KR19990008690A - 대장선택적 약물전달용 조성물 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 대장선택적 약물전달용 조성물에 관한 것으로, 구체적으로는 젤라틴 및 젤라틴과 복합체를 형성할 수 있으며 대장 효소에 의하여 분해될 수 있는 제 1의 다당류를 포함하는 대장선택적 약물전달용 조성물로, 추가로 알데히드, 다가 금속 이온, 젤라틴과 복합체를 형성하지 않으면서 대장 효소에 의하여 분해될 수 있는 제 2의 다당류 또는 이들의 혼합물을 포함할 수 있으며, 장관내 통과시간 및 개체의 장관내 pH에 영향을 받지 않고 대장에서 선택적으로 약물을 방출한다.

Description

대장선택적 약물전달용 조성물
본 발명은 대장선택적 약물전달용 조성물에 관한 것으로, 구체적으로는 젤라틴 및 젤라틴과 복합체를 형성할 수 있으며 대장 효소에 의하여 분해될 수 있는 제 1의 다당류를 포함하는 대장선택적 약물전달용 조성물에 관한 것이다.
약물을 경구 투여하여 대장에 전달하는 시스템 (이하 '대장 약물 전달 시스템'이라 한다)은 여러가지 약제학적인 이점을 가진다.
국소 작용의 측면에서 보면 대장 약물 전달 시스템은 대장 질환을 효과적으로 완화시켜줄 수 있다. 즉, 대장 질환의 대표적인 예로는 궤양성 대장염, 크론병, 대장암 등이 있는데, 대장 약물 전달 시스템은 각 질병의 치료 약물들을 환부인 대장에 직접 전달함으로써 약물의 투여량을 전신 투여의 경우 보다 낮출 수 있으며 전신 투여에 따른 부작용을 크게 방지할 수 있다.
전신 작용의 측면에서 보면 기존 제형보다 개선된 면을 가질 수 있다. 우선 비스테로이드계 항염증제와 같이 위 또는 소장 (이하 '상부 소화관'이라 함)에서 점막에 자극을 일으키는 약물을 투여하는 경우에 유용하다. 또한 펩티드나 단백질 약물과 같이 상부 소화관에서 위산이나 효소 작용에 의하여 분해되는 약물들을 투여하는 경우에도 유용하다. 보고에 의하면 대장내 단백질 분해 효소의 농도는 위 또는 소장에서 보다 훨씬 낮은 것으로 알려져 있어서 (J. Kopecek et al., Proc. Int. Symp. Control. Rel. Bioact. Material, 17, 130-131, 1990) 대장이 경구 투여된 단백질 약물의 적절한 흡수 지점으로 기대되고 있다.
최근에는 대장 약물 전달 시스템에 따른 전신 작용의 또다른 측면으로서 약효의 지속 및 생체이용률의 증가가 보고되고 있다 (A. Sintov et al., Int. J. Pharm., 143, 101-106, 1996). 즉, 대장 약물 전달 시스템에서는 약물이 대장에 머무르는 시간이 다른 장관내 부위보다 상대적으로 길기 때문에 약물을 흡수하는 시간도 길어지며 이에 따라 약효를 발휘하는 시간도 길어짐으로써 전체적인 생체이용률도 높아지게 된다. 이에 따라 약물의 투여회수 및 투여량의 감소라는 효과를 얻을 수 있다.
이와 같은 경구 투여된 약물의 대장 선택적 전달이라는 목적을 달성하기 위해서는 대장선택적 약물전달용 조성물에 하기 (1) 내지 (4)의 조건이 요구된다.
즉, (1) 대장선택적 약물전달용 조성물이 상부 소화관에서 붕해되거나 분해되지 않아야 한다.
(2) 대장선택적 약물전달용 조성물이 상부 소화관에서 약물을 방출하지 않아야 한다.
(3) 대장선택적 약물전달용 조성물이 목적 부위인 대장에서 약물을 효과적으로 방출하여야 한다. 특히 대장선택적 약물전달용 조성물의 약물 방출 지점이 대장의 특정 지점으로 조절될 수 있으면 더욱 이상적이다.
(4) 대장선택적 약물전달용 조성물이 약물의 적재가 용이하여야 한다. 즉, 조성물 자체가 제형으로 구체화되었을때 약물이 쉽게 적재되어야 한다.
여기에 부가적으로 우수한 가공성을 가진다면 매우 이상적이라 할 수 있다.
상기한 조건을 충족한 대장선택적 약물전달 조성물에 대하여 많은 연구가 진행중이다.
미국 특허 제 5,482,718 호, 제 4,627,851 호, 제 4,693,895 호, 제 4,705,515 호, 제 4,904,474 호, 유럽 특허 공개 제 0621032A1 호, 일본 특허 제 3-34929 호, 미국 특허 제 5,536,507 호, 유럽 특허 공개 제 0453001A1 호, 미국 특허 제 5,171,580 호, 유럽 특허 공개 제 0572942A2 호 등은 조성물들이 상부 소화관을 통과하는 예측된 시간 동안 약물을 방출하지 않도록 설계된 것으로, 일정 시간이 지난 후 약물을 방출하도록 한 것이다.
한편 미국 특허 제 5,401,512 호, 제 5,541,170 호 및 국제 특허 공개 95/11024 호 등은 소화관내의 pH 차이에 의하여 대장에서 약물이 방출되도록 조절한 것이다.
그러나 상기한 기술들은 약물을 대장에 선택적으로 대장에 전달하지 못하고 있는데, 이는 우선 상부 소화관을 통과하는 시간이 일정하지 않고 소화관내의 pH도 개체간 또는 개체내에서도 일정하지가 않은데 기인한다. 즉, 대장에 도달하는 특정 시간이나 대장만의 특정 pH는 존재하지 않기 때문이다. 따라서 이들 기술들은 대장선택적 약물전달용 조성물에 요구되는 조건들 중 가장 필수적인 (1), (2) 및 (3) 의 조건을 충족시키지 못하고 있다.
한편 상부 소화관에서 붕해되거나 분해되지 않고 상부 소화관에서 약물을 방출하지 않도록 하기 위해서 대장 박테리아에 의하여 생산되는 효소 (이하 '대장 효소'라 함)에 의하여만 분해되는 결합을 통하여 약물과 전달체를 공유결합시킨 전구 약물 (prodrug)이 보고된 바 있다 (국제 특허 공개 제 84/04041 호 및 제 93/22334 호, A.D. McLeod et al., J. Pharm. Sci., 83, 1284-1288, 1994; D.R. Friend et al., J. Med. Chem., 27, 261-266, 1984; B. Haeberlin et al., Pharm. Res., 10, 1553-1562, 1993; D.R. Friend et al., J. Med. Chem., 28, 51-57, 1985; D.R. Friend, S.T.P. Pharma Sci., 5, 70-76, 1995; J.P. Brown et al., J. Med. Chem., 26, 1300-1307, 1983). 그러나 이들 기술들은 약물에 대한 의존도가 너무 높아서 약물에 따라 전구 약물의 적용여부가 결정된다. 즉 전구 약물로 적용되기 위하여는 약물 분자가 전달물질과 공유 결합할 수 있는 작용기를 가지고 있어야 하고, 공유 결합을 위한 반응 조건을 견딜 수 있어야 하며, 대장 도달후의 복원율이 높아야 하는 등의 조건이 까다롭고 전구 약물 자체의 안전성 문제 등이 있다. 결국 전구 약물은 목적 부위에서 약물의 방출이 불투명하고, 약물의 적재가 어려우며, 안전성이 입증되지 않아 현재 임상에 응용되지 못하고 있는 실정이다.
아조 결합의 분해 효소와 다당류의 글리코시드 결합 (glycosidic bond)의 분해 효소는 대장에만 특이하게(specifically) 존재함이 잘 알려져 있다. 이를 이용한 아조 결합을 함유한 조성물이 보고되고 있다 (국제 특허 공개 제 91/16057 호, 유럽특허 제 0398472 호). 이 기술들은 모두 아조 결합이 소화관 상부에서 분해되지 않고 대장에서만 분해된다는 특성을 이용한 기술로, 상부 소화관에서 비교적 안정하다는 장점을 가지고 있다. 그러나 아조 결합을 함유한 조성물은 아조-고분자 (azo-polymer) 자체가 강한 소수성 (hydrophobic)이어서 대장 효소의 접근이 쉽게 이루어질 수 없고, 동시에 대장에서 빠르게 분해되지 않는 것으로 보고되고 있어 (P.-Y. Yeh et al., Macromol. Chem. Phys., 196, 2183-2202, 1995), 대장에서 효율적으로 약물을 방출시킬 수 없다는 치명적인 결함을 갖는다. 또한 조성물 자체의 안전성 문제점이 있다.
이에 반하여 다당류를 분해하는 효소를 이용하는 기술은 안전성면이나 대장에서의 분해도면에서 아조 결합을 이용하는 경우보다 유리한데, 이는 대부분의 화합물들이 천연 고분자 (natural polymer)이고 생분해성의 고분자들이기 때문이다.
