KR19990057758A

KR19990057758A - 신규 테레프탈산아미드 유도체

Info

Publication number: KR19990057758A
Application number: KR1019970077830A
Authority: KR
Inventors: 윤성준; 이상욱; 심형수; 박용균; 김종우; 박상진; 이덕근
Original assignee: 황규언; 동화약품공업 주식회사
Priority date: 1997-12-30
Filing date: 1997-12-30
Publication date: 1999-07-15

Abstract

본 발명은 B형 간염 바이러스에 대한 증식억제효과가 우수하여 항바이러스제로서 유효한 다음 화학식 1로 표시되는 신규 테레프탈산아미드 유도체와 그의 약제학적으로 허용가능한 염, 그리고 그의 제조방법에 관한 것이다.

상기 화학식 1에서, R₁은 에틸기 또는 이소프로필기를 나타내고, X₁, X₂및 X₃는 CH 또는 N을 나타내는데 동시에 모두 같지는 않으며, n은 0 또는 1을 나타낸다.

Description

신규 테레프탈산아미드 유도체

화학식 1

B형 간염 바이러스(Hepatitis B virus, 이하 "HBV" 라함)는 전세계적으로 약 3억 정도의 인구가 감염되어 있는 간염의 주된 병원체로서, 사람에 침입하여 급성 또는 만성 간염을 일으킬 뿐만 아니라 간경화 또는 간암으로의 이행에도 관여하는 것으로 잘 알려져 있다. 이러한 HBV에 대해서는 간질환과의 관련성 및 바이러스의 분자생물학적인 특징 등으로 인하여 많은 연구가 진행되었다. 그러나 지금까지 B형 간염에 대한 예방백신만 개발되었을뿐 뚜렷한 치료제는 아직 개발된 것이 없는 실정이다. 한동안은 주로 AIDS(Acquired immune deficiency syndrome) 치료제로 개발되어 오던 핵산계(Nucleosides) 화합물들의 일부가 HBV 억제제로 유효하다고 보고된 바 있었으나[J.Org.Chem., 1992, Vol.57, 2217], 이러한 핵산계 화합물들은 고가의 치료비 부담과 핵산계 화합물의 본질적인 부작용 및 독성문제 때문에 바람직한 B형 간염 치료제로의 개발에는 한계가 있음이 알려져 있다.

따라서, 비핵산계 화합물로서 HBV에 대한 항바이러스 작용이 우수한 B형 간염 치료제의 개발이 절실히 요구되는 실정이며, 최근에는 퀴놀론계열 화합물[유럽특허공개 제563732호, 제563734호], 이리도이드계 화합물[대한민국특허공개 제94-1886호] 등이 특허출원되어 있으나, 현재까지는 아직 뚜렷한 개발성과는 알려지지 않고 있다.

본 발명자들은 부작용 및 독성문제를 해결하고 뛰어난 B형 간염치료효과가 있는 비핵산계 화합물들을 개발하고자 지속적인 연구를 수행하였으며, 그 결과 신규 테레프탈산아미드 유도체에 관한 2건의 발명과 신규 2,5-피리딘디카복실산 유도체에 관한 1건의 발명을 이미 선출원하였고(대한민국 특허출원 제 96-72384호, 제 97-36589호 및 제 97-61308호), 또한 본 발명의 화합물들이 테레프탈산아미드 유도체의 독특한 구조를 갖는 비핵산계 화합물(Non-nucleosides)로서 HBV 증식억제효과가 강력함을 확인하였으므로 본 발명을 완성하게 되었다.

따라서, 본 발명은 HBV 증식억제효과가 강력한 신규 테레프탈산아미드 유도체와 그의 약제학적으로 허용가능한 염, 그리고 그의 제조방법을 제공하는데 그 목적이 있다.

본 발명은 다음 화학식 1로 표시되는 신규 테레프탈산아미드 유도체와 그의 약제학적으로 허용되는 염을 그 특징으로 한다.

화학식 1

이와같은 본 발명을 더욱 상세히 설명하면 다음과 같다.

본 발명에 따른 상기 화학식 1로 표시되는 테레프탈산아미드 유도체의 대표적인 예는 다음과 같다.

