KR19990082913A - 디,엘-알파-토코페롤의 제조방법 - Google Patents
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- C07D311/70—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring other than with oxygen or sulphur atoms in position 2 or 4 with two hydrocarbon radicals attached in position 2 and elements other than carbon and hydrogen in position 6
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Abstract
이소피톨과 트리메틸하이드로퀴논의 산 촉매화 축합반응에 의한 d,l-α-토코페롤의 제조방법은 에틸렌 또는 프로필렌 카보네이트 또는 두개의 카보네이트의 혼합물 또는 하나 또는 두개의 카보네이트 및 비극성 용매의 혼합물중에 황산, 메탄설폰산, 에탄설폰산, 트리플루오로메탄설폰산, p-톨루엔설폰산 또는 플루오로설폰산의 이소피톨의 중량을 기준으로 0.4중량% 미만의 존재하에서 축합을 수행하는 것을 포함한다. 상기 방법의 생성물은 비타민 E 그룹의 가장 활성적이고 산업적으로 중요한 구성원이다.
Description
본 발명은 용매중에서 이소프톨(IP)과 트리메틸하이드로퀴논(TMHQ)을 산 촉매화 축합시켜 d,l-α-토코페롤을 제조하는 신규한 방법에 관한 것이다. 공지되어 있는 바와 같이, d,l-α-토코페롤은 2,5,7,8-테트라메틸-2-(4',8',12'-트리메틸-트리데실)-6-크로만올(α-토코페롤)의 2입체이성체 혼합물이고, 이는 가장 활성적이고 산업적으로 가장 중요한 비타민 E 그룹의 구성원이다.
다양한 촉매 또는 촉매 시스템 및 다양한 용매의 존재하에서 IP와 TMHQ의 축합에 의해 d,l-α-토코페롤의 많은 제조방법이 문헌에 기술되어 있다. 이들 방법은 카레(Karrer) 등, 베르겔(Bergel) 등 뿐만 아니라 스미스(Smith) 등의 연구[Helv. Chim. Acta21, 520 et seq. (1938), Nature142, 36 et seq. (1938) 및 각각 Science88, 37 et seq. (1938) 및 J. Am. Chem. Soc.61, 2615 et seq. (1939) 참조]로 거슬러 간다. 카레 등은 염화아연 무수물(ZnCl2; 루이스산)의 존재하에서 TMHQ 및 피틸 브로마이드로부터 d,l-α-토코페롤의 합성을 수행하였지만 베르겔 등 뿐만 아니라 스미스 등은 출발물질로서 TMHQ 및 피톨을 사용하였다. 그후로 주로 변형물(예, 대안적인 용매 및 루이스산)을 개발하였다. 카레 등의 연구로부터 촉매 시스템 ZnCl2/염산(HCl)의 존재하에서 IP와 TMHQ의 축합을 기준으로 한 기술적으로 이로운 d,l-α-토코페롤의 제조방법을 1941년에 개발하였다(미국 특허 제 2411969 호). 공보물, 예컨대 일본 특허 공개 공보 54380/1985, 64977/1985 및 226979/1987[Chemical Abstracts(C.A.)103, 123731s(1985), C.A.103, 104799d(1985) 및 각각 C.A.110, 39217r(1989)]는 촉매 시스템으로서 아연 및 ZnCl2및 브론스테드(양성자)산(예, HCl, 트리클로로아세트산, 아세트산 등과 같은 할로겐산), 특히 ZnCl2/HCl의 존재하에서 축합을 기술한다. 브론스테드산과 조합하여 ZnCl2를 특징으로 하는 이들 및 추가의 공개된 방법의 단점은 촉매에 대해 요구되는 다량의 ZnCl2의 결과로서 아연 이온과 폐수의 오염 및 산의 부식 성질이다.
보론 트리플루오라이드(BF3) 또는 그의 에테르화(BF3.Et2O)의 존재하에서 피틸 클로라이드, 피톨 또는 이소피톨과 TMHQ의 반응에 의한 d,l-α-토코페롤의 제조방법은 독일 특허 제 960720 호 및 제 1015446 호 뿐만 아니라 미국 특허 제 3444213 호 및 제 4634781 호에 기술되어 있다. 그러나, BF3는 또한 부식성을 갖는다.