미국 특허 제 4,432,966 호는 미세결정 셀룰로오스 (microcrystalline cellulose) 및 에틸셀룰로오스 (ethylcellulose)를 포함하는 조성물을 제시하고 있고 유럽 특허 공개 제 0627173A1 호도 또한 셀룰로오스를 포함하는 조성물을 제시하고 있다. 국제 특허 공개 제 95/35100 호는 전분 캅셀과 엔터릭 코팅 (enteric coating)을 포함하는 조성물, 미국 특허 제 5,422,121 호는 구아 고무 (guar gum) 또는 메뚜기 콩 고무 (locus bean gum)와 에틸셀룰로오스를 포함하는 조성물을 제시하고 있다. 이 조성물들은 공통적으로 조성물에 포함되는 다당류만으로는 막을 형성하기가 어렵기 때문에, 막을 잘 형성하는 소수성의 물질과 혼합하여 상부 소화관의 통과를 시도하고 있다. 그러나 소수성의 막 형성 물질 (film forming material)들은 일반적으로 팽창비 (swelling ratio)가 다당류보다 작으며 따라서 장관을 통과하는 동안 팽창이 일어나는데, 다당류와 막 형성물질의 사이에 팽창되는 정도의 차이가 생기게 된다. 이때, 상대적으로 많이 팽창되는 다당류가 그렇지 않은 막 형성 물질 막의 표면을 뚫고 나오게 되고 결국 막에 파열 (cracking)이 일어나 약물이 대장에 도달하하기 전에 상부 소화관에서 빠져 나오게 된다. 따라서 상기 기술들은 상부 소화관에서의 분해 또는 붕해나 상당량의 약물 방출을 막을 수가 없으므로, 대장선택적 약물전달용 조성물의 가장 중요한 두가지의 조건인 (1) 및 (2)를 충족하지 못하고 있다.
국제 특허 공개 제 94/01136 호는 화학 결합에 의한 덱스트란의 하이드로겔 (hydrogel)을 함유하는 조성물을 제시하고 있다. 덱스트란의 하이드로겔을 함유하는 조성물 자체는 상부 소화관에서 분해되지 않으나, 상부 소화관을 지나면서 하이드로겔이 팽창되어 적재된 약물이 상당량 빠져나오는 단점이 있다. 그리고 이 조성물은 하이드로겔을 형성한 화학 결합으로 인하여 대장에서의 분해가 느리게 진행될 수 있어서 목적 부위인 대장에서 약물의 전달이 완전하지 않고, 약물의 적재 방법도 마땅하지 못하다. 또한 하이드로겔이 화학 결합에 의하여 형성되고 있어서, 분해 산물의 안전성 문제점이 있다. 이와 같이 화학 결합에 의한 하이드로겔을 함유하는 조성물은 대장선택적 약물전달 조성물의 요건을 충족하지 못하고 있다.
미국 특허 제 5,505,966 호와 미국 특허 제 5,525,634 호는 펙틴을 주요 성분으로 하는 조성물을 제시하고 있다. 즉, 미국 특허 제 5,505,966 호는 칼슘 펙틴산염 (calcium pectinate)을 주요 성분으로 하고 펙틴, 덱스트란 또는 아비셀 (avicel)을 충진제 (filler)로 포함한 조성물을 제시하고 있다. 미국 특허 제 5,525,634 호는 대장 효소에 의하여 분해되는 합성 고분자나 천연 고분자를 기질로 하는 조성물을 제시하고 있는데, 이중 천연 고분자로 칼슘 펙틴산염을 사용하고 있다.
일반적으로 펙틴산염은 펙틴을 나트륨 이온으로 치환하여 제조되며, 펙틴산염을 다시 칼슘 이온으로 처리해주면 물에 불용성인 칼슘 펙틴산염 복합체를 형성한다. 미국 특허 제 5,505,966 호는 칼슘 펙틴산염의 펠렛을 이용하고 있는데, 칼슘 펙틴산염은 상부 소화관에서 소화액속에 녹아있는 나트륨 이온, 칼륨 이온에 의하여 칼슘 펙틴산염의 칼슘이 치환됨으로 인하여 수용성의 펙틴산염으로 변하여 붕해되고 결국 약물을 방출하게 된다. 따라서 칼슘 펙틴산염을 포함하는 조성물은 상부 소화관의 소화액속의 양이온과의 치환을 방지할 충분한 결합력을 가지거나 외부의 다른 결합력이 요구된다. 그러나 미국 특허 제 5,505,966 호는 상기한 결합력을 제시하지 못하고 있으며, 대장에서의 약물의 방출은 소화관에 머무르는 시간에 크게 의존하게 된다. 즉, 펙틴산염을 사용한 미국 특허 제 5,505,966 호는 대장선택적 약물전달용 조성물의 조건을 충족하지 못하고 있다.
미국 특허 제 5,525,634 호는 이러한 문제의 해결을 위하여 칼슘 펙틴산염 복합체를 제조하고 분말로 만든 후 압축정제로 제조하는 방법을 제시하고 있다. 그러나, 펙틴산염의 분말로부터 정제의 제조가 어려움은 간단한 실험을 통하여도 잘 알 수 있으며, 정제가 제조되더라도 분말 자체의 팽창이 많아 정제 표면으로부터 분말이 풀려나가게 되고 결국 정제는 상부 소화관에서 붕해되어 약물을 방출하게 된다. 즉, 이 정제도 역시 조성물 자체의 성질에 의존하기 보다는 제조과정이나 상부 소화관내에 머무르는 시간에 크게 의존하게 된다.
따라서 상기한 칼슘 펙틴산염 자체만으로 이루어진 조성물은 대장선택적 약물전달에 필수적인 두 요건인 상기 (1) 및 (2)를 충족시키지 못하고 있다.
본 발명자들은 대장선택적 약물전달용 조성물의 요건인 상기 (1) 내지 (4)를 충족하는 조성물을 개발하기 위하여 거듭 연구하여, 특히 펙틴을 비롯한 음이온성 다당류들과 칼슘이온을 이용한 복합체이외에 다른 요소를 함께 사용한 조성물이 대장선택적으로 약물을 전달할 수 있음을 발견하여 본 발명을 완성하였다.
따라서 본 발명의 목적은 (1) 상부 소화관에서 붕해되거나 분해되지 않고 (2) 상부 소화관에서 약물을 방출하지 않으며, (3) 목적 부위인 대장에서 약물을 효과적으로 방출하고, 특히 약물의 방출지점이 대장의 특정 지점으로 조절될 수 있으며, (4) 약물을 용이하게 적재할 수 있는 대장선택적 약물전달용 조성물을 제공하는 것이다.
도 1은 펙틴산염/젤라틴으로 코팅된 프레드니솔론 정제 (◆) 및 칼슘 펙틴산염으로 코팅된 프레드니솔론 정제 (■)를 처음부터 2 시간 동안은 제 1 액 (pH 1.2)에서, 2 시간부터 6 시간까지는 제 2 액 (pH 6.8)에서, 6 시간 이후부터는 제 2 액에 펙티넥스 울트라 SP-L을 첨가한 제 3 액에서 각각 생체외 용출 실험을 한 결과를 나타내는 그래프이다.
도 2는 펙틴산염/알데히드 젤라틴으로 코팅된 프레드니솔론 정제 (◆), 칼슘 펙틴산염/알데히드 젤라틴으로 코팅된 프레드니솔론 정제 (■) 및 칼슘 펙틴산염/알데히드 젤라틴/덱스트란으로 코팅된 프레드니솔론 정제 (□)를 처음부터 2 시간 동안은 제 1 액 (pH 1.2)에서, 2 시간 부터 6 시간까지는 제 2 액 (pH 6.8)에서, 6 시간 이후부터는 제 2 액에 펙티넥스 울트라 SP-L을 첨가한 제 3 액에서 각각 생체외 용출 실험을 한 결과를 나타내는 그래프이다.
도 3은 펙틴산염/젤라틴으로 코팅된 프레드니솔론 정제를 제 1 액 (pH 1.2) (◆)에서, 제 2 액 (pH 6.8) (■)에서 및 제 3 액 (▲)에서 24 시간 동안 각각 생체외 용출 실험을 한 결과를 나타내는 그래프이다.
도 4는 부데소니드가 충진된 펙틴산염/젤라틴의 연질 캅셀 (■) 및 젤라틴의 연질 캅셀 (●)을 제 1 액 (pH 1.2)에서 2 시간, 제 2 액 (pH 6.8)에서 4 시간 및 제 3 액에서 약물이 방출될 때까지 생체외 용출 실험을 한 결과를 나타내는 그래프이다.
상기한 목적에 따라 본 발명은 젤라틴, 및 젤라틴과 복합체를 형성할 수 있으며 대장 효소에 의하여 분해될 수 있는 제 1의 다당류 (이하 제 1의 다당류라고 함)을 포함하는 대장선택적 약물전달용 조성물을 제공한다.
여기서 제 1의 다당류에는 펙틴산염 (pectinate), 펙테이트 (pectate), 알긴산염 (alginate), 콘드로이친 황산염 (chondroitin sulfate), 폴리갈락투론산 (polygalacturonic acid), 트라가칸트 고무 (gum tragacanth), 아라비아 고무 (gum arabic) 또는 이들의 혼합물이 사용될 수 있으며 바람직하게는 펙틴산염이다.
제 1의 다당류의 사용량은 조성물 전체 중량에 대하여 0.01 내지 99.99 중량%이고 바람직하게는 1 내지 99 중량%이며, 젤라틴의 사용량은 조성물 전체 중량에 대하여 0.01 내지 99.99 중량%이고 바람직하게는 1 내지 99 중량%이다.
본 발명의 조성물은 대장선택적 약물전달용 조성물의 요건 (1)을 충족하여 상부 소화관에서 분해 또는 붕해가 일어나지 않는다.
펙틴산염은 칼슘이온과 결합하여 물에 녹지 않는 복합체를 형성한다. 이 복합체는 일종의 가교결합된 고분자와 같은데 다른 금속 양이온들이 과량으로 존재하면 이온 교환에 의하여 칼슘 이온을 내놓고 다른 금속 이온과 결합하게 된다. 사람의 소화관내의 소화액에는 나트륨 이온, 칼륨 이온이 많이 존재하기 때문에 칼슘 펙틴산염은 칼슘 이온을 잃고 물에 녹는 나트륨 펙틴산염이나 칼륨 펙틴산염으로 전환되어 약물을 방출하므로, 칼슘 펙틴산염 자체만은 대장선택적 약물전달에는 적합하지 않음은 앞서 기재한 바 있다.