1-[4-[1-[3-(이소프로필아미노)-2-피리딜]피페라진-4-일-카보닐]벤조일]-4-(니코티노일)피페라진 (화합물번호 1)

1-[4-[1-[3-(에틸아미노)-2-피리딜]피페라진-4-일-카보닐]벤조일]-4-(니코티노일)피페라진 (화합물번호 2)

1-[4-[1-[3-(이소프로필아미노)-2-피리딜]피페라진-4-일-카보닐]벤조일]-4-(피콜리노일)피페라진 (화합물번호 3)

4-(이소니코티노일)-1-[4-[1-[3-(이소프로필아미노)-2-피리딜]피페라진-4-일-카보닐]벤조일]피페라진 (화합물번호 4)

1-[4-[1-[3-(이소프로필아미노)-2-피리딜]피페라진-4-일-카보닐]벤조일]-4-(피라진-2-카보닐)피페라진 (화합물번호 5)

1-[4-[1-[3-(이소프로필아미노)-2-피리딜]피페라진-4-일-카보닐]벤조일]-4-(3-피리딜아세틸)피페라진 (화합물번호 6)

1-[4-[1-[3-(이소프로필아미노)-2-피리딜]피페라진-4-일-카보닐]벤조일]-4-(2-피리딜아세틸)피페라진 (화합물번호 7)

1-[4-[1-[3-(이소프로필아미노)-2-피리딜]피페라진-4-일-카보닐]벤조일]-4-(4-피리딜아세틸)피페라진 (화합물번호 8)

또한, 본 발명에 따른 상기 화학식 1로 표시되는 테레프탈산아미드 유도체는 당해기술분야에서 통상적인 방법에 따라 약제학적으로 허용되는 산 부가염을 형성할 수 있다. 그 예로는 염산, 브롬화수소산, 인산, 황산과 같은 무기산과의 염 또는 포름산, 아세트산, 프로피온산, 옥살산, 시트르산, 말레인산, 석신산, 푸마르산, 타타르산, 트리플루오로아세트산, 벤조산, 메탄설폰산 등과 같은 유기산과의 염일 수 있다.

본 발명에 따른 상기 화학식 1로 표시되는 신규 테레프탈산아미드 유도체는 HBV 증식억제효과가 강력하므로 임상적으로 유용한 B형 간염 치료제로서 사용될 수 있다. 따라서, 본 발명은 상기 화학식 1로 표시되는 신규 테레프탈산아미드 유도체와 그의 약제학적으로 허용가능한 염을 활성성분으로 함유하는 약제조성물을 포함한다.

본 발명의 약제조성물을 임상적으로 이용시에는 약제학적 분야에서 통상적인 담체와 함께 배합하여 약제학적 분야에서 통상적인 제제, 예를들면 정제, 캅셀제, 트로키제, 액제, 현탁제 등의 경구투여용 제제; 주사용 용액 또는 현탁액, 또는 주사시에 주사용 증류수로 제조하여 사용할 수 있는 즉시 사용형 주사용 건조분말 등의 형태인 주사용 제제 등의 다양한 제제로 제형화할 수 있다.

본 발명의 약제조성물에 사용될 수 있는 담체는 약제학적 분야에서 통상적인 것으로, 예를들어 경구투여용 제제의 경우에는 결합제, 활탁제, 붕해제, 부형제, 상용화제, 분산제, 안정화제, 현탁화제, 색소, 향료 등이 있으며; 주사제의 경우에는 보존제, 무통화제, 가용화제, 안정화제 등이 있고; 국소투여용 제제의 경우에는 기제, 부형제, 윤활제, 보존제 등이 있다. 이렇게 제조된 약제학적 제제는 경구적으로 투여하거나, 비경구적으로 예를들면 정맥내, 피하, 복강내 또는 국소적용할 수 있다. 또한, 경구투여시에 약제가 위산에 의해 분해되는 것을 방지하기 위하여 제산제를 병용하거나, 정제 등의 경구투여용 고형제제를 장용피로 피복시킨 제제로 제형화할 수도 있다.

