KR19990035847A - 건선 치료를 위한 칼렌듈라 글리코사이드의 용도 - Google Patents
건선 치료를 위한 칼렌듈라 글리코사이드의 용도 Download PDFInfo
- Publication number
- KR19990035847A KR19990035847A KR1019980700507A KR19980700507A KR19990035847A KR 19990035847 A KR19990035847 A KR 19990035847A KR 1019980700507 A KR1019980700507 A KR 1019980700507A KR 19980700507 A KR19980700507 A KR 19980700507A KR 19990035847 A KR19990035847 A KR 19990035847A
- Authority
- KR
- South Korea
- Prior art keywords
- rti
- compound
- formula
- compound according
- calendula
- Prior art date
Links
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 title claims abstract description 33
- 238000011282 treatment Methods 0.000 title claims description 40
- 229930184939 Calendulaglycoside Natural products 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 122
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 13
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 8
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 57
- 240000001432 Calendula officinalis Species 0.000 claims description 44
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 33
- 239000000284 extract Substances 0.000 claims description 26
- 238000009472 formulation Methods 0.000 claims description 20
- 235000005881 Calendula officinalis Nutrition 0.000 claims description 19
- AJBZENLMTKDAEK-UHFFFAOYSA-N 3a,5a,5b,8,8,11a-hexamethyl-1-prop-1-en-2-yl-1,2,3,4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a,13b-hexadecahydrocyclopenta[a]chrysene-4,9-diol Chemical compound CC12CCC(O)C(C)(C)C1CCC(C1(C)CC3O)(C)C2CCC1C1C3(C)CCC1C(=C)C AJBZENLMTKDAEK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- 235000003880 Calendula Nutrition 0.000 claims description 18
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 15
- 241000132025 Calendula Species 0.000 claims description 11
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 11
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 11
- 210000004927 skin cell Anatomy 0.000 claims description 11
- RSFQOQOSOMBPEJ-SNAWJCMRSA-N (e)-3-methylpent-2-enoic acid Chemical compound CC\C(C)=C\C(O)=O RSFQOQOSOMBPEJ-SNAWJCMRSA-N 0.000 claims description 8
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 8
- 208000017520 skin disease Diseases 0.000 claims description 8
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 7
- 206010020718 hyperplasia Diseases 0.000 claims description 6
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 6
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 claims description 5
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 claims description 5
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 4
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 claims description 4
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 claims description 3
- 125000004450 alkenylene group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 claims description 2
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 claims description 2
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 claims description 2
- 229930182470 glycoside Natural products 0.000 abstract description 14
- -1 glycoside compound Chemical class 0.000 abstract description 9
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 117
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate Substances CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 111
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 79
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 69
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 45
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 37
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 31
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 25
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 24
- 230000004663 cell proliferation Effects 0.000 description 22
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 20
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 20
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 20
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 17
- 241000196324 Embryophyta Species 0.000 description 16
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 16
- 239000000463 material Substances 0.000 description 14
- 239000003495 polar organic solvent Substances 0.000 description 13
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 13
- 238000003817 vacuum liquid chromatography Methods 0.000 description 13
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 11
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 10
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 10
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 10
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 9
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 9
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 9
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 9
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 9
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000000287 crude extract Substances 0.000 description 8
- 150000002338 glycosides Chemical class 0.000 description 8
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 8
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 8
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 8
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 7
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 7
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 7
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 6
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 6
- 239000003925 fat Substances 0.000 description 6
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 6
- 239000000419 plant extract Substances 0.000 description 6
- 239000000047 product Substances 0.000 description 6
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 6
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 5
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 description 5
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 5
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 4
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 4
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 4
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 4
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 4
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 4
- 229930004725 sesquiterpene Natural products 0.000 description 4
- 238000000638 solvent extraction Methods 0.000 description 4
- UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N streptomycin Chemical compound CN[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@](C=O)(O)[C@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@H]1O UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N 0.000 description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 4
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 4
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 4
- 238000001644 13C nuclear magnetic resonance spectroscopy Methods 0.000 description 3
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229920005654 Sephadex Polymers 0.000 description 3
- 239000012507 Sephadex™ Substances 0.000 description 3
- 208000025865 Ulcer Diseases 0.000 description 3
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 3
- 238000004166 bioassay Methods 0.000 description 3
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 3
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 3
- 210000002950 fibroblast Anatomy 0.000 description 3
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 3
- 238000005194 fractionation Methods 0.000 description 3
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 3
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 3
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 3
- 229940068196 placebo Drugs 0.000 description 3
- 239000000902 placebo Substances 0.000 description 3
- 239000013014 purified material Substances 0.000 description 3
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 3
- 210000003491 skin Anatomy 0.000 description 3
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 description 3
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 3
- 231100000397 ulcer Toxicity 0.000 description 3
- PUPZLCDOIYMWBV-UHFFFAOYSA-N (+/-)-1,3-Butanediol Chemical compound CC(O)CCO PUPZLCDOIYMWBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 1-monostearoylglycerol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 2
- QWOJMRHUQHTCJG-UHFFFAOYSA-N CC([CH2-])=O Chemical compound CC([CH2-])=O QWOJMRHUQHTCJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 2
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZFDIRQKJPRINOQ-HWKANZROSA-N Ethyl crotonate Chemical compound CCOC(=O)\C=C\C ZFDIRQKJPRINOQ-HWKANZROSA-N 0.000 description 2
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 2
- 235000010643 Leucaena leucocephala Nutrition 0.000 description 2
- 240000007472 Leucaena leucocephala Species 0.000 description 2
- WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N N-Vinyl-2-pyrrolidone Chemical compound C=CN1CCCC1=O WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229930182555 Penicillin Natural products 0.000 description 2
- JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N Penicillin G Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)CC1=CC=CC=C1 JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 208000007107 Stomach Ulcer Diseases 0.000 description 2
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000008065 acid anhydrides Chemical class 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 2
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 2
- 230000010261 cell growth Effects 0.000 description 2
- 235000008504 concentrate Nutrition 0.000 description 2
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 2
- 238000011161 development Methods 0.000 description 2
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 2
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 2
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 2
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 2
- LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I dipotassium trisodium dihydrogen phosphate hydrogen phosphate dichloride Chemical compound P(=O)(O)(O)[O-].[K+].P(=O)(O)([O-])[O-].[Na+].[Na+].[Cl-].[K+].[Cl-].[Na+] LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- UREBWPXBXRYXRJ-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;methanol Chemical compound OC.CCOC(C)=O UREBWPXBXRYXRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 2
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 2
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 2
- 239000012091 fetal bovine serum Substances 0.000 description 2
- 230000001605 fetal effect Effects 0.000 description 2
- 235000011194 food seasoning agent Nutrition 0.000 description 2
- 235000011389 fruit/vegetable juice Nutrition 0.000 description 2
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 2
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 2
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 2
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 2
- ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N glutamine Natural products OC(=O)C(N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 2
- 235000008216 herbs Nutrition 0.000 description 2
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 2
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 2
- 238000000465 moulding Methods 0.000 description 2
- 239000012454 non-polar solvent Substances 0.000 description 2
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 2
- 239000003883 ointment base Substances 0.000 description 2
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 2
- 229940049954 penicillin Drugs 0.000 description 2
- 125000002255 pentenyl group Chemical class C(=CCCC)* 0.000 description 2
- 239000002953 phosphate buffered saline Substances 0.000 description 2
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 2
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 2
- 229940069328 povidone Drugs 0.000 description 2
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 2
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 2
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 description 2
- 229960005322 streptomycin Drugs 0.000 description 2
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 2
- 150000005846 sugar alcohols Polymers 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N sulfuric acid Substances OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 2
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 2
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 2
- HLZKNKRTKFSKGZ-UHFFFAOYSA-N tetradecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCO HLZKNKRTKFSKGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZFDIRQKJPRINOQ-UHFFFAOYSA-N transbutenic acid ethyl ester Natural products CCOC(=O)C=CC ZFDIRQKJPRINOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MWOOGOJBHIARFG-UHFFFAOYSA-N vanillin Chemical compound COC1=CC(C=O)=CC=C1O MWOOGOJBHIARFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FGQOOHJZONJGDT-UHFFFAOYSA-N vanillin Natural products COC1=CC(O)=CC(C=O)=C1 FGQOOHJZONJGDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000012141 vanillin Nutrition 0.000 description 2
- WBYWAXJHAXSJNI-VOTSOKGWSA-M .beta-Phenylacrylic acid Natural products [O-]C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-VOTSOKGWSA-M 0.000 description 1
- QMMJWQMCMRUYTG-UHFFFAOYSA-N 1,2,4,5-tetrachloro-3-(trifluoromethyl)benzene Chemical compound FC(F)(F)C1=C(Cl)C(Cl)=CC(Cl)=C1Cl QMMJWQMCMRUYTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FGRBYDKOBBBPOI-UHFFFAOYSA-N 10,10-dioxo-2-[4-(N-phenylanilino)phenyl]thioxanthen-9-one Chemical compound O=C1c2ccccc2S(=O)(=O)c2ccc(cc12)-c1ccc(cc1)N(c1ccccc1)c1ccccc1 FGRBYDKOBBBPOI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LGEZTMRIZWCDLW-UHFFFAOYSA-N 14-methylpentadecyl octadecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCCCCCCCCCCCCCC(C)C LGEZTMRIZWCDLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-N 2-Methylbenzenesulfonic acid Chemical compound CC1=CC=CC=C1S(O)(=O)=O LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SFAAOBGYWOUHLU-UHFFFAOYSA-N 2-ethylhexyl hexadecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(CC)CCCC SFAAOBGYWOUHLU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HIQIXEFWDLTDED-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxy-1-piperidin-4-ylpyrrolidin-2-one Chemical compound O=C1CC(O)CN1C1CCNCC1 HIQIXEFWDLTDED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HOSGXJWQVBHGLT-UHFFFAOYSA-N 6-hydroxy-3,4-dihydro-1h-quinolin-2-one Chemical group N1C(=O)CCC2=CC(O)=CC=C21 HOSGXJWQVBHGLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- 239000004358 Butane-1, 3-diol Substances 0.000 description 1
