〉
2-(6-이소프로폭시-1'-메톡시-4'-프로폭시-비페닐-2-일)-4,4-디메틸-4-옥사졸린
실시예 9H와 유사한 방법으로 마그네슘(0.73 g, 30 밀리몰) 및 2-(2,3-디이소프로폭시)-4,4-디메틸-4-옥사졸린(8.0 g, 27.5 밀리몰)을 30 ㎖의 디에틸 에테르 및 30 ㎖의 테트라히드로푸란 중의 1-브로모-2-메톡시-4-프로폭시-벤젠(6.9 g, 28 밀리몰)과 반응시켜 표제 화합물(8.1 g, 20.4 밀리몰, 74%)을 수득한다.
화합물의 구조는 하기와 같다:
〈실시예 10J〉
1-브로모-2-메톡시-4-프로폭시-벤젠
아세톤(250 ㎖) 중의 4-브로모-3-메톡시페놀(6.5 g, 32 밀리몰) 및 탄산칼륨(15 g)의 용액을 아르곤하에 제조한다. n-프로필 요오다이드(9.0 g, 5.2 ㎖, 53 밀리몰)를 첨가하고 밤새 환류까지 가열한다. 실온까지 냉각시키고 여과한다. 회전 증발시켜 농축시키고 용매를 증발시킨다. 박층 크로마토그래피(25%의 에틸 아세테이트/75%의 헥산)하여 점검한다. 100 ㎖의 3% 수산화칼륨으로 3회 세척한다. 유기층을 황산마그네슘으로 건조시킨다. 여과 및 회전 증발시킨다. 크로마토그래피로 정제시키고 고 진공하에 두어 표제 화합물(6.9 g, 88%)을 수득한다. Rf= 0.60(EtOAc/헥산; 25:75).
〈실시예 11〉
5-(2-피롤리디닐-에톡시)-1-아미노-4-메톡시-2-프로필옥시-플루오렌-9-온 염산염
〈실시예 11A〉
5-(2-피롤리디닐-에톡시)-1-아미노-4-메톡시-2-프로필옥시-플루오렌-9-온 염산염
5-(2-피롤리디닐-에톡시)-4-메톡시-2-프로폭시-1-니트로-플루오렌-9-온(0.30 g, 0.7 밀리몰) 및 염화제1주석 이수화물(1.0 g, 0.7 밀리몰)을 실시예 9A에 기술한 바와 같이 반응시켜 표제 화합물(0.10 g, 33%)을 수득한다. 융점: 122 내지 124 ℃.
화합물의 구조는 하기와 같다:
〈실시예 11B〉
5-(2-피롤리디닐-에톡시)-4-메톡시-2-프로필옥시-1-니트로-플루오렌-9-온
CH2Cl2(20 ㎖) 중의 5-(2-피롤리디닐-에톡시)-4-메톡시-2-프로필옥시-1-니트로-플루오렌-9-온(0.35 g, 0.92 밀리몰) 및 니트로늄 테트라플루오로보레이트(0.13 g, 0.92 밀리몰)를 실시예 9C에 기술한 바와 같이 반응시켜 표제 화합물을 수득한다.
〈실시예 11C〉
5-(2-피롤리디닐-에톡시)-4-메톡시-2-프로필옥시-플루오렌-9-온 염산염
5-히드록시-4-메톡시-2-프로필옥시-플루오렌-9-온(0.83 g, 2.9 밀리몰) 및 2-클로로에틸피롤리딘 및 나트륨 메톡시드(0.20 g, 3.5 밀리몰)를 실시예 9B에 기술한 바와 같이 반응시켜 적색 분말을 수득하고 이것을 2-부타논으로부터 재결정화시켜 표제 화합물(0.222 g, 18%)을 수득한다. 융점: 147 내지 149 ℃.
화합물의 구조는 하기와 같다:
〈실시예 12〉
5-[2-(모르폴리노-4-일)-에톡시]-1-아미노-4-메톡시-2-프로필옥시-플루오렌-9-온 염산염
〈실시예 12A〉
5-[2-(모르폴리노-4-일)-에톡시]-1-아미노-4-메톡시-2-프로필옥시-플루오렌-9-온 염산염
5-[2-(모르폴리노-4-일)-에톡시]-4-메톡시-2-프로필옥시-1-니트로-플루오렌-9-온 염산염(0.20 g, 0.45 밀리몰) 및 염화제1주석 이수화물(SnCl2·H2O; 1.0 g, 4.4 밀리몰)을 실시예 9A에 기술한 바와 같이 반응시켜 표제 화합물의 반수화물(0.765 g, 38%)을 암적색 고체로서 수득한다. 융점: 128 내지 131 ℃.
화합물의 구조는 하기와 같다:
〈실시예 12B〉
5-[2-(모르폴리노-4-일)-에톡시]-4-메톡시-2-프로필옥시-1-니트로-플루오렌-9-온
CH2Cl2(20 ㎖) 중의 5-[2-(모르폴리노-4-일)-에톡시]-4-메톡시-2-프로필옥시-플루오렌-9-온(0.18 g, 0.45 밀리몰) 및 니트로늄 테트라플루오로보레이트(술폴란 중의 0.5M; 1.0 ㎖, 0.5 밀리몰)를 -78 ℃에서 2시간 동안 함께 교반한 다음 주위 온도까지 가온하고 약 60시간 동안 다시 교반한다. 반응물을 NH4Cl 포화 용액으로 급냉시킨 다음 분리한다. 유기층을 물로 3회 추출시키고 분리하고 염수로 세척하고 분리한다. CH2Cl2층을 추가의 CH2Cl2로 희석시키고 MgSO4상에서 건조시킨다. 여과 및 증발시켜 표제 화합물을 적색 오일(0.2 g)로서 수득한다. Rf= 0.45(MeOH/CH2Cl2; 5:95).
〈실시예 12C〉
5-[2-(모르폴리노-4-일)-에톡시]-4-메톡시-2-프로필옥시-플루오렌-9-온 염산염
5-히드록시-4-메톡시-2-프로폭시-플루오렌-9-온(0.40 g, 1.4 밀리몰), 2-클로로에틸-모르폴린(0.84 g, 5.6 밀리몰) 및 나트륨 메톡시드(0.10 g, 1.8 밀리몰)를 실시예 9B에 기술한 바와 같이 반응시킨다. 회전 증발기 상에서 클로로벤젠을 제거하고 잔류물을 필요한 경우 물과 혼합하여 잔류물을 재용해시키고 증기욕 상에서 가열한다. 소결된 유리 깔때기 상에서 여과하여 불용성 고체를 제거하고 물로 세척하고 건조시켜 표제 화합물과 상응하는 0.187 g의 유리 염기를 수득한다. 에테르성 HCl을 사용하여 유리 염기를 염산염으로 전환시키고 건조시켜 표제 화합물을 오렌지색 분말로서 수득한다. 융점: 184 내지 186 ℃.
97위
〈실시예 12D〉
5-히드록시-4-메톡시-2-프로폭시-플루오렌-9-온
실시예 11C를 참조한다.