또한, 본 발명에 따른 상기 화학식 1로 표시되는 신규 테레프탈산아미드 유도체의 인체에 대한 투여량은 체내에서 활성성분의 흡수도, 불활성화율 및 배설속도, 환자의 연령, 성별 및 상태, 치료할 질병의 중증도 등에 따라 적절히 선택되나, 일반적으로 성인에게 1일에 10 ~ 500 ㎎, 바람직하게는 50 ~ 300 ㎎의 양이 투여되도록 한다. 따라서, 본 발명의 약제조성물을 단위투여형으로 제조시에 각각의 단위투여형은 상기 언급된 유효용량 범위를 고려하여 화학식 1로 표시되는 2,5-피리딘디카복실산 유도체를 10 ~ 500 ㎎, 바람직하게는 50 ~ 300 ㎎을 함유하도록 제형화할 수 있다. 이렇게 제형화된 단위투여형은 의사 또는 약사의 판단에 따라 일정시간 간격으로 1일 수회, 바람직하기로는 1회 내지는 6회 투여할 수 있다.

또한, 본 발명은 상기 화학식 1로 표시되는 테레프탈산아미드 유도체의 제조방법을 포함하는 바, 본 발명에 따른 상기 화학식 1로 표시되는 테레프탈산아미드 유도체는 다음 반응식 1에 의해 제조할 수 있다.

상기 반응식 1에서, R₁, X₁,X₂, X₃ 및 n은 각각 상기에서 정의한 바와 같고, X₄는 OH 또는 Cl을 나타낸다.

상기 반응식 1에서 출발물질로 사용되는 화학식 2로 표시되는 1-[4-[1-[3-(이소프로필아미노)-2-피리딜]피페라진-4-일-카보닐]벤조일]피페라진의 제조방법은, 본 발명자들이 국내에 선행출원한 특허인 신규 테레프탈산아미드 유도체에 관한 발명명세서의 실시예에 상세히 기술되어 있으므로(대한민국 특허출원 제 97-36589호), 용이하게 제조하여 사용할 수 있다.

반응식 1에 의하면, 상기 화학식 3에서 X₄= OH 인 경우, 즉 화학식 3의 화합물이 카복실산 유도체인 경우에는, 이를 피발로일 클로라이드와 같은 산 염화물과 반응시켜서 반응성이 좋은 산 무수물을 생성시킨 후, 상기 화학식 2로 표시되는 피페라진 화합물과 반응시켜서 목적화합물인 상기 화학식 1로 표시되는 테레프탈산아미드 유도체를 얻는다. 이 반응은 트리에틸아민,N,N-디이소프로필에틸아민,N-메틸모르포린,N-메틸피페리딘, 4-디메틸아미노피리딘,N,N-디메틸아닐린, 2,6-루티딘, 피리딘 등과 같은 일반적인 삼급유기염기 존재하에 0℃ ∼ 30℃에서 6시간 이내에 완결된다. 이때 사용되는 용매로는 클로로포름, 메틸렌 클로라이드, 아세토니트릴, 테트라하이드로푸란, 디옥산, 디옥솔란,N,N-디메틸포름아미드,N,N-디메틸아세트아미드,N-메틸피롤리돈 등에서 선택된 단일용매 또는 혼합용매를 사용함이 바람직하다.

또한 상기 화학식 3에서 X₄= Cl 인 경우, 즉 화학식 3의 화합물이 산 염화물 유도체인 경우에는, 위와 같은 활성화 단계가 필요없으므로 그대로 상기 화학식 2로 표시되는 피페라진 화합물과 반응시켜서 목적화합물인 상기 화학식 1로 표시되는 테레프탈산아미드 유도체를 얻을 수 있다. 이 반응은 트리에틸아민, N,N-디이소프로필에틸아민, N-메틸모르포린, N-메틸피페리딘 등과 같이 염기성이 강한 삼급유기염기 존재하에 -10℃ ∼ 15℃에서 1시간 이내에 완결된다. 이때 사용되는 용매로는 클로로포름, 메틸렌 클로라이드, 테트라하이드로푸란, 디옥산, 디옥솔란 등과 같은 비극성 유기용매가 더 바람직하다.