- WBYWAXJHAXSJNI-SREVYHEPSA-N Cinnamic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-SREVYHEPSA-N 0.000 description 1
- 229920002785 Croscarmellose sodium Polymers 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- 239000004278 EU approved seasoning Substances 0.000 description 1
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 235000019502 Orange oil Nutrition 0.000 description 1
- 108010064851 Plant Proteins Proteins 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical class [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 1
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- NWGKJDSIEKMTRX-AAZCQSIUSA-N Sorbitan monooleate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OC[C@@H](O)[C@H]1OC[C@H](O)[C@H]1O NWGKJDSIEKMTRX-AAZCQSIUSA-N 0.000 description 1
- 238000000944 Soxhlet extraction Methods 0.000 description 1
- 244000269722 Thea sinensis Species 0.000 description 1
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 1
- 102000004142 Trypsin Human genes 0.000 description 1
- 108090000631 Trypsin Proteins 0.000 description 1
- 206010052428 Wound Diseases 0.000 description 1
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 description 1
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- WNLRTRBMVRJNCN-UHFFFAOYSA-L adipate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCCCC([O-])=O WNLRTRBMVRJNCN-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 125000003158 alcohol group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 125000005907 alkyl ester group Chemical group 0.000 description 1
- 150000005215 alkyl ethers Chemical class 0.000 description 1
- OENHQHLEOONYIE-UKMVMLAPSA-N all-trans beta-carotene Natural products CC=1CCCC(C)(C)C=1/C=C/C(/C)=C/C=C/C(/C)=C/C=C/C=C(C)C=CC=C(C)C=CC1=C(C)CCCC1(C)C OENHQHLEOONYIE-UKMVMLAPSA-N 0.000 description 1
- 230000007815 allergy Effects 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 229940124599 anti-inflammatory drug Drugs 0.000 description 1
- 230000002682 anti-psoriatic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 159000000032 aromatic acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- TUPZEYHYWIEDIH-WAIFQNFQSA-N beta-carotene Natural products CC(=C/C=C/C=C(C)/C=C/C=C(C)/C=C/C1=C(C)CCCC1(C)C)C=CC=C(/C)C=CC2=CCCCC2(C)C TUPZEYHYWIEDIH-WAIFQNFQSA-N 0.000 description 1
- 235000013734 beta-carotene Nutrition 0.000 description 1
- 239000011648 beta-carotene Substances 0.000 description 1
- 229960002747 betacarotene Drugs 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 235000019437 butane-1,3-diol Nutrition 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229940002386 calendula officinalis extract Drugs 0.000 description 1
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 125000004181 carboxyalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001733 carboxylic acid esters Chemical class 0.000 description 1
- 239000006285 cell suspension Substances 0.000 description 1
- 229940082500 cetostearyl alcohol Drugs 0.000 description 1
- 239000002738 chelating agent Substances 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 150000001805 chlorine compounds Chemical class 0.000 description 1
- SKCNIGRBPJIUBQ-UHFFFAOYSA-N chloroform;ethyl acetate Chemical compound ClC(Cl)Cl.CCOC(C)=O SKCNIGRBPJIUBQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011210 chromatographic step Methods 0.000 description 1
- 229930016911 cinnamic acid Natural products 0.000 description 1
- 235000013985 cinnamic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000007891 compressed tablet Substances 0.000 description 1
- 238000007906 compression Methods 0.000 description 1
- 230000006835 compression Effects 0.000 description 1
- 238000012790 confirmation Methods 0.000 description 1
- 239000000356 contaminant Substances 0.000 description 1
- 239000002537 cosmetic Substances 0.000 description 1
- 239000001767 crosslinked sodium carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010947 crosslinked sodium carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 239000012045 crude solution Substances 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- SASYSVUEVMOWPL-NXVVXOECSA-N decyl oleate Chemical compound CCCCCCCCCCOC(=O)CCCCCCC\C=C/CCCCCCCC SASYSVUEVMOWPL-NXVVXOECSA-N 0.000 description 1
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 1
- IJKVHSBPTUYDLN-UHFFFAOYSA-N dihydroxy(oxo)silane Chemical compound O[Si](O)=O IJKVHSBPTUYDLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 230000002500 effect on skin Effects 0.000 description 1
- 239000008387 emulsifying waxe Substances 0.000 description 1
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 230000001747 exhibiting effect Effects 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- 238000007429 general method Methods 0.000 description 1
- YQEMORVAKMFKLG-UHFFFAOYSA-N glycerine monostearate Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC(CO)CO YQEMORVAKMFKLG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SVUQHVRAGMNPLW-UHFFFAOYSA-N glycerol monostearate Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO SVUQHVRAGMNPLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004519 grease Substances 0.000 description 1
- 235000009569 green tea Nutrition 0.000 description 1
- 239000012676 herbal extract Substances 0.000 description 1
- UBHWBODXJBSFLH-UHFFFAOYSA-N hexadecan-1-ol;octadecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCO.CCCCCCCCCCCCCCCCCCO UBHWBODXJBSFLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006038 hexenyl group Chemical class 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000008309 hydrophilic cream Substances 0.000 description 1
- BYSSHGLMQCSIQS-UHFFFAOYSA-N hydroxy(octadecyl)silane Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC[SiH2]O BYSSHGLMQCSIQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- 239000003701 inert diluent Substances 0.000 description 1
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 229940078545 isocetyl stearate Drugs 0.000 description 1
- XUGNVMKQXJXZCD-UHFFFAOYSA-N isopropyl palmitate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC(C)C XUGNVMKQXJXZCD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002596 lactones Chemical class 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- 229940057995 liquid paraffin Drugs 0.000 description 1
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- XELZGAJCZANUQH-UHFFFAOYSA-N methyl 1-acetylthieno[3,2-c]pyrazole-5-carboxylate Chemical compound CC(=O)N1N=CC2=C1C=C(C(=O)OC)S2 XELZGAJCZANUQH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- WBYWAXJHAXSJNI-UHFFFAOYSA-N methyl p-hydroxycinnamate Natural products OC(=O)C=CC1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 1
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 239000007932 molded tablet Substances 0.000 description 1
- 239000002324 mouth wash Substances 0.000 description 1
- 229940051866 mouthwash Drugs 0.000 description 1
- 229940043348 myristyl alcohol Drugs 0.000 description 1
- 229930014626 natural product Natural products 0.000 description 1
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000010502 orange oil Substances 0.000 description 1
- 239000012188 paraffin wax Substances 0.000 description 1
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 1
- 230000035515 penetration Effects 0.000 description 1
- 230000002688 persistence Effects 0.000 description 1
- 239000000575 pesticide Substances 0.000 description 1
- 239000008251 pharmaceutical emulsion Substances 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 239000003375 plant hormone Substances 0.000 description 1
- 235000021118 plant-derived protein Nutrition 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 1
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 235000013772 propylene glycol Nutrition 0.000 description 1
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 1
- 239000012673 purified plant extract Substances 0.000 description 1
- 239000012521 purified sample Substances 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 1
- 230000006965 reversible inhibition Effects 0.000 description 1
- 239000004576 sand Substances 0.000 description 1
- 238000007493 shaping process Methods 0.000 description 1
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 1
- 229940079832 sodium starch glycolate Drugs 0.000 description 1
- 239000008109 sodium starch glycolate Substances 0.000 description 1
- 229920003109 sodium starch glycolate Polymers 0.000 description 1
- 238000001179 sorption measurement Methods 0.000 description 1
- 238000004611 spectroscopical analysis Methods 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 239000011550 stock solution Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 150000003505 terpenes Chemical class 0.000 description 1
- 235000007586 terpenes Nutrition 0.000 description 1
- OULAJFUGPPVRBK-UHFFFAOYSA-N tetratriacontyl alcohol Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCO OULAJFUGPPVRBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WROMPOXWARCANT-UHFFFAOYSA-N tfa trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F.OC(=O)C(F)(F)F WROMPOXWARCANT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011287 therapeutic dose Methods 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 description 1
- 239000010409 thin film Substances 0.000 description 1
- 229940104230 thymidine Drugs 0.000 description 1
- UIERETOOQGIECD-ONEGZZNKSA-N tiglic acid Chemical compound C\C=C(/C)C(O)=O UIERETOOQGIECD-ONEGZZNKSA-N 0.000 description 1
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 description 1
- 229940100611 topical cream Drugs 0.000 description 1
- 229940100615 topical ointment Drugs 0.000 description 1
- 239000012049 topical pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 239000000196 tragacanth Substances 0.000 description 1
- 235000010487 tragacanth Nutrition 0.000 description 1
- 229940116362 tragacanth Drugs 0.000 description 1
- 239000012588 trypsin Substances 0.000 description 1
- 238000005292 vacuum distillation Methods 0.000 description 1
- OENHQHLEOONYIE-JLTXGRSLSA-N β-Carotene Chemical compound CC=1CCCC(C)(C)C=1\C=C\C(\C)=C\C=C\C(\C)=C\C=C\C=C(/C)\C=C\C=C(/C)\C=C\C1=C(C)CCCC1(C)C OENHQHLEOONYIE-JLTXGRSLSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
- A61K31/7028—Compounds having saccharide radicals attached to non-saccharide compounds by glycosidic linkages
- A61K31/7034—Compounds having saccharide radicals attached to non-saccharide compounds by glycosidic linkages attached to a carbocyclic compound, e.g. phloridzin
- A61K31/704—Compounds having saccharide radicals attached to non-saccharide compounds by glycosidic linkages attached to a carbocyclic compound, e.g. phloridzin attached to a condensed carbocyclic ring system, e.g. sennosides, thiocolchicosides, escin, daunorubicin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/06—Antipsoriatics
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Medicines Containing Plant Substances (AREA)
- Polysaccharides And Polysaccharide Derivatives (AREA)
- Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Fats And Perfumes (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
- Breeding Of Plants And Reproduction By Means Of Culturing (AREA)
- Fertilizers (AREA)
Abstract
본 발명은 건선에 대한 약제로서 글리코시드 화합물의 용도, 이에 대한 화합물 및 이의 약제학적 제형에 관한 것이다.
Description
미정제 칼렌듈라 식물 추출물은 오랫 동안 여러 질병을 치료하는 민간 약물로 사용되어 왔다. 예를 들어, 이러한 추출물은 소염 치료제 등에 사용되어 왔다.
국제 특허 출원 WO 91/15218호에는 활성 성분으로서 6종 이상의 상이한 약초의 용매 추출물을 포함하는 건선에 대한 치료 조성물이 기재되어 있다. 상기 출원은 금잔화를 달인 즙이 외부적으로 위궤양 및 장궤양 대해 사용될 수 있을 뿐만 아니라 상처 및 궤양을 서서히 치료하기 위한 팩용으로 사용될 수 있다. 그러나, 금잔화 추출물이 사실상 건선에 대한 치료 조성물에서 활성 성분으로서 단독으로 사용되는 것은 언급되어 있지 않다.
피자 씨.(Pizza C.) 및 데 토마시 엔.(de Tommasi N.)의 문헌(Phytochemistry, Vol. 27, number 7, pp 2205-2208(1988))에서는 칼렌듈라 아르벤시스(Arvensis)로부터 세스퀴테르펜 글리코사이드의 분리 및 구조가 기재되어 있다. 칼렌듈라 아르벤시스 L.(Compositae)은 소염제 및 해열 치료제로서 이탈리아의 민간 요법에서 사용되는 약초로 언급되어 있다. 상기 문헌에는 수득된 세스퀴테르펜 글리코사이드가 세포 증식 억제 활성이 있는 지 또는 건선 치료에 사용될 수 있는 지에 대해서는 언급하고 있지 않다.
마스콜로 엔.(Mascolo N.)등의 문헌(Phytotherapy Research, Vol. 1, pp 28-31 (1987))에는 금잔화 추출물이 소염 활성에 대해 공지된 것으로 기재되어 있다. 그러나, 금잔화 추출물이 항건선제로서 사용되는 것은 언급하고 있지 않다.
그라크자 엘.(Gracza L.)의 문헌(Planta Medica 53, page 227(1987))은 칼렌듈라 오피시날리스로부터의 다양한 산소 함유 테르펜 유도체가 기재되어 있다. 이들은 백대하 및 트리코모나시드 활성를 위해 사용되는 것으로 지적되어 있다. 그러나, 상기 문헌에는 항건선제로서 테르펜 유도체를 사용하는 것은 언급하고 있지 않다.
파자카스 비.(Fazakas B.)과 라크즈 지.(Racz G.)의 문헌(Famacia Vol. XIII, number 2, page 91(1965))는 또한 칼렌듈라 오피시날리스(Officinalis)의 꽃 추출물이 백대하(과잉 백대하)의 민간 요법 약초로 사용되며, 우수한 트리코모나시드(trichomonacide) 활성이 있는 것으로 기재되어 있다.
그라크자 엘. 및 스자스즈 케이.(Szasz K.)의 문헌(Acta Pharm. Hung. 38, pp 118-125(1968))에는 상기 파자카스 및 라크즈에 의해 보고된 트리코모나시드 효과의 원인이 되는 용액 또는 용액들을 분리하고 확인할 목적으로 금잔화(칼렌듈라 오피시날리스) 꽃잎을 화학 분석한 것에 대해 보고되어 있다. 분리된 가장 활성인 액체 화합물은 분광 데이타에 따르면 테르펜성 알코올 및 테르펜성 락톤인 것으로 기재되어 있다.
자쿠포빅(Jakupovic) 등의 문헌(Planta Medica 54(3) pp 254-256(1988))에는 칼렌듈라 페르시카(persica)로부터 5종의 세스퀴테르펜 글리코사이드 추출 및 분리가 기재되어 있다. 그러나, 상기 문헌에는 추출되고 분리된 분자에 대해 효과적인 용도 또는 실제 용도에 대해서는 언급되어 있지 않다.
아메드 아 아메드(Ahmed A Ahmed) 등의 문헌(Journal of Natural Products Vol. 56, number 10, pp 1821-1824(1993))은 칼렌듈라 아르벤시스로부터의 추출 생성물에 관련되어 있다. 이 생성물은 4종의 신규한 세스퀴테르펜 글리코사이드로 기술되어 있으며, 이들 중 3종은 공지되어 있다. 그러나, 그의 가능한 용도에 대해서는 언급하고 있지 않다.
EP 364442 B1호에는 칼렌듈라를 포함할 수 있는 약초로부터 선택된 3종 이상의 약초 오일 추출물을 포함하는, 건선에 대한 치료 조성물이 기재되어 있다. 그러나, 개별적인 약초의 추출물은 단독으로 사용되는 경우에 건선에 대해 치료적 효과를 제공하지 않는 것으로 언급되어 있다. 또한, 칼렌듈라를 자체로 달인 즙은 특히 위궤양 및 장궤양 치료에 사용되는 것으로 언급되어 있다. 칼렌듈라를 달인 즙은 건선과 같은 질병에 있어서 피부 세포 증식의 비정상적인 속도(예를 들어, 과증식)에 관련된 피부 질병의 치료에 유리한 것으로 기술되어 있지 않다.
DE 3836519 C2 호는 연고 기재로서 착유 그리스(milking grease)와 함께 칼렌듈라 오피시날리스의 새로 절삭된 꽃 복합체를 함유하는 약제가 건선을 치료하는 데 유용한 것으로 주장하고 있다. 그러나, 상기 조성물은 치료를 중단시킬 수 있는 알레르기를 유발할 수 있는 것으로 기재되어 있으며, 조성물의 활성 성분 표시나 확인이 없다. 상기 특허에는 세포증식 억제 활성에 대해서도 나타내고 있지 않으며, 또한, 칼렌듈라 오피시날리스를 기재로 하는 상기 주장된 약제의 성분 또는 성분의 혼합물이 활성 성분이라는 것이 분명하지 않다. 또한, 상기 조성물이 건선의 치료에 사용됨을 입증하는 실질적인 증거가 나타나 있지 않다.
따라서, 진피 세포의 과증식에 관련된 질병의 발병, 지속 및/또는 전개를 퇴치하는 데 효과적인, 특히 건선 치료에 효과적인 신규한 세포증식 억제를 개발할 필요가 있다.
발명의 요약
본 발명의 목적은 진피 세포의 과증식에 관련된 질병의 치료, 특히 건식 치료를 위한 약제의 제조시 하나 이상의 화합물을 포함하는 활성 화합물 또는 정제된 식물 추출물을 사용하는 데 있다.
본 발명의 제 2의 목적은 진피 세포의 과증식에 관련된 질병의 치료, 특히 건식 치료에 분리 및/또는 정제된 칼렌듈라 활성 화합물을 제공하는 데 있다.
본 발명의 제 3의 목적은 진피 세포의 과증식에 관련된 질병의 치료, 특히 건식 치료에 사용하기 위한 분리된 화합물을 제공하는 데 있다.
본 발명의 상기 목적 및 기타 목적은 하기 설명 및 실시예로부터 분명하게 될 것이다.
본 발명은 화합물에 관한 것으로, 세포 증식에 대해 억제 효과가 있는 것으로 나타난 화합물을 함유하는 식물 추출물에 관한 것이다. 보다 구체적으로, 본 발명은 칼렌듈라(Calendula)종으로부터 유도될 수 있는, 세포에 대해 세포증식을 억제하는 효과가 있는 글리코사이드 화합물 및 세포증식 억제제로서, 특히 건선을 치료함에 있어서의 용도에 관한 것이다.