촉매 시스템으로서 루이스산(예, ZnCl2, BF3또는 알루미늄 트리클로라이드(AlCl3)), 강산(예, HCl) 및 아민 염의 존재하에서 IP 또는 다른 피틸 유도체와 TMHQ의 축합반응이 유럽 특허 공개 공보(EP) 100471에 기술되어 있다. 초기의 특허 공개공보, DOS 2606830에서, IP 또는 피톨은 ZnCl2의 존재하에서 TMHQ와 축합이전에 암모니아 또는 아민으로 예비처리되고 산이 효과적이다. 두가지 경우에 부식 문제점이 발생한다.
TMHQ 및 IP로부터 d,l-α-토코페롤의 추가로 이로운 제조방법은 촉매로서 분리된 TMHQ-BF3또는 -AlCl3착화합물 및 질소 화합물을 특징으로 하는 용매 혼합물을 사용하는 것을 포함한다(DOS 1909164). 이 방법은 부드러운 반응 조건을 포함하기 때문에 바람직하지 않은 부산물의 형성을 상당히 막는다. IP를 기준으로 하고 용매 혼합물 염화메틸렌/니트로메탄의 사용을 기준으로 하는 d,l-α-토코페롤의 수율은 77%이다. 그러나, 이러한 용매 혼합물의 사용은 이롭지 않다.
금속 이온(Zn2+, Sn2+및 Sn4+)의 양이온 교환 착화합물을 사용하여 IP와 TMHQ의 축합에 의한 d,l-α-토코페롤의 제조방법은 [Bull. Chem. Soc. Japan50, 2477-2478(1977)]에 기술되어 있고, 이중에서도 다른 단점은 목적하는 생성물을 만족스럽지 않은 수율로 얻는 것이다.
IP와 TMHQ의 축합을 위한 촉매로서 거대망상조직 이온 교환제(예, Amberlyst 15)의 사용은 미국 특허 제 3459773 호에 기술되어 있다.
유럽 특허 제 603695 호는 ZnCl2/HCl 및 이온 교환제와 같은 산 촉매의 존재하에서 IP와 TMHQ의 축합에 의해 액체 또는 초임계 이산화탄소중에 d,l-α-토코페롤의 제조방법을 기술한다.
염화제 2철, 금속 철 및 HCl 기체로 이루어지는 촉매 시스템의 존재하에서 축합은 DOS 2160103 및 미국 특허 제 3789086 호에 기술되어 있다. 적은 부산물의 형성은 ZnCl2/HCl을 사용하는 상술한 방법에 비해 이롭다. 그러나, 부식 문제 및 클로라이드 오염이 결과적으로 단점이다.
IP와 TMHQ의 d,l-α-토코페롤로의 축합에 대한 또다른 잇점은 촉매로서 트리플루오로아세트산 또는 그의 무수물을 사용하는 것을 포함한다(유럽 특허 제 12824 호).
IP와 TMHQ의 축합을 위한 촉매로서 헤테로폴리텅스텐 산의 사용은 문헌[React.Kinet.Catal.Lett.47(1), 59-64(1992)]에서 첫번째로 기술하였다. 다양한 용매를 사용하는 방법으로 약 90% 수율의 d,l-α-토코페롤을 얻을 수 있었다.
d,l-α-토코페롤의 합성을 위해 문헌[유럽 특허 제 658552 호; Bull.Chem.Soc.Japan68, 3569-3571(1995)]에 기술된 추가의 방법은 스칸듐, 이트륨 또는 란타나이드 플루오로설포네이트, 니트레이트 또는 설페이트(예, 스칸듐 트리플루오로메탄설포네이트)의 사용을 기준으로 한다. 약 10% 까지의 과량의 IP로 이 방법은 98% 까지의 수율을 얻는다.