III. 이염기성 알콕시 플루오레논:
〈실시예 13〉
1-아미노-2,5-비스-(디에틸아미노-에톡시)-4-메톡시-플루오렌-9-온
〈실시예 13A〉
1-아미노-2,5-비스-(디에틸아미노-에톡시)-4-메톡시-플루오렌-9-온 염산염
2,5-비스-(2-디에틸아미노-에톡시)-1-니트로-4-메톡시-1-니트로-플루오렌-9-온 염산염(0.37 g, 0.70 밀리몰) 및 염화제1주석 이수화물(SnCl2·2H2O; 1.0 g, 0.7 밀리몰)을 실시예 9A에 기술한 바와 같이 반응시켜 표제 화합물을 수득하고, 이의 구조는 하기와 같다:
〈실시예 13B〉
2,5-비스-2-(디에틸아미노-에톡시)-4-메톡시-1-니트로-플루오렌-9-온
CH2Cl2(20 ㎖) 중의 2,5-비스-2-(디에틸아미노-에톡시)-4-메톡시-플루오렌-9-온(0.476 g, 0.92 밀리몰) 및 니트로늄 테트라플루오로보레이트(0.13 g, 0.92 밀리몰)를 실시예 9C에 기술한 바와 같이 반응시켜 표제 화합물을 수득한다.
〈실시예 13C 내지 H〉
2,5-비스-2-(디에틸아미노-에톡시)-4-메톡시-플루오렌-9-온
실시예 13B를 위한 출발 물질은 실시예 4A에서와 같이 제조할 수 있으며 실시예 4B 내지 4F에서와 같이 합성할 수 있다.
실시예 14 및 15의 경우, 융점은 보정되지 않는다.1H-NMR 스펙트럼 및13C NMR은 각각 300 ㎒ 및 75 ㎒에서 수득하였다. 화학적 시프트는1H 스펙트럼에 대한 내부 기준물로서 Me4Si(d= 0.00)에 대한 d값으로 보고한다.
〈실시예 14〉
2,5-디히드록시-4-메톡시-플루오렌-9-온(뎅깁신)의 별법적 제법
〈실시예 14A〉
1-브로모-2-메톡시-4-(1-메틸에톡시)벤젠
아르곤하에 주위 온도에서 2-부타논(70 ㎖) 중의 4-브로모-3-메톡시페놀(2.03 g, 10 밀리몰) 및 K2CO3(1.38 g, 10 밀리몰)의 교반 현탁액에 이소프로필 요오다이드(2.21 g, 13.3 밀리몰)를 적가한다. 생성된 혼합물을 가열하고 환류하에 17시간 동안 교반한다. 혼합물을 주위온도까지 냉각시킨 다음 여과하고 용매를 증발시켜 농축시킨다. 잔류물을 Et2O 및 H2O 사이에서 분배한다. Et2O 층을 5% NaOH(2 x 50 ㎖)로 추출시키고 염수로 세척하고 MgSO4상에서 건조시킨다. 용매를 증발시키고 생성된 잔류물을 섬광 크로마토그래피(5% EtOAc/헥산)하여 정제시켜 목적 화합물을 담황색 오일(2.13 g, 87%)로서 수득한다.
UV(MeOH) 1 최대=283 nm, e=9,510;1H NMR(CDCl3)(d, 1H, J=8.6 Hz), 6.47(1H, d, J=2.7 Hz), 6.38(1H, dd, J=8.5, 2.7 Hz), 4.5(1H, hept., J=6.3 Hz), 3.85(3H, s), 1.33(6H, d, J=6.3 Hz);
13C-NMR(CDCl3) d 158.4, 156.6, 133.0, 107.7, 102.0, 101.8, 70.3, 56.0, 21.9; C10H13BrO2에 대한 원소 분석:
계산치: C, 49.00; H, 5.35.
실측치: C, 48.87; H, 5.12.
〈실시예 14B〉
4,5-디히드로-2-[2,3-비스(1-메틸에톡시)-1-페닐]-4,4-디메틸옥사졸
수소화나트륨(8.25 g, 60%, 0.205 몰)을 무수 THF(200 ㎖) 중의 2-아미노-2-메틸 프로판올(17.52 g, 0.196 몰)의 교반 용액에 분배 첨가한다. 혼합물을 주위온도에서 1시간 동안 교반한다. 이 용액에 THF(50 ㎖) 중에 용해된 메틸 2,3-디-이소프로폭시벤조에이트(24.82 g, 0.098 몰)를 첨가한다. 혼합물을 아르곤하에 밤새 교반하고 H2O(4 ㎖)로 급냉시키고 용매를 증발시켜 농축시킨다. 잔류물을 H2O로 추출시킨 CH2Cl2중에 용해시키고 염수로 세척하고 MgSO4상에서 건조시킨다. 여과하고 용매를 증발시켜 33.3 g의 황색 액체를 수득한다. 0 내지 5 ℃에서 CH2Cl2(30 ㎖) 중에 용해된 이 조 생성물에 SOCl2(19 ㎖, 0.37 몰)를 적가한다. 첨가후 반응 혼합물을 주위 온도까지 가온하고 1.5시간 동안 교반한다. 혼합물을 EtOAc(300 ㎖)로 희석시키고 빙 수(500 ㎖)로 부어넣고 수성층을 분리하고 고체 K2CO3로 pH 9까지 중화시킨다. EtOAc를 염수로 세척하고 MgSO4로 건조시키고 여과한다. 용매를 증발시키고 최종 미량의 용매를 고 진공하에 제거하여 표제 화합물을 황색 액체(총 23.6 g, 83%)로서 수득한다.
1H-NMR(CDCl3) d 7.29-7.27(1H, m), 6.99-6.98(2H, m), 4.55(1H, sept., J=6.1 Hz), 4.44(1H, sept., J=6.1 Hz), 4.09(2H, s), 1.38(6H, s), 1.31(3H, d, J=6.1 Hz), 1.27(6H, d, J=6.1 Hz).
〈실시예 14C〉
4,5-디히드로-2-[2'-메톡시-4',6-비스(1-메틸에톡시) 1,1'-디페닐-2-일]-4,4-디메틸옥사졸
Mg(0.917 g, 37.7 밀리몰), I2의 결정 및 에틸렌 디브로마이드 3소적의 교반 현탁액에 THF(30 ㎖) 중에 용해된 1-브로모-2-메톡시-4-(1-메틸에톡시)벤젠(8.51 g, 34.7 밀리몰) 용액을 적가한다. 혼합물을 40 ℃까지 가온하고 미리 제조한 1-브로모-2-메톡시-4-(1-메틸에톡시)벤젠을 첨가한다. 반응을 조절한후 혼합물을 50 ℃에서 40분 동안 가열한다. 주위온도에서 이 용액에 THF(30 ㎖) 중의 상기에서 제조한 옥사졸린(11.27 g, 38.0 밀리몰)을 적가한다. 첨가 동안 반응 혼합물을 10 ℃로 가온한다. 반응 혼합물을 가열하고 50 ℃에서 밤새 교반한다. 혼합물을 빙욕에서 냉각시키고 포화된 NH4Cl로 급냉시킨다. THF 층을 염수로 세척하고 MgSO4상에서 건조시키고 여과한다. 용매를 증발시키고 잔류물을 섬광 크로마토그래피(40% EtOAc/헥산)로 정제시켜 표제 화합물을 담황색 오일(11.34 g, 81%)로서 수득한다.
1H-NMR(CDCl3) d 7.32(1H, dd, J=7.8, 1.3 Hz), 7.28(1H, dd, J=8.0, 7.8 Hz), 7.02(1H, dd, J=8.0, 1.2 Hz), 7.00(d, 1H, J=8.8, 2.4 Hz), 6.47(1H, dd, J=7.0, 2.3 Hz), 6.46(1H, d, J=2.4 Hz), 4.58(1H, sept., J=6.1 Hz), 4.29(1H, sept., J=6.2 Hz), 3.74(1H, d, J=8.0 Hz, 3.69(3H, s), 3.62(1H, d, J=8.1 Hz), 1.36-1.35(6H, m), 1.19-1.18(6H, m), 1.12-1.11(6H, m);
13C-NMR(CDCl3) d 163.6, 158.2, 155.9, 131.2, 131.0, 129.3, 127.7, 122.1, 119.0, 117.6, 105.7, 110.1, 79.3, 71.5, 69.9, 67.0, 55.4, 28.0, 22.1, 22.0, 21.9.
