KR102648429B1 - 절단형 에반스 블루 변형의 섬유아세포 활성화 단백질 억제제 및 이의 제조 방법과 응용 - Google Patents
절단형 에반스 블루 변형의 섬유아세포 활성화 단백질 억제제 및 이의 제조 방법과 응용 Download PDFInfo
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Abstract
절단형 에반스 블루 변형의 섬유아세포 활성화 단백질 억제제 화합물에 있어서, 연결기 L1, L2, L3, L4 및 X에서 절단형 에반스 블루 및 섬유아세포 활성화 단백질 억제제 및 핵종 킬레이트기를 함께 연결하여 구성되며, 이의 구조는 하기 식 (I)과 같다. 상기 화합물 및 해당 화합물 구조의 방사성 표지는 혈액 순환 반감기를 현저하게 연장시키고, 종양 흡수 농축 및 체류 시간을 향상시키며, FAP 단백질 발현이 높은 종양의 핵종 치료 및 이미징에 적합하다.
Description
본 발명은 핵의학 및 분자 영상학 분야에 관한 것으로, 보다 상세하게는 절단형 에반스 블루 변형의 섬유아세포 활성화 단백질 억제제 및 이의 제조 표지와 응용에 관한 것이다.
섬유아세포 활성화 단백질(Fibroblast activation protein, FAP)은 막 세린 펩티다아제(membrane serine peptidase)로, 종양 기질에서 활성화된 섬유아세포 표면에 발현되며, 종양 발생 및 진행 과정에서 중요한 역할을 한다. 종래의 연구에서 FAP는 정상적인 인간 조직에서는 일반적으로 발현되지 않지만, 유방암, 난소암, 폐암, 대장암, 위암 및 췌장암 등을 포함한 상피 악성 종양의 90% 이상에서 간질 섬유아세포의 표면에서 선택적으로 높게 발현되는 것으로 나타났다. 종양에서 광범위한 발현 및 중요한 역할이 고려되어, FAP는 종양 이미징 및 치료의 중요한 표적이 되었다.
현재, 퀴놀린산 유도체로 대표되는 방사성 핵종 표지인 섬유아세포 활성화 단백질 억제제(FAPI)는 정확한 종양 영상화 분야에서 중요한 진전을 이루었다. 예를 들어, FAPI-02 및 FAPI-04 등과 같은 PET/CT 이미징제는 30여 개의 상이한 유형의 종양에 대한 특이적 이미징을 구현하였다. FDG 이미징과 비교하여, FAPI 이미징은 뇌, 간 및 구강인두 점막에서 백그라운드가 더욱 낮고, 종양 병변에 대한 검출률이 더욱 높다. 현재 보고된 FAPI는 혈액 순환에서 빠르게 제거되는 동시에 종양 부위에서 빠르게 용출된다. 이러한 대사 특성은 비교적 깨끗한 백그라운드를 제공하기 때문에 이미징에 유익하다. 그러나 치료 측면에서는 매우 불리하다. 빠른 대사 및 용출로 인해 종양 부위에서 유효 용량이 비교적 낮고 체류 시간이 너무 짧아, 치료 요건을 충족시키기 위해 고용량 또는 더욱 빈번한 투여 방식을 사용해야 하고, 부작용의 가능성이 증가하기 때문이다.
FAPI-02를 예로 들면, 1시간 이내에 혈액 순환에서 완전히 제거되며, 24시간 후에는 종양 부위에 남아 있는 용량이 약 75% 감소한다. 최근 연구 작업에서 FAPI 구조 중 비-약리작용단 부분을 최적화하였으나, FAPI의 종양 흡수 용량 및 체류 시간의 개선은 매우 제한적이므로, 치료 용도의 수요를 충족시킬 수 없다. 당업자는 소분자 약물이 혈관에서 순환하는 시간이 너무 짧거나 유기체에 의해 빠르게 제거되면 약물과 표적의 조합이 불충분하다는 것을 알 수 있다. 따라서 FAPI 프로브를 제조할 때 프로브의 순환 반감기를 적절하게 연장할 수 있다면 표적 부위에서 프로브의 흡수 용량 및 체류 시간을 늘릴 수 있다.
따라서 새로운 전략으로 FAPI 프로브의 순환 반감기를 연장하여, 이것이 적절한 대사 동력학을 갖고 비교적 높은 종양 흡수 용량 및 비교적 긴 종양 체류 시간을 갖도록 함으로써, 방사성 핵종 치료와 이미징 수요를 충족시킬 필요가 있다.