IP와 TMHQ의 축합을 위한 촉매로서 예컨대 스칸듐 클로라이드 및 다른 금속 염(이트륨, 란타늄 등)으로 처리한 이온 교환된 벤토나이트, 몬트모릴로나이트 또는 사포나이트의 사용은 다량의 촉매에 대한 필요성을 단점으로 갖는다[유럽 특허 제 677520 호; Bull. Chem. Soc. Japan 69, 137-139(1996)].
유럽 특허 제 694541 호의 실시예에 따라서 IP와 TMHQ의 α-토코페롤로의 축합은 카보네이트 에스테르, 지방산 에스테르 및 혼합된 용매 시스템과 같은 용매를 사용하고 촉매가 효과적으로 ZnCl2/HCl일때 고수율 및 고 생성물 순도로 얻을 수 있다. 이 방법의 단점은 아연 이온에 의한 폐수의 오염외에 보통 많은 "촉매량"의 ZnCl2를 사용하는 것이다.
국제 공개공보 WO 97/28151 호에 따라서 IP와 TMHQ의 산 촉매화 축합반응은 용매로서 환식 카보네이트 또는 α-락톤을 사용하여 수행할 수 있다. 바람직한 촉매는 오르토 붕산 및 옥살산, 타르타르산 또는 시트르산 또는 보론 트리플루오라이드 에테레이트의 혼합물이다.
상술한 것으로부터 대다수의 이전에 공지된 방법은 상당한 단점을 갖는 것이 명확하다. 따라서, 보론 트리플루오라이드와 같은 산 촉매를 사용하는 모든 방법에서 부식 문제가 발생한다. 보론 트리플루오라이드 부가물로 독성 문제가 또한 발생하고, 철 또는 아연을 사용할때 오늘날 더이상 허용가능하지 않은 금속 이온과 폐수의 오염이 있다. 몇가지 방법에서 바람직하지 않은 부산물(예, 피틸톨루엔 및 클로로피톨)의 형성이 특히 심각한 문제이다.
본 발명의 목적은 이전에 공지된 절차의 단점을 갖지 않는 촉매 및 용매의 존재하에서 이소피톨과 트리메틸하이드로퀴논의 축합에 의해 d,l-α-토코페롤의 제조방법을 제공한다. 이와 관련하여 사용된 촉매는 부식 작용을 갖지 않거나 적어도 보다 많이 감소된 부식 작용을 갖는 것이 필요하고, 비독성이고, 환경을 오염시키지 않고 가능한한 선택적이고 고수율로 목적하는 반응을 촉진시킨다. 더우기, 촉매는 이미 그의 활성을 소량, 실질적으로 촉매량 나타내어야 하고 쉽게 분리가능하고 수회 재사용할 수 있어야 한다.
본 발명의 목적은 하기의 황함유 산 촉매(예, 황산, 메탄설폰산, 에탄설폰산, 트리플루오로메탄설폰산, p-톨루엔설폰산 및 플루오로설폰산)중에서 이소피톨의 중량을 기준으로 0.4중량% 미만의 존재하에서 이소피톨과 트리메틸하이드로퀴논의 축합을 수행함으로써 얻어지고, 따라서 루이스산의 사용을 불필요하게 한다. 더우기, 축합반응은 적합하게 에틸렌 또는 프로필렌 카보네이트 또는 두개의 카보네이트의 혼합물, 또는 하나 또는 두개의 카보네이트의 혼합물 및 용매 또는 (2상) 용매 시스템으로서 비극성 용매중에서 효과적이다.
축합 자체는 전형적으로 하기 반응식으로 나타낸다:
따라서, 에틸렌 또는 프로필렌 카보네이트 또는 두개의 카보네이트 또는 하나 또는 두개의 카보네이트 및 비극성 용매의 혼합물중의 이소피톨과 트리메틸하이드로퀴논의 산 촉매화된 축합에 의한 d,l-α-토코페롤의 제조를 위한 본 발명에 따르는 방법은 황산, 메탄설폰산, 에탄설폰산, 트리플루오로메탄설폰산, p-톨루엔 설폰산 및 플루오로설폰산으로부터 선택되는 산 촉매의 이소프톨의 중량을 기준으로 0.4중량% 미만의 존재하에서 축합을 수행함을 특징으로 한다.
