KR19990075172A - 7-할로-1-시클로프로필-6-플루오로-4-옥소-1,4-디히드로-[1.8]나프티리딘-3-카복실레이트의 제조방법 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 한 반응기내에서 다음 화학식 2의 화합물을 트리에틸 오르토포르메이트 및 무수초산과 반응시켜 엔올 에테르를 얻고, 이것을 시클로프로필 아민으로 치환시킨다음, 염기 존재하에 고리화 반응시키는 것을 특징으로 하는 퀴놀론 항생제의 중간체인 다음 화학식 1의 화합물을 효과적으로 제조하는 방법에 관한 것이다:
화학식 1
화학식 2
상기식에서 R은 메틸, 에틸, 프로필, iso-프로필, n-부틸, t-부틸, iso-부틸 또는 알릴을 나타내고, X는 불소, 염소 또는 브롬을 나타낸다.

Description

7-할로-1-시클로프로필-6-플루오로-4-옥소-1,4-디히드로-[1.8]나프티리딘-3-카복실레이트의 제조방법
본 발명은 7-할로-1-시클로프로필-6-플루오로-4-옥소-1,4-디히드로-[1.8]나프티리딘-3-카복실레이트의 유용하고 간편한 제조방법에 관한 것이다. 보다 구체적으로 말하자면, 본 발명은 한 반응기내에서 다음 화학식 2의 화합물을 트리에틸 오르토포르메이트 (이하 "TOF"라 함) 및 무수초산과 반응시켜 엔올 에테르를 얻고, 이것을 시클로프로필 아민으로 치환시킨다음, 염기 존재하에 고리화 반응시키는 것을 특징으로 하는 다음 화학식 1의 화합물의 제조방법에 관한 것이다:
상기식에서
R은 메틸, 에틸, 프로필, iso-프로필, n-부틸, t-부틸, iso-부틸 또는 알릴을 나타내고,
X는 불소, 염소 또는 브롬을 나타낸다.
상기 화학식 1의 화합물은 퀴놀론 항생제 등 의약 핵심 중간체로서 그 유용가치가 매우 높다. 예를들면 본 발명자들이 개발하여 상품화 연구가 진행중인 퀴놀론 항생제 (LB20304a) 의 핵심 중간체로 사용되고 있다 (참조, US 5,633,262 호, EP 688,772 A1).
본 발명의 목적 화합물에 해당하는 에틸-7-클로로-1-시클로포로필-6-플루오로-4-옥소-1,4-디히드로-[1.8]나프티리딘-3-카복실레이트의 합성 방법이 문헌 (J. Med. Chem., 1992, 35, 518-525 및 J. Heterocycl. Chem., 1992, 4, 985-989)에 알려져 있다. 이 방법을 반응식으로 나타내면 다음과 같다:
즉, 3-(2,6-디클로로-5-플루오로-피리딘-3-일)-3-옥소-프로피온산 에틸 에스테르로부터 TOF로 엔올 에테르를 만들고 시클로프로필 아민으로 치환시킨 후 3-시클로프로필아미노-2-(2,6-디클로로-5-플루오로-피리딘-3-카보닐)-아크릴산 에틸 에스테르를 낮은 수율 (60∼61 %) 로 분리정제한 후 포타슘 카보네이트/아세토니트릴, 또는 소디움 하이드라이드/디옥산하에서 고리화 반응시켜 목적 화합물을 얻고 있으나 이 역시 각각 59 % 및 57 %로서 높은 수율이 아니다. 또한 목적 화합물의 상업적 생산 (Manufacturing Process) 을 고려할 때 위의 공정으로는 매우 회의적이라 할 수 있다.
그 이유는 ① K2CO3의 경우, NaH의 경우 모두 고리화 반응에서는 반드시 물을 사용한 워크-업 (Work-up) 을 거쳐 분리 정제하여야 하므로 공정이 복잡하고 길며, ② 폐수가 다량 발생하여 환경 친화적이지 않고, ③ 수율 및 순도가 낮으며, ④ NaH의 경우 수소 개스가 발생함으로써 위험하다는 것이다. 또한, 본 발명이 이루고자하는 한 반응기내에서 반응으로 위의 공정을 이용하여 목적물(화학식 1의 화합물)을 얻고자 할 때에는 화학식 1의 화합물과는 다른 물질들이 다량 생성되어 분리정제가 거의 불가능하게 되며, 전체적으로 반응이 매우 지저분하게 진행된다.
