KR19980067403A

KR19980067403A - 아미노피리다진의 제조방법

Info

Publication number: KR19980067403A
Application number: KR1019970003414A
Authority: KR
Inventors: 윤용진; 신성철; 이상경
Original assignee: 윤용진; 신성철; 이상경
Priority date: 1997-02-04
Filing date: 1997-02-04
Publication date: 1998-10-15

Abstract

본 발명은 아미노피리다진(aminopyridazine)의 제조방법에 관한 것으로서, 유기용매-물의 혼합용매하에서 다관능화(highly-functionalized) 아지도피리다진(azidopyridazine)을 철분말 및 염화암모늄(NH₄Cl)과 반응하는 것을 특징으로 한다. 본 발명에 따르면, 다관능화 아지도피리다진을 대응하는 아민 화합물로 선택적이면서 높은 수율로 환원시킬 수 있다. 이렇게 형성된 아민 화합물은 여러 가지 축합 질소 헤테로사이클(fused nitrogen heterocycle) 화합물을 제조하는 경우 신톤(synthon)으로서 유용하게 사용가능하다.

Description

아미노피리다진의 제조방법

본 발명은 아미노피리다진(aminopyridazine)의 제조방법에 관한 것으로서, 상세하기로는 다관능화(highly-functionalized) 아지도피리다진(azidopyridazine)으로부터 대응하는 아미피리다진을 화학 선택적이면서 높은 수율로 제조하는 방법에 관한 것이다.

아지도 화합물을 환원하여 유기분자내에 아민 작용기를 도입하는 것은 유기합성, 특히 탄수화물 및 뉴클레오시드 화학에서 매우 중요하다.

아지도기를 아민기로 변화시키는 방법으로는 촉매 수소화(catalytic hydrogenation)방법 시타우딩거(staudinger) 조건을 이용한 방법, 황화수소(hydrogen sulfide)를 이용한 방법, 기성 조건하에서의 티올(thiol)을 이용한 방법, 수소화알루미늄리튬(LiAlH₄), 수소화붕소나트륨(NaBH₄) 등의 금속 수소화물(metal hydride)을 이용한 방법, 테트라티오몰리브데이(tetrathiomolybdate)를 이용한 방법 등이 있다.

그런데, 다관능화 아지도피리다진을 출발물질로 하여 대응하는 아미노피리다진을 제조하기 위하여 상술한 방법들을 각각 적용해 보면, 얻어진 아미노피리다진의 위치선택성(regioselectivity)과 입체선택성(stereoselectivity)이 낮은 편이다. 또한 상기 방법을 이용할 경우, 반응조건이 까다로워서 응용가능성이 낮다는 문제점을 가지고 있다.

이에 본 발명자들은 상기 문제점을 해결하기 위하여 니트로아렌(nitroarene)의 환원반응을 다관능화된 아지도피리다진의 환원반응에 적용하기에 이르렀다.

본 발명이 이루고자 하는 기술적 과제는 다관능화(highly-functionalized) 아지도피리진(azidopyridazine)으로부터 대응하는 아미노피리다진을 화학 선택적이면서 높은 수율로 제조할 수 있는 방법을 제공하는 것이다.

본 발명의 과제는 유기용매-물의 혼합용매하에서 화학식 1의 아지도피리다진을 철(Fe) 분말 및 염화암모늄(NH₄Cl)과 반응하는 것을 특징으로 하는 화학식 2의 아미노피리다진의 제조방법에 의하여 이루어진다.

[화학식 1]

[화학식 2]

상기 식 중, X는 할로겐원자이고; R은 -CH₂COA₁(A₁은 C₁∼C₆알킬, C₁∼C₆알킬옥시임), CH₂C[O(CH₂)_nO]A₂, (A₂은 C₁∼C₆알킬이고, n은 1 내지 6의 수임), (CH₂)_mOCOA₃는 C₁∼C₆알킬, C₁∼C₆알킬옥시, 방향족 및 치환된 방향족으로 이루어진 군으로부터 선택되고, m은 1 내지 10의 수임), C₁∼C₁₀알킬, 적어도 하나의 치환기(Q)를 갖는 C₁∼C₁₀알킬(여기에서, 치환기(Q)는 시아노(CN), 아미노(NH₂), 할로겐 및 하이드록시(OH)기로 이루어진 군으로부터 선택됨) 및 -CH₂C(=NOH)A₁(A₁은 상술한 바와 같음)로 이루어진 군으로부터 선택된다.