본 발명의 제조과정인 상기 반응식 1에서 사용되는 상기 화학식 3으로 표시되는 화합물은 유기산 유도체 또는 산 염화물 유도체의 형태로서 모두 시판되는 시약이나 기초 화공물질로서 쉽게 구입할 수 있으며, 그 예로는 니코틴산, 이소니코틴산, 피콜린산, 니코티노일 클로라이드(염산염), 이소니코티노일 클로라이드(염산염), 2-피라진카복실산, 2-피리딜아세트산(염산염), 3-피리딜아세트산(염산염), 4-피리딜아세트산(염산염) 등을 사용할 수 있다.

이와 같은 본 발명은 다음의 실시예에 의거하여 더욱 상세히 설명하겠는 바, 본 발명이 이에 한정되는 것은 아니다.

실시예 1 : 1-[4-[1-[3-(이소프로필아미노)-2-피리딜]피페라진-4-일-카보닐]벤조일]-4-(니코티노일)피페라진(화합물번호 1)

메틸렌 클로라이드(50 ㎖)에 1-[4-[1-[3-(이소프로필아미노)-2-피리딜]피페라진-4-일-카보닐]벤조일]피페라진(화학식 2, R₁= 이소프로필, 2 g)를 넣고 -5℃까지 냉각하였다. -5℃ ∼ 0℃에서 트리에틸아민(1.6 ㎖)과 니코티노일 클로라이드 염산염(0.9 g)을 차례로 가하고, 0℃ ∼ 5℃에서 30분동안 반응시켰다. 반응용액을 탄산수소나트륨 수용액과 물로 두 번씩 세척하고 분리된 유기층을 황산 마그네슘으로 건조한 후 감압 농축시켰다. 농축된 잔사를 에테르(30 ㎖)로 처리하여 결정화시키고 1시간동안 교반한 후 여과하고 건조하여 2.21 g(수율 89%)의 목적화합물을 얻었다.

m.p. : 185 ∼ 186℃

¹H-NMR(CDCl₃), ppm : δ1.22(d, 6H), 3.10(m, 4H), 3.54(m, 7H), 3.78-3.90(m, 6H), 4.14(m, 1H), 6.84(m, 1H), 6.94(m, 1H), 7.47(m, 5H), 7.74(m, 2H), 8.68(m, 2H)

실시예 2 : 1-[4-[1-[3-(에틸아미노)-2-피리딜]피페라진-4-일-카보닐]벤조일]-4-(니코티노일)피페라진(화합물번호 2)

1-[4-[1-[3-(에틸아미노)-2-피리딜]피페라진-4-일-카보닐]벤조일]피페라진 (화학식 2, R₁= 에틸)으로부터, 상기 실시예 1의 방법으로 합성하고 에탄올과 헥산

으로 재결정하여 목적화합물을 제조하였다.

수율 : 84 %

m.p. : 165 ∼ 167℃

¹H-NMR(CDCl₃), ppm : δ1.24(t, 3H), 3.08(m, 6H), 3.49-3.87(m, 12H), 4.15(m, 1H), 6.81(m, 1H), 6.93(m, 1H), 7.34(m, 1H), 7.43(m, 4H), 7.65(m, 1H), 7.71(m, 1H), 8.62(m, 2H)

실시예 3 : 1-[4-[1-[3-(이소프로필아미노)-2-피리딜]피페라진-4-일-카보닐]벤조일]-4-(피콜리노일)피페라진(화합물번호 3)

메틸렌 클로라이드(50 ㎖)에 피콜린산( = 2-피리딘카복실산)(0.85 g)을 가하고 트리에틸아민(1.1 ㎖)을 가하여 녹였다. 냉각하여 0℃ ∼ 5℃에서 피발로일 클로라이드(0.9 ㎖)를 서서히 가하고 5℃에서 2시간동안 반응시켰다. 0℃ ∼ 5℃에서 N,N-디이소프로필에틸아민(1.3 ㎖)을 가하고 1-[4-[1-[3-(이소프로필아미노)-2-피리딜]피페라진-4-일-카보닐]벤조일]피페라진(2.5 g)을 넣은 후 5℃에서 3시간동안 반응시켰다. 반응용액을 물과 탄산수소나트륨 수용액으로 세척하고 분리된 유기층을 황산마그네슘으로 건조한 후 감압 농축시켰다. 농축된 잔사를 에테르(35 ㎖)로 처리하여 결정화시키고 1시간동안 교반한 후 여과하였다. 분리된 고체를 이소프로판올로 재결정하여 2.54 g(수율 82%)의 목적화합물을 얻었다.