C24H31NO4에 대한 원소 분석:
계산치: C, 72.52; H, 7.86; N, 3.52.
실측치: C, 72.82, H, 8.07; N, 3.52.
〈실시예 14D〉
4,5-디히드로-2-[2'-메톡시-4',6-비스(1-메틸에톡시)-1,1'-비페닐]-2-일-3,4,4-트리메틸옥사졸륨 요오다이드
주위온도에서 무수 DMSO(30 ㎖) 중의 4,5-디히드로-2-[2'-메톡시-4',6-비스(1-메틸에톡시) 1,1'-비페닐)-2'-일]-4,4-디메틸옥사조드(5.80 g, 14.6 밀리몰)의 교반 용액에 MeI(12.42 g, 87.5 밀리몰)를 첨가한다(문헌[참조: H.J. Meyers 및 J. Slade, J. Org. Chem. 45:2785 (1980)]의 절차에 따름). 생성된 혼합물을 밤새 교반하고 무수 Et2O로 희석시킨다. 침전물을 여과로 제거한다. 고체를 CHCl3(400 ㎖)로 분쇄시키고 여과한다. 여액을 증발시킨 후 MeOH/EtOAc로부터 재결정화시켜 표제 화합물을 백색 고체(7.40 g, 94%)로서 수득한다. 융점: 213 내지 214 ℃;
1H-NMR(CDCl3) d 7.8(1H, dd, J=8.0, 1.1 Hz), 7.47(1H, dd, J=8.0, 8.0 Hz), 7.18(1H, br d, J=8.2 Hz), 6.94(1H, d, J=8.4 Hz), 6.52(1H, dd, J=8.4, 2.3 Hz), 6.47(1H, d, J=2.3 Hz), 5.09(1H, d, J=9.5 Hz), 4.85(1H, d, J=9.4 Hz), 4.57(1H, sept., J=6.2 Hz), 4.44(1H, sept., J=6.0 Hz), 3.68(3H, s), 2.87(3H, s), 1.63(3H, s), 1.33-1.31(6H, m), 1.28(3H, s), 1.16-1.15(6H, m).
13C(CDCl3) d 172.8, 159.8, 157.6, 155.9, 131.9, 120.5, 128.1, 122.5, 122.4, 118.9, 114.9, 106.4, 100.5, 82.3, 71.2, 70.0, 67.57, 55.7, 30.36, 24.2, 23.4, 219.9, 21.8, 21.7, 21.6. C25H34NO4에 대한 원소 분석:
계산치: C, 55.66; H, 6.35; N, 2.60.
실측치: C, 55.82; H, 6.42; N, 2.55.
〈실시예 14E〉
2'-메톡시-4',6-비스(1-메틸에톡시)-1,1'-비페닐-2-카르복실산
4,5-디히드로-2-[1'-메톡시-4',6-비스(1-메틸에톡시)-(1,1'-비페닐)-2-일]-3,4,4-트리메틸옥사졸륨 요오다이드(13.2 g, 24.5 밀리몰)를 가열하고 환류하에 밤새 20% 수성 NaOH/MeOH(1:1, 280 ㎖)의 혼합물 중에서 교반한다. 반응물을 혼탁해질 때까지 증발시키고 H2O(300 ㎖)로 희석시킨다. 용액을 진한 HCl로 산성화시키고 침전된 산을 CH2Cl2로 추출시킨다. 용매를 증발시켜 유리를 수득한다. 유리를 시클로헥산으로부터 결정화시켜 표제 화합물을 백색 고체(7.10 g, 84%)로서 수득한다. 융점: 118 내지 120 ℃; IR(KBr) 1697(C=0).
1H NMR(CDCl3) d 7.52(1H, dd, J=7.7, 1.2 Hz), 7.30(1H, dd, J=8.0 Hz), 7.13(1H, dd, J=8.3, 1.2 Hz), 7.06(1H, d, J=8.3 Hz), 6.56(1H, dd, J=8.4, 2.4 Hz), 6.46(1H, J=2.3 Hz), 4.59(1H, sept., J=6.1 hz), 4.26(1H, sept., J=6.3 Hz), 3.66(3H, s), 1.37(6H, J=6.2 Hz), 1.08(3H, d, J=6.0 Hz).
13C-NMR(CDCl3) d 171.8, 158.7, 157.7, 156.1, 132.4, 131.6, 129.6, 127.8, 122.6, 119.9, 117.4, 105.9, 100.2, 71.9, 69.9, 55.3, 22.2, 22.1, 21.9, 21.9.
C20H24O5에 대한 원소 분석:
계산치: C, 69.75; H, 7.02.
실측치: C, 69.83; H, 6.90.
〈실시예 14F〉
N,N,-디에틸-[2'-메톡시-4',6-비스(1-메틸에톡시)-1,1'-비페닐]-2-카르복스아미드
CH2Cl2(30 ㎖) 중의 2'-메톡시-4',6-비스(1-메틸에톡시)-1,1'-디페닐-2-카르복실산(3.40 g, 9.9 밀리몰), PyBOP(5.15 g, 9.9 밀리몰) 및 Et2NH(0.88 g, 12.1 밀리몰)의 혼합물에 N,N-디이소프로필에틸 아민(2.82 g, 21.8 밀리몰)을 첨가한다. 생성된 혼합물을 아르곤하에 밤새 교반한다. 용매를 증발시키고 잔류물을 EtOAc(250 ㎖) 중에 용해시킨다. EtOAc 용액을 5% HCl(3 x 70 ㎖)로 추출시키고 염수로 세척하고 NaHCO3(3 x 70 ㎖)로 추출시키고 MgSO4상에서 건조시킨다. 여과하고 용매를 증발시켜 밝은 갈색 오일을 수득한다. 오일을 섬광 크로마토그래피(40%의 EtOAc/헥산)로 정제시켜 목적 아미드를 고체로서 수득한다. 고체를 헥산(50 ㎖)으로부터 재결정화시켜 표제 화합물을 백색 고체(3.35 g, 85%)로서 수득한다. 융점: 73 내지 74 ℃. IR(순수) 1629 ㎝-1(C=0).
1H-NMR(CDCl3) d 7.28(1H, dd, J=8.0 Hz), 7.15(1H, d, J=8.2 Hz), 6.92(1H, d, J=8.0 Hz), 6.46(1H, dd J=8.2, 2.3 Hz), 6.43(1H, d J=2.1 Hz), 4.55(1H, sept., J=6.1 Hz), 4.32(1H, sept., J=6.1 Hz), 3.77(1H, m), 3.68(3H, s), 3.19(1H, m), 2.76(1H, m), 2.63(1H, m), 1.3-1.31(6H, m), 1.18(3H, d, J=6.1 Hz), 1.09(3H, d, J=6.0 Hz), 0.84(3H, t, J=7.1 Hz), 0.67(3H, t, J=7.2 Hz).
13C-NMR(CDCl3) d 170.0, 158.5, 156.0, 139.4, 132.2, 128.4, 126.0, 118.2, 117.5, 114.7, 105.5, 100.0, 71.1, 69.8, 55.1, 41.6, 37.6, 22.2, 22.1, 21.9, 21.7, 13.7, 11.8.
C24H33NO4에 대한 원소 분석:
계산치: C, 72.15; H, 8.33; N, 3.51.
실측치 C, 72.20; H, 8.56; N, 3.56.