에틸렌 또는 프로필렌 카보네이트 또는 카보네이트 및 비극성 용매의 혼합물을 사용하는 것 외에 상기 비극성 용매는 적합하게 지방족 탄화수소(예, 헥산, 헵탄 또는 석유 에테르, 바람직하게 헵탄)이다.
축합반응을 용이하게 약 50 내지 약 150℃, 바람직하게 약 80 내지 약 120℃, 특히 약 100℃의 온도에서 수행한다.
더우기, 트리메틸하이드로퀴논은 약 30 내지 65%, 바람직하게 약 50%의 이소피톨에 대해 몰과량으로 용이하게 사용된다. 산 촉매량은 용이하게 이소피톨의 중량을 기준으로 약 0.1 내지 0.4중량%, 바람직하게 약 0.1 내지 0.2중량%이다.
카보네이트(에틸렌 또는 프로필렌 카보네이트, 또는 둘다) 및 비극성 용매의 존재하에서 반응을 수행하면 2상 용매 시스템중에 사용되는 비극성 용매 대 카보네이트의 용적비는 0.3:1 내지 5:1이다. 카보네이트 용매, 즉 에틸렌 카보네이트 및/또는 프로필렌 카보네이트의 (총)량은 펀리하게 트리케틸하이드로퀴논의 100mmol 당 약 10 내지 100ml, 바람직하게 약 10 내지 50ml이고, 비극성 용매가 추가로 사용되면 이소피톨의 100mmol당 약 50 내지 150ml, 바람직하게 약 70 내지 120ml의 비극성 용매가 편리하게 사용된다. 임의의 경우에, 비극성 용매와 2상 용매 시스템의 유일한 용매 또는 카보네이트 성분으로서 단지 하나 또는 나머지 카보네이트가 바람직하게 사용된다. 후자로서 헵탄이 바람직하게 사용되고, 카보네이트 자체는 바람직하게 에틸렌 카보네이트이다.
더우기, 축합은 불활성 기체 대기, 바람직하게 기상 질소 또는 아르곤하에서 편리하게 수행된다.
산 촉매로서 황산 또는 p-톨루엔-설폰산이 바람직하게 사용된다.
본 발명에 따르는 방법은 에틸렌 또는 프로필렌 카보네이트 또는 두개의 카보네이트의 혼합물중에 트리메틸하이드로퀴논 및 산 촉매의 용액 또는 현탁액에 선택적으로 사용된 비극성 용매중에 이소피톨 단독으로 또는 이소피톨의 용액을 가함으로써 매우 간단한 방법으로 작동적으로 수행될 수 있다. 이소피톨을 가하는 비율은 중요하지 않다. 이소피톨을 용이하게 0.1 내지 1시간, 바람직하게 0.3 내지 0.5 시간동안 적가한다. 이소피톨 첨가 및 적합한 연속 축합반응의 완료 후에 생성된 물을 공비 증류시켜 제거하는 것이 유리하고 또는 사용된 불활성 기체의 유동중에 얻어진 d,l-α-토코페롤의 분리 및 정제는 유기 화학, 예컨대 증류에 통상적으로 사용된 절차에 의해 효과적일 수 있다.
본 발명에 따르는 방법중의 산 촉매의 사용에서 특히 이로운 것은 고수율의 d,l-α-토코페롤외에 중금속 이온으로 폐수 오염의 방지, 높은 선택율 뿐만 아니라 반응후에 혼합물로부터, 특히 반응되지 않은 트리메틸하이드로퀴논으로부터 생성된 d,l-α-토코페롤의 쉬운 분리이다.
본 발명에 따르는 방법은 하기 실시예에 의해 예시된다.