상기 배경을 바탕으로 본 발명의 주요 목적은 절단형 에반스 블루(tEB)와 섬유아세포 활성화 단백질 억제제(FAPI) 링커를 개발하는 데에 있다. 이는 절단형 에반스 블루와 혈청 알부민의 유효 결합을 통해, 알부민을 FAPI 전달 벡터로 사용하여, 말초 혈액에서 이의 반감기를 연장하고, 종양에서의 흡수, 농축 및 체류 시간을 개선하는 것을 특징으로 한다. 본 발명에 의해 개발된 tEB-FAPI 링커는 소분자 FAPI의 빠른 대사 및 표적 장기의 짧은 체류 시간이라는 단점을 극복할 수 있고, FAP 단백질 핵종을 표적화하는 치료 및 이미징 효과를 향상시킬 수 있으며, 임상 적용 가능성을 갖는다.
본 발명의 다른 목적은 순환 반감기가 긴 방사성 표지를 갖는 절단형 에반스 블루 변형의 섬유아세포 활성화 단백질 억제제(tEB-FAPI)를 제공하는 데에 있다.
본 발명의 또 다른 목적은 상기 방사성 표지된 tEB-FAPI 복합체의 제조 방법을 제공하는 데에 있다.
본 발명의 또 다른 목적은 FAP 단백질을 표적으로 하는 종양 핵종 이미징 및 치료에서 상기 복합체의 응용을 제공하는 데에 있다.
상술한 본 발명의 주요 목적을 구현하기 위한 기술적 해결책은 하기와 같은 리간드 합성 및 방사성 표지의 두 가지 측면이 있다.
제1 측면에서, 본 발명은 절단형 섬유아세포(tEB) 변형의 섬유아세포 활성화 단백질 억제제(FAPI)를 제공한다. 상기 화합물의 구조는 하기 화학식 (I)로 표시되며, "tEB-FAPI"로 표시된다.
식 (I)
여기에서,
L1은 라이신 또는 글루탐산 구조, 또는 라이신 또는 글루탐산 구조를 포함하는 유도체 화합물 구조이다.
L2는 -(CH2)n-이고, 여기에서 n은 0 내지 30의 정수이고, 여기에서 각각의 CH2는 -O-, -NH-, -(CO)-, -NH(CO)- 또는 -(CO)-NH-를 독립적으로 사용하거나 사용하지 않고 치환할 수 있고, 치환 조건은 2개의 인접한 CH2기가 치환되지 않는 것이다.
L3은 -(CH2)m-이고, 여기에서 m은 0 내지 30의 정수이고, 여기에서 각각의 CH2는 -O- 또는 -(CO)-를 독립적으로 사용하거나 사용하지 않고 치환할 수 있고, 치환 조건은 2개의 인접한 CH2기가 치환되지 않는 것이다.
L4는 -(CH2)p-이고, 여기에서 p는 0 내지 30의 정수이고, 여기에서 각각의 CH2는 -O-, -NH-, -(CO)-, -NH(CO)- 또는 -(CO)-NH-를 독립적으로 사용하거나 사용하지 않고 치환할 수 있고, 치환 조건은 2개의 인접한 CH2기가 치환되지 않는 것이다.
X는 N, C, O, S 또는 하기 구조 중 어느 하나로부터 선택된다.
, , ,
R1은 섬유아세포 활성화 단백질 억제제로부터 유래한 하기 구조이다.
R2는 핵종 킬레이트기이며, 하기 어느 하나의 구조로부터 선택된다.
, , , ,
R3-R4는 동일하거나 상이하며, 모두 H 또는 F로부터 독립적으로 선택된다.
본 발명의 바람직한 방안에 있어서, 상기 식 (I)에서 L2는 -(CH2)n-이고, n은 0 내지 16의 정수이고, 보다 바람직하게는 0 내지 12의 정수이고, 보다 바람직하게는 0, 3 또는 10이다. 여기에서 각각의 -CH2-는 -O-, -NH- 또는 -(CO)-를 독립적으로 사용하거나 사용하지 않고 치환할 수 있고, 치환 조건은 2개의 인접한 -CH2-기가 치환되지 않는 것이다.
본 발명의 바람직한 방안에 있어서, 상기 식 (I)에서 L3은 -(CH2)m-이고, m은 0 내지 20의 정수이고, 보다 바람직하게는 1 내지 6의 정수이고, 보다 바람직하게는 2 또는 3이고, 여기에서 각각 -CH2-는 -O-를 독립적으로 사용하거나 사용하지 않고 치환할 수 있으며, 치환 조건은 2개의 인접한 -CH2-기가 치환되지 않는 것이다.