본 발명의 일면에 따르면 진피 세포의 과증식과 관련된 질병을 치료하기 위한 약제에 사용되는 하기 화학식(I)의 화합물이 제공된다:
상기 식에서
R1및 R2는 독립적으로 H, OH,
및 이와 관련된 에스테르로부터 선택되고,
R3는 OH,
및 이와 관련된 에스테르로부터 선택되고,
R4는 C1-C6알킬, H, OH, =CH2또는 C1-C4알킬 카르복실옥시에 의해 임의로 치환된 C6-C12포화 또는 불포화 모노시클릭 또는 폴리시클릭 지방족 고리계로부터 선택되거나, 이와 같은 고리계로 치환된 C1-C6직쇄 또는 측쇄 알칼렌기를 나타내고,
R5는 -CH3, -CHO, -COOH 및 -CH2OH 및 이로부터 유도된 관련된 에스테르 및 에테르로부터 선택되고,
R6는 -OH,
로부터 선택된다.
본 발명의 목적에 따라, "관련된 에스테르 및 에테르"는 본원에서 언급된 R 기의 모든 에스테르 및 일반적으로 포화 또는 불포화 직쇄 또는 측쇄 C1-C20카르복시 알킬 에스테르화 산을 말한다. 적합한 예로는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, 2차-부틸, 및 펜타닐, 펜테닐, 헥사닐 및 헥세닐 알킬기의 모든 이성질체를 포함하는 에스테르화 산이 포함된다. 또한, 용어 "관련된 에스테르"에는 벤조산 및 신남산과 같은 방향족 산이 포함된다. 본원에서는 상기 "관련된 에스테르"로 정의된 바와 같은 직쇄 또는 측쇄 알킬기를 포함하는 C1-C20알킬 에테르가 포함된다.
본 발명의 또 다른 일면으로
R1및 R2는 독립적으로 H, -OH,
로부터 선택되고,
R3는 -OH,
로부터 선택되고,
R4는
기로부터 선택되고,
R5는 -CH3, -CHO, -COOH 및 -CH2OH 기로부터 선택되고,
R6는 -OH,
로부터 선택되는 화학식(I)의 화합물의 용도가 제공된다.
본 발명의 또 다른 일면으로
R1및 R2는 독립적으로 H 및 OH(βOH 또는 αOH)로부터 선택되고,
R3는 OH,
로부터 선택되고,
R4는
로부터 선택되고,
R5는 -CH3이고,
R6는 OH,
로부터 선택되는 화학식(I)의 화합물의 용도가 제공된다.
본 발명은 매우 바람직하게는,
R1및 R2는 독립적으로 H 및 OH(βOH 또는 αOH)로부터 선택되고,
R3는 OH 및 (E)-3-메틸펜트-2-에노에이트, 즉
로부터 선택되고,
R4는
로부터 선택되고,
R5는 CH3이고,
R6는 OH인 칼렌듈라 종으로부터 추출할 수 있는 화학식(I)의 화합물의 용도가 제공된다.
당업자들은 또한 R1, R2, R6및 R3기가 축방향 또는 수평 방향으로 위치할 수 있음을 인지할 것이다.
당업자들이 칼렌듈라 종에서 발견된 두 개의 이성질체로, 화학식(I)의 생리학적 작용성 이성질체, 및 형태 및 구조 이성질체를 포함하는 합성에 의해 유도된 이성질체 뿐만 아니라 화학식(I)의 D 및 L 형태가 본 발명에 포함되는 것임을 인지하는 것은 당연하다. 본 발명의 형태 이성질체의 예로는 하기와 같은 화학식(1a) 및 (1b)가 포함된다:
상기 식에서,
R1, R2, R3, R4, R5및 R6는 화학식(1)에서 정의된 바와 동일하다. 당업자들이 생리학적 작용성성을 갖는 "의자"(화학식(1a))형 및 "보우트"(화학식(1b))형과 관련된 기타 구조 이성질 변이체가 본 발명의 범위내에 포함됨을 인지하는 것은 당연하다. 화학식(I)의 화합물은 종래의 유기 용매 추출 기법을 사용하여 칼렌듈라 종으로부터 분리시킬 수 있다. 일반적으로, 화학식(I)의 화합물은 잎, 줄기, 꽃 부분, 뿌리, 가지 등과 같은 식물 조직으로부터 추출될 수 있다.
본 발명의 또 다른 구체예에서
R1및 R2는 독립적으로 -OH, H,
로부터 선택되고,
R3는 (E)-3-메틸펜트-2-에노에이트 및
로부터 선택되고,
R4는 C1-C6알킬, H, -OH, =CH2또는 C1-C4알킬 카르복실옥시에 의해 임의로 치환된 C6-C12포화 또는 불포화 모노시클릭 또는 폴리시클릭 지방족 고리계로부터 선택되고,
R5는 C1-C4알킬, -CHO, -COOH 및 -CH2OH로부터 선택되고,
R6는
로부터 선택된 상기 화학식(1)에 따른 본 발명의 신규한 화합물 및 이들의 생리학적 작용성 이성질체가 제공된다.
본 발명은 바람직하게는,
R1및 R2는 독립적으로 -OH, H,
로부터 선택되고,
R3는 (E)-3-메틸펜트-2-에노에이트 및
로부터 선택되고,
R4는
로부터 선택되고,
R5는 -CH3, -CHO, -CH2OH 및 -COOH로부터 선택되고,
R6는
로부터 선택된 상기 화학식(1)에 따른 신규한 화합물 및 이들의 생리학적 작용성 이성질체가 제공된다.
본 발명은 더욱 바람직하게는
R1및 R2는 독립적으로 H 및 -OH로부터 선택되고,
R3는 (E)-3-메틸펜트-2-에노에이트이고,
R4는
로부터 선택되고,
R5는 -CH3이고,
R6는 OH인 화학식(1)에 따른 화합물 및 이들의 생리학적 작용성 이성질체가 제공된다.
당업자들은 또한 R1, R2, R6및 R3기가 축방향 또는 수평 방향으로 위치할 수 있음을 인지할 것이다.
본 발명의 목적에 따라 "생리학적 작용성 이성질체"는 진피 세포의 증식을 실질적으로 경감시키거나 중단시킬 수 있는 이성질체를 의미한다. 따라서, 이러한 이성질체는 진피 세포에 대해 실질적으로 세포 증식 억제 효과가 있는 것으로 나타나야 하며, 이러한 이성질체는 건신과 같은 피부 질병을 치료하는 데 유용한 것으로 나타난다.
본 발명에 따른 신규한 화합물의 예로는 하기와 같은 화합물들이 있다:
(i) (rel)-1aα, 4aξ, 7aβ, 7ba-데카히드로-1,1,4ξ, 7α-테트라메틸-1H-시클로프로프[에]아줄렌-4ξ-Ο-(2-E-{3-메틸펜트-2-에노일}-β-퀴노보피라노사이드(Van-10-3).
(ii) (rel)-5ξ, 7ξ, 14ξ-유데슴-4(15)-엔-11-Ο-(2-E-{3-메틸}펜트-2-에노일)-β-푸코피라노사이드(Van-10-2).
(iii) (rel)-1aα, 4aξ, 7aβ, 7ba-데카히드로-1,1,4ξ, 7α-테트라메틸-1H-시클로프로프[에]아줄렌-4ξ-Ο-(2-E-{3-메틸}펜트-2-에노일}-β-푸코피라노사이드(Van-10-4).
생물학적 활성을 기준으로 한 본 발명의 바람직한 신규한 화합물은 상기 화합물(ii) 및 (iii), 이들의 생리학적 작용성 유도체 및 유사체가 있다. 생물학적 활성을 기준으로 하여 가장 바람직한 화합물은 상기 화합물(iii)이다.
본 발명의 구체예로서 진피 세포의 과증식과 관련된 질병의 치료, 특히 건선의 치료를 위한 조성물로 화학식(I)의 화합물의 용도가 포함된다. 당업자들이 이러한 용도에 하기 (iv)와 같은 칼렌듈라 종으로부터 분리된 공지된 화합물의 용도가 포함될 수 있음을 인지하는 것은 당연하다:
(iv) (rel)-1aα, 4aξ, 7aβ, 7ba-데카히드로-1,1,4ξ, 7α-테트라메틸-1H-시클로프로프[에]아줄렌-4ξ-Ο-β-푸코피라노사이드(Van 15A).
건선과 같은 피부 질환의 치료를 위한 약제 제조에 사용되는 바람직한 화합물은 상기 화합합(iii)이다.
당업자들은 상기 화합물(i) 내지 (iv)의 유사체가 동일반응계에서 이들로부터 합성될 수 있음을 인지할 것이다. 예를 들어, R1및 R6기가 모두 OH 이거나, R2및 R6기가 모두 -OH인 것들은 적합한 산 클로라이드 또는 산 무수물을 피리딘과 같은 적합한 염기의 존재하에서 적합한 출발 물질, 예를 들어 화합물(iii)과 반응시켜 안겔레이트, 티글레이트 또는 기타 에스테르로 에스테르화될 수 있다. 두 개의 알코올 작용기는 상기 기법에 의해 에스테르화될 것이다. R1및 R6에 대해 상이한 에스테르기를 갖는 유도체, 예를 들어 티글레이트 및 안겔레이트는 또한 화합물(iii)과 같은 적합한 화합물을 두개의 산 클로라이드 또는 두 개의 무수물의 혼합물과 반응시켜 제조될 수 있다. 이는 가능한 4종의 모든 이성질체를 제조할 것이며, 이성질체는 이후 실리카겔상의 크로마토그래피 등과 같은 표준 기법을 사용하여 분리될 수 있다.
화합물 (i) 내지 (iii)상의 에틸 크로토네이트 아암(R3)은 하기 일반적인 과정을 사용하여 다른 카르복실산 에스테르에 의해 치환될 수 있다. R1및 R6하이드록실기는 상기 화합물을 톨루엔 술폰산의 존재하에서 아세톤과 반응시켜 아세토나이드를 형성하므로써, 또는 예를 들어 하기 화합물 A 또는 이와 유사한 화합물과 같은 화합물을 제조하는 본원에서 참고문헌으로 인용된 문헌(Protective Groups in Organic Synthesis, Second Edition, T W Greene, P G M Wuts(ISBN 0 471 62301 6)(e.g. Chapter 2 pp 123-127))에 기술된 것과 같이 당업에 공지된 유사한 기법에 의해 보호될 수 있다:
에틸 크로토네이트 아암은 예를 들어, 화합물(iii)의 산 또는 염기 가수분해에 의해 제거되어 R3이 OH인 생성물을 수득할 수 있다. 이후 생성된 화합물을 피리딘과 같은 염기의 존재하에서 적합한 산 클로라이드 또는 산 무수물과 반응시킬 수 있다. 다르게는, 이러한 에스테르는 티글산 또는 안겔산과 같은 과량의 유기산과의 에스테르 교환반응에 의해 형성될 수 있다. 마지막으로, 아세토나이드 보호기는 상기 그린 티. 더블유.의 문헌에서 기재된 바와 같이 메탄올중의 요오드와 같은 적합한 분해제에 의해 분해될 수 있다.
본 발명의 바람직한 구체예에서는 건선 치료용 약제를 제조하기 위해 칼렌듈라 오피시날리스와 같은 칼렌듈라 종으로부터 분리된 하나 이상의 화합물의 용도가 제공된다. 대체로, 상기 화합물은 세스퀴테르펜 글리코사이드와 같은 식물 글리코사이드이다. 또한, 본 발명의 영역에는 칼렌듈라 오피시날리스와 같은 칼렌듈라 종으로부터 분리된 하나 이상의 식물 글리코사이드를 함유함을 특징으로 하는, 건선에 대한 치료 조성물이 포함된다. 일반적으로, 상기 치료 조성물은 하나 이상의 화학식(I)의 세스퀴테르펜 글리코사이드와 같은 하나 이상의 정제된 식물 글리코사이드를 함유한다. 당업자들이 이러한 조성물이 치료적 세포증식 억제 효과를 야기할 수 있는 농도로 두 개 이상의 식물 글리코사이드를 포함할 수 있음을 인지하는 것은 당연하다. 따라서, 치료 조성물은 바람직하지 않은 오염 화합물을 실질적으로 제거하는 칼렌듈라의 식물 추출물을 포함할 수 있다. 식물 추출물은 예를 들어, 화학식(I)에 의해 포함되는 것들과 같은 바람직한 성분으로부터 바람직하지 않은 성분을 실질적으로 분리해내기 위해 수행되는 다수의 용매 추출 단계를 가질 수 있다. 이러한 용매 추출 단계가 수행된 식물 추출물은 하나 이상의 식물 글리코사이드를 함유할 수 있으며, 수 개의 식물 글리코사이드를 함유할 수 있음은 당연하다. 이후, 이러한 식물 추출물은 추가의 용매 추출 과정을 거쳐 화학식(I)의 각각의 활성 식물 글리코사이드를 분리할 수 있다.
하기에서는 진피 세포에 대해 세포증식 억제 효과를 나타낼 수 있는 활성 성분을 함유하는 칼렌듈라 종의 정제된 추출물을 수득하는 일반적인 방법, 이러한 추출물의 정제, 추출물로부터 활성 성분의 분리 및/또는 이후 이들의 정제가 기술될 것이다.
칼렌듈라 종의 꽃을 분쇄기로 분쇄시키고, 형성된 분말이 없어질 때까지 석유 에테르로 속슬레 추출한다. 이후, 추출물을 예를 들어, 회전 증발기와 같은 증발기를 사용하여 감압하에서 농축시켜 추출 잔류물, 즉 미정제 추출물을 제공할 수 있다. 이후, 미정제 추출물을 예를 들어 적합한 용매 및 극성을 증가시키는 용매계를 사용하는 진공 액체 크로마토그래피(VLC)에 의해 분별 분리한다. 적합한 용매로는 극성 및 비극성 유기 용매 및 이들의 혼합물과 같은 용매가 포함된다. 본 발명의 목적에 적합한 추출 방법에서 사용될 수 있는 용매의 예로는 하기의 용매(용적비)가 포함된다.