실시예 1
아르곤 대기하에서 100ml의 헵탄중에 31.21g(100mmol)의 이소피톨(95% 순도) 용액을 23.3g(150mmol)의 2,3,5-트리메틸하이드로퀴논(98% 순도), 80ml의 에틸렌 카보네이트(99% 순도) 및 0.14ml의 10%(v/v) 황산(0.25mmol)의 혼합물에 적가하였고 20분동안 100℃에서 교반하였다. 이소피톨의 첨가동안에 물 분리기의 도움으로 물/헵탄의 공비 혼합물을 분리하였다. 첨가를 완료한후에 반응 혼합물을 추가로 30분동안 교반하여 헵탄을 제거하였다. 내부 온도를 약 145℃로 상승시켰다. 반응 혼합물을 약 90℃로 냉각시킨후에 200ml의 헵탄을 가하였고 혼합물을 약 5분동안 교반하였다. 상부층을 분리하였고 하부 카보네이트 층을 추가로 100ml의 헵탄으로 압출하였다. 혼합된 헵탄층을 20ml의 물로 세척하였다. 증발에 의해 헵탄을 제거한후에 갈색 오일로서 43.76g(95.6% 수율)의 d,l-α-토코페롤을 얻었다[기체 크로마토그래피(GC) 분석에 의해 측정한 순도: 94.1%].
실시예 2
아르곤 대기하에서 100ml의 헵탄중에 31.21g(100mmol)의 이소피톨(95% 순도) 용액을 23.3g(150mmol)의 2,3,5-트리메틸하이드로퀴논(98% 순도), 80ml의 에틸렌 카보네이트(99% 순도) 및 0.28ml의 10%(v/v) 황산(0.50mmol)의 혼합물에 적가하였고 20분동안 100℃에서 교반하였다. 이소피톨의 첨가동안에 물 분리기의 도움으로 물/헵탄의 공비 혼합물을 분리하였다. 첨가를 완료한후에 반응 혼합물을 추가로 30분동안 교반하여 헵탄을 제거하였다. 내부 온도를 약 145℃로 상승시켰다. 반응 혼합물을 약 90℃로 냉각시킨후에 200ml의 헵탄을 가하였고 혼합물을 약 5분동안 교반하였다. 상부층을 분리하였고 하부 카보네이트 층을 추가로 100ml의 헵탄으로 압출하였다. 혼합된 헵탄층을 20ml의 물로 세척하였다. 증발에 의해 헵탄을 제거한후에 갈색 오일로서 43.71g(95.6% 수율)의 d,l-α-토코페롤을 얻었다(GC 분석에 따르는 순도: 94.2%).
실시예 3
아르곤 대기하에서 400ml의 헵탄중에 124.85g(400mmol)의 이소피톨(95% 순도) 용액을 93.18g(600mmol)의 2,3,5-트리메틸하이드로퀴논(98% 순도), 80ml의 에틸렌 카보네이트(99% 순도) 및 1.12ml의 10%(v/v) 황산(2.0mmol)의 혼합물에 적가하였고 20분동안 100℃에서 교반하였다. 이소피톨의 첨가동안에 물 분리기의 도움으로 물/헵탄의 공비 혼합물을 분리하였다. 첨가를 완료한후에 반응 혼합물을 추가로 30분동안 교반하여 헵탄을 제거하였다. 내부 온도를 약 145℃로 상승시켰다. 반응 혼합물을 약 90℃로 냉각시킨후에 200ml의 헵탄을 가하였고 혼합물을 약 5분동안 교반하였다. 상부층을 분리하였고 하부 카보네이트 층을 추가로 100ml의 헵탄으로 압출하였다. 혼합된 헵탄층을 20ml의 물로 세척하였다. 증발에 의해 헵탄을 제거한후에 갈색 오일로서 174.84g(95.6% 수율)의 d,l-α-토코페롤을 얻었다(GC 분석에 따르는 순도: 94.2%).