본 발명자들은 펙틴산염을 포함하는 대장선택적 약물전달용 조성물을 개발하기 위하여 거듭 연구한 결과, 칼슘 이온을 대신하여 젤라틴을 첨가해 줌으로써 칼슘 이온에 의한 가교 결합보다 더 높은 강도의 조성물을 얻을 수 있을 뿐 아니라 목적 부위인 대장에서 약물을 방출하게 하는 속성을 부여할 수 있음을 발견하였다.
또한 대장선택적 약물전달을 효과적으로 수행하기 위하여는 조성물이 상부 소화관에서 붕해 또는 분해되지 않아야 하는데, 펙틴산염 및 젤라틴의 복합체는 이러한 조건을 충족시킴을 발견하였다. 본 발명의 조성물인 펙틴산염 및 젤라틴의 복합체는 정전기력, 수소결합 그리고 분자간력으로 결합되어 있어, 오로지 정전기력만으로 복합체를 이루는 칼슘 펙틴산염과는 달리 조성물의 기계적 강도가 매우 큼을 알 수 있다. 따라서 칼슘 펙틴산염이 소화액속에서 이온 교환에 의하여 붕해될 가능성이 큰 반면, 본 발명의 조성물은 정전기력에 의한 결합력도 클 뿐더러 이온 결합외의 결합력들도 크기 때문에 이온 교환만으로는 붕해가 일어나지 않음을 알 수 있다. 한편 상부 소화관의 단백질 분해 효소 (protease)에 의하여 단백질인 젤라틴이 분해될 가능성이 있지만, 본 발명자의 실험에서 본 발명의 조성물은 젤라틴의 분해도가 젤라틴 단독일 때보다 매우 작음을 확인하였다. 이는 본 발명의 조성물에서 펙틴산염 분자의 사슬과 젤라틴 분자의 사슬이 서로 침투해 존재함으로써 상부 소화관에서 펙틴산염이 단백질 분해 효소에 의한 젤라틴의 분해를 방해하기 때문이다. 따라서 상부 소화관에서 단백질 분해 효소에 의한 젤라틴의 분해는 본 발명의 조성물이 약물을 대장에 전달하는데 큰 장애가 되지 않는다. 이로부터 본 발명의 조성물은 대장선택적 약물전달용 조성물의 요건 (1)인 상부 소화관에서의 붕해 또는 분해가 일어나지 않는 특징을 가진다.
또한 본 발명의 조성물은 상부 소화관에서 약물의 방출을 적절히 제어한다. 예를 들어 본 발명의 조성물로 코팅된 정제는 상부 소화관에서는 붕해가 일어나지 않는데 펙틴산염과 젤라틴으로 구성된 코팅막은 적절한 벽을 형성하여 약물이 방출되는 것을 막아준다. 약물은 매트릭스 정제가 충분히 팽창되었을 때 확산에 의한 방출이 일어나거나 붕해되어 보다 넓어진 표면적으로부터 방출이 일어나야 하지만, 정제가 코팅막 때문에 약물의 확산에 필요한 만큼 충분히 팽창되지 않고 붕해도 일어나지 않기 때문에 약물의 방출은 매우 제한된다. 따라서 상부 소화관에 머무르는 시간이 길어져도 약물의 방출은 무시할 만큼 저조하다. 다른 예로, 본 발명의 조성물로 연질 캅셀 (soft capsule)을 제조하는 경우 약물은 일반적으로 오일 상으로 충진되는데 캅셀의 껍질이 붕해되지 않는 한 약물은 방출되지 않으며 확산에 의한 방출도 전혀 일어나지 못한다.
상기와 같이 본 발명의 조성물은 상부 소화관에서 붕해 또는 분해되지 않으며 동시에 약물을 상부 소화관에서 방출하지 않으므로, 대장선택적 약물전달용 조성물로서 우수한 성질을 갖추었음을 알 수 있다. 즉, 본 발명은 펙틴산염 및 젤라틴의 강한 상호작용을 이용한 신규한 대장선택적 약물전달용 조성물로, 이로써 선행 기술이 해결하지 못한 문제점인 상부 소화관에서의 분해 또는 붕해 및 약물의 방출을 해결하고 있다.
또한 본 발명의 조성물은 목적 지점인 대장에서 약물을 효율적으로 방출한다. 상기한 바와 같이 선행 기술중에는, 특히 화학적 변형이 가해진 조성물인 경우, 대장에 도달했을때 약물을 효율적으로 방출하지 못하는 경우가 많았다. 하지만 본 발명의 조성물은 화학적 변형이 없는 펙틴산염을 사용함으로써 대장에 도달했을 때 펙틴산염이 대장 효소인 펙틴 분해 효소에 의하여 신속하게 분해된다. 비록 본 발명의 조성물에는 펙틴산염과 함께 포함되어 있는 젤라틴에 의하여 펙틴 분해 효소의 작용이 방해될 가능성도 있지만, 대장에도 낮은 수준의 단백질 분해 효소가 존재하고 있기 때문에 (Woodley, J.F., Proceed. Intern. Symp. Control. Rel. Bioact. Mater., 19, 2-3, 1992) 단백질 분해 효소에 의한 젤라틴의 분해가 펙틴 분해 효소에 의한 펙틴산염의 분해에 상승 작용을 일으켜 본 발명의 조성물의 분해를 더욱 완전하게 해준다. 따라서, 본 발명의 조성물은 목적 부위인 대장 특히 오름 대장에서 약물을 완전하게 방출하게 한다.
상기한 젤라틴 및 제 1의 다당류는 대장의 목표 부위에 따라 여러가지 결합 상태로 전환시켜줄 수 있다. 예를 들어 대장 질환인 궤양성 대장염과 크론병은 대장내의 여러 부위에서 발병할 수 있는데, 이들 질병의 치료를 위하여는 적절한 발병 부위에 약물을 전달할 필요가 있다. 기본적인 펙틴산염 및 젤라틴의 조성물은 오름 대장에서 분해되어 약물을 방출하지만, 본 발명에서는 방출 시작 시점을 지연시키기 위하여 기본적인 펙틴산염 및 젤라틴의 조성물에 대하여 반 상호침투 고분자 망 (semi-interpenetrating polymer network, semi-IPN)과 상호 침투 고분자 망 (interpenetrating polymer network, IPN)의 속성을 부여해 줄 수 있다.
젤라틴은 여러가지의 가교제 (crosslinking agent)를 사용하여 가교 결합을 시켜줄 수 있는데, 가교제로서 알데히드류의 화합물을 이용한 가교 결합 방법이 많이 알려져 있다 (유럽 특허 제 0240581 호; M.E. Pina et al., Int. J. Pharm., 133, 139-148, 1996; M.E. Pina et al., Int. J. Pharm., 148, 73-84, 1997; Park, K. et al., Biodegradable Hydrogels for Drug Delivery, Chapter 4, Technomic Pub. Co., Lancaster, Basel).
따라서, 본 발명의 조성물은 상기한 젤라틴 및 제 1의 다당류이외에 추가로 알데히드를 포함할 수 있다. 여기서 알데히드로는 포름알데히드, 글루타르알데히드 (glutaraldehyde), 테르펜 (terpene), 신남알데히드 (cinnamaldehyde), 알도스 (aldose) 또는 이들의 혼합물을 사용할 수 있으며, 바람직하게는 포름알데히드이다. 알데히드의 사용량은 조성물 전체 중량에 대하여 0.001 내지 50 중량%이고 바람직하게는 0.001 내지 20 중량%이다. 알데히드류의 화합물들은 젤라틴의 아미노기와 반응을 일으켜서 망상구조를 형성하는데, 이러한 알데히드류의 화합물들이 펙틴산염의 히드록시기와도 반응을 일으킴이 알려져 있으나 일반적으로 알데히드는 펙틴산염의 히드록시기보다는 젤라틴의 아민기와의 반응성이 더 좋다. 화학 반응은 항상 낮은 농도에서 반응성이 좋은 쪽으로 선택적으로 반응하므로, 젤라틴과 펙틴산염의 혼합물에 알데히드가 가해지면, 젤라틴 간에만 가교 결합이 일어남을 발견하였다. 이 경우 조성물은 젤라틴만이 선택적으로 망상 구조를 형성하고 펙틴산염이 망상 구조내에 침투된 상태인 반-상호침투 고분자 망 구조를 가지게 된다. 반-상호침투 고분자 망 구조는 가교된 젤라틴의 붕해를 지연시켜 약물의 방출을 지연시키는 역할을 한다. 전체적으로는 대장에서 조성물의 붕해가 지연되지만, 일단 조성물내 펙틴산염이 분해되기 시작하면 반-상호침투 고분자 망 구조가 허물어져 기계적 강도를 잃는다. 결국 알데히드를 추가로 포함하는 젤라틴 및 제 1의 다당류의 조성물의 반-상호침투 고분자 망 구조는 젤라틴 및 제 1의 다당류의 조성물의 복합체 구조보다 더 지연된 시점에서 약물을 방출한다. 따라서 알데히드를 추가로 포함하는 젤라틴 및 제 1의 다당류의 조성물의 반-상호침투 고분자 망 구조는 대장 질환이 근접한 대장 (proximal colon)을 벗어난 경우의 약물 투여에 적합하다.
본 발명의 조성물은 상기의 조성물인 젤라틴 및 제 1의 다당류의 조성물 또는 젤라틴, 제 1의 다당류 및 알데히드의 조성물에 추가로 다가 금속 이온을 포함할 수 있다.