〈실시예 14G〉
4-메톡시-2,5-비스(1-메틸에톡시)-9H-플루오렌-9-온
50 ℃에서 THF(30 ㎖) 중의 LDA(15.0 밀리몰)의 교반 용액에 THF(15.0 ㎖) 중의 N,N-[디에틸-2'-메톡시-4',6-비스(1-메틸에톡시)-1,1'-비페닐]-2-카르복스아미드(1.28 g, 3.2 밀리몰)를 첨가한다. 생성된 황색 용액을 주위온도까지 가온하고 아르곤하에 48시간 동안 교반한다. 이 시간 동안 용액은 화려한 적색으로 변화한다. 적색 용액을 포화된 NH4Cl(30 ㎖)로 급냉시킨다. 혼합물을 THF(150 ㎖)로 희석시키고 분리한다. NH4Cl 층을 THF(150 ㎖)로 추출시키고 합한 유기 추출물을 MgSO4상에서 건조시킨다. THF를 증발시키고 생성된 적색 오일을 섬광 크로마토그래피(15%의 EtOAc/헥산)하여 정제시켜 적색 고체를 수득한다. 헥산으로부터 재결정화시켜 표제 화합물을 적색 플레이크(0.65 g, 62%)로서 수득한다. 융점: 74 내지 75 ℃. IR(KBr) 1712 ㎝-1(C=0). UV(MeOH) 1최대= 476 ㎚, e=1,570, 1최대= 339 ㎚, e=3,489 1최대= 276 ㎚, e=40,200.
1H-NMR(CDCl3) d 7.27(1H, dd, J=6.9 Hz, J=1.2 Hz), 7.1(1H, dd, J=8.3, 6.8 Hz), 7.04(1H, dd, J=8.2, 1.2 Hz) 6.86(1H, d, J=2.2 Hz), 6.57(1H, d, J=2.2 Hz), 4.59(1H, m), 3.88(3H, s) 1.38(6H, d, J=6.1 Hz), 1.35(6H, d, J=6.1 Hz).
C20H22O4에 대한 원소 분석:
계산치: C, 73.60; H, 6.79.
실측치: C, 73.46; H, 6.83.
〈실시예 14H〉
2,5-디히드록시-4-메톡시-9H-플루오렌-9-온(뎅깁신)
0 ℃에서 CH2Cl2(15.0 ㎖) 중의 4-메톡시-2,5-비스-(1-메틸에톡시)-9H-플루오렌-9-온(0.58 g, 1.8 밀리몰)의 교반 용액에 BCl3(7.2 ㎖, 7.2 밀리몰)(1.0M)를 첨가한다. 녹색 혼합물을 주위온도까지 가온하고 아르곤하에 2시간 동안 교반한다. 혼합물을 0 ℃까지 냉각시키고 H2O(20 ㎖)로 급냉시킨다. 침전된 적색 고체를 여과로 제거하여 MeOH/H2O로부터 재결정화시켜 0.331 g(76%)의 표제 화합물을 적색 고체로서 수득한다. 융점: 235 내지 237 ℃(lit., 238 내지 240 ℃). IR(KBr) 1697, 1614, 1597 ㎝-1; UV(EtOH) 1최대 = 265, 274 및 338 ㎚(e = 32,576, 36,000 및 3,406 ㎚).
1H-NMR(CD3COCD3) d 9.22(1H, 넓은 s), 9.92(1H, s), 7.16-7.09(2H, m), 6.96(1H, dd, J=7.02, 2.1 Hz), 6.81(1H, d, J=2.0 Hz), 6.78(1H, d, J=2.1 Hz);
C14H10O4에 대한 원소 분석:
계산치: C, 69.42; H, 4.16.
실측치: C, 69.03; H, 4.26.
〈실시예 15A〉
1-브로모-2-메톡시-4-알릴옥시벤젠
아르곤하 주위온도에서 K2CO3(3.45 g, 0.025 몰) 및 3-메톡시-4-브로모-페놀(6.09 g, 0.030 몰)의 교반 혼합물에 알릴 브로마이드(3.60 g, 0.030 몰)를 첨가한다. 생성된 혼합물을 가열하고 밤새 교반한다. 혼합물을 여과하고 여액을 회전 증발기 상에서 농축시킨다. 잔류물을 Et2O 및 H2O 사이에서 분배한다. Et2O 층을 분리하고 2 x 70 ㎖의 5% NaOH로 추출시키고 염수로 세척하고 건조(MgSO4)시키고 여과한다. 회전 증발기 상에서 증발시킨 후 섬광 크로마토그래피(EtOAc-헥산 1:9)하여 5.93 g(81%)의 표제 화합물을 수득한다. Rf=0.41(EtOAc-헥산 25:75) H-NMR(CDCl3) d 7.38(d, 1H), 6.38(dd, 1H), 6.1 내지 5.9(m, 1H), 5.41(d, 1H), 5.29(d, 1H), 4.51 내지 4.48(m, 2H), 3.84(s, 3H).
〈실시예 15B〉
4,5-디히드로-2-[2'-메톡시-4'-알릴옥시-6-(1-메틸에톡시)-1'-비페닐]-2-일-4,4-디메틸-옥사졸
THF(45 ㎖) 중의 Mg(0.803 g, 0.033 몰) 및 (6.83 g, 0.028 몰)로부터 제조한 그리냐르 시약의 교반 용액에 THF(30 ㎖) 중의 4,5-디히드로-2-[2,3 비스(1-메틸에톡시)-페닐-2-일-4,4-디메틸-옥소졸(8.15 g, 0.0280 몰)을 첨가한다. 첨가 동안 온도는 24 ℃로부터 42 ℃로 상승한다. 반응을 조절한 후 주위온도에서 72시간 동안 교반한다. 이어서, NH4Cl(75 ㎖) 포화 용액을 첨가하고 THF 층을 분리하고 염수로 세척하고 건조(MgSO4)시켜 여과한다. 여액을 증발시켜 9.2 g의 점성 오일을 수득한다. 섬광 크로마토그래피(EtOAc-헥산 40:60)하여 6.90 g(62%)의 담황색 액체를 수득한다.
C24H29NO4에 대한 원소 분석:
계산치: C, 72.89; H, 7.39; N, 3.34.
실측치: C, 72.94; H, 7.56; N, 3.55.
〈실시예15C〉
2'-메톡시-4'-알릴옥시-6-(1-메틸에톡시)-1,1'-비페닐-2-카르복실산
요오도메탄(8.56 ㎖)을 주위온도에서 무수 DMSO(19.00 ㎖) 중의 4,5-디히드로-2-[2' 메톡시-4'-알릴옥시-6-(1-메틸에톡시)-1,1'-비페닐]-2-일-4,4-디메틸-옥사졸(5.70 g, -0.0144 몰)의 교반 용액에 첨가한다. 생성된 황색 용액을 밤새 교반한 다음 무수 Et2O(400 ㎖)로 부어넣는다. 생성된 백색 침전물을 부크너(buchner) 깔때기 상에서 수집하고 새로운 Et2O로 세척한 다음 CHCl3(300 ㎖) 중에 부분적으로 용해시킨다. 혼합물을 여과하고 여액을 증발시켜 백색 고체를 수득한다. 고체를 가열하고 20% NaOH(100 ㎖) 중에서 메탄올(100 ㎖)을 밤새 교반한다. 생성된 투명한 용액은 혼탁해질 때까지 회전 증발기 상에서 증발시킨 후 H2O(200 ㎖)로 희석시킨 다음 수성 HCl로 pH 1까지 산성화시키고 CH2Cl2(400 ㎖)로 추출시킨다. CH2Cl2상을 염수로 세척하고 건조(MgSO4)시킨다. 여과 및 증발시켜 5.77 g(98%)의 황갈색 고체를 수득한다. 재결정화(시클로헥산)시켜 분석용 시료를 수득한다. 융점: 101 내지 103 ℃.