이에 본 발명자들은 공정이 간단하고, 환경 치화적이며, 수율 및 순도가 높으며, 위험성이 없는 경제적인 공정을 개발하기 위해 오랫동안 집중적인 연구를 수행한 결과, 한 반응기내에서 분리 정제 과정없이 이러한 목적을 효과적으로 달성할 수 있는 본 발명의 제조방법을 완성하기에 이르렀다.
본 발명은 한 반응기내에서 다음 화학식 2의 화합물을 트리에틸 오르토포르메이트 및 무수초산과 반응시켜 엔올 에테르를 얻고, 이것을 시클로프로필 아민으로 치환시킨다음, 염기 존재하에 고리화 반응시켜 다음 화학식 1의 화합물을 제조하는 방법에 관한 것이다:
화학식 1
화학식 2
상기식에서
R은 메틸, 에틸, 프로필, iso-프로필, n-부틸, t-부틸, iso-부틸 또는 알릴을 나타내고,
X는 불소, 염소 또는 브롬을 나타낸다.
본 발명에 따른 제조방법을 반응식으로 나타내면 다음과 같다:
상기식에서, R 및 X는 각각 상기에 정의된 것과 같다.
본 발명의 제조방법에서, TOF의 사용량은 출발물질, 즉 3-(2,6-디할로-5-플루오로-피리딘-3-일)-3-옥소-프로피온네이트에 대하여 1 내지 10 당량이며, 바람직하게는 1 내지 2 당량이다. 또한 무수초산 (Ac2O) 의 사용량은 상기 출발물질에 대하여 3 내지 15 당량이며, 바람직하게는 3 내지 6 당량이다. 무수초산과 TOF의 사용량은 반응의 최적 조건을 유지하는데 필요한 양이다. 시클로프로필 아민은 출불물질에 대하여 0.7 내지 2 당량 사용될 수 있으며 바람직하게는 0.9 내지 1.2 당량이다. 0.9 이하이면 반응이 완결되지 않으며, 1.3 이상이면 부반응이 일어나기 때문에 좋지 않다.
본 발명의 제조방법에서 사용될 수 있는 염기로는 일반적인 유기염기면 좋으나, 트리에틸 아민, 디-이소프로필 에틸 아민, 트리부틸 아민, N-메틸 모포린, 피리딘, DBU 등을 포함하며, 이 중에서도 DBU가 바람직하다. 유기염기의 사용량은 출발물질에 대하여 1 내지 10 당량이며, 바람직하게는 1 내지 3 당량이다. 또한 반응 용매로는 일반적인 유기용매가 사용될 수 있으며, 즉 아세토니트릴, 테트라하이드로푸란, 이소-프로필 알코올, 디메틸 포름아미드, 등을 포함하며, 아세토니트릴 (MeCN) 이 바람직하다.
본 발명의 제조방법에서 R이 에틸기인 목적 화합물에 대한 제조방법의 일예를 반응식으로 나타내면 다음과 같다.
본 발명을 다음 실시예에 의해 더욱 구체적으로 설명한다.
실시예 1
에틸-7-클로로-1-시클로프로필-6-플루오로-4-옥소-1,4-디히드로-[1.8]나프티리딘-3-카복실레이트의 합성
출발물질인 에틸-3-(2,6-디클로로-5-플루오로-피리딘-3-일)-3-옥소-프로피오네이트 (500 g, 1.78 mol) 를 10 L- 반응기에 넣고 무수초산 (590 ㎖, 6.25 mol) 을 실온에서 가한다. 위의 용액에 트리에틸 오르토포르메이트 (445 ㎖, 2.68 mol) 를 실온에서 가한 후 3 시간 동안 120 ℃로 가열한다. 이 용액을 50∼60 ℃로 냉각한 후 감압증류하여 내부 용매를 제거한다. 용매가 제거된 잔사에 아세토니트릴 (4 L)을 실온에서 가하여 녹이고 0 ℃로 냉각한다. 위의 용액에 시클로프로필 아민 (118 ㎖, 1.78 mol)을 내부온도가 5 ℃가 넘지 않게 서서히 적가한 후 온도를 실온으로 올리고 5 시간 동안 교반한다. 온도를 다시 0 ℃로 냉각시키고, DBU (320 ㎖, 2.14 mol)를 내부온도가 5 ℃가 넘지 않게 서서히 적가한 후 온도를 실온으로 올리고 14 시간 동안 교반하면 흰색 고체가 석출된다. 석출된 고체를 냉각된 상태에서 여과, 세척, 건조하여 489 g(수율 = 88 %)의 목적 화합물 에틸-7-클로로-1-시클로프로필-6-플루오로-4-옥소-1,4-디히드로[1.8]나프티리딘-3-카복실레이트를 얻었다.