여기서 다가 금속 이온으로는 칼슘 이온, 마그네슘 이온, 스트론튬 이온, 바륨 이온, 철(II) 이온, 철(III) 이온, 아연 이온, 알루미늄 이온, 비스무스 이온, 지르코늄 이온 또는 이들의 혼합물을 사용할 수 있으며, 바람직하게는 칼슘 이온이다. 다가 금속 이온의 사용량은 조성물 전체 중량에 대하여 0.001 내지 50 중량%이고 바람직하게는 0.001 내지 20 중량%이다.
대장 질환은 반-상호침투 고분자 조성물로도 약물을 전달하기 어려운 부위인, 오름 대장의 범위를 벗어나 가로 대장 이하의 부위에서 발생하는 경우가 있는데, 이 경우 약물은 더 진행된 대장 부위에 방출되어야 한다. 상기한 바와 같이 반-상호침투 고분자 망에서 음전하를 띤 펙틴산염은 망상 구조안에 침투하여 머물러 있게 되는데, 여기에 다가의 금속 이온을 가해주면 금속 이온에 의하여 펙틴산염이 가교 결합을 일으켜 또다른 망상구조를 형성하여, 두 물질의 망상구조는 상호 침투되어 있으나 서로간에는 가교되어 있지 않은 상호침투 고분자 망 구조를 형성한다. 상호침투 고분자 망 구조에서는 젤라틴과 제 1의 다당류가 상호침투해 있는 상태에서 결합이 더 부가되므로, 이미 존재하는 정전기력과 수소결합의 강도를 훨씬 높여주고 자체의 가교결합을 형성함으로써 조성물의 기계적 강도를 높여 대장내에서 쉽게 붕해되지 않는다. 그러나 일단 펙틴산염이 분해되기 시작되면서 젤라틴도 분해되어 결국 약물을 방출하는데, 약물이 방출되기까지의 지연시간 (lag time)이 반-상호침투 고분자 망보다 길어져서 대장의 보다 깊은 부위의 질환에 대한 치료에 적합하다.
본 발명의 조성물은 상기 조성물에 추가로 상기 젤라틴과 복합체를 형성하지 않으면서 대장 효소에 의하여 분해될 수 있는 제 2의 다당류 (이하 제 2의 다당류라고 함)를 포함할 수 있다.
제 2의 다당류로는 덱스트란 (dextran), 아밀로오스 (amylose), 아라비노갈락탄 (arabinogalactan), 아라비노자일란 (arabinoxylan), 셀룰로오스 (cellulose), 구아 고무 (gum guar), 라미나린 (laminarin), 메뚜기 콩 고무 (locust bean gum), 펙틴 (pectin), 전분 (starch), 자일란 (xylan) 또는 이들의 혼합물이 사용될 수 있으며, 바람직하게는 덱스트란이다. 제 2의 다당류의 사용량은 전체 중량에 대하여 0.001 내지 50 중량%이다.
이때 제 2의 다당류는 반-상호침투 고분자 망이나 상호침투 고분자 망에 첨가되어 가교되지 않고 침투해있는 또하나의 고분자 사슬로서 기능한다. 본 발명자들은 제 2의 다당류는 망상 구조안에 침투하면서 망상 구조를 형성하는 다른 고분자 사슬과 강한 상호작용을 함으로써 전체 조성물의 강도를 상대적으로 높여줌을 발견하였다. 즉 제 2의 다당류는 반-상호침투 고분자 망이나 상호침투 고분자 망을 한층 견고하게 만든다. 또한 제 2의 다당류는 대장 효소에 의하여 분해되므로 제 2 다당류를 포함하는 조성물은 대장에서 약물을 방출하기까지 시간이 짧아지게 되는데, 이는 다른 첨가물인 알데히드나 다가 금속 이온이 약물 방출 시간을 지연시키는 것과는 상반되는 작용이다. 따라서 목적지점에서의 방출을 더욱 효율적으로 해주는 기능을 갖게 된다.
상기한 바와 같이 본 발명의 조성물은 구조에 의하여 목적 지점에서의 약물의 방출이 용이하며 효율적이어야 한다는 대장선택적 약물전달용 조성물이 가져야할 중요한 요건중의 하나를 달성하였다.
또한 본 발명은 약물 및 상기한 대장선택적 약물전달용 조성물을 포함하는 약학 제제를 제공한다.
여기서 약물로는 국소 작용의 약물로 궤양성 대장염 치료제, 크론병 치료제, 과민성 대장 증상 치료제, 대장암 치료제, 변비치료제, 유산균이 가능한데 그 예로는 메살라진, 설파살라진, 이부프로펜, 프레드니솔론, 덱사메타손, 부데소니드, 베클로메타손, 플럭티카손, 티옥소코르탈, 하이드로코티손, 사이클로스포린, 메토트렉세이트, 돔페리돈, 5-플루오로우라실, 비사코딜, 식이섬유, 비피더스균 등의 각종 유산균류가 사용될 수 있으며, 전신 작용의 약물로 펩티드 혹은 단백질 약물, 천식 치료제, 류마티스 치료제, 관절염 치료제, 칼슘 길항제인 약물이 가능한데 그 예로 인슐린, 바소프레신, 성장 호르몬, 성장 호르몬 자극 인자, 콜로니 자극 인자, 칼시토닌, 면역 글로불린, 딜티아젬, 베라파밀, 니페디핀, 캅토프릴, 테오필린, 나프록센 등이 사용될 수 있다.
상기한 본 발명의 제제는 어떠한 제형으로도 제조될 수 있으며, 바람직하게는 약물이 상기 대장선택적 약물전달용 조성물에 의하여 피복된 정제, 환제, 시드 (seed) 캅셀제 및 상기 조성물로 이루어진 캅셀제이다. 특히 캅셀제에 있어서는 상기 조성물이 캅셀 자체로 제조되거나 캅셀의 외부에 코팅으로 적용될 수 있다.
상기한 본 발명의 조성물은 가공성이 우수하고 약물의 적재가 자유롭다.
상기 본 발명의 조성물로 코팅된 정제를 제조할 경우, 정제로 제조가능한 약물이면 어떠한 약물이든지 대장에 전달할 수 있다. 정제는 통상적인 방법으로 제조될 수 있고 정제의 코팅은 일반적인 수계코팅법을 사용할 수 있다. 여기서 각 성분의 배합비로 젤라틴은 코팅물질에 대한 건조비로서 0.1 내지 99.9 중량%, 펙틴산염인 경우 0.1 내지 99.9 중량%, 덱스트란은 0 내지 99.9 중량%이 사용될 수 있으며, 바람직하게는 젤라틴은 5 내지 50 중량% 이고, 펙틴산염은 50 내지 95 중량%이며, 덱스트란은 0 내지 50 중량%이다.
본 발명의 조성물은 약학적으로 허용가능한 첨가제들이 포함될 수 있는데, 예를 들면 가소제, 색소, 감미료 등이 사용될 수 있다. 가소제로는 글리세린, 트리아세틴, 소르비톨, 폴리에틸렌 글리콜, 프로필렌 글리콜, 구연산류 에스테르, 프탈레이트류 에스테르, 카스터유 등 제한없이 사용될 수 있으며, 바람직하게는 글리세린, 트리아세틴, 소르비톨 등이고, 사용량은 고분자 건조 중량에 대하여 0.1 내지 100 중량부이고 바람직하게는 35 내지 100 중량부이다. 코팅의 두께는 1 내지는 100 ㎎/㎠로 할 수 있으나, 20 내지 50 ㎎/㎠ 가 바람직하다. 일단 코팅된 정제는 그대로 투여할 수 있고 상호침투 고분자 망 또는 반-상호침투 고분자 망으로 코팅된 정제로 전환시켜서 투여할 수 있다.
젤라틴을 가교시키기 위하여는 상기한 바와 같이 알데히드류의 화합물을 이용한다. 알데히드로는 포름알데히드, 글루타르알데히드, 테르펜, 신남알데히드, 알도스 혹은 이들의 혼합물이 적당하며 농도는 0.01 내지 50 % (대개는 0.01 내지 20 %)이다. 알데히드에 의한 반응은 두가지의 방법을 사용하는데 첫째 방법으로는 코팅된 정제를 단순히 담구어 반응을 시키며 반응시간 동안 약간의 교반을 해주는 방법이다. 이것은 포름알데히드, 글루타르알데히드 등에 적용된다. 반응 시간은 1 초 내지 60 분까지 할 수 있으나 바람직하게는 1 내지 30 분동안 반응시킨다. 두번째 방법은 코팅을 위한 용액에 알데히드를 혼합하여 주는 방법으로, 코팅후 건조시에 알데히드에 의한 가교반응이 일어나게 된다. 이 방법은 주로 시트랄 등의 테르펜, 신남알데히드, 알도스 등의 알데히드에 적용된다.
펙틴산염을 가교하기 위해서는 다가의 금속 이온 용액을 사용한다. 다가의 금속이온으로는 칼슘 이온, 마그네슘 이온, 스트론튬 이온, 바륨 이온, 철(II) 이온, 철(III) 이온, 아연 이온, 알루미늄 이온, 비스무스 이온, 지르코늄 이온 또는 이들의 혼합물을 사용하며 용액의 농도는 0.01 내지 99.9 %이고 바람직하게는 0.1 내지 30 %이다. 이때도 단순한 담금과 교반으로 반응이 진행된다. 반응시간은 1 분 내지 72 시간이 가능하지만 바람직하게는 10 분 내지 2 시간을 사용한다. 가교 반응이 끝난 코팅정제는 건조를 한다. 건조는 되도록 천천히 건조하는 것이 좋으며 상대 습도 20% 이하인 곳에서 48 시간 이상 건조해 주며, 이런 기술에 익숙한 사람이라면 쉽게 조건을 찾을 수 있을 것이다. 코팅이 끝난 정제에는 장용 코팅을 사용할 수도 있고 그대로 투여할 수 도 있다. 선행 기술의 블렌딩형 코팅이 블렌딩된 물질의 팽창 정도의 차이가 큼으로 인해 상부 소화관내에서 파열 가능성이 큰데 비하여 상기 제조된 코팅 정제는 팽창 정도의 차이가 작아 코팅막의 파열의 문제가 없다.