상기 화학식 1 및 2에서, X는 Cl 또는 Br이고, R은 -CH₂COCH₃, -CH₂COCH-CH₂COOCH₃, -CH₂C(=NOH)CH₃, -CH₂CH₂CN, -CH₂C[O(CH₂)₂O]CH₃및 -CH₂(CH₂)₃OC로 이루어진 군으로부터 선택되는 것이 바람직하다.

본 발명은 유기용매-물의 2상 용매하에서 상기 화학식 1의 아지도피리다진을 과량의 철분말 및 염화암모늄과 반응시켜 화학식 2의 α-아미노-β-할로피리다진을 화학 선택적이면서 높은 수율로 제조하고자 한 것이다. 여기에서 상기 α-아미노-β-할로피리다진은 다양한 축합 질소 헤테로사이클(fused nitrogen-heterocycle) 화합물을 제조하는 경우, 신(synthon)으로서 유용하게 사용할 수 있다.

상기 화학식 1의 아지도피리다진이 할로겐(halogen), 카르보닐(carbonyl), 니트릴(nitril), 옥심(oxime), 에스테르(ester), 아세탈(acetal) 및 아실옥시(acyloxy) 등의 작용기로 치환된 경우에도 상술한 환원반응의 반응성은 우수하여 실온에서도 반응이 완결된다.

상기 유기용매-물의 2상 용매에서, 유기용매로서 일반적인 유기용매라면 특별히 제한되지는 않으나, 에틸 아세테이트, 벤젠, 클로로포름 또는 메탄올이 바람직하다.

이하, 실시예로서 본 발명을 더 구체적으로 설명하나, 본 발명이 이들 실시예에 의해 한정되는 것은 아니다.

합성예 1

4-아지도-5-클로로-1-(2-옥소-프로필)피리다진-6-온 (1a)

50㎖의 DMF에 4,5-디클로로-1-(2-옥소-프로필)피리다진-6-온 0.1몰과 아지도나(NaN₃) 0.2몰을 부가한 다음, 이 반응 혼합물을 약 11시간동안 환류시켰다.

반응이 완결되면, 감압하에서 용매를 제거한 다음, 반응 혼합물에 1:1 부피비의 물과 클로로포름 혼합용매를 부가하였다.

이어서, 상기 반응 혼합물을 추출하여 유기층을 분리하여 황산마그네슘으로 건조하였다. 상기 결과물을 여과한 다음, 여액을 감압증발하여 용매를 제거해냈다. 이렇게 얻어진 고체를 에틸 아세테이트와 디에틸 에테르의 혼합용매를 이용하여 재결정하여 무색의 침상 결정을 얻었다.

수율: 약 82%

융점: 104∼105℃

IR(KBr, cm^-1); 2130, 1734, 1646

¹H-NMR(ppm): 4.96(s, 2H), 2.27(s, 3H), 7.92(s, 1H)

합성예 2-7

4,5-디클로로-1-(2-옥소-프로필)피리다진-6-온대신 화학식 3, 화학식 4, 화학식 5, 화학식 6, 화학식 7 및 화학식 8의 화합물을 사용한 것을 제외하고는, 합성예 1과 동일한 방법에 따라 실시함으로써 대응하는 아지도피리다진 화합물 (1b), (1c), (1d), (1e), (1f) 및 (1g)를 각각 제조하였다.

[화학식 3]

[화학식 4]

[화학식 5]

[화학식 6]

[화학식 7]

[화학식 8]

실시예 1

4-아지도-5-클로로-1-(2-옥소-프로필)피리다진-6-온 (2a)

합성예 1에서 제조한 4-아지도-5-클로로-1-(2-옥소-프로필)피리다진-6-온 (1a) 1몰을 에틸 아세테이트와 물의 혼합용매하에서 철(Fe) 분말 3몰과 염화암모늄(NH₄Cl) 5몰과 혼합한 다음, 이 반응 혼합물을 실온에서 교반하였다.

반응이 완결되면, 반응 혼합물을 여과하여 철 분말을 여과해냈다. 이어서, 유기용매를 증발시키고 얻어진 조생성물을 정제하여 흰색의 침상결정(white needle)을 얻었다.