가솔린-에틸아세테이트(에틸아세테이트 0 - 10%)
가솔린-에틸아세테이트(에틸아세테이트 12 - 18%)
가솔린-에틸아세테이트(에틸아세테이트 20 - 24%)
가솔린-에틸아세테이트(에틸아세테이트 24 - 30%)
가솔린-에틸아세테이트(에틸아세테이트 35 - 40%)
가솔린-에틸아세테이트(에틸아세테이트 45%)
가솔린-에틸아세테이트(에틸아세테이트 50 - 55%)
가솔린-에틸아세테이트(에틸아세테이트 60%)
가솔린-에틸아세테이트(에틸아세테이트 65 - 75%)
가솔린-에틸아세테이트(에틸아세테이트 80 - 85%)
가솔린-에틸아세테이트(에틸아세테이트 90 - 95%)
가솔린-에틸아세테이트(에틸아세테이트 95%)
에틸아세테이트-메틸알코올(메틸알코올 0 - 5%)
에틸아세테이트-메틸알코올(메틸알코올 10-100%)
헥산, 헥산:클로로포름 혼합물의 용적비는 하기와 같다:
헥산: 클로로포름
100 : 0
95 : 5
9 : 1
8 : 2
6 : 4
4 : 6
0: 100
클로로포름, 및 클로포름:메탄올 혼합물(예를 들어, 5:10, 1:1) 등. 따라서, 미정제 추출물은 예를 들어, 극성을 증가시키는 미리 선택된 비율로 유기 용매의 상이한 혼합물을 사용하여 수회 분별 분리시킬 수 있다.
VLC하에서, 실리카 겔(Merck7749)은 예를 들어 일반적으로 진공이 가해진 소결된 깔대기와 같은 용기내에 충전되어 칼럼을 제공한다. 미정제 추출물은 예를 들어 실리카상으로의 흡착에 의해 LVC 칼럼에 도입하도록 준비될 수 있으며(예를 들어, 1:1 중량/중량), 상기 기술된 바와 같이 칼럼의 상부에 배치되고, 미리 지정된 비율로 본원에서 언급된 바와 같은 극성을 증가시키는 용매 또는 용매계로 1회 이상 용리된다. VLC 칼럼으로부터의 용리액을 수집하여, 칼럼 크로마토그래피 또는 기타 적합한 크로마토그래피 방법에 의해 분별 분리 단계를 수행할 수 있다. 미정제 추출물을 분별 분리후, 수집된 용리액을 함유된 활성 성분을 분석하기 위해 정제 얇은막 크로마토그래피(TLC)로 처리할 수 있다. 예를 들어, 어느 한 방법에서, 클로로포름:메탄올의 혼합비가 95:5인 칼럼 크로마토그래피로부터 수득된 Van-5-10으로 표시된 용리액 분획은 3:6:6 비율의 헥산:클로로포름:에틸 아세테이트의 초기 용매계를 사용하는 TLC 분석으로 처리되어, 5개의 분획, 즉 Van-9-1, Van-9-2, Van-9-3, Van-9-4, 및 Van-9-5를 제공한다. 이러한 분획은 화학식(I)에 포함되는 분명한 글리코사이드 분자의 정제된 혼합물을 포함하는 것으로 간주될 수 있으며, 따라서 식물 단백질, 식물 호르몬등과 같은 오염 성분을 실질적으로 함유하지 않는 혼합물로서 여겨질 수 있다. 세포증식억제 활성을 갖는 이러한 용리액 분획은 본 발명의 구체예를 구성한다.
또 다른 단계에서, 상기 언급된 Van-9-1 내지 Van-9-5는 또 다른 유기 용매 제제를 사용하는 정제 얇은막 크로마토그래피(정제 TLC) 실리카겔 분석법으로 처리할 수 있다. 예를 들어, 용리액 분획 Van-9-2는 용매 제제로서 3:6:4 비율의 헥산:클로로포름:에틸 아세테이트 사용하는 정제 TLC로 처리되어 Van-9-2의 부분획으로 Van-9-2B 및 Van-9-2C를 제공할 수 있다. 정제 TLC 단계로부터 생성된 부분획은 고압 액체 크로마토그래피(HPLC)와 같은 또 다른 크로마토그래피 단계로 처리될 수 있다. 예를 들어, TLC 분리된 Van-9-2B 및 Van-9-2C는 0.1% 트리플루오로 아세트산(TFA)를 함유하는 수중에서 75%의 아세토니트릴의 용매와 함께 옥타데실-실라놀(ODS)(분석용) 칼럼을 사용하여 HPLC 처리될 수 있다. HPLC 기법에 의해 수득된 각각의 분획은 이후 NMR 기법의 사용 및 시험관내 세포증식억제 활성에 대한 이러한 분획들의 분석에 의해 활성 성분을 평가할 수 있다.
칼렌듈라 오피시날리스의 건조된 꽃잎과 같은 원료를 다량 얻기 위해, 하기의 일반적인 추출 방법이 사용될 수 있다.
건조된 식물 재료, 예를 들어, 칼렌듈라 오피시날리스의 꽃잎을 조립 분말로 분쇄하고 적합한 유기 용매중에서 추출할 수 있다. 일반적으로 추출 방법은 속슬레 추출, 회분식 추출 및 연속 추출과 같은 공지된 적합한 추출 방법일 수 있다. 따라서, 본 발명의 또 다른 일면에는 특히 속슬레, 회분식 또는 연속 추출 방법에 의해 칼렌듈라 종으로부터 수득될 수 있는 화학식(I)의 항건선 화합물을 제공한다. 이러한 추출 방법은 당업에 공지되어 있다. 바람직하게는 칼렌듈라 종은 칼렌듈라 오피시날리스이고, 바람직한 추출 방법은 연속 추출 방법이다. 연속 추출방법에 사용하기에 적합한 유기 용매에는 메탄올, 에탄올, 디클로메탄, 톨루엔, 헥산, 에틸 아세테이트, 이소프로필 등과 같은 극성 및 비극성 유기 용매가 포함된다. 상기 용매로는 헵탄과 같은 비극성 유기 용매가 바람직하다. 형성된 추출물을 적합한 추출물 중량/용액의 총용적에 대한 백분율(% w/v)이 얻어질 때까지 진공하에서 농축시킨다. 적합한 % w/v 용액비는 10% w/v 내지 60% w/v, 보다 바람직하게는 15% w/v 내지 30% w/v, 매우 바람직하게는 약 20% w/v 이다. 형성된 농축물을 10:0 내지 7:3과 같은 적합한 중량 대 중량비로 극성 용매/수용액중에서 추출한다. 바람직하게는 상기 비는 10:0 내지 8:2이다. 보다 바람직하게는 9:1이다. 적합한 극성 유기 용매는 아세토니트릴, 메탄올, 에탄올, 에틸 아세테이트 등으로부터 선택될 수 있다. 바람직한 극성 유기 용매는 아세토니트릴이다. 헵탄 분획을 버린 후, VAN 함유 극성 유기 용매 분획(아세토니트릴 분획과 같은)을 결합시키고, 극성 유기 용매를 진공하에서 제거할 수 있다. 이후 형성된 고체를 에틸 아세테이트, 메탄올, 아세토니트릴, 디에틸 에테르, 디클로메탄, 톨루엔 등과 같은 적합한 극성 또는 비극성 유기 용매중에서 다시 용해시킨 후, 중탄산나트륨과 같은 염기와 함께 10:30% w/v 비로 물, 0.05 내지 0.1M 농도의 염산과 같은 희석된 무기산 또는 0.2 내지 1.0M 농도의 시트르산과 같은 희석된 유기산, 및 물로 연속해서 세척할 수 있다. 이후 유기 용매 용액을 진공하에서 증발시킨다.
형성된 미정제 제제를 VAN-10-4와 같은 적합한 VAN-10 화합물로 추가 정제시킬 수 있다. 미정제 제제는 극성 유기 용매와 같은 적합한 용적의 유기 용매 또는 적합한 용적의 하나 이상의 극성 용매와 하나 이상의 비극성 유기 용매의 혼합물중에서 다시 용해시킬 수 있다. 바람직하게는 유기 용매는 어느 한 극성 유기 용매가 어느 한 비극성 유기 용매와의 혼합물 형태로 이루어진다. 적합한 유기 용매의 혼합물이 사용되는 경우에는 서로 혼화되어야 한다. 극성 유기 용매 대 비극성 유기 용매의 % 비(v/v)는 80:20 내지 20:80%(v/v), 바람직하게는 30:70 내지 70:30 %(v/v)이다. 예를 들어, 소정량의 미정제 추출물은 50% 극성 유기 용매 대 50% 비극성 유기 용매비의 % 비로 극성 유기 용매 대 비극성 유기 용매의 적합한 용적에서 재용해시킬 수 있다. 바람직한 용매 혼합물은 50% 에틸 아세테이트:50% 헥산이다. 또 다른 적합한 용매가 상기 언급된 극성 및 비극성 유기 용매로부터 선택될 수 있다. 용해된 재료를 플래시 75 칼럼과 같은 플래시 크로마토그래피 장치에 올려 놓고, 예를 들어 50% 에틸 아세테이트:50% 헥산과 같은 이동상으로 적합한 용매 혼합물을 사용하여 적합한 유속으로 용리시킬 수 있다. 플래시 크로마토그래피 칼럼에서 적합한 유속은 사용된 칼럼의 크기에 따라 좌우되며 50 내지 500㎖/분, 바람직하게는 100 내지 250㎖/분, 보다 바람직하게는 약 250㎖/분일 수 있으며, 예를 들어 이동상으로서 50% 에틸 아세테이트:50% 헥산 혼합물을 사용한다. 이동상용 극성 용매:비극성 용매의 비는 상기 개략된 미정제 추출물을 재용해시키기 위해 사용되는 범위내에 있을 수 있다. 실제비는 사용되는 용매 혼합에 의존할 것이다. VAN 혼합물은 기재된 플래시 장치를 사용하여 다수의 분획으로 분리될 수 있다. 이후 이들 분획을 결합하여 증발 건조시킬 수 있다. 증발시킨 후에 결합된 분획(즉, 반 정제된 물질)을 적합한 극성 유기 용매, 예를 들어 상기 언급된 극성 용매중에서 재용해시키고, 용해된 분획의 샘플을 예를 들어 스페리소르브(Spheisorb) 칼럼 등과 같은 역상 칼럼을 사용하는 HPLC에 의해 정제한다. 플래시 크로마토그래피 처리 후, HPLC 처리 전에 수득된 결합된(반정제) 물질의 원액을 이동상으로 사용된 것과 유사한 용매중에서 재용해시키고, 분취액으로 나눌 수 있다. 이후, 분취액을 평등 분리 또는 구배 용리와 같은 당업에 공지된 표준 HPLC에 의해 처리될 수 있다. 당업자들은 이동상중에 재용해된 반정제 물질의 최대 농도가 사용되는 용매에 의존할 수 있음을 인지하는 것은 당연하다. 예를 들어, 결합된(반정제) 추출물의 25㎎/㎖ 이하는 아세토니트릴중에 재용해될 수 있으며, 이후 HPLC 칼럼에서 수행되기 위해 적합한 용적으로 나뉠 수 있다. 각각의 샘플을 사용되는 이동상에 따라 일정 시간 동안 흐르게 하고, VAN-10 화합물은 적합한 시간간격으로 용리시킬 수 있다. 적합한 시간 간격은 이동상으로 상이한 용매계를 사용하는 분석 칼럼상에서 예비 HPLC를 수행시키고, 용리 속도를 최적으로 하며, 샘플이 양호하게 분해되도록 하는 용매계를 선택하므로써 달성될 수 있다. 이동상에서 극성 유기 용매 % : 비극성 유기 용매는 90:10 내지 10:90, 바람직하게는 70 내지 80 : 30 내지 20, 매우 바람직하게는 75 내지 80 : 25 내지 20일 수 있다. 따라서, HPLC 정제용으로 아세토니트릴 : 물로 이루어진 이동상은 75% 아세토니트릴 : 25% 물일 수 있으며, 유속은 사용되는 칼럼의 크기에 따라 조정될 수 있으며, 예를 들어 5㎖/분이다. 적합한 극성 유기 용매로는 상기 언급된 것들이 포함된다. 바람직한 유기 용매로는 아세토니트릴 또는 메탄올이 있다.
당업자들은 활성 성분의 분리에서 각 단계의 용매 또는 용매의 혼합물의 선택은 각각의 분획의 생물 검정 분석 결과에 의해 좌우될 수 있으며, 최종적으로 활성 성분의 확인은 추출 과정의 상이한 단계에서의 각각의 분획에서 밝혀짐을 인지할 것이다.
본 발명의 화합물은 시험관내 마우스 태아 섬유아세포에서 세포증식 억제 활성을 갖는 것으로 밝혀졌다. 따라서, 화학식(I)의 화합물의 세포증식 억제 활성은 세포증식 억제에 대한 여러 시험관내 시험으로 입증되었다. 또한, 화학식(I)의 화합물의 세포증식 억제 활성은 세포증식 억제에 대한 여러 생체내 시험으로도 입증되었다.
본 발명의 화합물은 질병 과정중에 비정상적으로 높은 세포 증식이 관찰되는 피부 질병의 치료에 유용한 것으로 지적되어 있다. 본 발명의 화합물은 세포 증식이 비정상적으로 높은 상기 피부 질환의 인지된 증상으로 건선과 같은 피부 질병 질환을 치료하는 데 사용될 수 있다.
따라서, 본 발명은 또한 사람을 포함하는 포유 동물의 건선과 같은 피부 질환의 치료 방법을 제공하며, 이 방법은 화학식(I)의 화합물 또는 생리학적 작용성 유도체의 임상적 유효량을 약제학적 유효 형태로 일일 1회 또는 수회, 또는 기타 적합한 방법, 예를 들어 경구적으로 또는 국소적으로 도포하여 사용하는 단계를 포함한다.
또한, 추가 또는 대안으로써 본 발명의 일면은 예를 들어 건선 등과 같은 치료에 사용하기 위해 화학식(I)의 화합물 또는 이의 생리학적 작용성 유도체를 제공한다.