본 발명의 조성물은 캅셀로 제조되거나 캅셀의 외부 표면에 코팅으로 적용될 수 있다. 상기 조성물로 경질 캅셀 또는 연질 캅셀을 제조하는 경우, 경질 캅셀은 핀 몰더 (pin molder)를 이용하며, 연질 캅셀은 로터리 다이 (rotary die)를 이용하는데, 현재 일반적으로 널리 사용되고 있다. 캅셀은 약물의 적재가 정제의 경우보다 범위가 넓으며 오히려 정제가 압력에 약한 약물을 사용할 수 없는 점과는 달리 기본적으로 어떠한 약물도 사용 가능하다.
연질 캅셀은 젤라틴이 40 내지 50 ℃에 겔-졸 변화가 빨리 수행된다는 성질을 이용하여 제조하는데, 본 발명에서도 이러한 성질을 이용하여 캅셀을 제조할 수 있다. 각 조성물의 배합비는 코팅할 때와 기본적으로 차이는 없으나 건조비로 하여 젤라틴이 0.1 내지 99.9 중량%, 펙틴이 0.1 내지 99.9 중량% , 덱스트란이 0 내지 50 중량%이고 바람직하게는 젤라틴이 50 내지 99.9 중량%, 펙틴이 0.1 내지 50 중량%, 덱스트란이 0 내지 50 중량% 가 되도록 제조한다. 젤라틴은 과량으로 들어가는 것이 좋은데 젤라틴의 겔-졸 변화의 성질을 충분히 이용하여 로터리 다이의 작업성을 높이기 위해서이다. 가소제는 사용되는 고분자의 중량에 대하여 건조비로 5 내지 100 중량%를 첨가한다.
제조방법은 로터리 다이를 이용한 방법이 사용되며 약물은 오일 상에 분산된 상태, 분말, 과립 또는 펠렛의 형태로 충진될 수 있다. 만들어진 캅셀은 복합체 형태, 반-상호침투 고분자 망 또는 상호침투 고분자 망의 어느 구조로도 사용이 가능하며 가교반응을 시키는 방법과 그 결과로 얻어지는 고분자의 망상 구조의 형태, 건조 방법은 앞에서 설명한 코팅 제조시와 동일하며 이 기술에 익숙한 자라면 쉽게 적용할 수 있다.
이상에서 본 발명의 조성물을 구체화시킬수 있는 두가지를 설명하였으나, 이에 한정되지는 않으며 어떠한 제형으로도 제조될 수 있다. 이러한 뛰어난 가공성은 약물의 적재가 거의 자유롭다는 특징을 부여하는데 이러한 측면은 선행기술에 비해서 진보된 부분이라 할 수 있다.
이상으로부터 본 발명의 조성물은 전술한 바 있는 대장전달 경구용 조성물이 갖추어야 할 조건들을 모두 갖추고 있으며 본 발명이 목적한 바에 부합하고 있음을 설명하였다. 따라서 선행 기술들에 비하여 매우 진보된 기술이라 할 수 있다. 그러나 본 발명의 조성물은 전술한 펙틴, 젤라틴, 덱스트란에만 한정되는 것은 아니다. 대장에는 다양한 다당류를 분해하는 효소가 많이 존재한다고 알려져왔다. 이 효소들의 대부분은 대장에 존재하는 박테리아에 의하여 생산되는 것이다. 이렇게 대장에서 분해되는 것으로 알려진 다당류들을 성질에 맞게 펙틴과 덱스트란 대신에 조성물에 포함시킬 수 있다. 대장에서 분해되는 것으로 보고된 다당류를 보면, 알긴산염 (Salyer, A.A. et al., Appl. Environ. Microbiol., 33, 319-322, 1977; M. Ashford et al., J. Drug Targeting, 2, 241-258, 1994), 아밀로오스 (Salyer, A.A. et al., Appl. Environ. Microbiol., 33, 319-322, 1977; M. Ashford et al., J. Drug Targeting, 2, 241-258, 1994), 아라비노갈락탄 (Salyer, A.A. et al., Appl. Environ. Microbiol., 33, 319-322, 1977; M. Ashford et al., J. Drug Targeting, 2, 241-258, 1994), 아라비노자일란 (M. Ashford et al., J. Drug Targeting, 2, 241-258, 1994), 셀룰로오스 (M. Ashford et al., J. Drug Targeting, 2, 241-258, 1994), 콘드로이친 황산염 (A.A. Salyer et al., J. Bacteriol., 143, 772-780, 1980; M. Ashford et al., J. Drug Targeting, 2, 241-258, 1994), 덱스트란 (Salyer, A.A. et al., Appl. Environ. Microbiol., 33, 319-322, 1977; M. Ashford et al., J. Drug Targeting, 2, 241-258, 1994), 구아 고무 (Salyer, A.A. et al., Appl. Environ. Microbiol., 33, 319-322, 1977; M. Ashford et al., J. Drug Targeting, 2, 241-258, 1994), 라미나린 (Salyer, A.A. et al., Appl. Environ. Microbiol., 33, 319-322; M. Ashford et al., J. Drug Targeting, 2, 241-258, 1994), 메뚜기 콩 고무 (Salyer, A.A. et al., Appl. Environ. Microbiol., 33, 319-322; M. Ashford et al., J. Drug Targeting, 2, 241-258, 1994), 폴리칼락투론산 (Salyer, A.A. et al., Appl. Environ. Microbiol., 33, 319-322; M. Ashford et al., J. Drug Targeting, 2, 241-258, 1994), 전분 (MacFarlane, G.T. er al., J. Appl. Bacteriol., 60, 195-201, 1986; M. Ashford et al., J. Drug Targeting, 2, 241-258, 1994), 트라가칸트 고무 (Salyer, A.A. et al., Appl. Environ. Microbiol., 33, 319-322; M. Ashford et al., J. Drug Targeting, 2, 241-258, 1994), 자일란 (Salyer, A.A. et al., Appl. Environ. Microbiol., 33, 319-322; M. Ashford et al., J. Drug Targeting, 2, 241-258, 1994)등이 보고되어 있다. 전술한 바와 같이 많은 다당류들이 대장 박테리아에 의하여 생산된 효소에 의하여 분해가 된다. 박테리아가 많이 존재하지 않는 장관의 상부에서는 분해되지 않게 된다. 이들 중 펙틴과 같은 기능으로 조성물에 포함시킬 수 있는 것으로는, 나트륨 펙틴산염 또는 펙테이트, 알긴산염, 콘드로이친 황산염, 폴리칼락투론 산, 트라가칸트 고무, 아라비아 고무를 들 수 있는데 다당류들은 음이온성 또는 산성 다당류로서 다가의 금속 이온과 또는 젤라틴과 복합체를 형성할 수 있다. 따라서 본 발명의 조성물은 이들 중의 한가지 혹은 혼합물과 젤라틴을 포함한다.
전술했듯이 본 발명의 조성물은 복합체나 가교를 이루지 않는 또 하나의 대장에서 분해되는 다당류를 포함할 수 있는데 다음의 다당류들이다.
중성 또는 부가적인 다당류로서, 덱스트란, 아밀로오스, 아라비노갈락탄, 아라비노자일란, 셀룰로오스, 구아 고무, 라미나린, 메뚜기 콩 고무, 펙틴, 전분, 자일란이 있다.
본 발명은 젤라틴 및 제 1의 다당류를 포함하는 대장선택적 약물전달 조성물에 관한 것이다. 본 발명은 경구 투여에 의하여 대장에 약물을 전달하는 다음과 같은 진보된 특징을 갖는 조성물을 제시하였다.
즉, 본 발명의 대장선택적 약물전달용 조성물은 (1) 상부 소화관에서 붕해되거나 분해되지 않고, (2) 상부 소화관에서 약물을 방출하지 않으며, (3) 목적 부위인 대장에서 약물을 효과적으로 방출하고, 특히 약물의 방출 지점이 대장내 특정 지점으로 조절될 수 있으며, (4) 약물을 쉽게 적재할 수 있는 특징을 가지고 있다. 여기에 부가적으로 우수한 가공성을 가진다.
이하 본 발명을 실시예에 의하여 상세히 설명하나 본 발명이 이에 한정되는 것은 아니다.
실시예 1 : 대장 특이적 조성물 CSC-1의 제조
펙틴 유형 USP/200 (Copenhagen Pectin)을 물에 녹이고 탄산나트륨 및 염화나트륨을 가하여 pH 7로 한 후 여기에 다시 물을 가하여 전체 농도가 10%가 되도록 하였다. 여기에 젤라틴을 펙틴의 중량에 대하여 20 중량%가 되도록 가하고 팽창시킨 후, 50 ℃로 유지하여 동일상의 혼합 용액을 얻었다. 이 혼합 용액에 글리세린을 전체 고분자(펙틴 및 젤라틴) 중량에 대하여 80 중량%가 되도록 가하고 혼합하여 동일상 혼합용액을 얻었다. 이 혼합용액을 50 ℃로 가온하여 용액 상태를 얻은 다음, 실리콘 판위에 적정량을 놓고 가드너 나이프를 사용하여 0.1 ㎜ 두께의 필름을 캐스팅하였다. 캐스팅된 필름을 공기중에서 48 시간 방치하여 건조하여, 펙틴산염/젤라틴으로 이루어지는 막을 얻었다. 이 막은 대장 특이적 조성물 CSC-1로 명명하였다.