수율: 약 93%

융점: 194∼195℃

IR(KBr, cm^-1); 3460, 3344, 3226(NH₂), 1744(C=O), 1660(C=O);

¹H-NMR(DMSO-d₆,ppm): 2.10(s, 3H), 4.80(s, 2H), 6.77(br.s, NH₂), 7.56(s, 1H);

¹³C-NMR(DMSO-d₆,ppm): 26.9, 60.1, 79.0, 130.0, 145.6, 156.9, 201.7;

MS(m/z, %): 201(10, M⁺), 159(23, M⁺-42), 131(7, M⁺-70), 32(100, M⁺-169)

실시예 2

아미노피리다진 화합물 (2b)

4-아지도-5-클로로-1-(2-옥소-프로필)피리다진-6-온 (1a) 대신 화합물 (1b)를 사용한 제외하고는, 실시예 1과 동일한 방법에 따라 실시하여 흰색의 침상결정을 얻었다.

수율: 약 95%

융점: 192∼193℃

IR(KBr, cm^-1); 3456, 3292, 3178(NH₂), 1734(C=O), 1632(C=O);

¹H-NMR(DMSO-d₆,ppm): 2.12(s, 3H), 4.83(s, 2H), 6.80(br.s, NH₂), 7.54(s, 1H);

¹³C-NMR(DMSO-d₆,ppm): 26.6, 60.2, 79.7, 129.8, 149.6, 157.3, 202.2;

MS(m/z, %): 246(14, M⁺), 203(23, M⁺-43), 175(10, M⁺-71), 68(48, M⁺-178), 43(100, M⁺-203)

실시예 3

아미노피리다진 화합물 (2c)

4-아지도-5-클로로-1-(2-옥소-프로필)피리다진-6-온 (1a) 대신 화합물 (1c)를 사용한 제외하고는, 실시예 1과 동일한 방법에 따라 실시하여 흰색의 침상결정을 얻었다.

수율: 약 97%

융점: 222∼223℃

IR(KBr, cm^-1); 3436, 3232, 3218(NH₂), 1754(C=O), 1658(C=O);

¹H-NMR(DMSO-d₆,ppm): 3.66(s, 3H), 4.75(s, 2H), 6.88(br.s, NH₂), 7.62(s, 1H);

¹³C-NMR(DMSO-d₆,ppm): 51.9, 52.5, 79.0, 130.2, 145.7, 156.9, 168.2;

MS(m/z, %): 217(43, M⁺), 185(25, M⁺-32), 158(74, M⁺-59), 32(100, M⁺-185)

실시예 4

아미노피리다진 화합물 (2d)

4-아지도-5-클로로-1-(2-옥소-프로필)피리다진-6-온 (1a) 대신 화합물 (1d)를 사용한 제외하고는, 실시예 1과 동일한 방법에 따라 실시하여 흰색의 침상결정을 얻었다.

수율: 약 92%

융점: 204∼205℃

IR(KBr, cm^-1); 3444, 3322, 3200(NH₂), 1648(C=O);

¹H-NMR(DMSO-d₆,ppm): 1.67 2.14(s, 3H, syn anti), 4.65 4.85(s, 2H, syn anti), 6.75 6.80(br.s, NH₂, syn anti), 7.52(s, 1H), 10.71(s, OH);

¹³C-NMR(DMSO-d₆,ppm): 11.6, 26.9, 53.7, 60.3, 79.0, 129.4, 129.5, 147.2, 147.5, 150.9, 157.1;

MS(m/z, %): 261(48, M⁺), 246(64, M⁺-15), 203(64, M⁺-58), 122(57, M⁺-139), 95(58, M⁺-166), 68(65, M⁺-193), 40(100, M⁺-221)

실시예 5

아미노피리다진 화합물 (2e)

4-아지도-5-클로로-1-(2-옥소-프로필)피리다진-6-온 (1a) 대신 화합물 (1e)를 사용한 제외하고는, 실시예 1과 동일한 방법에 따라 실시하여 흰색의 침상결정을 얻었다.

수율: 약 98%

융점: 219∼220℃

IR(KBr, cm^-1); 3462, 3364, 3242(NH₂), 2250(CN), 1646(C=O);

¹H-NMR(DMSO-d₆,ppm): 2.93(t, 3H), 4.20(t, 2H), 6.84(br.s, NH₂), 7.56(s, 1H);

¹³C-NMR(DMSO-d₆,ppm): 16.2, 46.4, 79.0, 118.2, 129.7, 147.4, 156.9;

MS(m/z, %): 242(40, M⁺), 204(27, M⁺-38), 189(72, M⁺-53), 132(29, M⁺-110), 32(100, M⁺-210), 40(100, M⁺-203)

실시예 6

아미노피리다진 화합물 (2f)

4-아지도-5-클로로-1-(2-옥소-프로필)피리다진-6-온 (1a) 대신 화합물 (1f)를 사용한 제외하고는, 실시예 1과 동일한 방법에 따라 실시하여 흰색의 침상결정을 얻었다.