m.p. : 195 ∼ 196℃

¹H-NMR(CDCl₃), ppm : δ1.20(d, 6H), 3.09(m, 4H), 3.53-3.90(m, 13H), 4.14(m, 1H), 6.83(m, 1H), 6.91(m, 1H), 7.35(m, 1H), 7.46(m, 4H), 7.67(m, 2H), 7.79(m, 1H), 8.58(m, 1H)

실시예 4 : 4-(이소니코티노일)-1-[4-[1-[3-(이소프로필아미노)-2-피리딜]피페라진-4-일-카보닐]벤조일]피페라진(화합물번호 4)

1-[4-[1-[3-(이소프로필아미노)-2-피리딜]피페라진-4-일-카보닐]벤조일]피페라진으로부터, 이소니코티노일 클로라이드 염산염을 사용하여 상기 실시예 1의 방법으로 합성하고 이소프로판올로 재결정하여 목적화합물을 제조하였다.

수율 : 87 %

m.p. : 215 ∼ 216℃

¹H-NMR(CDCl₃), ppm : δ1.25(d, 6H), 3.16(m, 4H), 3.45-3.92(m, 13H), 4.12(m, 1H), 6.91(m, 1H), 6.99(m, 1H), 7.26(m, 2H), 7.50(m, 4H), 7.71(m, 1H), 8.73(m, 2H)

실시예 5 : 1-[4-[1-[3-(이소프로필아미노)-2-피리딜]피페라진-4-일-카보닐]벤조일-4-(피라진-2-카보닐)피페라진(화합물번호 5)

1-[4-[1-[3-(이소프로필아미노)-2-피리딜]피페라진-4-일-카보닐]벤조일]피페라진으로부터, 2-피라진카복실산을 사용하여 상기 실시예 3의 방법으로 합성하고 에틸 아세테이트로 재결정하여 목적화합물을 제조하였다.

수율 : 78 %

m.p. : 127 ∼ 130℃

¹H-NMR(CDCl₃), ppm : δ1.21(d, 6H), 3.10(m, 4H), 3.53-3.90(m, 13H), 4.14(m, 1H), 6.85(m, 1H), 6.95(m, 1H), 7.47(m, 4H), 7.67(m, 1H), 8.53(m, 1H), 8.65(m, 1H), 9.00(m, 1H)

실시예 6 : 1-[4-[1-[3-(이소프로필아미노)-2-피리딜]피페라진-4-일-카보닐]벤조일]-4-(3-피리딜아세틸)피페라진(화합물번호 6)

메틸렌 클로라이드(50 ㎖)에 3-피리딜아세트산 염산염(1.2 g)을 가하고 N,N-디이소프로필에틸아민(2.3 ㎖)을 서서히 가하여 녹였다. 냉각하여 0℃에서 피발로일 클로라이드(0.9 ㎖)를 서서히 가하고 0℃ ∼ 5℃에서 2시간동안 반응시켰다. 트리에틸아민(1.0 ㎖)과 1-[4-[1-[3-(이소프로필아미노)-2-피리딜]피페라진-4-일-카보닐]벤조일]피페라진(2.3 g)을 넣은 후 0℃ ∼ 5℃에서 2시간동안 반응시키고 서서히 가열하여 20℃에서 1시간 더 반응시켰다. 반응용액을 물과 탄산수소나트륨 수용액으로 세척하고 분리된 유기층을 황산마그네슘으로 건조한 후 감압 농축시켰다. 농축된 잔사를 에테르로 처리하여 결정화시키고 에탄올과 에테르로 재결정하여 2.46 g(수율 84%)의 목적화합물을 얻었다.

m.p. : 184 ∼ 186℃

¹H-NMR(CDCl₃), ppm : δ1.24(d, 6H), 3.13(m, 4H), 3.47-3.93(m, 15H), 4.18(m, 1H), 6.87(m, 1H), 6.99(m, 1H), 7.31(m, 1H), 7.46(m, 4H), 7.70(m, 2H), 8.52(m, 2H)