C20H22O5에 대한 원소 분석:
계산치: C, 70.46; H, 6.48.
실측치: C, 70.08; H, 6.75.
〈실시예 15D〉
N,N-디에틸-2'-메톡시-4' 알릴옥시-6-(1-메틸에톡시)-[1,1'-비페닐]-2-카르복스아미드
(A) 티오닐 클로라이드 절차 I: 무수 CH2Cl2(33 ㎖) 중의 2'-메톡시-4'-알릴옥시-6-(1-메틸에톡시)-1,1'-비페닐)-2-일-2-카르복실산(3.57 g, 0.014 몰)의 교반 용액에 SOCl2(1.30 몰)를 주위온도에서 적가한다. 용액을 주위온도에서 45분 동안 교반한 다음 0 ℃까지 냉각시키고 디에틸아민(10.75 ㎖, 0.104 몰)을 적가한다. 첨가 동안 온도를 25 ℃ 이하로 유지시킨다. 생성된 혼합물을 주위온도에서 2시간 동안 교반한 다음 CH2Cl2(50 ㎖)로 희석시킨다. CH2Cl2를 H2O(2 x 200 ㎖)로 세척하고 5% NaHCO3(200 ㎖)로 추출시키고 염수로 세척하고 건조(MgSO4)시키고 여과한다. 여액을 농축시킨 후 크로마토그래피(EtOAc/헥산 1/1)하여 우선 락톤[화합물 2,3-알릴옥시-10-(1-메틸에톡시)-벤조-[c]크로멘-6-온](0.082 g)에 이어 목적하는 플루오레논 1.60 g(39%)[화합물 3,2-알릴옥시-4-(1-메틸에톡시)-플루오렌-9-온]을 수득한다.
(B) 티오닐 클로라이드 II:무수 CH2Cl2(30 몰) 중의 2'-메톡시-4'-알릴옥시-6-(1-메틸에톡시)-1,1'-비페닐-2-일-2-카르복실산(2.53 g, 0.0074 몰)의 교반 용액에 SOCl2(0.88 ㎖, 0.017 ㎖)를 첨가하고 생성된 혼합물을 20분 동안 교반한 다음 환류에서 15분 동안 가열한다. 생성된 황갈색 용액을 0 ℃까지 냉각시키고 디에틸아민(7.66 ㎖, 0.074 몰)을 적가한다. 디에틸아민을 첨가한 후 생성된 혼합물을 CH2Cl2(15 ㎖)로 희석시킨 다음 상기에 기술한 바와 같이 처리하여 2.18 g(74%)의 투명한 오일을 수득한다.
HRMS(HRFAB): C24H32NO4에 대한 원소분석:
계산치: 398.233134.
실측치: 398.230815.
(C) PyBOP 절차: CH2Cl2(20 ㎖) 중의 2'-메톡시-4'-알릴옥시-6-(1-메틸에톡시)-1,1'-비페닐-2-일-2-카르복실산(2.17 g, 0.0063 몰), PyBOP(3.27 g, 0.0063 몰) 및 디에틸아민(0.83 ㎖, 0.0080 몰)의 교반 용액에 디이소프로필에틸아민(2.43 ㎖, 0.0140 몰)을 첨가한다. 용액이 갈색으로 변화하여 발열성(온도가 ∼10 ℃로 상승함)이 된다. 혼합물을 주위온도에서 밤새 교반하고 CH2Cl2(∼100 ㎖)로 희석시키고 회전 증발기 상에서 증발시킨다. 잔류물을 EtOAc(200 ㎖) 중에 용해시킨다. EtOAc를 5% HCl(3 x 70 ㎖)로 추출시키고 분리하고 염수로 세척한 다음 5% NaHCO3(3 x 70 ㎖)로 추출시키고 염수로 세척하고 건조(MgSO4)시키고 증발시킨다. 잔류물을 상기에 기술한 바와 같이 크로마토그래피하여 3.03 g(78%)의 표제 화합물을 투명한 오일로서 수득한다.
IV. 생물학적 자료
단백질 키나제 C 정제:
단백질 키나제 C(PKC)는 문헌[참조: Salama, S.E.,Thromb. Res.44:649-660, 1986]에 기술된 바와 같은 래트 뇌의 시토솔(cytosol)로부터 부분적으로 정제시켰다. 뇌를 회수한 후 4 ℃에서 모든 조작(manipulation)을 수행하였다. 간단히 말하자면, 소뇌를 8 내지 10마리의 래트 뇌로부터 회수한 다음 각 뇌를 9 ㎖의 수크로스/EDTA(0.32M 수크로스, 1mM EDTA, 5mM 트리스, pH 7.4) 중에서 균질화시켰다. 이어서, 풀링된(pooled) 균등액을 4 ℃에서 1000 x g에서 10분 동안 원심분리하였고, 펠렛을 동일한 용적의 새로운 수크로스/EDTA 중에서 재현탁시켰고 4 ℃에서 1000 x g에서 10분 동안 원심분리하였다. 이들 스핀(spin) 각각으로부터인 상청액을 풀링시켰고 4 ℃에서 25,700 x g에서 30분 동안 원심분리하였고 생성된 펠렛을 4 ℃에서 20 ㎖의 완충제 A(20mM 트리스 pH 7.5, 0.1mM 염화칼슘, 0.4mM 로이펩틴) 중에서 균질화시켰다. 이어서, PKC 연결된 막을 4 ℃에서 45,700 x g에서 15분 동안 원심분리하여 펠렛화시켰고 20 ㎖의 완충제 A 중에서 재현탁시켰다. 이 단계를 총 3회의 원심분리 동안 반복하였고 상청액을 버렸고 최종적으로 펠렛을 20 ㎖의 완충제 B(20mM 트리스 pH 7.5, 1mM EGTA, 1mM EDTA 및 0.01mM 로이펩틴) 중에서 재현탁시켰고 얼음 위에서 30분 동안 교반하였다. 이어서, 4 ℃에서 45,700 x g에서 15분 동안 원심분리함으로써 해리된 PKC를 수집하였다. 펠렛을 버렸고 상청액을 4 ℃에서 100,000 x g에서 60분 동안 원심분리하였다. 펠렛을 다시 버렸고 각각 100mM CaCl2및 MgCl2를 함유하는 충분한 용적의 원액을 첨가함으로써 상청액을 조정하여 모든 EDTA 및 EGTA를 제거하여 1mM Ca++및 1mM Mg++의 최종 농도를 수득하였다. 이어서, 생성된 슬러리를 완충제 B에 의해 이미 평형화된 12㎝ x 1 ㎝의 DE-52(DEAE 셀룰로스, WhatmanR) 칼럼에 도포하였다. 모든 칼럼 크로마토그래피의 유속은 0.75 ㎖/분이었다. 칼럼을 70 ㎖의 완충제 B로 세척하여 비결합된 단백질을 제거한 후 목적하지 않는 단백질을 40mM NaCl을 함유하는 40 ㎖의 완충제 B로 용출시켰고 분획을 함유하는 PKC는 150mM NaCl을 함유하는 20 ㎖의 완충제 B로 용출시켰다. 이어서, PKC 용출액은 PM-10 막이 구비된 아미콘(Amicon)R한외 셀을 사용하여 약 5 ㎖까지 농축시켰고, 후방에 30 ㎖의 5mM 트리스(pH 7.4)를 첨가하고 약 5 ㎖의 최종 용적까지 재농축시킴으로써 과량의 NaCl을 제거하였다. 이어서, 농축되고 탈염된 PKC 제제를 10% 글리세롤 및 0.5% 트리톤 X-100을 함유하도록 조정한 후 부분표본화시켜 200 ㎕의 용적을 -70 ℃에서 저장하였다. 냉동된 제제는 -70 ℃에서 3개월 이상 동안 안정하였다.