세포증식 억제제로서 효과를 나타내는 데 요구되는 화학식(I)의 화합물의 양은 물론 다양할 수 있으며, 궁극적으로 의사 또는 수의사의 판단에 좌우된다. 고려되어야 하는 인자로는 처리되는 상태, 투여 경로, 및 제제, 포유동물의 체중, 표면적, 연령 및 일반적인 상태 및 투여되는 특정 화합물의 특성이 포함된다. 본 발명의 세포증식 억제 화합물의 적합한 유효 투여량은 일반적으로 약 0.01 내지 약 120 ㎎/㎏ 체중, 예를 들어 0.1 내지 약 120㎎/㎏체중, 바람직하게는 약 0.1 내지 50㎎/㎏, 예를 들어 0.5 내지 50㎎/㎏이다. 총 일일 투여는 단일 투여, 다수 투여, 예를 들어 일당 2 내지 6회 투여가 주어질 수 있다. 예를 들어, 75㎏의 포유동물(예를 들어, 사람)에 대한 투여량 범위는 일당 약 8 내지 9000㎎이 될 수 있으며, 일반적인 투여량은 일당 약 50㎎일 수 있다. 분리된 다수 투여로 지시되는 경우에 치료량은 일당 4회로 설정된 경우 15㎎의 화학식(I)의 화합물이 일반적일 수 있다.
반면 활성 화합물이 단독으로 투여될 수 있는 경우, 활성 성분이 약제학적 제형으로 존재하는 것이 바람직할 수 있다. 본 발명의 제형은 의약 용도로 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 담체 및 임의로 기타 치료 성분과 함께 화학식(I)의 화합물을 포함할 수 있다. 담체는 제형의 나머지 성분과의 상용 면에서 약제학적으로 허용되고, 그의 부형제에 대해 실질적으로 유독하지 않아야 한다.
따라서, 본 발명은 또한 화학식(I)의 화합물 또는 이의 생리학적 작용성 유도체와 함께 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약제학적 제형을 제공한다.
당업자들은 화학식(I)의 활성 화합물을 포함하는 약제학적 제형이 칼렌듈라 종으로부터 분리 및/또는 정제된 하나 이상의 활성 화합물을 포함할 수 있음을 인지하는 것은 당연하다. 바람직하게는, 칼렌듈라 종은 하나 이상의 칼렌듈라 오피시날리스, 칼렌듈라 아르벤시스 및 칼렌듈라 페르시카로부터 선택될 수 있다. 매우 바람직하게는, 칼렌듈라 종으로부터 분리된 활성 화합물은 칼렌듈라 오피시날리스로부터 분리 및/또는 정제된 것이다. 따라서, 약제학적 제형은 두개 이상의 칼렌듈라 종으로부터 분리 및/또는 정제된 활성 성분을 함유할 수 있으며, 이 활성 성분은 상기 화학식(I)에 의해 포함되는 두 개 이상의 활성 화합물로 구성될 수 있다.
추가의 구체예에서, 약제학적 제형은 칼렌듈라 종으로부터 유도된 추출물로부터 분리 및/또는 정제된 하나 이상의 활성 화합물과 화학식(I)의 칼렌듈라 아르벤시스 및 칼렌듈라 페르시카로부터 분리 및/또는 정제된 하나 이상의 화합물의 혼합물을 포함할 수 있다.
또한 본 발명은 화학식(I)의 화합물 또는 이의 생리학적 작용성 유도체 및 이의 약제학적으로 허용되는 담체와 관련됨을 포함하는 약제학적 제형의 제조 방법을 제공한다.
본 발명에 따른 제형에는 경구 또는 국소 투여에 적합한 제형이 포함된다. 바람직한 제형으로는 피부와 같은 경피 투여에 적합한 제형들이 있다. 외부 조직, 예를 들어, 피부의 감염에 대한 제형은 예를 들어 0.075 내지 20% w/w, 바람직하게는 0.2 내지 15% w/w, 매우 바람직하게는 0.5 내지 10% w/w로 활성 성분을 함유하는 국소용 연고 또는 크림으로서 도포되는 것이 바람직하다. 연고로 제형되는 경우, 활성 성분은 파라핀성 또는 수혼화성 연고 기재와 함께 사용될 수 있다. 대안으로, 활성 성분은 수중유 크림 기재와 함께 크림으로 제형될 수 있다.
경우에 따라, 크림의 수성상은 예를 들어, 30% w/w 이상의 다가 알코올, 즉 두개 이상의 히드록실기를 갖는 알코올, 예를 들어, 프로필렌 글리콜, 부탄-1,3-디올, 만니톨, 소르비톨, 글리세르콜 및 폴리에틸렌 글리콜 및 이들의 혼합물을 포함할 수 있다. 국소용 제형은 바람직하게는 피부 또는 다른 영향을 받게 되는 영역을 통한 활성 성분의 흡수 또는 침투를 향상시키는 화합물을 포함할 수 있다.
본 발명의 에멀젼의 오일상은 공지된 방법으로 공지 성분으로부터 이루어질 수 있다. 상기 오일상은 에멀젼화제(다르게는 에멀전트(emulgent)로 공지됨)만을 포함할 수 있지만, 지방 또는 오일과 함께, 또는 지방과 오일 모두와 함께 하나 이상의 에멀젼화제의 혼합물을 포함하는 것이 바람직하다. 바람직하게는, 친수성 에멀젼화제는 안정화제로서 작용하는 친유성 에멀젼화제와 함께 포함될 수 있다. 또한 오일과 지방을 모두 함유하는 것이 바람직하다. 또한, 안정화제를 함유하거나 함유하지 않는 에멀젼화제는 유화 왁스를 구성할 수 있으며, 이 왁스는 오일 및/또는 지방과 함께 오일 분산된 상의 크림 제형을 형성하는 유화 연고 기재를 형성한다.
본 발명의 제형에 사용하기에 적합한 에멀젼트 및 에멀젼 안정화제에는 트윈(Tween) 80, 스팬(Span) 80, 세토스테아릴 알코올, 미리스틸 알코올, 글리세롤 모노-스테아레이트 및 나트륨 라우릴 설페이트가 포함된다.
제형용으로 적합한 오일 또는 지방의 선택은 약제학적 에멀젼으로 사용되는 대부분의 오일중에서의 활성 성분의 용해도는 매우 낮기 때문에, 목적하는 화장용의 특성을 달성하는 데 달려있다. 따라서, 크림은 바람직하게는 튜브 또는 기타 용기로부터 새어나오는 것을 피하기 위해 적합한 농도를 갖는 비유지, 비착색 및 세척가능 제품이어야 한다. 직쇄 또는 측쇄의 일 또는 이염기성 알킬 에스테르, 예를 들어, 디-이소아디페이트, 이소세틸 스테아레이트, 이소프로필 미리스테이트, 데실 올레에이트, 이소프로필 팔미테이트, 부틸 스테아레이트, 2-에틸헥실 팔미테이트 또는 크로다몰(Crodamol) CAP으로 공지된 측쇄 에스테르의 혼합물이 사용될 수 있으며, 마지막 세 개가 바람직한 에스테르이다. 이들은 요구되는 특성에 따라 단독으로 또는 혼합하여 조합하여 사용될 수 있다. 대안으로 백색 연질 파라핀 및/또는 액체 파라핀과 같은 고용융 지질 또는 기타 광물성 오일이 사용될 수 있다.
제형은 용이하게는 단위 투여 형태로 제공될 수 있으며, 제약 분야에서 널리 공지된 방법중 어느 하나로 제조될 수 있다. 모든 방법에는 활성 성분을 하나 이상의 보조 성분을 구성하는 담체와 결합시키는 단계를 포함한다. 일반적으로, 제형은 활성 성분을 액체 담체 또는 미세하게 분할된 고체 담체 또는 이둘 모두와 균일하게 그리고 직접적으로 결합시킨 후, 필요에 따라 생성물을 목적하는 제형으로 형성시켜 제조된다.
경구 투여에 적합한 본 발명의 제형은 향기나는 기재, 일반적으로 수크로오스 및 아카시아 또는 트래거캔스중에 활성 성분을 포함하는 캡슐, 교갑, 정제, 마름모꼴 정제; 젤라틴 및 글리세린과 같은 불활성 기재 또는 수크로스 및 아카시아중에 활성 성분을 포함하는 알약(pestille); 및 적합한 액체 담체중에 활성 성분을 포함하는 양치질약과 같은 별개의 단위로 제공될 수 있다. 각각의 제형은 일반적으로 분말 또는 과립, 또는 시럽, 일릭서, 에멀젼 또는 드라프트(draught) 등과 같은 수성 또는 비수성 액체로 용액 또는 현탁액으로서 소정량의 활성 화합물을 함유한다.
정제는 임의로 하나 이상의 보조 성분과 함께 압축 또는 성형에 의해 제조될 수 있다. 압축 정제는 분말 또는 과립과 같은 자유 유동 형태로 적합한 기계로 활성 화합물을 압축하여 제조될 수 있으며, 임의로 결합제(예를 들어, 포비돈, 젤라틴, 히드록시프로필메틸 셀룰로오스), 윤활제, 불활성 희석제, 방부제, 붕해제(예를 들어, 나트륨 전분 글리콜레이트, 가교된 포비돈, 가교된 나트륨 카르복시메틸 셀룰로오스), 계면활성제 또는 분산제와 함께 혼합될 수 있다. 성형 정제는 수분이 있는 분말화된 화합물과 불활성 액체 희석제와의 혼합물을 적합한 기계에서 성형하여 제조될 수 있다. 정제는 임의로 피복되거나 보표화될 수 있으며, 제형되므로써, 예를 들어 목적하는 방출 분포를 제공하는 다양한 비율로 히드록시프로필메틸셀룰로오스를 사용하여 그안의 활성 성분을 서서히 또는 조절하여 방출시킨다.
시럽은 활성 성분을 설탕, 예를 들어 수크로오스의 농축 수용액에 첨가하여 제조될 수 있으며, 이것에 또 다른 필요 성분이 첨가될 수 있다. 이러한 보조 성분에는 조미료, 설탕의 결정화를 지연시키기 위한 작용제 또는 기타 성분으로서 다가 알코올(예를 들어, 글리세롤 또는 소르비톨)의 용해도를 증가시키기 위한 작용제를 포함할 수 있다.
상기 언급된 성분 이외에, 본 발명의 제형에는 추가로 희석제, 완충액, 조미제, 결합제, 계면활성제, 농후제, 윤활제, 방부제(산화방지제 포함)등으로부터 선택된 하나 이상의 보조 성분을 포함할 수 있다.
본 발명의 또 다른 일면에서는 건선 치료용 약제를 제조하기 위한 화학식(I)의 화합물 또는 이의 생리학적 작용성 유도체의 용도가 제공된다.
도 1은 칼렌듈라 오피시날리스의 꽃으로부터 세포증식 억제 화합물을 분리시키기 위한 추출 단계를 나타내는 개략도이다.
도 2는 칼렌듈라 오피시날리스의 추출물로 건선을 앓고 있는 환자를 치료한 결과를 나타낸다.
본 발명은 하기 비제한적 실시예에 의해 예시될 것이다.
실시예 1: 추출물 Van-6-1의 분리
도 1 참조
식물 재료의 추출 및 분별 분리
400g의 분말화된 식물 재료를 모두 소모될 때까지 석유 에테르(60-80°)로 속슬레 추출하였다. 이후, 추출물을 회전 증발기를 사용하여 감압하에서 농축시켜 49g의 추출 잔류물을 얻었다. 식물 재료를 상기 언급된 것과 유사한 조건하에서 클로로포름으로 추가 추출하여 추가 추출물을 얻었다. 이후, 이러한 미정제 추출물을 진공 액체 크로마토그래피(VLC)를 사용하여 분별 분리시켰다. 실리카 겔(Merk 7749)을 진공이 가해진 소결 깔대기에 충전시켜 직경 약 10㎝, 높이 5㎝의 칼럼을 얻었다. 이후 실리카에 흡수된 추출물(1회 20g)(1:1, w/w)을 칼럼의 상부에 배치시키고, 극성을 증가시키는 용매, 즉 헥산, 농도 증가된 클로로포름을 함유하는 헥산, 클로로포름, 증가량의 메탄올을 함유하는 클로로포름으로 용리시켰다. VLC 용리액을 수집하고, 성분에 대해 TLC로 분획을 분석하였다. TLC 분석을 근거로, VLC 용리액을 푸울링(pooling)시켜, 13개의 분획을 얻었다(표 1). 이들 분획을 하기 3T3 생물 검정 과정(실시예 5)에 따라 세포 증식 억제 활성에 대해 시험하였다.
Van-2-6으로 표시된 용리액(클로로포름 및 메탄올의 1:1 혼합물을 사용하여 추출)이 가장 활성인 것으로 밝혀졌다.
| 분획 | 용매계 |
| Van-2-1 | 헥산 |
| Van-2-2 | 헥산 |
| Van-2-6 | 헥산:클로로포름(95:5) |
| Van-2-12 | 헥산:클로로포름(8:2) |
| Van-2-15 | 헥산:클로로포름(6:4) |
| Van-2-21 | 헥산:클로로포름(6:4) |
| Van-2-23 | 헥산:클로로포름(6:4) |
| Van-2-25 | 헥산:클로로포름(4:6) |
| Van-2-27 | 헥산:클로로포름(4:6) |
| Van-2-31 | 클로로포름 |
| Van-2-35 | 클로로포름:메탄올(5:1) |
| Van-2-36 | 클로로포름:메탄올(1:1) |
| Van-2-37 | 클로로포름:메탄올(1:1) |
용리액 Van-2-36을 실리카겔에 대해 극성을 증가시키는 헥산:클로로포름 및 클로로포름: 메탄올 혼합물로 칼럼 크로마토그래피를 수행하였다. 10 내지 60% 클로로포름(헥산중의)으로 용리된 분획으로 Van-5-4를 얻었으며, 5% 메탄올(클로로포름중의(헥산중의))로 용리된 분획으로 Van-5-4를 얻었으며, 5% 메탄올(클로로포름중의)로 용리된 분획으로 Van-5-9를 얻었다. 이러한 분획은 지방산의 혼합물인 것으로 나타났으며(GC 및 NMR 스펙트럼), 세포 성정 억제를 나타내지 않았다. Van-5-10을 5% 메탄올 용리액에서 얻고, Van-5-11, Van-5-12 및 Van-5-15 분획을 10% 메탄올 용리액으로부터 얻었다.