실시예 7 : 1-[4-[1-[3-(이소프로필아미노)-2-피리딜]피페라진-4-일-카보닐]벤조일]-4-(2-피리딜아세틸)피페라진 염산염(화합물번호 7)

1-[4-[1-[3-(이소프로필아미노)-2-피리딜]피페라진-4-일-카보닐]벤조일]피페라진으로부터, 2-피리딜아세트산 염산염을 사용하여 상기 실시예 6의 방법으로 반응시켜서, 반응용액을 물과 탄산수소나트륨 수용액으로 세척하고 분리된 유기층을 황산마그네슘으로 건조한 후 용매를 감압 농축시켰다. 잔사를 에탄올에 녹이고 5% 무수에탄올 염산용액을 0.9당량 가한 후 감압 농축시켰다. 생성된 고체를 이소프로판올과 에테르로 재결정하여 목적화합물을 염산염의 형태로 제조하였다.

수율 : 76 %

m.p. : 205 ∼ 210℃

¹H-NMR(CDCl₃), ppm : δ1.22(d, 6H), 3.26(m, 4H), 3.40-3.82(m, 13H), 4.22(m, 3H), 7.00(m, 1H), 7.19(m, 2H), 7.45(m, 5H), 7.60(m, 1H), 7.73(m, 1H), 7.98(m, 1H), 8.50(m, 1H)

실시예 8 : 1-[4-[1-[3-(이소프로필아미노)-2-피리딜]피페라진-4-일-카보닐]벤조일]-4-(4-피리딜아세틸)피페라진(화합물번호 8)

4-피리딜아세트산 염산염을 사용하여 상기 실시예 6과 동일한 제조방법으로 실시하여 목적화합물을 제조하였다.

수율 : 81 %

m.p. : 181 ∼ 183℃

¹H-NMR(CDCl₃), ppm : δ1.24(d, 6H), 3.12(m, 4H), 3.34-3.92(m, 15H), 4.15(m, 1H), 6.87(m, 1H), 6.96(m, 1H), 7.23(m, 2H), 7.49(m, 4H), 7.69(m, 1H), 8.59(m, 2H)

실험예 1 : B형 간염 바이러스 중합효소의 생체외( in vitro ) 저해활성 테스트

최근에 본 발명자들은 대장균에서 B형 간염 바이러스의 재조합 중합효소 단백질을 발현시켜 분리하고, 그의 효소활성을 측정하여 특허출원한 바 있다[대한민국 특허출원 제 94-3918 호와 제 96-33998 호]. 본 발명자들은 이 효소를 이용하여 생체내에서 B형 간염 바이러스 중합효소의 역전사효소 활성 측정방법을 확립하였다. 기본적인 원리는 효소면역학적 방법(ELISA)과 동일하며, 비오틴-(biotin-), DIG-으로 수식된 뉴클레오티드를 기질에 포함시켜 반응시킨 다음, 중합된 기질을 과산화효소가 붙어 있는 항-DIG 항체로 인식하는 방법을 이용하였다.

B형 간염 바이러스 중합효소 20㎕와 반응 혼합물 20㎕, 시료 20㎕를 섞어서 14℃ ∼ 30℃에서 18 ∼ 24시간 반응시키고, 시료를 넣지 않은 대조실험의 결과와 비교하여 B형 간염 바이러스 중합효소의 역전사효소 저해활성을 확인하였다.

각 시료의 저해활성 결과는 다음 표 1에 나타내었다.