1H-NMR(CDCl3, ppm) δ: 8.64(s, 1H), 8.43(d, 1H), 4.40(q, 2H), 3.66(m, 1H), 1.41(t, 3H), 1.34(m, 2H), 1.03(m, 2H)
MS(FAB, m/e): 311(M++1)
실시예 2
알릴 7-클로로-1-시클로프로필-6-플루오로-4-옥소-1,4-디히드로-[1.8]나프티리딘-3-카복실레이트의 합성
알릴-3-(2,6-디클로로-5-플루오로-피리딘-3-일)-3-옥소-프로피오네이트 (520 g, 1.78 mol)를 이용하여 실시예 1과 같은 방법으로 실시하여 알릴 7-클로로-1-시클로프로필-6-플루오로-4-옥소-1,4-디히드로-[1.8]나프티리딘-3-카복실레이트를 510 g(수율 = 89 %) 얻었다.
1H-NMR(CDCl3, ppm) δ: 8.63(s, 1H), 8.45(d, 1H), 5.85(m, 1H), 5.52(d, 1H), 5.31(d, 1H), 4.89(d, 2H), 3.67(m, 1H), 1.34(m, 2H), 1.03(m, 2H)
MS(FAB, m/e): 323(M++1)
실시예 3
메틸 7-클로로-1-시클로프로필-6-플루오로-4-옥소-1,4-디히드로-[1.8]나프티리딘-3-카복실레이트의 합성
메틸 3-(2,6-디클로로-5-플루오로-피리딘-3-일)-3-옥소-프로피오네이트(474 g, 1.78 mol)를 이용하여 실시예 1과 같은 방법으로 실시하여 메틸 7-클로로-1-시클로프로필-6-플루오로-4-옥소-1,4-디히드로-[1.8]나프티리딘-3-카복실레이트를 475 g(수율 = 90 %) 얻었다.
1H-NMR(CDCl3, ppm) δ: 8.65(s, 1H), 8.44(d, 1H), 4.59(s, 3H), 3.67(m, 1H), 1.34(m, 2H), 1.03(m, 2H)
MS(FAB, m/e): 297(M++1)
본 발명의 제조방법은 분리 정제 과정 없이 한 반응기내에서 수행될 수 있으므로 공정이 간단하고, 환경 친화적이며, 수율 및 순도가 높고, 위험성이 제거된 공정으로서 퀴놀론 항생제의 주요 중간체인 상기 화학식 1의 화합물을 효과적으로 제조할 수 있다.

Claims (7)

  1. 한 반응기내에서 다음 화학식 2의 화합물을 트리에틸 오르토포르메이트 및 무수초산과 반응시켜 엔올 에테르를 얻고, 이것을 시클로프로필 아민으로 치환시킨다음, 염기 존재하에 고리화 반응시키는 것을 특징으로 하는 다음 화학식 1의 화합물의 제조방법:
    화학식 1
    화학식 2
    상기식에서
    R은 메틸, 에틸, 프로필, iso-프로필, n-부틸, t-부틸, iso-부틸 또는 알릴을 나타내고,
    X는 불소, 염소 또는 브롬을 나타낸다.
  2. 제 1 항에 있어서, 무수초산의 사용량이 상기 화학식 2의 화합물에 대해 3 내지 15 당량인 제조방법.
  3. 제 1 항에 있어서, 트리에틸 오르토포르메이트의 사용량이 상기 화학식 2의 화합물에 대해 1 내지 10 당량인 제조방법.
  4. 제 1 항에 있어서, 시클로프로필 아민의 사용량이 상기 화학식 2의 화합물에 대해 0.9 내지 1.2 당량인 제조방법.
  5. 제 1 항에 있어서, 염기가 트리에틸 아민, 디이소프로필 에틸 아민, 트리부틸 아민, N-메틸 모포린, 피리딘 및 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운덱-7-엔 중에서 선택되는 제조방법.
  6. 제 1 또는 5 항에 있어서, 염기의 사용량이 상기 화학식 2의 화합물에 대해 1 내지 10 당량인 제조방법.
  7. 제 1 항에 있어서, 반응 용매가 아세토니트릴, 테트라하이드로푸란, 이소프로필 알코올 및 디메틸 포름아미드 중에서 선택되는 제조방법.
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