또한, Van-5-12를 정제하기 위해 정제 TLC(실리카 겔, 용매-클로로포름:메탄올; 95.5)를 사용하였다. 이로써 세포 성장 생물 검정(실시예 5)를 사용하여 매우 활성인 것으로 밝혀진 Van-6-1이 얻어졌다.
실시예 2: Van-9-2의 분리
VLC 및 TLC 분석을 포함하여, 상기 실시예 1의 절차를 수행하였다. Van-5-10을 정제 TLC(실리카 겔; 용매; 헥산; 클로로포름;에틸 아세테이트, 3:6:6)으로 처리하여 5개의 분획, Van-9-1 내지 Van-9-5를 얻었으며, 이중 Van-9-2는 3T3 세포 생물 검정(실시예 5)를 사용하여 생물학적으로 활성인 것으로 밝혀졌다.
실시예 3: Van-10-2, Van-10-3 및 Van-10-4의 분리
상기 실시예 1 및 2의 실시예 원안을 수행하여 Van-9-2를 얻었다.
Van-9-2를 정제 TLC(용매: 헥산:클로로포름:에틸 아세테이트, 3:6:4)에 의해 Van-9-2B 및 Van-9-2C로 분리시켰다.
Van-9-2B 및 Van-9-2C를 물중의 75% 아세토니트릴(+ 0.1% 트리플루오로아세트산)을 사용하여 ODS 부석용 칼럼상에서 HPLC에 의해 분리하였다. 이것으로 4개의 분획, Van-10-1, Van-10-2, Van-10-3 및 Van-10-4가 얻어졌다. Van-10-2, Van-10-3 및 Van-10-4에 대한 NMR 데이타가 하기에 제공된다. 아로마덴드라놀 부분에서 Van 화합물의 입체화학적 구조는 하기와 같다:
그러나, 당업자들은 하기 구조를 갖는 아로마덴드라놀 부분의 또 다른 입체이성질 변이체가 또한 본 발명에 포함됨을 인지할 것이다:
| 양자 | δH(J(Hz)) |
| 10 | 0.75s |
| 11 | 1.26s |
| 12 | 1.39s |
| 13a | 4.6br s |
| 13b | 4.8br s |
| 1' | 4.9 d(7.9) |
| 2' | 5.85 d(7.8) |
| 3' | 4.25 dd(7.8, 3.1) |
| 4' | 4.10 d(3.1) |
| 5' | 3.85 br d(6.5) |
| 6' | 1.55 d(6.5) |
| 1" | |
| 2" | 5.90 br s |
| 3" | |
| 4" | 2.10 m |
| 5" | 1.9 t(7) |
| 6" | 2.15 br s |
| Van-10-2에 대한1H-NMR 화학적 이동 데이타(피리딘-D5) |
| 1H | 13C | ||
| 탄소/양자 | δH(J(Hz)) | 다중도* | δC |
| 1 | C | 19.4 | |
| 1a | 0.65m | CH | 29.7 |
| 2 | CH2 | 19.4 | |
| 3 | CH2 | 39.3 | |
| 4 | C | 81.7 | |
| 4a | CH | 55.2 | |
| 5 | CH2 | 26.2 | |
| 6 | CH2 | 29.7 | |
| 7 | CH | 39.1 | |
| 7a | 1.85m | CH | 40.4 |
| 7b | 0.10t(9.4) | CH | 23.1 |
| 8 | 0.95s | Me | 17.1 |
| 9 | 1.00s | Me | 29.3 |
| 10 | 1.35s | Me | 27.0 |
| 11 | 0.90s | Me | 17.2 |
| 1' | 5.0 히든 | CH | 96.0 |
| 2' | 5.55t(8.3) | CH | 77.6 |
| 3' | 4.25dd(8.3) | CH | 77.1 |
| 4' | 3.7t(8) | CH | 75.0 |
| 5' | 3.75t(8) | CH | 73.0 |
| 6' | 1.56d(7) | Me | 19.4 |
| 1" | C | 166.4 | |
| 2" | 5.85 br s | CH | 115.3 |
| 3" | C | 162.0 | |
| 4" | 2.05m | CH2 | 34.3 |
| 5" | 0.95t(7) | Me | 12.2 |
| 6" | 2.25 br s | Me | 17.0 |
| J-mod. 실험으로부터 얻음 | |||
| Van-10-3에 대한1H 및13C-NMR 화학적 이동 데이타(피리딘-D5) |
| 1H | 13C | ||
| 탄소/양자 | δH(J(Hz)) | 다중도* | δC |
| 1 | C | 19.4 | |
| 1a | 0.62m | CH | 29.7 |
| 2 | 1.55, 1.8m | CH2 | 19.2 |
| 3 | CH2 | 39.3 | |
| 4 | C | 81.5 | |
| 4a | CH | 55.2 | |
| 5 | CH2 | 26.3 | |
| 6 | CH2 | 29.7 | |
| 7 | CH | 39.3 | |
| 7a | 1.85m | CH | 40.4 |
| 7b | 0.10t(9.4) | CH | 23.1 |
| 8 | 1.10s | Me | 17.1 |
| 9 | 1.15s | Me | 29.8 |
| 10 | 1.35s | Me | 27.1 |
| 11 | 0.95d(7) | Me | 17.2 |
| 1' | 4.9d(7.9) | CH | 96.3 |
| 2' | 5.35t(7.9) | CH | 74.4 |
| 3' | 4.15dd(7.9, 3.5) | CH | 73.5 |
| 4' | 4.05d(3.5) | CH | 73.3 |
| 5' | 3.85m | CH | 71.4 |
| 6' | 1.60d(6) | Me | 17.9 |
| 1" | C | 166.6 | |
| 2" | 5.85 br s | CH | 115.9 |
| 3" | C | 161.7 | |
| 4" | 2.05m | CH2 | 34.3 |
| 5" | 0.95t(7) | Me | 12.2 |
| 6" | 2.22 br s | Me | 19.3 |
| J-mod. 및 HC-COEI 실험으로부터 얻음 | |||
| Van-10-4에 대한1H 및13C-NMR 화학적 이동 데이타(피리딘-D5) |
실시예 4: Van-15A의 분리
도 1 참조
상기 실시예 1 및 2의 실시예 원안을 수행하여 Van-6-1을 얻었다.
Van-6-1를 칼럼 크로마토그래피(세파덱스 LH20: 용매: 클로로포름:메탄올, 1:1)에 의해 2개의 분획, 즉 Van-15-1(지방산을 함유하는 보다 무거운 분획) 및 Van-15-2(테르펜을 함유하는 보다 가벼운 분획)으로 분별 분리하였다.
Van-15-2를 정제 TLC(실리카 겔; 용매: 클로로포름:메탄올, 95:5)로 처리하여 Van-15A 및 소량의 성분 Van-15B를 얻었다. 활성 성분, Van-15A에 대한 NMR 데이타가 하기에 제공된다:
| 1H | 13C | ||
| 탄소/양자 | δH(J(Hz)) | 다중도* | δC |
| 1 | C | 19.4 | |
| 1a | 0.6 br q(9) | CH | 29.7 |
| 2 | CH2 | 19.2 | |
| 3 | CH2 | 39.3 | |
| 4 | C | 81.5 | |
| 4a | CH | 55.2 | |
| 5 | CH2 | 26.3 | |
| 6 | CH2 | 29.7 | |
| 7 | CH | 39.3 | |
| 7a | 1.85m | CH | 40.4 |
| 7b | 0.10t(9.4) | CH | 23.1 |
| 8 | 0.95s | Me | 17.1 |
| 9 | 1.00s | Me | 29.8 |
| 10 | 1.35s | Me | 27.1 |
| 11 | 0.90d(7) | Me | 17.2 |
| 1' | 4.4d(7.3) | CH | 96.3 |
| 2' | 3.56 | CH | 74.4 |
| 3' | 3.56 | CH | 73.5 |
| 4' | 3.69d(2.6) | CH | 73.3 |
| 5' | 3.56 | CH | 71.4 |
| 6' | 1.25d(6.0) | Me | 17.9 |
| J-mod. 및 HC-COEI 실험으로부터 얻음 | |||
| Van 15A에 대한1H 및13C-NMR 화학적 이동 데이타(피리딘-D5) |
실시예 5: 섬유아 세포 계통 3T3의 증식의 가역적 억제
마우스 태아 섬유아세포(3T3-Flow로부터 입수할 수 있음)를 96-웰 조직 배양 플레이트상에 플레이팅하였다. 세포를 10% 소태아 혈청(Gibco), 1% 글루타민(Gibco), 1% 페니실린/스트렙토마이신(Gibco) 및 1% 비필수 아미노산(Gibco)를 함유하는 배지(Dulbeco's Modification of Eagles Medium(DMEM), Gibco)중에서 ㎖당 50,000 세포의 농도로 현탁시켰다. 100㎕의 세포 현탁액을 각각의 웰에 점적하여 각 웰당 5000 세포의 농도로 제공하였다. 세포를 24시간 동안 37℃에서 5% CO2분위기에서 인큐베이팅시켰다. 배지를 플레이트로부터 제거하고, 화합물의 희석율을 변화시켜(0, 30, 45, 60, 100㎍/㎖), 내부에 표시된 Van-10-4, Van-10-2, Van-10-3 및 Van-15A를 100% DMSO(Sigma)중에서 상기 화합물을 용해시켜 제조하였다. 이후, 이를 DMEM으로 희석하여 0.5% 농도의 DMSO를 얻었다. 이후, 상기 화합물을 0.5% DMSO(Sigma)를 함유하는 DMEM으로 상기 지적된 농도로 희석하고, 플레이트에 부가하였다(100㎕/웰). 각각의 희석은 3회 수행하였으며, 대조군은 0.5% DMSO를 함유하는 DMEM이었다. 0.5μCi3H-티미딘을 함유하는 50㎕의 DMEM을 각각의 웰에 부가하였다. 이후, 40% 소태아 혈청(Gibco), 4% 페니실린/스트렙토마이신(Gibco), 4% 글루타민(Gibco), 및 4% 비필수 아미노산(Gibco)을 각각의 웰에 부가하였다. 플레이트를 24시간 동안 37℃에서 5% CO2분위기에서 인큐베이팅시켰다. 이후 시험하의 화합물을 포함하는 배지를 제거하고, 플레이트를 인산염 완충 염수(PBS)(pH 7.3)로 2회 세척하였다. 베르센(Versene, Gibco사로부터 입수할 수 있는 EDTA 킬레이트화제)중의 5% 트립신(Gibco) 100㎕를 각각의 웰에 부가하였다. 상기 플레이트를 15분 동안 37℃에서 5% CO2분위기에서 추가 인큐베이팅시킨 후, 세포를 반자동 세포 수집기(Skatron)를 사용하여 웰에서 수집하였다. 수집된 세포를 최적상 "세이프(safe)"(LKB) 4㎖를 함유하는 신틸레이션 바이알(scintillation vial)에 넣고, 액체 신틸레이션 계수기(LKB WALLAC 1217 Rack beta)를 사용하여 방사활성을 측정하였다. 결과가 표 2 에 나타난다.
| O ug/㎖평균 SD | 15 ug/㎖평균 SD | 22.5 ug/㎖평균 SD | 3O ug/㎖평균 SD | 5O ug/㎖평균 SD | |
| VAN-6-1 | 5537.1 186.1 | 3947.6 454.6 | 3370.5 772.8 | 2667.5 475.4 | 614.1 122.2 |
| VAN-9-2B | 4512.1 125 | 859.5 168 | 254.5 134 | 84.5 8 | 40.4 0 |
| VAN-9-2C | 4579.5 155 | 2759.8 301.9 | 1475.6 24 | 687.5 39 | 188.6 27 |
| VAN-10-4 | 4475.1 393 | 633.6 45 | 111.1 19.2 | 88.6 17 | 34.5 16 |
| VAN-10-2 | 2939.1 444 | 925.3 651 | 247.0 19 | 60.6 11 | 21.8 10 |
| VAN-10-3 | 2742.8 175 | 1887.3 432 | 388.1 354 | 405.5 228 | 37.5 12 |
| VAN-15-A | 3052.0 274 | 1773.3 182 | 1154.8 73 | 1145.0 226.6 | 364.8 59 |
실시예 6: 칼렌듈라 식물 분말로부터의 Van-10-4의 추출 및 분별 분리
종류
a) 속슬레
500g의 분말을 석유 에테르(60 - 80) 또는 클로로포름을 사용하여 추출하였다. 추출 기간은 일반적으로 사용된 용매에 무관하게 약 5일이다. 용매의 용적은 약 3ℓ이었으며, 미정제 수율은 60(석유 에테르) 내지 80g(클로로포름)이었다. 조생성물을 동일량의 실리카와 결합시키고, 추가의 5일 동안 방치시켜 분말 형태로 건조시켰다. 따라서, 각각의 회분에 대해 얻어진 총 분말은 120(석유 에테르) 내지 160g(클로로포름)이었다.
b) VLC
30g의 미정제/실리카 분말을 약 5㎝ 깊이 x 10㎝ 폭의 실리카(60Hgel) VLC 칼럼의 상부에 층을 형성시켰다. 이 층을 미세한 모래층으로 피복하고, 하기 용매계를 사용하여 분별 분리하였다:
5 x 200㎖ 50% 클로로포름: 석유 에테르(60-80)
5 x 200㎖ 70% 클로로포름: 석유 에테르
5 x 200㎖ 100% 클로로포름
5 x 200㎖ 10% 메탄올:클로로포름
상기 마지막 단계로 Van-10-4를 함유하는 분획을 수득하였다. TLC로 모든 Van-10-4가 이 단계에서 VLC 칼럼으로 제거되었음이 확인되었다.