실시예 2 : 대장 특이적 조성물 CSC-2 의 제조
실시예 1의 펙틴산염/젤라틴 막 (대장 특이적 조성물 CSC-1)을 3% 포름알데히드에 3 분간 담근 후 꺼내어 공기중에서 48 시간 건조하여, 1 ㎝ x 1 ㎝ 크기의 펙틴산염/알데히드 젤라틴 막을 제조하였다. 이 막은 대장 특이적 조성물 CSC-2로 명명하였다.
실시예 3 : 대장 특이적 조성물 CSC-3의 제조
실시예 2의 펙틴산염/알데히드 젤라틴 막 (대장 특이적 조성물 CSC-2)을 10% 염화칼슘 용액에 2시간 담근 후 꺼내어 증류수로 세척하고 공기중에서 48 시간 건조하여, 1 ㎝ x 1 ㎝ 크기의 칼슘 펙틴산염/알데히드 젤라틴 막을 제조하였다. 이 막은 대장 특이적 조성물 CSC-3로 명명하였다.
실시예 4 : 대장 특이적 조성물 CSC-4의 제조
펙틴 유형 USP/200 (Copenhagen Pectin)을 실시예 1에서와 동일한 방법으로 10% 용액으로 만들고, 여기에 덱스트란 (분자량 5,000,000, Sigma사)을 펙틴의 건조중량에 대하여 12.5 중량%로 가한 후 혼합하였다. 이 혼합 용액에 젤라틴을 펙틴의 건조 중량에 대하여 20 중량%로 가하여 혼합하고, 다시 여기에 글리세린을 전체 고분자의 중량에 대하여 80 중량%로 가하여 혼합한 후, 실시예 1에서와 동일한 방법으로 녹여 동일상의 용액을 얻었다. 실시예 1에서와 동일한 방법으로 막을 제조하고 1 ㎝ x 1 ㎝로 절단하였다. 절단된 1 ㎝ x 1 ㎝ 막을 3% 포름알데히드에 3분간 담근 후 꺼내어 건조하고 다시 10% 염화칼슘에 2 시간동안 담근 후 꺼내어 증류수로 세척하여 건조하여, 1 ㎝ x 1 ㎝ 크기의 칼슘 펙틴산염/알데히드 젤라틴의 막을 제조하였다. 이 막은 대장 특이적 조성물 CSC-4로 명명하였다.
비교예 1 : 칼슘 펙틴산염 막의 제조
칼슘 펙틴산염(calcium pectinate)로 이루어지는 막은, 실시예 1의 방법에서 젤라틴을 포함하지 않는다는 점과 캐스팅된 필름은 10% 염화칼슘 용액에 담가둔 후 증류수로 세척하고 공기중에서 48 시간 방치하여 건조한다는 점을 제외하고는 상기한 방법과 동일하게 제조하였다.
비교예 2 : 젤라틴 막의 제조
젤라틴을 43 중량%, 글리세린을 17 중량%가 되도록 증류수에 녹인 후 60 ℃로 가온하여 동일상의 용액을 얻고, 이 용액으로부터 실시예 1에서와 동일한 방법으로 1 ㎝ x 1 ㎝ 막을 제조한 다음, 이 막을 3% 포름알데히드에 3분간 담근 후 꺼내어 건조하여, 1 ㎝ x 1 ㎝ 크기의 젤라틴 막을 제조하였다.
실시예 5 : 대장 특이적 조성물의 용해 실험
실시예 1 및 비교예 1에서 제조된 대장 특이적 조성물 CSC-1 및 칼슘 펙틴산염의 막을 1 ㎝ x 1 ㎝로 절단한 후, 먼저 상기 1 ㎝ x 1 ㎝의 막의 무게를 각각 측정하였다. 그 다음으로 1 ㎝ x 1 ㎝ 막을 진동항온조를 이용하여 USP 23의 용출 용매 제 1 액에서 2 시간 및 제 2 액에서 6 시간 동안 순차적으로 용해실험을 하였으며, 실험조건은 37 ℃에서 회전속도 100 rpm으로 교반하였다. 각 용해 단계후에 각각 1 ㎝ x 1 ㎝ 막을 꺼내어 건조시킨 후 남아있는 막의 무게를 측정하였다. 무게는 3 회 반복하여 측정한 후 평균치로 구하였다.
용해 실험 결과는 하기의 표 1에 나타낸 바와 같다. 이때 표의 수치는 용해후 막의 무게를 용해전 무게에 대한 백분률로 나타낸 것이다.
막 제 1 액에서 용해후 남아있는 중량비 제 2 액에서 용해후 남아있는 중량비
실시예 1 98 중량% 90 중량%
비교예 1 96 중량% 38 중량%
상기 표 1에서 보는 바와 같이, 실시예 1의 대장 특이적 조성물은 비교예 1의 칼슘 펙틴산염의 막에 비하여 용해가 적음을 알 수 있었다. 이는 펙틴산염/젤라틴의 막이 칼슘 펙틴산염의 막보다 대장 약물전달에 적합함을 나타낸다.
실시예 6 : 대장 특이적 조성물의 붕해 실험
실시예 1, 2, 3 및 4 및 비교예 2에서 제조된 대장 특이적 조성물 CSC-1, 2, 3, 4 및 젤라틴 막의 붕해 실험 (disintregration test)를 다음과 같이 실시하였다.
먼저 막의 무게를 측정하고, 진동항온조를 이용하여 인공 위액 (simulated gastric fluid, pH 1.2)에서 2시간, 인공 장액 (simulated intestinal fluid, pH 6.8)에서 4시간, 인공 대장액(simulated colonic fluid)에 4시간 동안 순차적으로 담그고 37 ℃에서 100 rpm으로 교반하여 막을 붕해하였다. 이때 인공 위액은 염화나트륨 2.0 g, 펩신 3.2g, 염산 7.0 ㎖에 증류수를 가하여 1 ℓ로 한 용액이고, 인공 장액은 제 1 인산칼륨을 증류수 250 ㎖에 녹인 용액에 0.2 N 수산화나트륨 190 ㎖ 및 증류수 400 ㎖를 가하고 이 용액에 판크레아틴(pancreatin) 10 g을 용해시키고 pH를 7.5로 맞춘 후 증류수를 가하여 전체 1ℓ로 한 용액이며, 인공 대장액은 판크레아틴 대신에 펙티넥스 울트라 SP-L (pectinex Ultra SP-L)을 첨가한 것을 제외하고는 인공 장액의 조성과 동일한 것이다. 각 단계가 끝난 후 증류수로 3 번 이상 세척하고 건조하여 무게를 측정하였다. 무게는 3회 반복하여 측정하였으며 평균값으로 구하였다.
실험 결과는 하기의 표 2에 나타내었다. 이때 표의 수치는 붕해후 막의 무게를 붕해전 무게에 대한 백분률로 나타낸 것이다.
막 인공 위액에서 붕해후 남아있는 중량비 인공 장액에서 붕해후 남아있는 중량비 인공 대장액에서 붕해후 남아있는 중량비
비교예 2 89 중량% 0 중량% 0 중량%
실시예 1 98 중량% 83 중량% 0 중량%
실시예 2 97 중량% 89 중량% 34 중량%
실시예 3 98 중량% 95 중량% 58 중량%
실시예 4 98 중량% 96 중량% 40 중량%
표 1에서 보는 바와 같이, 비교예 2의 젤라틴 막은 인공 장액에서 완전히 붕해되었으나, 실시예 1, 2, 3 및 4의 대장 특이적 조성물 CSC-1, 2, 3 및 4는 인공 위액 및 인공 장액에서 붕해되지 않았으며 인공 대장액에서 붕해되었음을 알 수 있었다. 특히 펙틴산염 간 또는 젤라틴 간에 가교 결합이 없는 실시예 1의 대장 특이적 조성물 CSC-1이 인공 대장에서 완전히 붕해되는데 반하여 가교결합이 있는 실시예 2, 3 및 4의 대장특이적 조성물 CSC-2, 3 및 4는 인공 대장액에서 완전히 붕해되지는 않았음을 알 수 있었다. 따라서 실시예 1, 2, 3 및 4의 대장 특이적 조성물 CSC-1, 2, 3 및 4는 상부 소화관에서는 전혀 붕해되지 않으며 대장에서 특이적으로 분해될 수 있어, 대장 특이적 약물전달에 적합함을 나타낸다.
실시예 7 : 코팅 제형의 제조
펙틴 유형 USP/200(Copenhagen Pectin)을 물에 용해시키고 탄산나트륨 및 염화나트륨를 가하여 pH 7로 한 후, 물을 가하여 전체 농도가 5%가 되도록 하였다. 여기에 젤라틴을 펙틴의 중량에 대하여 20 중량%가 되도록 가하고 팽창시킨 후, 50 ℃로 유지하여 동일상의 혼합 용액을 얻었다. 이 혼합 용액에 글리세린을 전체 고분자(펙틴 및 젤라틴) 중량에 대하여 80 중량%가 되도록 가한 후 혼합하여 동일상 혼합용액을 얻었다
10 ㎎ 함량의 프레드니솔론 정제를 상기한 혼합용액으로 코팅하여 펙틴산염/젤라틴으로 코팅된 프레드니솔론 정제를 제조하였다. 이때 정제의 코팅은 하이-코터(Hi-Coater)를 이용하였으며 코팅 조건은 입력 온도 75 ℃, 출력 온도 38 ℃, 분사공기압 0.2 MPa, 코팅제 공급 속도 1.4 ㎖/분, 팬 속도 12 rpm로 하였다. 최종적으로 정제의 표면적에 대하여 26 ㎎/㎠가 되도록 코팅하였다. 코팅이 끝난 후 30 분 정도 하이-코터를 공회전시켜 주었으며 공기중에서 24 시간 건조시켜 주었다.