〈분석 절차〉
단백질 키나제 C는 문헌[참조: Aftab, D.T. 및 W.N. Hait.,Anal Biochem.187:84-88. 1990; 및 Parant, M.R. 및 Vial, H.J.,Anal Biochem.184:283-290. 1990]의 절차를 근거로 한 반자동 96개 웰 판 절차를 이용하여 분석하였다. 간단히 말하자면, 96개의 웰 "u" 웰 미크로티터 판의 각 웰에 최종 농도 30mM의 트리스(pH 7.4), 10mM의 MgSO4, 1mM의 EGTA, 200 ㎍의 H1 히스톤(Sigma형 III-S H5505), 50μM의 ATP, 0.5 μCi 30 Ci/밀리몰의32P-ATP, 및 1 ㎖당 각각 1 ㎎의 로이펩틴, 펩스타틴 및 키마스타틴을 함유하는 5mM 트리스(pH 7.4) 중에 희석된 30 ㎕의 PKC 추출물, 및 1mM의 페닐메틸술포닐플루오라이드로 구성된 총 100 ㎕의 분석물 용적을 두었다. 반응은 PKC 추출물을 첨가함으로써 개시시켰고 50 ㎕의 40% 트리클로로아세트산을 첨가한 후 25 ㎕의 50mM 비표지된 ATP 및 25 ㎕의 0.5% 소 혈청 알부민을 첨가함으로써 반응을 중단시킨 다음 스케이트론(Skatron)R자동 미크로 셀 수확기를 사용하여 유리 섬유 필터 상에서 수집하였다. 시료를 5% 트리클로로아세트산으로 30초 동안 세척하였고 수확기 상에서 5초 동안 건조시킨 다음 섬광 바이알로 옮겨 계수한 후 자료를 분석하였다. 반응은 실온에서 5 내지 7분 동안 수행하였다.
〈자료 분석 절차〉
자료는 엔즈피터(ENZFITTER)R프로그램(Biosoft)을 이용하여 경쟁적 결합 곡선에 공급하였다. IC50값에 대해 평가한 오차는 10% 미만이었다. 결과를 표 1에 요약한다.
확인 번호 Q1 Q2 Q3 Q4 Q5 Q6 HCL 염 PKC IC50(μM)
105,509 -Et -OCH3 -H -OPr -NH2 -Et- 1·HCl 0.079
105,473 -Et -OCH3 -H -OCH3 -NH2 -Et- 1·HCl 0.160
105,290 -pyr. -OCH3 -H -OPr -H -Et- 1·HCl 0.46
104,952 -Et -OCH3 -H -OPr -H -Et- 1·HCl 0.576
105,950 -Et -OCH3 -H -OCH3 -H -Et- 1·HCl 0.9
104,652 -Et -OCH3 -H -H -H -Et- 1·HCl 1
105,711 -Et -OCH3 -H -A -H -Et- 2·HCl 1.1
104,427 -mor. -OCH3 -H -OPr -NH2 -Et- 1·HCl 2.3
11,080 -Et -H -H -A -H -Et- 2·HCl 3
104,004 -Et -H -A -H -H -Et- 2·HCl 4
103,949 -Et -H -H -OCH3 -H -Et- 1·HCl 7
103,049 -Et -H -H -OPr -H -Et- 1·HCl 9
101,209 -CH3 -H -H -A -H -Et- 2·HCl 11
104,147 -Et -H -H -H -A -Et- 2·HCl 15
102,352 -CH3 -H -H -A -H -Pr- 2·HCl 50
103,388 -Et -H -H -OCH3 -H -Pr- 1·HCl 56
104,488 -Et -A -H -H -H -Et- 2·HCl 92
104,439 -mor. -OCH3 -H -OPr -H -Et- 1·HCl 〉10
- -pyr. -OCH3 -H -OPr -NH2 -Et- 1·HCl -
- -Et -OCH3 -H -A -NH2 -Et- 2·HCl -
- -Et -OCH3 -H -B -NH2 -Et- 1·HCl -
정의:-Et = 에틸-Et- = 에틸렌-Pr- = 프로필렌-OPr = 프로필옥시-A = -OR6N(R1)2-B = -OR6OR1-mor-= 모르폴리노 형성을 위해 혼합된 R1'-pyr. = 피롤리디닐 형성을 위해 혼합된 R1'

Claims (42)

  1. 하기 화학식의 화합물 또는 이의 제약학적으로 허용가능한 염.
    상기 식에서,
    B는 O, S 또는 NH이고,
    R4는 메틸, 에틸 또는 n-프로필이거나, 또는 2개의 R4는 함께 피롤리디닐, 피페리디닐 또는 모르폴리노를 형성할 수 있고;
    R5는 C1-5알킬렌이고;
    V는 수소, 메톡시, 에톡시, n-프로폭시 또는 n-부톡시이고;
    X는 수소, 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 플루오로 또는 클로로이고;
    Y는 수소, NH2, NHR 또는 NHCOR(여기에서, R은 C1-5알킬 또는 페닐임)이고;
    Z는 수소, C1-5알킬, 플루오로, 클로로 또는 BR5N(R4)2(여기에서, R4, R5및 B는 상기 정의와 같음)이고; 단,
    Z는 1, 2, 3 또는 4 위치에서 존재할 수 있고, 1, 2 또는 4 위치에서 존재하는 경우 각각 Y, V 또는 X를 치환시키고; 또한,
    Z는 Y, V 및 X 중 적어도 하나가 수소도 아니고 Z에 의해 치환되지도 않는 경우 BR5N(R4)2이다.
  2. 제1항에 있어서, B가 O이고, R5가 에틸렌이고, X가 수소, 메톡시, 에톡시, n-프로폭시 또는 플루오로이고, R이 C1-4알킬 또는 페닐이고, Z가 수소 또는 OCH2CH2N(R4)2인 화합물.
  3. 제1항에 있어서, B가 O이고, R4가 메틸 또는 에틸이고, R5가 에틸렌이고, V가 수소, 메톡시, 에톡시 또는 n-프로폭시이고, X가 수소 또는 메톡시이고, Y가 수소 또는 NH2이고, Z가 수소 또는 OCH2CH2NR4인 화합물.
  4. 제1항에 있어서, 하기 화학식의 화합물 또는 이의 제약학적으로 허용가능한 염.
  5. 제1항에 있어서, 하기 화학식의 화합물 또는 이의 제약학적으로 허용가능한 염.
  6. 제1항에 있어서, 하기 화학식의 화합물 또는 이의 제약학적으로 허용가능한 염.
  7. 제1항에 있어서, 하기 화학식의 화합물 또는 이의 제약학적으로 허용가능한 염.
  8. 제1항에 있어서, 하기 화학식의 화합물 또는 이의 제약학적으로 허용가능한 염.
  9. 제1항에 있어서, 하기 화학식의 화합물 또는 이의 제약학적으로 허용가능한 염.
  10. 제1항에 있어서, 하기 화학식의 화합물 또는 이의 제약학적으로 허용가능한 염.
  11. 제1항에 있어서, 하기 화학식의 화합물 또는 이의 제약학적으로 허용가능한 염.
  12. 제1항에 있어서, 하기 화학식의 화합물 또는 이의 제약학적으로 허용가능한 염.
  13. 제1항에 있어서, 하기 화학식의 화합물 또는 이의 제약학적으로 허용가능한 염.
  14. 효과적인 단백질 키나제 C 억제량의 하기 화학식의 화합물 또는 이의 제약학적으로 허용가능한 염을 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함하는 단백질 키나제 C 억제 방법.