관련된 분힉을 회전 증발시켜 건조시켰다. 얻어진 샘플의 중량은 약 2 내지 3g이다.
c) 세파덱스
상기 단계에서 세파덱스 칼럼의 내포는 VLC 샘플을 정제시키는 방법을 훨씬 더 신속하게 한다. 상기 샘플을 클로로포름중에 재용해시키고, 칼럼상에 올려 놓았다. 사용된 칼럼은 높이 20㎝ x 폭 2㎝였으며, 13gm 세파덱스(친유성 LH-20-100)을 함유하였다. 샘플을 유속이 2 내지 3㎖/분인 10% 석유 에테르:클로로포름을 사용하여 용리시키고, 샘플을 1분 간격으로 수집하였다. Van-10-4의 존재가 TLC에 의해 확인되었으며, 관련된 분획의 부피가 커지게 되어 회전 증발시켰다. 얻어진 샘플의 중량은 약 500㎎이었다.
d) 실리카
작은 실리카 칼럼을 사용하였다. 50㎖의 뷰렛에 석유 에테트(60 - 80)중의 슬러리로서 제조된 20g의 실리카로 충전시켰다. 샘플을 클로로포름중에서 재용해시키고, 칼럼상에 올려 놓았다. 칼럼은 높이 40㎝ x 폭 10㎝였다. 샘플을 하기 용매계를 사용하여 용리시켰다:
10㎖ 용적, 유속 1㎖/분, 1분 간격으로 수집된 분획 사용
석유 에테르(60 - 80)
10% 클로로포름: 에테르
20% 클로로포름: 에테르
40% 클로로포름: 에테르
50% 클로로포름: 에테르(샘플이 분리되기 시작)
60% 클로로포름: 에테르
70% 클로로포름: 에테르
80% 클로로포름: 에테르
90% 클로로포름: 에테르
100% 클로로포름
10% 에틸 아세테이트: 클로로포름
20% 에틸 아세테이트: 클로로포름
30% 에틸 아세테이트: 클로로포름
40% 에틸 아세테이트: 클로로포름(샘플 용리)
50% 에틸 아세테이트: 클로로포름
50% 에틸 아세테이트: 클로로포름(칼럼으로부터 모든 Van-10-4가 용리될 때까지 계속된다)
이는 TLC에 의해 확인되었다. 상기 방법은 Van-10-4와 다양한 불순물(반정제 샘플)을 함유하는 샘플을 제공한다.
실시예 7: 칼렌듈라 오피시날리스 추출물로 건선 치료
재료
1. 식물 재료의 추출. 제제는 식물 재료의 클로로포름(순수 에탄올중의 5% v/v 클로로포름)추출물로, 20g의 건조된 식물 재료가 100㎖의 용매로 추출되는 비율로 하여 이루어진다.
2. 크림의 제조. 상기 제조된 추출물을 증발 건조시키고 중량을 잰다. '건조' 추출물의 중량을 충분량의 수성 크림 B.P.와 혼합하여 황색/오렌지색을 갖는 크림 100g을 제조하였다.
3. 플라시보 크림의 제조. 플라시보 크림은 충분량의 베타카로텐을 수성 크림 B.P.에 첨가하므로써 제조하여 천연 약제를 함유하는 것과 거의 동일한 색상의 생성물을 얻었다.
칼렌듈라 오피시날리스로부터 얻어진 식물 재료의 추출물은(SSSB)은 건선을 치료하는 경우에 임상학적으로 유용한 것으로 밝혀졌다. 환자들에 대한 실험적 관찰 기간을 연장한 후, 건선이 있는 7명의 환자 그룹에 이중 맹시험을 수행하였다. 환자들(남성 4인, 여성 3인)의 연령은 53 내지 63세이며, 한 사람은 26세였다. 이들은 8.5 내지 25동안 건선을 앓고 있었다. 치료는 시험 전 및 후의 일련의 사진과 치료 전 후의 "건선 증상 점수"를 사용하여 관찰하였다. 치료는 4주 동안 일일 2회 크림을 도포하였으며, 3종의 치료제로 SSSB, 베트노베이트 및 플라세보가 있다.
시험 결과가 도 2에 나타난다. 평균 조기치료 점수는 11.1이고, 이는 SSSB 치료 후 3.5로 감소되었으나, 베트노베이트 및 플라세포 치료 후에는 각각 5.5 및 7.4였다.
실시예 8: VAN-10-4의 분리 및 정제
실시예 6에서 수행된 바와 같이 15 내지 30g의 속슬레 추출된 미정제물을 15㎖의 50% 에틸 아세테이트: 50% 헥산중에 재용해시켰다. 상기 물질을 플래시 75 칼럼(Biotage Limeted)상에 올려 놓고, 이동상으로서 50% 에틸 아세테이트: 50% 헥산을 사용하여 150 내지 200㎖/분의 유속으로 용리시켰다. 플래시 칼럼으로부터 VAN 화합물의 용리 시간은 TLC로 측정하였다. 미정제 혼합물의 희석된 용액(에틸 아세테이트중에서 재용해된)을 TLC 플레이트(실리카 겔 60)상에 점적하였다. Van 화합물의 혼합물을 표준 바닐린 :농축 황산 전개제(1g 바닐린: 100㎖ 농축 황산)를 사용하여 가시화시키고, Rf 값을 계산하였다. TLC 이동상을 Rf 값이 약 3.0이 될 때까지 극성:비극성 용매의 비를 조작하여 조절하였다. 상응하는 칼럼 용적은 제조자의 설명서(Biotage Limited)에 따른 Rf 값으로부터 산정하였다. 플래시 75 시스템 대한 칼럼 용적은 약 1ℓ이고, 적합한 Rf 값을 제공하는 이동상은 50% 에틸 아세테이트: 50% 헥산이었다.
상기 방법을 플래시 75 칼럼을 사용하여 시험하는 경우에는 VAN 화합물을 분획 15 내지 19(4 내지 5 칼럼 용적에 상응)중에서 용리시켰다. 수집된 각각의 분획은 250㎖였다. 유사한 조건하의 반복 수행에서, VAN 화합물을 분획 14 내지 18 중에서 용리시켰다. 이들 분획을 결합시키고, 증발 건조시켜 약 200 내지 400㎎ 수율의 반정제 물질을 얻었다. 상기 반정제 물질을 역상 스페리소르브 칼럼을 사용하여 HPLC에 의해 정제하였다. 반정제 물질의 원액은 아세토니트릴중의 25㎎/㎖로 제조하였으며, 200㎕의 분취액을 평등하게 처리하였다. 사용된 이동상은 75% 아세토니트릴: 25% 물이었으며, 유속은 5㎖/분이었다. 각각의 샘플 수행시간은 17 분이었으며, VAN-10-4를 약 14분 동안 용리시켰다. NMR 분광기로 용리액이 VAN-10-4임을 확인하였다.
실시예 9: 칼렌듈라 오피시날리스의 추출 - 1㎏ 규모
칼렌듈라 오피시날리스(1㎏)의 건조된 꽃잎을 조분말로 분쇄하고, 연속해서 헵탄(1 내지 4ℓ)로 추출하였다. 즉, 헵탄은 연속적으로 추출물로부터 증류되어, 꽃잎 집합체를 통해 침투되었다. 추출물을 진공하에서 500㎖의 용적으로 농축시켰다. 생성된 농축물을 500㎖의 아세토니트릴/물 용액, 9:1(v/v)로 3회 추출하였다. 아세토니트릴 분획을 함유하는 VAN을 결합시키고, 아세토니트릴을 진공 증류에 의해 제거하였다. 형성된 오렌지색 검을 500㎖의 에틸 아세테이트중에 재용해시키고, 500㎖(0.1M) 포화된 중탄산나트륨, 500㎖의 물, 500㎖(0.1M)의 염산 및 최종적으로 500㎖의 물로 연속해서 세척하였다. 이후 상기 에틸 아세테이트 용액을 진공하에서 증류시켜 10g의 오렌지색 오일을 수득하였다.
Claims (50)
- 진피 세포의 과증식과 관련된 질병을 치료하기 위한 약제의 제조에 사용되는 하기 화학식(I)의 화합물의 용도:(I)상기 식에서R1및 R2는 독립적으로 H, OH,및 이와 관련된 에스테르이고,R3는 OH,및 이와 관련된 에스테르로부터 선택되고,R4는 C1-C6알킬, H, OH, =CH2또는 C1-C4알킬 카르복실옥시에 의해 임의로 치환된 C6-C12포화 또는 불포화 모노시클릭 또는 폴리시클릭 지방족 고리계로부터 선택되거나, 이와 같은 고리계로 치환된 C1-C6직쇄 또는 측쇄 알칼렌기를 나타내고,R5는 -CH3, -CHO, -COOH 및 -CH2OH 및 이로부터 유도된 관련된 에스테르 및 에테르로부터 선택되고,R6는 -OH,로부터 선택된다.
- 제 1항에 있어서,R1및 R2이 독립적으로 H, -OH,로부터 선택됨을 특징으로 하는 화학식(I)의 화합물의 용도.
- 제 1항 또는 제 2항에 있어서,R3이 -OH,로 선택됨을 특징으로 하는 화학식(I)의 화합물의 용도.
- 제 1항 내지 제 3항중 어느 한 항에 있어서,R4가로부터 선택됨을 특징으로 하는 화학식(I)의 화합물의 용도.
- 제 1항 내지 제 4항중 어느 한 항에 있어서, R5가 -CH3, -CHO, -COOH 및 -CH2OH 기로부터 선택됨을 특징으로 하는 화학식(I)의 화합물의 용도.
- 제 1항 내지 제 5항중 어느 한 항에 있어서,R6이 OH,로부터 선택됨을 특징으로 하는 화학식(I)의 화합물의 용도.
- 제 1항 내지 제 6항중 어느 한 항에 있어서,R1및 R2가 독립적으로 H 및 OH(βOH 또는 αOH)로부터 선택되고,R3가 OH,로부터 선택되고,R4가로부터 선택되고,R5가 CH3이고,R6가 OH,로부터 선택됨을 특징으로 하는 화학식(I)의 화합물의 용도.
- 제 7항에 있어서,R1및 R2가 독립적으로 H 및 OH(βOH 또는 αOH)로부터 선택되고,R3가 OH 및 (E)-3-메틸펜트-2-에노에이트, 즉로부터 선택되고,R4가로부터 선택되고,R5가 CH3이고,R6가 OH임을 특징으로 하는 화학식(I)의 화합물의 용도 .
- 제 1항 내지 제 8항중 어느 한 항에 있어서, 건선 치료용 약제 제조에 사용되는 화학식(I)의 화합물의 용도.
- 제 9항에 있어서, 하기 화합물의 용도:
- 제 9항에 있어서, 하기 화합물의 용도:
- 제 9항에 있어서, 하기 화합물의 용도:
- 제 9항에 있어서, 하기 화합물의 용도:
- 제 9항에 있어서, 하기 화합물의 용도:
- 제 9항에 있어서, 하기 화합물의 용도:
- 제 9항에 있어서, 하기 화합물의 용도:
- 하기 화학식(I)의 화합물 및 이의 생리학적 작용성 이성질체:(I)상기 식에서R1및 R2는 독립적으로 -OH, H,로부터 선택되고,R3는 (E)-3-메틸펜트-2-에노에이트 및로부터 선택되고,R4는 C1-C6알킬, H, -OH, =CH2또는 C1-C4알킬 카르복실옥시에 의해 임의로 치환된 C6-C12포화 또는 불포화 모노시클릭 또는 폴리시클릭 지방족 고리계로부터 선택되고,R5는 C1-C4알킬, -CHO, -COOH 및 -CH2OH로부터 선택되고,R6는로부터 선택된다.
- 제 17항에 있어서,R1및 R2가 독립적으로 -OH, H,로부터 선택됨을 특징으로 하는 화학식(I)의 화합물.
- 제 17항 또는 제 18항에 있어서,R3가 (E)-3-메틸펜트-2-에노에이트 및로부터 선택됨을 특징으로 하는 화학식(I)의 화합물.
- 제 17항 내지 제 19항중 어느 한 항에 있어서,R4가로부터 선택됨을 특징으로 하는 화학식(I)의 화합물.
- 제 17항 내지 제 19항중 어느 한 항에 있어서, R5가 -CH3, -CHO, -COOH 및 -CH2OH 기로부터 선택됨을 특징으로 하는 화학식(I)의 화합물.
- 제 17항 내지 제 19항중 어느 한 항에 있어서,R6가로부터 선택됨을 특징으로 하는 화학식(I)의 화합물.
- 제 17항에 있어서, 화학식(I)의 화합물의 생리학적 작용성 이성질체.
- 제 17항 내지 제 22항중 어느 한 항에 있어서,R1및 R2가 독립적으로 H 및 -OH로부터 선택되고,R3가 (E)-3-메틸펜트-2-에노에이트이고,R4가로부터 선택되고,R5가 -CH3이고,R6는 OH임을 특징으로 하는 화학식(I)의 화합물 및 이의 생리학적 작용성 이성질체.
- 제 17항 내지 제 24항중 어느 한 항에 있어서, 하기 화합물:
- 제 17항 내지 제 25항중 어느 한 항에 있어서, 하기 화합물:
- 제 17항 내지 제 24항중 어느 한 항에 있어서, 하기 화합물:
- 제 17항 내지 제 23항중 어느 한 항에 있어서, 하기 화합물:
- 제 17항 내지 제 23항중 어느 한 항에 있어서, 하기 화합물:
- 제 17항 내지 제 24항중 어느 한 항에 있어서, 건선 치료용 약제를 제조하기 위한 칼렌듈라 종으로부터 분리된 화합물의 용도.
- 제 30항에 있어서, 화합물이칼렌듈라 오피시날리스,칼렌듈라 아르벤시스및/또는칼렌듈라 페르시카로부터 분리됨을 특징으로 하는 화합물의 용도.