실시예 8 : 대장 특이적 코팅 정제 CSCT-1의 제조
실시예 7의 코팅 정제를 3% 포름알데히드 아세톤 용액에 3분간 담근후 꺼내어 아세톤으로 세척하고 데시케이터안에서 48 시간 건조하여, 펙틴산염/알데히드 젤라틴으로 코팅된 프레드니솔론 정제를 제조하였다. 이 정제를 대장 특이적 코팅 정제 CSCT-1으로 명명하였다.
실시예 9 : 대장 특이적 코팅 정제 CSCT-2의 제조
실시예 8에서 제조한 대장특이적 조성물 CSCT-1을 10% 염화칼슘 용액에 2 시간 동안 담근 후 꺼내어 물로 세척하고 데시케이터 안에서 48 시간 건조하여, 칼슘 펙틴산염/알데히드 젤라틴으로 코팅된 프레드니솔론 정제를 제조하였다. 이 정제를 대장 특이적 코팅 정제 CSCT-2로 명명하였다.
실시예 10 : 대장 특이적 코팅 정제 CSCT-3의 제조
펙틴 유형 USP/200 (Copenhagen Pectin)을 실시예 1에서와 동일한 방법으로 5% 용액으로 만들고, 여기에 덱스트란 (분자량 5,000,000, Sigma사)을 펙틴의 건조중량에 대하여 12.5 중량%로 가한 후 혼합하였다. 이 혼합 용액에 젤라틴을 펙틴의 건조 중량에 대하여 5 중량%로 가하여 혼합한 후, 실시예 1에서와 동일한 방법으로 녹여 동일상의 혼합 용액을 얻었다.
10 ㎎ 프레드니솔론 함유 정제를 상기의 혼합용액으로 코팅하였는데 코팅은 하이-코터 (Hi-Coater, Freund Ind)로 진행하였으며, 실시예 3과 동일한 조건하에서 이루어 졌다. 최종적으로 코팅은 26 ㎎/㎠로 되었다. 만들어진 코팅된 정제를 3% 포름알데히드의 아세톤 용액에 3분간 담근 후 꺼내어 건조하고 10 % 염화칼슘 용액에 2 시간 담근 후 꺼내어 증류수로 세척하고 공기중에서 48 시간 건조하여, 칼슘 펙틴산염/알데히드 젤라틴/덱스트란으로 코팅된 프레드니솔론 정제를 제조하였다. 이를 대장 특이적 코팅 정제 CSCT-3으로 명명하였다.
비교예 3 : 칼슘 펙틴산염으로 코팅된 정제의 제조
젤라틴을 첨가하지 않는다는 점을 제외하고는 실시예 7의 방법과 동일하게 제조하여 6 ㎎의 프레드니솔론 정제를 코팅하였다. 코팅후 코팅된 프레드니솔론 정제를 10% 염화칼륨 용액에 2 시간 담근 후, 꺼내어 공기중에서 48 시간 건조하여, 칼슘 펙틴산염으로 코팅된 프레드니솔론 정제를 제조하였다. 두께는 26 ㎎/㎠로 동일하게 하였다.
실시예 11 : 생체외 용출 실험
실시예 7에서 제조한 펙틴산염/젤라틴 막으로 코팅된 프레드니솔론 정제 및 비교예 3에서 칼슘 펙틴산염으로 코팅된 프레드니솔론 정제의 생체외 약물 용출 실험(in vitrodrug release test)을 다음과 같이 실시하였다.
용출실험은 용출 실험기(dissolution tester)에서 사용하였으며 사용용액은 USP 23에 의거하여 제조된 약물 용출용 제 1 액 (pH 1.2), 제 2 액 (pH 6.8) 및 제 2 액 (pH 6.8)에 펙티넥스 울트라 SP-L을 첨가한 제 3 액이다.
용출 실험기의 각 관에 코팅된 정제를 하나씩 넣고 37 ℃, 패들은 100 rpm을 유지하였으며, 용출된 약물의 양은 λmax= 260 ㎚에서 흡광도를 측정하여 결정하였다. 제 3 액 (인공 대장액) 에서의 약물의 용출량은 에테르로 약물을 추출하여 HPLC를 이용하여 측정하였다.
실험 결과는 도 1에 나타낸 바와 같다. 이때 도 1에 도시된 그래프위의 각점들은 방출된 약물을 전체 함량에 대한 백분률로 나타내었으며, 시료를 반복 측정한 평균치를 구하였다.
도 1에서 보는 바와 같이, 비교예 3의 칼슘 펙틴산염으로 코팅된 프레드니솔론 정제의 경우에는 약물이 제 2 액 (pH 6.8)으로 진행하던 도중에 모두 용출되어 버린데 반하여, 실시예 7의 펙틴산염/젤라틴으로 코팅된 프레드니솔론 정제의 경우에는 약물이 제 1 액 (pH 1.2) 및 제 2 액 (pH 6.8)에서는 용출되지 않다가 제 3 액에서 효과적으로 용출됨을 알 수 있었다.
따라서 비교예 3의 칼슘 펙틴산염으로 코팅된 정제는 상부 소화관에서 약물을 방출하므로 대장 특이적 약물 전달에 부적합한데 반하여, 실시예 7의 펙틴산염/젤라틴으로 코팅된 정제는 상부 소화관에서는 약물이 방출되지 않으며 대장에서 특이적으로 약물을 방출하여 대장 특이적 약물 전달에 적합함을 알 수 있었다.
실시예 12 : 대장 특이적 코팅 정제의 용출 실험
실시예 8, 9 및 10에서 제조된 정제들을 실시예 11에서와 동일한 조건과 방법으로 생체외 약물 용출실험을 실시하였다.
실험 결과는 도 2에 나타낸 바와 같다. 즉, 실시예 8, 9 및 10의 대장 특이적 코팅 정제 CSCT-1, 2 및 3은 제 1 액 (pH 1.2) 및 제 2 액 (pH 6.8)에서 약물을 용출하지 않으며 인공 대장액인 제 3 액에서 약물을 용출하였다. 또한 약물의 용출은 실시예 8의 대장 특이적 코팅 정제 CSCT-1이 먼저 시작되고, 실시예 9, 10의 대장 특이적 코팅 정제 CSCT-3,2의 순으로 시작되었다. 덱스트란을 포함한 조성물의 경우 약물의 용출이 IPN 구조보다 빠름을 알 수 있다.
실시예 13 : 대장 선택성의 확인
약물의 전달이 대장 선택적임을 보다 더 명확하게 하기 위하여, 실시예 7에서 제조된 코팅 정제를 다음과 같이 용출 실험을 실시하였다.
즉, 실시예 7에서 제조된 코팅 정제의 용출실험은 비교군으로서 위군(Gastric), 장군(Intestinal), 효소군으로서 대장군 (Colonic)으로 나누어 실시하였다. 이때 비교군으로서 위군은 실시예 3의 제 1 액 (pH 1.2)과 같은 조성의 매질에서 용출한 것이고, 장군은 실시예 3의 제 2 액 (pH 6.8)과 같은 조성의 매질에서 용출한 것이며, 효소군으로서 대장군은 장군의 매질에 펙티넥스 울트라 SP-L을 첨가한 매질에서 용출한 것이다. 실험 조건은 실시예 3과 같았으며, 용출 실험은 24 시간 진행되었고, 매 시간마다 각각의 실험군으로부터 약물의 용출률을 측정하였다. 분석 방법 및 조건은 실시예 11과 동일하다.
결과는 도 3에 나타내었다. 즉, 위군 및 장군에서의 용출률이 저조한데 반하여 대장군에서의 용출률은 현저하여 확연한 차이를 나타내었다. 따라서 실시예 7의 코팅 정제는 대장 선택적으로 약물을 방출함을 알 수 있었다.
실시예 14 : 연질 캅셀의 제조
펙틴 3.08 중량%, 젤라틴 30.15 중량%, 글리세린 16.77 중량%를 물에 녹인 후 염화나트륨과 탄산 나트륨를 이용하여 pH 7로 맞추었다. 이 혼합 용액을 60 ℃로 가온한 후 잘 혼합하여 동일상의 용액을 얻었다.
이 용액으로 로터리 다이(rotary die)를 이용하여 연질 캅셀을 제조하였다. 약물을 포함하지 않는 미네랄 오일 또는 공기를 캅셀에 충진하였다. 제조된 캅셀은 상대 습도 20 %인 곳에서 48 시간 동안 건조하였다.
실시예 15 : 연질 캅셀의 제조
펙틴 2.54 중량%, 덱스트란 (분자량 5,000,000) 0.54 중량%, 젤라틴 30.15 중량%, 글리세린 16.77 중량%를 물에 녹이고 염화나트륨 및 탄산나트륨을 이용하여 pH 7로 맞추었다. 이 용액을 60 ℃로 가온한 후 잘 혼합하여 동일상의 용액을 얻었다.
이 용액으로 로터리 다이(rotary die)를 이용하여 연질 캅셀을 제조하였다. 약물을 포함하지 않는 미네랄 오일 또는 공기를 캅셀에 충진하였다. 제조된 캅셀은 상대 습도 20 %인 곳에서 48 시간 동안 건조하였다.
실시예 16 : 연질 캅셀의 제조
실시예 14 및 15에서 제조한 연질 캅셀을 5% 포름알데히드의 아세톤 용액에 10 분간 처리하여 펙틴산염/알데히드 젤라틴으로 된 연질 캅셀을 제조하고, 다시 이 연질 캅셀을 10% 염화칼슘 용액에 2 시간 처리하여 칼슘 펙틴산염/알데히드 젤라틴으로 된 연질 캅셀을 제조하였다. 제조된 연질 캅셀은 상대습도 20%인 곳에서 48시간 동안 건조하였다.