실시예 4 내지 9
환류 응축기, 물 수집기 및 기계적 교반기를 구비한 플라스크에 23.3g(150mmol)의 2,3,5-트리메틸하이드로퀴논(98% 순도) 및 산 촉매[p-톨루엔설폰산(p-TsOH) 또는 다른 황 함유 산]를 80ml의 에틸렌 카보네이트에 용해시켰다. 100ml의 헵탄중에 36.55ml(100mmol)의 이소피톨(96% 순도) 용액을 약 100℃에서 30분내에 가하였고, 반응 혼합물을 30분동안 가열하여 헵탄을 제거하였다. 이어서 혼합물을 30분동안 135℃에서 가열하였다. 생성된 2상 시스템을 80℃로 냉각시키고 100ml의 헵탄을 가하였다. 2상을 분리하였고, 하부 카보네이트 층을 재사용하였다. 상부 헵탄층을 감압하에서 농축하였다. 얻어지고 분리된 조생성물 d,l-α-토코페롤을 GC로 분석하여 순도를 측정하였다. 얻어진 결과를 하기 표에 요약한다.
| 실시예 | 촉매(IP기준 중량%) | 수율(%) | 순도(%) |
| 4 | p-TsOH(0.13) | 92.0 | 87.0 |
| 5 | H2SO4(0.25) | 93.3 | 89.6 |
| 6 | C2H5SO3H(0.33) | 91.8 | 88.4 |
| 7 | CH3SO3H(0.35) | 95.0 | 90.8 |
| 8 | CF3SO3H(0.37) | 95.7 | 89.7 |
| 9 | FSO3H(0.12) | 92.1 | 86.4 |
실시예 10
환류 응축기, 물 수집기 및 기계적 교반기를 구비한 플라스크에 23.3g(150mmol)의 2,3,5-트리메틸하이드로퀴논(98% 순도) 및 0.1g의 p-톨루엔설폰산을 80ml의 프로필렌 카보네이트중에 용해시켰다. 100ml의 헥산중에 36.55ml(100mmol)의 이소피톨(96% 순도) 용액을 약 100℃에서 30분내에 가했고, 반응 혼합물을 30분 동안 가열하여 헥산을 제거하였다. 이어서 혼합물을 30분동안 135℃에서 가열하였다. 생성된 2상 시스템을 80℃로 냉각하였고, 100ml의 헥산을 가하였다. 2상을 분리하였고 하부 카보네이트 층을 재사용하였다. 상부 헥산층을 감압하에서 농축하였고 39.75g(92.3% 수율)의 조생성물 d,l-α-토코페롤(GC 분석에 따르는 순도: 87.0%).
실시예 11
환류 응축기, 물 수집기 및 기계적 교반기를 구비한 플라스크에 23.3g(150mmol)의 2,3,5-트리메틸하이드로퀴논(98% 순도) 및 0.1g의 p-톨루엔설폰산을 80ml의 에틸렌 카보네이트중에 용해시켰다. 36.55ml(100mmol)의 이소피톨(96%) 용액을 약 100℃에서 30분내에 가했고 반응 혼합물을 30분동안 가열하였다. 이어서 반응 용액을 30분동안 135℃에서 가열하였고 80℃로 냉각시켰다. 2상을 분리하였고, 상부층은 39.23g(91.1% 수율)의 조생성물 d,l-α-토코페롤(GC 분석에 따르는 순도: 87.1%)로 이루어졌다.
황함유 산 촉매의 존재하에서 이소피톨과 트리메틸하이드로퀴논을 축합반응시켜 d,l-α-토코페롤을 제조할 수 있다. 이와 관련하여 사용된 촉매는 부식 작용을 갖지 않거나 적어도 보다 많이 감소된 부식 작용을 갖고, 비독성이고, 환경을 오염시키지 않고 가능한한 선택적이고 고수율로 목적하는 반응을 촉진시킨다.
Claims (1)
- 황산, 메탄설폰산, 에탄설폰산, 트리플루오로메탄설폰산, p-톨루엔설폰산 및 플루오로설폰산으로부터 선택되는 산 촉매의 이소피톨의 중량을 기준으로 0.4중량% 미만의 존재하에서 축합을 수행하는 것을 특징으로 하는,에틸렌 또는 프로필렌 카보네이트 또는 두개의 카보네이트의 혼합물 또는 하나 또는 두개의 카보네이트 및 비극성 용매의 혼합물중의 이소피톨과 트리메틸하이드로퀴논의 산 촉매화된 축합에 의한 d.l-α-토코페롤의 제조방법.
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