    상기 식에서,
    B는 O, S 또는 NH이고,
    R4는 메틸, 에틸 또는 n-프로필이거나, 또는 2개의 R4는 함께 피롤리디닐, 피페리디닐 또는 모르폴리노를 형성할 수 있고;
    R5는 C1-5알킬렌이고;
    V는 수소, 메톡시, 에톡시, n-프로폭시 또는 부톡시이고;
    X는 수소, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 플루오로 또는 클로로이고;
    Y는 수소, NH2, NHR 또는 NHCOR(여기에서, R은 C1-5알킬 또는 페닐임)이고;
    Z는 수소, C1-5알킬, 클로로, 플루오로 또는 BR5N(R4)(여기에서, R4, R5및 B는 상기 정의와 같음)이고; 단,
    Z는 1, 2, 3 또는 4 위치에서 존재할 수 있고, 1, 2 또는 4 위치에서 존재하는 경우 각각 Y, V 또는 X를 치환시킨다.
  15. 제14항에 있어서, B가 O이고, R4가 메틸, 에틸 또는 n-프로필이거나, 또는 2개의 R4가 함께 피롤리디닐 또는 피페리디닐을 형성할 수 있고, R5가 에틸렌이고, V가 수소, 메톡시, 에톡시 또는 n-프로폭시이고, X가 수소, 메톡시, 에톡시, 프로폭시 또는 플루오로이고, Y가 수소, NH2, NHR 또는 NHCOR(여기에서, R이 C1-4알킬 또는 페닐임)이고, Z가 수소 또는 OCH2CH2NR4인 방법.
  16. 효과적인 단백질 키나제 C 억제량의 하기 화학식의 화합물 또는 이의 제약학적으로 허용가능한 염을 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함하는 신생물 질병 상태의 치료 방법.
    상기 식에서,
    B는 O, S 또는 NH이고,
    R4는 메틸, 에틸 또는 n-프로필이거나, 또는 2개의 R4는 함께 피롤리디닐, 피페리디닐 또는 모르폴리노를 형성할 수 있고;
    R5는 C1-5알킬렌이고;
    V는 수소, 메톡시, 에톡시, 프로폭시 또는 부톡시이고;
    X는 H, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 플루오로 또는 클로로이고;
    Y는 H, NH2, NHR 또는 NHCOR(여기에서, R은 C1-4알킬 또는 페닐임)이고;
    Z는 H, C1-5알킬, 클로로, 플루오로 또는 BR5N(R4)(여기에서, R4, R5및 B는 상기 정의와 같음)이고; 단,
    Z는 1, 2, 3 또는 4 위치에서 존재할 수 있고, 1, 2 또는 4 위치에서 존재하는 경우 각각 Y, V 또는 X를 치환시킨다.
  17. 제16항에 있어서, B가 O이고, R4가 메틸, 에틸 또는 n-프로필이거나, 또는 2개의 R4가 함께 피롤리디닐 또는 피페리디닐을 형성할 수 있고, R5가 에틸렌이고, V가 수소, 메톡시, 에톡시 또는 n-프로폭시이고, X가 수소, 메톡시, 에톡시, 프로폭시 또는 플루오로이고, Y가 수소, NH2, NHR 또는 NHCOR(여기에서, R이 C1-4알킬 또는 페닐임)이고, Z가 수소 또는 OCH2CH2NR4인 방법.
  18. 제16항에 있어서, 신생물 질병 상태가 암종인 방법.
  19. 제16항에 있어서, 신생물 질병 상태가 백혈병인 방법.
  20. 효과적인 단백질 키나제 C 억제량의 하기 화학식의 화합물 또는 이의 제약학적으로 허용가능한 염을 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함하는 맥관형성(angiogenesis) 억제 방법.
    상기 식에서,
    B는 O, S 또는 NH이고,
    R4는 메틸, 에틸 또는 n-프로필이거나, 또는 2개의 R4는 함께 피롤리디닐, 피페리디닐 또는 모르폴리노를 형성할 수 있고;
    R5는 C1-5알킬렌이고;
    V는 수소, 메톡시, 에톡시, 프로폭시 또는 부톡시이고;
    X는 H, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 플루오로 또는 클로로이고;
    Y는 H, NH2, NHR 또는 NHCOR(여기에서, R은 C1-5알킬 또는 페닐임)이고;
    Z는 H, C1-5알킬, 클로로, 플루오로 또는 BR5N(R4)(여기에서, R4, R5및 B는 상기 정의와 같음)이고; 단,
    Z는 1, 2, 3 또는 4 위치에서 존재할 수 있고, 1, 2 또는 4 위치에서 존재하는 경우 각각 Y, V 또는 X를 치환시킨다.
  21. 제20항에 있어서, B가 O이고, R4가 메틸, 에틸 또는 n-프로필이거나, 또는 2개의 R4가 함께 피롤리디닐 또는 피페리디닐을 형성할 수 있고, R5가 에틸렌이고, V가 수소, 메톡시, 에톡시 또는 n-프로폭시이고, X가 수소, 메톡시, 에톡시, 프로폭시 또는 플루오로이고, Y가 수소, NH2, NHR 또는 NHCOR(여기에서, R이 C1-4알킬 또는 페닐임)이고, Z가 수소 또는 OCH2CH2NR4인 방법.
  22. 효과적인 단백질 키나제 C 억제량의 하기 화학식의 화합물 또는 이의 제약학적으로 허용가능한 염을 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함하는 이상 혈류 상태의 치료 방법.
    상기 식에서,
    B는 O, S 또는 NH이고,
    R4는 메틸, 에틸 또는 n-프로필이거나, 또는 2개의 R4는 함께 피롤리디닐, 피페리디닐 또는 모르폴리노를 형성할 수 있고;
    R5는 C1-5알킬렌이고;
    V는 수소, 메톡시, 에톡시, 프로폭시 또는 부톡시이고;
    X는 H, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 플루오로, 클로로 또는 C1-4알킬아미노이고;
    Y는 H, NH2, NHR 또는 NHCOR(여기에서, R은 C1-5알킬 또는 페닐임)이고;
    Z는 H, C1-5알킬, 클로로, 플루오로 또는 BR5N(R4)(여기에서, R4, R5및 B는 상기 정의와 같음)이고; 단,
    Z는 1, 2, 3 또는 4 위치에서 존재할 수 있고, 1, 2 또는 4 위치에서 존재하는 경우 각각 Y, V 또는 X를 치환시킨다.
  23. 제22항에 있어서, B가 O이고, R4가 메틸, 에틸 또는 n-프로필이거나, 또는 2개의 R4가 함께 피롤리디닐 또는 피페리디닐을 형성할 수 있고, R5가 에틸렌이고, V가 수소, 메톡시, 에톡시 또는 n-프로폭시이고, X가 수소, 메톡시, 에톡시, 프로폭시 또는 플루오로이고, Y가 수소, NH2, NHR 또는 NHCOR(여기에서, R이 C1-4알킬 또는 페닐임)이고, Z가 수소 또는 OCH2CH2NR4인 방법.
  24. 제22항에 있어서, 치료된 상태가 고혈압인 방법.
  25. 제22항에 있어서, 치료된 상태가 허혈인 방법.
  26. 제22항에 있어서, 치료된 상태가 아테롬성 동맥경화증인 방법.
  27. 효과적인 단백질 키나제 C 억제량의 하기 화학식의 화합물 또는 이의 제약학적으로 허용가능한 염을 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함하는 혈소판 응집의 억제 방법.