실시예 17 : 연질 캅셀의 생체외 붕해 실험
실시예 16의 연질 캅셀의 생체외 붕해 실험을 다음과 같이 실시하였다.
시험 용액으로 USP 23에 수재된 붕해 시험 용액을 사용하였고, 인공 위액에서 2 시간, 인공 장액에서 4 시간을 시험하였고, 펙티넥스 울트라 SP-L을 인공장액에 인공 장액에 대비 1 중량부로 첨가한 것을 인공 대장액으로 하였다. 이 시험 용액에서 연질 캅셀의 붕해시간을 측정하였다.
실험결과는 하기의 표 3에 나타낸 바와 같다.
시료 종류 인공 위액 인공 장액 인공 대장액
알데히드로 처리된 실시예 14의 연질 캅셀 붕해안됨 붕해안됨 3시간만에 붕해됨
칼슘 및 알데히드로 처리된 실시예 14의 연질 캅셀 붕해안됨 붕해안됨 6시간만에 붕해됨
알데히드로 처리된 실시예 15의 연질 캅셀 붕해안됨 붕해안됨 2시간만에 붕해됨
칼슘 및 알데히드로 처리된 실시예 15의 연질 캅셀 붕해안됨 붕해안됨 4시간만에 붕해됨
실시예 18 : 연질 캅셀의 제조
실시예 14에서 제조된 연질 캅셀중 공기로 충진된 연질 캅셀의 반쪽 끝은 절단한 후, 피넛 오일에 혼합한 부데소니드 (budesonide)를 연질 캅셀당 부데소니드 5 ㎎ 해당량으로 포함되도록 충진하고 가열한 핀셋으로 절단 부분을 잡아 다시 봉합하였다. 이렇게 제조된 부데소니드 연질 캅셀을 포름알데히드의 아세톤 용액으로 10분간 처리하고, 10% 염화칼슘 용액으로 2 시간동안 처리하여, 부데소니드가 충진된 칼슘 펙틴산염/알데히드 젤라틴의 연질 캅셀제를 제조하였다. 이 연질 캅셀제는 상대습도 20%에서 48시간 건조하였다.
비교예 4 : 젤라틴 캅셀의 제조
공기로 충진된 젤라틴 캅셀 (air-filled gelatin capsule)에 부데소니드를 혼합한 피넛 오일을 캅셀당 부데소니드 5 ㎎ 해당량으로 충진하고 캅셀을 봉합하여, 젤라틴 캅셀을 제조하였다.
실시예 19 : 연질 캅셀의 생체외 용출 실험
실시예 18 및 비교예 4에서 제조된 캅셀의 생체외 실험을 하였다. USP 23에 수재된 용출 실험의 방법에 따랐으며 제 1 액 (pH 1.2)에서 2 시간, 제 2 액 (pH 6.8)에 4 시간, 제 3 액에서는 용출이 끝날 때까지로 하였다. 분석은 제 1 액 (pH 1.2)과 제 2 액 (pH 6.8)은 λmax= 260 ㎚에서 흡광도를 측정하여 결정하였다. 제 3 액 (인공 대장액) 에서의 약물의 용출량은 에테르로 약물을 추출하여 HPLC를 이용하여 측정하였다.
결과는 도 4에 나타낸 바와 같다. 실시예 17의 붕해시간과 거의 일치하여 약물의 방출됨을 알 수 있었다.
실시예 20 : 면역글로불린 펠렛 코팅
말 면역글로불린 펠렛의 제조를 위하여, 백색 콩 전분 (white corn starch)를 7% HPC-L 수용액에 전체 5%가 되도록 녹였다. 여기에 말 면역글로불린을 가하고 CF-Granulator를 이용하여 실시예 3의 코팅물질로 코팅하였다. 이때 코팅액의 공급속도는 5 ㎖/분, 입력 온도 55 ℃, 출력 온도 38 ℃, 분사공기압 0.8 MPa, 공기 공급량은 1.5ℓ/분이었다. 최종적으로 정제의 표면적에 대하여 30 ㎎/㎠가 되도록 코팅하였다.
본 발명의 약학적 조성물은 제 1의 다당류와 젤라틴이 매우 강한 복합체를 형성하여 상부 소화관에서 붕해 또는 분해되지 않고 대장에서만 대장 효소에 의하여 분해되어, 대장에서만 선택적으로 동시에 신속하게 약물을 방출함으로써, 대장에 선택적으로 약물을 수송하고 신속하게 방출한다.
또한 본 발명의 약학적 조성물은 제 1의 다당류간 또는 젤라틴간의 가교 결합을 통하여 또는 제 2의 다당류를 첨가함으로써, 약물의 방출위치를 조절할 수 있다.
본 발명의 약학적 조성물은 장관내 통과시간과 pH에 영향을 받지않는다.

Claims (19)

1) 젤라틴 및
2) 상기 젤라틴과 복합체를 형성할 수 있으면서 대장 효소에 의하여 분해될 수 있는 제 1의 다당류를 포함함을 특징으로 하는 대장선택적 약물전달용 조성물.
제 1 항에 있어서,
상기 제 1의 다당류가 펙틴산염, 펙테이트, 알긴산염, 콘드로이친 황산염, 폴리갈락투론산, 트라가칸트 고무, 아라비아 고무 또는 이들의 혼합물인 대장선택적 약물전달용 조성물.
제 1 항에 있어서,
알데히드를 추가로 포함하는 대장선택적 약물전달용 조성물.
제 3 항에 있어서,
상기 알데히드가 포름알데히드, 글루타르알데히드, 테르펜, 신남알데히드, 알도스 또는 이들의 혼합물인 대장선택적 약물전달용 조성물.
제 1 항에 있어서,
상기 제 1의 다당류를 가교결합시킬 수 있는 다가 금속 이온을 추가로 포함하는 대장선택적 약물전달용 조성물.
제 3 항에 있어서,
상기 제 1의 다당류를 가교결합시킬 수 있는 다가 금속 이온을 추가로 포함하는 대장선택적 약물전달용 조성물.
제 5 항 또는 제 6 항에 있어서,
상기 다가 금속 이온이 칼슘 이온, 마그네슘 이온, 스트론튬 이온, 바륨 이온, 철(II) 이온, 철(III) 이온, 아연 이온, 알루미늄 이온, 비스무스 이온, 지르코늄 이온 또는 이들의 혼합물인 대장선택적 약물전달용 조성물.
제 1 항, 제 3 항, 제 5 항 또는 제 6 항에 있어서,
상기 젤라틴과 복합체를 형성하지 않으면서 대장 효소에 의하여 분해될 수 있는 제 2의 다당류를 추가로 포함하는 대장선택적 약물전달용 조성물.
제 8 항에 있어서,
상기 제 2의 다당류가 덱스트란, 아밀로오스, 아라비노갈락탄, 아라비노자일란, 셀룰로오스, 구아 고무, 라미나린, 메뚜기 콩 고무, 펙틴, 전분, 자일란 또는 이들의 혼합물인 대장선택적 약물전달용 조성물.
1) 젤라틴; 및
2) 상기 젤라틴과 복합체를 형성할 수 있으면서 대장 효소에 의하여 분해될 수 있는 제 1의 다당류를 포함하는 대장선택적 약물전달용 조성물; 및
약물을 포함함을 특징으로 하는 약학 제제.
제 10 항에 있어서,
상기 약물이 메살라진, 설파살라진, 이부프로펜, 프레드니솔론, 덱사메타손, 부데소니드, 프레드니솔론, 베클로메타손, 플럭티카손, 티옥소코르탈, 하이드로코티손, 사이클로스포린, 메토트렉세이트, 돔페리돈, 5-플루오로우라실, 비사코딜, 식이섬유, 유산균, 인슐린, 바소프레신, 성장 호르몬, 성장 호르몬 자극인자, 콜로니 자극인자, 칼시토닌, 면역글로불린, 딜티아젬, 베라파밀, 니페디핀, 캅토프릴, 테오필린, 나프록센 또는 이들의 혼합물인 약학 제제.
제 10 항에 있어서,
상기 대장선택적 약물전달용 조성물이 알데히드를 추가로 포함하는 약학 제제.
제 10 항에 있어서,
상기 대장선택적 약물전달용 조성물이 상기 제 1의 다당류을 가교결합시킬 수 있는 다가 금속 이온을 추가로 포함하는 약학 제제.
제 12 항에 있어서,
상기 대장선택적 약물전달용 조성물이 상기 제 1의 다당류을 가교결합시킬 수 있는 다가 금속 이온을 추가로 포함하는 약학 제제.
제 10 항, 제 12 항, 제 13 항 또는 제 14 항에 있어서,
상기 대장선택적 약물전달용 조성물이 상기 젤라틴과 복합체를 형성하지 않으면서 대장 효소에 의하여 분해될 수 있는 제 2의 다당류를 추가로 포함하는 약학 제제.
제 10 항, 제 12 항, 제 13 항 또는 제 14 항에 있어서,
상기 약물이 상기 대장선택적 약물전달용 조성물로 이루어진 막에 의하여 피복된 정제, 환제, 시드 또는 캅셀제의 형태인 약학 제제.
제 15 항에 있어서,
상기 약물이 상기 대장선택적 약물전달용 조성물로 이루어진 막에 의하여 피복된 정제, 환제, 시드 또는 캅셀제의 형태인 약학 제제.
제 10 항, 제 12 항, 제 13 항 또는 제 14 항에 있어서,
상기 대장선택적 약물전달용 조성물로 이루어진 캅셀내에 상기 약물이 충진된 캅셀제의 형태인 약학 제제.
제 15 항에 있어서,
상기 대장선택적 약물전달용 조성물로 이루어진 캅셀내에 상기 약물이 충진된 캅셀제의 형태인 약학 제제.
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