- 제 30항 또는 제 31항에 있어서, 화합물이칼렌듈라 오피시날리스로부터 분리됨을 특징으로 하는 화합물의 용도.
- 약제학적으로 허용되는 담체와 혼합되는 화학식(I)에 따른 하나 이상의 화합물을 포함하는 건선을 치료하기 위한 약제학적 제형.
- 제 33항에 있어서, 화학식(I)에 따른 하나 이상의 화합물이 하나 이상의 칼렌듈라 종으로부터 유도된 추출물로부터 분리 및/또는 정제됨을 특징으로 하는 제형.
- 제 33항 또는 제 34항에 있어서, 하나 이상의 화합물이 하나 이상의칼렌듈라 아르벤시스,칼렌듈라 페르시카및칼렌듈라 오피시날리스로부터 유도된 추출물로부터 분리 및/또는 정제됨을 특징으로 하는 제형.
- 제 33항 내지 제 35항중 어느 한 항에 있어서, 하나 이상의 화합물이칼렌듈라 오피시날리스로부터 유도된 추출물로부터 분리 및/또는 정제됨을 특징으로 하는 제형.
- 제 33항 내지 제 36항중 어느 한 항에 있어서, 하기 화학식(I)에 따른 하나 이상의 화합물이임을 특징으로 하는 제형.
- 제 33항 내지 제 37항중 어느 한 항에 있어서, 하기 화학식(I)에 따른 하나 이상의 화합물이임을 특징으로 하는 제형.
- 제 38항에 있어서, 하나 이상의 화합물이임을 특징으로 하는 제형.
- 제 39항에 있어서, 하나 이상의 화합물이임을 특징으로 하는 제형.
- 제 17항에 따른 화학식(I)의 화합물의 비독성 유효량을 포유동물에 투여함을 포함하여, 포유동물의 진피 세포의 과증식과 관련된 피부 질병을 치료하는 방법.
- 제 41항에 있어서, 화학식(I)의 화합물이 제 25항에 따른 화합물임을 특징으로 하는 방법.
- 제 41항 또는 제 42항에 있어서, 화학식(I)의 화합물이 제 26항에 따른 화합물임을 특징으로 하는 방법.
- 제 41항 내지 제 43항중 어느 한 항에 있어서, 화합물이로부터 선택됨을 특징으로 하는 방법.
- 제 41항 내지 제 44항중 어느 한 항에 있어서, 피부 질병이 건선임을 특징으로 하는 방법.
- 건선 치료에 있어서 하기 화합물의 용도:
- 제 46항에 있어서, 건선 치료용 하기 화합물의 용도:
- 건선 치료용 하기 화합물의 용도:
- 건선 치료용 하기 화합물의 용도:
- 제 49항에 있어서, 건선 치료용 하기 화합물의 용도:
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB9515214.6 | 1995-07-25 | ||
| GBGB9515214.6A GB9515214D0 (en) | 1995-07-25 | 1995-07-25 | Plant extracts |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| KR19990035847A true KR19990035847A (ko) | 1999-05-25 |
Family
ID=10778203
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| KR1019980700507A KR19990035847A (ko) | 1995-07-25 | 1996-07-24 | 건선 치료를 위한 칼렌듈라 글리코사이드의 용도 |
Country Status (22)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6225342B1 (ko) |
| EP (1) | EP0848612B1 (ko) |
| JP (1) | JP4384261B2 (ko) |
| KR (1) | KR19990035847A (ko) |
| CN (1) | CN1191488A (ko) |
| AT (1) | ATE236643T1 (ko) |
| AU (1) | AU6621096A (ko) |
| BG (1) | BG102250A (ko) |
| BR (1) | BR9609910A (ko) |
| CA (1) | CA2227751A1 (ko) |
| CZ (1) | CZ19498A3 (ko) |
| DE (1) | DE69627354T2 (ko) |
| EE (1) | EE9800032A (ko) |
| ES (1) | ES2197242T3 (ko) |
| GB (1) | GB9515214D0 (ko) |
| HU (1) | HUP9802861A3 (ko) |
| IS (1) | IS4651A (ko) |
| NO (1) | NO980317L (ko) |
| PL (1) | PL324655A1 (ko) |
| SK (1) | SK9498A3 (ko) |
| WO (1) | WO1997004788A2 (ko) |
| ZA (1) | ZA966298B (ko) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| KR20230097979A (ko) | 2021-12-24 | 2023-07-03 | 광시 신하이 파머수티컬 테크놀로지 컴퍼니 리미티드 | 건선 치료 또는 예방을 위한 약물의 제조에 있어서 풀키네노시드 b4의 용도 |
Families Citing this family (19)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6753006B1 (en) | 1993-02-22 | 2004-06-22 | American Bioscience, Inc. | Paclitaxel-containing formulations |
| GB9701415D0 (en) | 1997-01-24 | 1997-03-12 | Univ Strathclyde | Stereoisomers |
| GB9809889D0 (en) | 1998-05-11 | 1998-07-08 | Univ Strathclyde | Prevention of restenosis |
| CN1367699A (zh) * | 1999-07-09 | 2002-09-04 | Bsp药物有限公司 | 含有牛油果树提取物的组合物及其作为药物或食品增补剂的用途 |
| US20050003023A1 (en) * | 2002-06-28 | 2005-01-06 | Meisner Lorraine Faxon | Topical composition for the treatment of psoriasis and related skin disorders |
| US6440465B1 (en) * | 2000-05-01 | 2002-08-27 | Bioderm, Inc. | Topical composition for the treatment of psoriasis and related skin disorders |
| US20030054042A1 (en) * | 2001-09-14 | 2003-03-20 | Elaine Liversidge | Stabilization of chemical compounds using nanoparticulate formulations |
| US7887860B2 (en) * | 2001-12-28 | 2011-02-15 | Inter American University Of Puerto Rico | Anti-bacterial plant compositions |
| DE60309300T3 (de) * | 2002-03-20 | 2011-02-24 | Elan Pharma International Ltd. | Nanopartikelzusammensetzungen von angiogeneseinhibitoren |
| US20080220075A1 (en) * | 2002-03-20 | 2008-09-11 | Elan Pharma International Ltd. | Nanoparticulate compositions of angiogenesis inhibitors |
| US20050152996A1 (en) * | 2003-12-01 | 2005-07-14 | BUTLER Donald | Extracts of Mimulus aurantiacus for treating psoriasis and repelling insects |
| BG65694B1 (bg) * | 2003-12-31 | 2009-07-31 | Владимир НАЙДЕНОВ | Средство за лечение на дерматози |
| US20060076536A1 (en) * | 2004-09-29 | 2006-04-13 | Barshied Scott R | Oxygen scavenging pharmaceutical package and methods for making same |
| PL409156A1 (pl) | 2014-08-11 | 2016-02-15 | Matonis Grzegorz | Kompozycja kosmetyczna i/lub farmaceutyczna łagodząca objawy łuszczycy |
| JP7374986B2 (ja) | 2018-07-27 | 2023-11-07 | ジョンソン・アンド・ジョンソン・サージカル・ビジョン・インコーポレイテッド | 眼を治療するための組成物及び方法 |
| US11197841B2 (en) | 2019-07-23 | 2021-12-14 | Johnson & Johnson Surgical Vision, Inc. | Compositions and methods for treating the eye |
| US10966948B2 (en) | 2019-07-23 | 2021-04-06 | Johnson & Johnson Surgical Vision, Inc. | Compositions and methods for treating the eye |
| CN109516983A (zh) * | 2018-11-20 | 2019-03-26 | 广东药科大学 | 一种中药草本祛痘化合物及其组合物 |
| US11969454B2 (en) | 2019-11-19 | 2024-04-30 | Johnson & Johnson Surgical Vision, Inc. | Compositions and methods for treating the eye |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| AU610551B2 (en) | 1987-12-23 | 1991-05-23 | Psoricur Ltd. | Therapeutical compositions against psoriasis |
| DE3836519C2 (de) * | 1988-10-26 | 1994-03-10 | Cutan Kosmetik Vertriebs Gmbh | Verwendung einer pharmazeutischen Zubereitung auf der Basis von Calendula officinalis zur Behandlung von Psoriasis |
| HU203668B (en) | 1990-04-03 | 1991-09-30 | Tamas Angeli | Cosmetic containing medicinal plants and process for producing composition against psoriasis |
-
1995
- 1995-07-25 GB GBGB9515214.6A patent/GB9515214D0/en active Pending
-
1996
- 1996-07-24 DE DE69627354T patent/DE69627354T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1996-07-24 WO PCT/GB1996/001792 patent/WO1997004788A2/en active IP Right Grant
- 1996-07-24 AU AU66210/96A patent/AU6621096A/en not_active Abandoned
- 1996-07-24 EP EP96925837A patent/EP0848612B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1996-07-24 CA CA002227751A patent/CA2227751A1/en not_active Abandoned
- 1996-07-24 ES ES96925837T patent/ES2197242T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1996-07-24 AT AT96925837T patent/ATE236643T1/de not_active IP Right Cessation
- 1996-07-24 KR KR1019980700507A patent/KR19990035847A/ko not_active Application Discontinuation
- 1996-07-24 CN CN96195818A patent/CN1191488A/zh active Pending
- 1996-07-24 CZ CZ98194A patent/CZ19498A3/cs unknown
- 1996-07-24 PL PL96324655A patent/PL324655A1/xx unknown
- 1996-07-24 US US09/000,265 patent/US6225342B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1996-07-24 BR BR9609910A patent/BR9609910A/pt not_active Application Discontinuation
- 1996-07-24 JP JP50733497A patent/JP4384261B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1996-07-24 ZA ZA9606298A patent/ZA966298B/xx unknown
- 1996-07-24 SK SK94-98A patent/SK9498A3/sk unknown
- 1996-07-24 EE EE9800032A patent/EE9800032A/xx unknown
- 1996-07-24 HU HU9802861A patent/HUP9802861A3/hu unknown
-
1998
- 1998-01-16 IS IS4651A patent/IS4651A/is unknown
- 1998-01-23 NO NO980317A patent/NO980317L/no unknown
- 1998-02-13 BG BG102250A patent/BG102250A/xx unknown
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| KR20230097979A (ko) | 2021-12-24 | 2023-07-03 | 광시 신하이 파머수티컬 테크놀로지 컴퍼니 리미티드 | 건선 치료 또는 예방을 위한 약물의 제조에 있어서 풀키네노시드 b4의 용도 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| SK9498A3 (en) | 1998-09-09 |
| DE69627354T2 (de) | 2004-03-04 |
| HUP9802861A3 (en) | 1999-08-30 |
| GB9515214D0 (en) | 1995-09-20 |
| HUP9802861A2 (hu) | 1999-04-28 |
| CA2227751A1 (en) | 1997-02-13 |
| BR9609910A (pt) | 1999-06-15 |
| WO1997004788A2 (en) | 1997-02-13 |
| MX9800697A (es) | 1998-09-30 |
| IS4651A (is) | 1998-01-16 |
| WO1997004788A3 (en) | 1997-03-27 |
| EP0848612B1 (en) | 2003-04-09 |
| DE69627354D1 (de) | 2003-05-15 |
| CZ19498A3 (cs) | 1998-09-16 |
| PL324655A1 (en) | 1998-06-08 |
| ATE236643T1 (de) | 2003-04-15 |
| US6225342B1 (en) | 2001-05-01 |
| AU6621096A (en) | 1997-02-26 |
| ZA966298B (en) | 1997-02-11 |
| BG102250A (en) | 1999-02-26 |
| CN1191488A (zh) | 1998-08-26 |
| JP4384261B2 (ja) | 2009-12-16 |
| NO980317D0 (no) | 1998-01-23 |
| JPH11510153A (ja) | 1999-09-07 |
| EP0848612A2 (en) | 1998-06-24 |
| ES2197242T3 (es) | 2004-01-01 |
| EE9800032A (et) | 1998-08-17 |
| NO980317L (no) | 1998-03-24 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| KR19990035847A (ko) | 건선 치료를 위한 칼렌듈라 글리코사이드의 용도 | |
| US4925870A (en) | Therapeutic use of proanthocyanidine A2 as a cytoprotective agent | |
| SK194892A3 (en) | Method of production of diacetylreine | |
| JP2004091390A (ja) | 育毛剤 | |
| KR100627933B1 (ko) | 하이퍼포린 유도체, 그의 용도 및 그를 함유한 제제 | |
| CA2909280C (en) | Chromone alkaloid dysoline for the treatment of cancer and inflammatory disorders | |
| AU2006319748B2 (en) | Biologically active compounds | |
| US6313099B1 (en) | Use of stereoisomers of calendula gylcosides for the treatment of psoriasis | |
| KR101752233B1 (ko) | 로즈허브 추출물, 이의 분획물 또는 이로부터 분리한 화합물을 유효성분으로 함유하는 항알러지용 조성물 | |
| CN114533719B (zh) | 松香烷型二萜类化合物在制备抗炎药物中的应用 | |
| JPH0952899A (ja) | ロイコトリエン拮抗剤 | |
| EP2848251B1 (en) | Extracts and isolated compounds from Cakile arabica for treatment of ulcer | |
| JP2003171349A (ja) | 新規なジテルペン類、及びこれを用いた組成物、抗炎症剤、抗癌剤 | |
| CN114539192B (zh) | 松香烷型二萜化合物及其制备方法和应用 | |
| MXPA98000697A (en) | Use of calendulic glycosides for the treatment of psoria | |
| CN117586214A (zh) | 乌药烷型倍半萜二聚体及其制备方法和用途 | |
| KR100602683B1 (ko) | 아실-코에이：콜레스테롤 전이효소 저해활성을 갖는프탈레이트계 화합물 | |
| JPS6259119B2 (ko) | ||
| JPH0381272A (ja) | 新規リグナン化合物 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| WITN | Application deemed withdrawn, e.g. because no request for examination was filed or no examination fee was paid |