    상기 식에서,
    B는 O, S 또는 NH이고,
    R4는 메틸, 에틸 또는 n-프로필이거나, 또는 2개의 R4는 함께 피롤리디닐, 피페리디닐 또는 모르폴리노를 형성할 수 있고;
    R5는 C1-5알킬렌이고;
    V는 수소, 메톡시, 에톡시, 프로폭시 또는 부톡시이고;
    X는 H, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 플루오로, 클로로 또는 C1-4알킬아미노이고;
    Y는 H, NH2, NHR 또는 NHCOR(여기에서, R은 C1-5알킬 또는 페닐임)이고;
    Z는 H, C1-5알킬, 클로로, 플루오로 또는 BR5N(R4)(여기에서, R4, R5및 B는 상기 정의와 같음)이고; 단,
    Z는 1, 2, 3 또는 4 위치에서 존재할 수 있고, 1, 2 또는 4 위치에서 존재하는 경우 각각 Y, V 또는 X를 치환시킨다.
  28. 제27항에 있어서, B가 O이고, R4가 메틸, 에틸 또는 n-프로필이거나, 또는 2개의 R4가 함께 피롤리디닐 또는 피페리디닐을 형성할 수 있고, R5가 에틸렌이고, V가 수소, 메톡시, 에톡시 또는 n-프로폭시이고, X가 수소, 메톡시, 에톡시, 프로폭시 또는 플루오로이고, Y가 수소, NH2, NHR 또는 NHCOR(여기에서, R이 C1-4알킬 또는 페닐임)이고, Z가 수소 또는 OCH2CH2NR4인 방법.
  29. 효과적인 단백질 키나제 C 억제량의 하기 화학식의 화합물 또는 이의 제약학적으로 허용가능한 염을 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함하는 염증 억제 방법.
    상기 식에서,
    B는 O, S 또는 NH이고,
    R4는 메틸, 에틸 또는 n-프로필이거나, 또는 2개의 R4는 함께 피롤리디닐, 피페리디닐 또는 모르폴리노를 형성할 수 있고;
    R5는 C1-5알킬렌이고;
    V는 수소, 메톡시, 에톡시, 프로폭시 또는 부톡시이고;
    X는 H, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 플루오로, 클로로 또는 C1-4알킬아미노이고;
    Y는 H, NH2, NHR 또는 NHCOR(여기에서, R은 C1-5알킬 또는 페닐임)이고;
    Z는 H, C1-5알킬, 클로로, 플루오로 또는 BR5N(R4)(여기에서, R4, R5및 B는 상기 정의와 같음)이고; 단,
    Z는 1, 2, 3 또는 4 위치에서 존재할 수 있고, 1, 2 또는 4 위치에서 존재하는 경우 각각 Y, V 또는 X를 치환시킨다.
  30. 제29항에 있어서, B가 O이고, R4가 메틸, 에틸 또는 n-프로필이거나, 또는 2개의 R4가 함께 피롤리디닐 또는 피페리디닐을 형성할 수 있고, R5가 에틸렌이고, V가 수소, 메톡시, 에톡시 또는 n-프로폭시이고, X가 수소, 메톡시, 에톡시, 프로폭시 또는 플루오로이고, Y가 수소, NH2, NHR 또는 NHCOR(여기에서, R이 C1-4알킬 또는 페닐임)이고, Z가 수소 또는 OCH2CH2NR4인 방법.
  31. 제29항에 있어서, 치료된 상태가 이식 거부인 방법.
  32. 제29항에 있어서, 치료된 상태가 건선인 방법.
  33. 제29항에 있어서, 치료된 상태가 천식인 방법.
  34. 제29항에 있어서, 치료된 상태가 통풍성 관절염인 방법.
  35. 제29항에 있어서, 치료된 상태가 폐 섬유증인 방법.
  36. 효과적인 단백질 키나제 C 억제량의 하기 화학식의 화합물 또는 이의 제약학적으로 허용가능한 염을 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함하는 폐포(alveolar) 마크로파지 활성화의 억제 방법.
    상기 식에서,
    B는 O, S 또는 NH이고,
    R4는 메틸, 에틸 또는 n-프로필이거나, 또는 2개의 R4는 함께 피롤리디닐, 피페리디닐 또는 모르폴리노를 형성할 수 있고;
    R5는 C1-5알킬렌이고;
    V는 수소, 메톡시, 에톡시, 프로폭시 또는 부톡시이고;
    X는 H, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 플루오로 또는 클로로이고;
    Y는 H, NH2, NHR 또는 NHCOR(여기에서, R은 C1-4알킬 또는 페닐임)이고;
    Z는 H, C1-5알킬, 클로로, 플루오로 또는 BR5N(R4)(여기에서, R4, R5및 B는 상기 정의와 같음)이고; 단,
    Z는 1, 2, 3 또는 4 위치에서 존재할 수 있고, 1, 2 또는 4 위치에서 존재하는 경우 각각 Y, V 또는 X를 치환시킨다.
  37. 제36항에 있어서, B가 O이고, R4가 메틸, 에틸 또는 n-프로필이거나, 또는 2개의 R4가 함께 피롤리디닐 또는 피페리디닐을 형성할 수 있고, R5가 에틸렌이고, V가 수소, 메톡시, 에톡시 또는 n-프로폭시이고, X가 수소, 메톡시, 에톡시, 프로폭시 또는 플루오로이고, Y가 수소, NH2, NHR 또는 NHCOR(여기에서, R이 C1-4알킬 또는 페닐임)이고, Z가 수소 또는 OCH2CH2NR4인 방법.
  38. 화학식(여기에서, R1및 R2는 각각 독립적으로 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸 또는 알릴이고; m, n 및 p는 각각 독립적으로 0 또는 1임)의 화합물을 티오닐 클로라이드와 반응시킨 후 화학식 (R6)(R7)NH(여기에서, R6및 R7은 각각 독립적으로 에틸 또는 프로필임)의 아민과 반응계내에서 반응시키는 것을 포함하는 화학식(여기에서, R1및 R2는 각각 독립적으로 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸 또는 알릴이고; R6및 R7은 각각 독립적으로 에틸 또는 프로필이고; m, n 및 p는 각각 독립적으로 0 또는 1임)의 화합물의 제조 방법.
  39. 화학식(여기에서, R2및 R3은 각각 독립적으로 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸 또는 알릴임)의 화합물을 니트로늄 테트라플루오로보레이트와 반응시키는 것을 포함하는 화학식(여기에서, R2및 R3은 각각 독립적으로 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸 또는 알릴임)의 화합물의 제조 방법.
  40. 화학식(여기에서, R1및 R2는 각각 독립적으로 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸 또는 알릴이고; m, n 및 p는 각각 독립적으로 0 또는 1임)의 화합물을 화학식 (R6)(R7)NH(여기에서, R6및 R7은 각각 독립적으로 에틸 또는 프로필임)의 아민 및 트리-(C1-5알킬)아민의 존재하에 벤조트리아졸-1-일-옥시-트리스(피롤리디노)포스포늄 헥사플루오로포스페이트와 반응시키는 것을 포함하는 화학식(여기에서, R1및 R2는 각각 독립적으로 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸 또는 알릴이고; R6및 R7은 각각 독립적으로 에틸 또는 프로필이고; m, n 및 p는 각각 독립적으로 0 또는 1임)의 화합물의 제조 방법.
  41. 하기 화학식의 화합물.
    상기 식에서,
    R1및 R2는 각각 독립적으로 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸 또는 알릴이고, R6및 R7은 각각 독립적으로 에틸 또는 프로필이고, m, n 및 p는 각각 독립적으로 0 또는 1이며; 단, R1및 R2중 적어도 하나는 알릴이다.
  42. 제1항의 화합물 및 제약학적 담체를 포함하는 제약 조성물.
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