B형 간염 바이러스(HBV) 중합효소의 역전사효소(RT) 활성에 대한 저해효과


화합물	X₁	X₂	X₃	n	R₁	HBV-RT 활성 저해효과 (%)
화합물	X₁	X₂	X₃	n	R₁	1 ㎍/㎖	0.1 ㎍/㎖	0.01 ㎍/㎖
화합물번호 1	N	CH	CH	0	(CH₃)₂CH-	77	68	55
화합물번호 2	N	CH	CH	0	CH₃CH₂-	66	41	32
화합물번호 3	CH	CH	N	0	(CH₃)₂CH-	84	70	62
화합물번호 4	CH	N	CH	0	"	81	64	51
화합물번호 5	N	CH	N	0	"	61	52	30
화합물번호 6	N	CH	CH	1	"	71	66	53
화합물번호 7	CH	CH	N	1	"	74	63	52
화합물번호 8	CH	N	CH	1	"	68	61	45

실험예 2 : 세포독성시험

본 발명에 따른 상기 화학식 1로 표시되는 테레프탈산아미드 유도체와 그의 약제학적으로 허용가능한 염의 세포독성(Cytotoxicity) 시험은 HepG2 세포를 이용하여 시험관내방법으로 수행하였다.그 결과, 본 발명에 따른 상기 화학식 1로 표시되는 테레프탈산아미드 유도체와 그의 약제학적으로 허용가능한 염은 모두 CC₅₀≥ 200μM로서 안전성이 매우 우수한 것으로 판명되었다.

본 발명에 따른 테레프탈산아미드 유도체는 B형 간염 바이러스에 대한 항바이러스작용이 우수함은 물론 세포독성이 거의 없으므로 B형 간염의 치료 및 예방에 유효하다.

Claims

다음 화학식 1로 표시되는 테레프탈산아미드 유도체와 그의 약제학적으로 허용되는 염

화학식 1

상기 화학식 1에서, R₁은 에틸기 또는 이소프로필기를 나타내고, X₁, X₂및 X₃는 CH 또는 N을 나타내는데 동시에 모두 같지는 않으며, n은 0 또는 1을 나타낸다.
제 1 항에 있어서, 테레프탈산아미드 유도체가,

1-[4-[1-[3-(이소프로필아미노)-2-피리딜]피페라진-4-일-카보닐]벤조일]-4-(니코티노일)피페라진,

1-[4-[1-[3-(에틸아미노)-2-피리딜]피페라진-4-일-카보닐]벤조일]-4-(니코티노일)피페라진,

1-[4-[1-[3-(이소프로필아미노)-2-피리딜]피페라진-4-일-카보닐]벤조일]-4-(피콜리노일)피페라진,

4-(이소니코티노일)-1-[4-[1-[3-(이소프로필아미노)-2-피리딜]피페라진-4-일-카보닐]벤조일]피페라진,

1-[4-[1-[3-(이소프로필아미노)-2-피리딜]피페라진-4-일-카보닐]벤조일]-4-(피라진-2-카보닐)피페라진,

1-[4-[1-[3-(이소프로필아미노)-2-피리딜]피페라진-4-일-카보닐]벤조일]-4-(3-피리딜아세틸)피페라진,

1-[4-[1-[3-(이소프로필아미노)-2-피리딜]피페라진-4-일-카보닐]벤조일]-4-(2-피리딜아세틸)피페라진,

1-[4-[1-[3-(이소프로필아미노)-2-피리딜]피페라진-4-일-카보닐]벤조일]-4-(4-피리딜아세틸)피페라진중에서 선택되어진 화합물과 그의 약제학적으로 허용가능한 염.
다음 화학식 1로 표시되는 테레프탈산아미드 유도체 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염을 활성성분으로 함유하는 것을 특징으로 하는 B형 간염의 치료 및 예방용 약제조성물.

화학식 1

상기 화학식 1에서, R₁은 에틸기 또는 이소프로필기를 나타내고, X₁, X₂및 X₃는 CH 또는 N을 나타내는데 동시에 모두 같지는 않으며, n은 0 또는 1을 나타낸다.
다음 화학식 2로 표시되는 피페라진 유도체를 다음 화학식 3으로 표시되는 유기산 또는 유기산 염화물 유도체와 반응시켜서 제조하는 것을 특징으로 하는 다음 화학식 1로 표시되는 테레프탈산아미드 유도체의 제조방법.

화학식 1

상기 화학식들에서, R₁은 에틸기 또는 이소프로필기를 나타내고, X₁, X₂및 X₃는 CH 또는 N을 나타내는데 동시에 모두 같지는 않으며, X₄는 OH 또는 Cl을 나타내고, n은 0 또는 1을 나타낸다.