수율: 약 97%

융점: 229∼230℃

IR(KBr, cm^-1); 3422, 3326, 3208(NH₂), 1658(C=O);

¹H-NMR(DMSO-d₆,ppm): 1.25(s, 3H), 3.88(m, 4H), 4.06(s, 2H), 6.77(br.s, NH₂), 7.58(s, 1H);

¹³C-NMR(DMSO-d₆,ppm): 23.0, 53.7, 64.1, 107.5, 129.4, 145.1, 157.2;

원소분석(C₉H₁₂N₃O₃Cl):

이론치: C, 44.0; H, 4.92; N, 17.10

실험치: C, 43.90; H, 4.79; N, 17.18

실시예 7

아미노피리다진 화합물 (2g)

4-아지도-5-클로로-1-(2-옥소-프로필)피리다진-6-온 (1a) 대신 화합물 (1g)를 사용한 제외하고는, 실시예 1과 동일한 방법에 따라 실시하여 연노란색의 침상결정(yellow needle)을 얻었다.

수율: 약 967%

융점: 137∼138℃

IR(KBr, cm^-1); 3502, 3320, 3204(NH₂), 1740(C=O), 1658(C=O);

¹H-NMR(DMSO-d₆,ppm): 1.75(m, 4H), 4.03(t, 2H), 4.27(t, 2H), 6.73(br.s, NH₂), 7.49-7.96(m, 6H);

¹³C-NMR(DMSO-d₆,ppm): 24.6, 25.2, 49.9, 64.1, 128.5, 128.9, 129.5, 129.7, 133.0, 145. 156.9, 165.6;

원소분석(C₁₅H₁₆N₃O₃Cl):

이론치: C, 55.99; H, 5.01; N, 13.06

실험치: C, 56.15; H, 4.91; N, 13.24

본 발명에 따르면, 다관능화 아지도피리다진을 대응하는 아민화합물로 화학 선택적이면서 높은 수율로 환원시킬 수 있다. 이렇게 형성된 아민 화합물은 여러 가지 축합 질소 헤테로사이클 화합물 제조시 유용하게 사용할 수 있다.

Claims

유기용매-물의 혼합용매하에서 화학식 1의 아지도피리다진을 철(Fe) 분말 및 염화암모늄(NH₄Cl)과 반응시킴을 특징으로 하는 화학식 2의 아미노피리다진의 제조방법.

[화학식 1]

[화학식 2]

상기 식 중, X는 할로겐원자이고; R은 -CH₂COA₁(A₁은 C₁∼C₆알킬, C₁∼C₆알킬옥시임), CH₂C[O(CH₂)_nO]A₂, (A₂은 C₁∼C₆알킬이고, n은 1 내지 6의 수임), (CH₂)_mOCOA₃는 C₁∼C₆알킬, C₁∼C₆알킬옥시, 방향족 및 치환된 방향족으로 이루어진 군으로부터 선택되고, m은 1 내지 10의 수임), C₁∼C₁₀알킬, 적어도 하나의 치환기(Q)를 갖는 C₁∼C₁₀알킬(여기에서, 치환기(Q)는 시아노(CN), 아미노(NH₂), 할로겐 및 하이드록시(OH)기로 이루어진 군으로부터 선택됨) 및 -CH₂C(=NOH)A₁(A₁은 상술한 바와 같음)로 이루어진 군으로부터 선택된다.
제1항에 있어서, 상기 화학식 1 및 2에서, X는 Cl 또는 Br이고, R은 -CH₂COCH, -CH₂COCH₃-CH₂COOCH₃, -CH₂C(=NOH)CH₃, -CH₂CH₂CN, -CH₂C[O(CH₂)₂O]CH -CH₂(CH₂)₃OCOC₆H₅로 군으로부터 선택되는 특징으로 하는 제조방법.
제1항 또는 제3항에 있어서, 상기 유기용매가 에틸 아세테이트, 벤젠, 클로로포름 및 메탄올로 이루어진 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 제조방법.
제3항에 있어서, 상기 유기용매가 에틸아세테이트인 것을 특징으로 하는 제조방법.