본 발명의 바람직한 방안에 있어서, 상기 식 (I)의 L4는 -(CH2)p-이고, p는 0 내지 20의 정수이고, 보다 바람직하게는 0 내지 12의 정수이고, 보다 바람직하게는 3, 4, 9 또는 12이고, 가장 바람직하게는 3이고, 여기에서 각각의 -CH2-는 -O-, -NH-, -(CO)-, -NH(CO)- 또는 -(CO)-NH-를 독립적으로 사용하거나 사용하지 않고 치환할 수 있으며, 치환 조건은 2개의 인접한 -CH2-기가 치환되지 않는 것이다.
본 발명의 바람직한 일 실시방식에 있어서, 상기 식 (I)에서 X는 이고, L3는 -(CH2)3-이고, L4는 -(CH2)0-이고, R2는 DOTA이다. 즉, 본 발명의 바람직한 화합물 tEB-FAPI이고, 구조는 하기 식 (II)로 표시된다.
식 (II)
여기에서 R3 및 R4는 모두 H 또는 모두 F 원자이고, L1은 글루탐산 또는 라이신 구조이고, L2는 -(CH2)0, -NH-CH2-(CO)-, -NH-CH2-(CH2OCH2)2-CH2-(CO)-, -NH-CH2-(CH2OCH2)4-CH2(CO)-, -(CO)-CH2-(CO)-, -(CO)-(CH2)2-(CO)-, -(CO)-CH2-(CH2OCH2)2-CH2(CO)- 또는 -(CO)-CH2-(CH2OCH2)4-CH2(CO)-이다.
본 발명의 보다 바람직한 일 실시방식에 있어서, 상기 식 (I)에서 X는 이고, L1은 글루탐산 구조이고, L2는 -(CH2)0-, -NH-CH2-(CO)-, -NH-CH2-(CH2OCH2)2-CH2-(CO)- 또는 -NH-CH2-(CH2OCH2)4-CH2(CO)-이고, L3는 -(CH2)3-이고, L4 는 -(CH2)0-이고，R2는 DOTA이고，R3 및 R4는 모두 H이거나 모두 F 원자이다.
본 발명의 보다 바람직한 다른 일 실시방식에 있어서, 상기 식 (I)에서 X는 이고, L1은 라이신 구조이고, L2는 -(CO)-CH2-, -(CO)-, -(CO)-(CH2)2-(CO)-, -(CO)-CH2-(CH2OCH2)2-CH2(CO)- 또는 -(CO)-CH2-(CH2OCH2)4-CH2(CO)-이고, L3는 -(CH2)3-이고, L4는 -(CH2)0-이고，R2는 DOTA이고，R3 및 R4는 모두 H이거나 모두 F 원자이다.
본 발명의 추가적인 바람직한 방안에 있어서, 상기 화합물 tEB-FAPI 구조는 하기 식 (II-1) 내지 식 (II-16)에 표시한 것 중 어느 하나이다.
식 (II-1)
식 (II-2)
식 (II-3)
식 (II-4)
식 (II-5)
식 (II-6)
식 (II-7)
식 (II-8)
식 (II-9)
식 (II-10)
식 (II-11)
식 (II-12)
식 (II-13)
식 (II-14)
식 (II-15)
또는
식 (II-16).
이를 바탕으로 본 발명은 하기 단계를 포함하는 식 (II-1)로 표시되는 화합물 tEB-FAPI의 제조 방법을 더 제공하고, 이하의 단계를 포함한다.
단계 ①: 6-히드록시-4-퀴놀린카르복실산과 tert-부틸 글리시네이트의 아미드 축합 반응시킨다. 그 후 1-브로모-3-클로로프로판과 1-tert-부톡시카르보닐피페라진을 순차적으로 반응시킨다. 이어서 TFA 작용 하에서 Boc 및 tert-부틸 보호기를 제거한다. 다음으로 아미노기 상에 Boc 보호를 도입한다. 이어서 (S)-피롤리딘-2-카르보니트릴 히드로클로라이드와 아미드 축합 반응시킨다. p-톨루엔술폰산을 이용하여 Boc 보호를 제거한다. 이어서 5,8,11,14-테트라옥사-2-아자헵타데카디오산-1-tert-부틸 에스테르와 축합 반응시킨다. 다시 p-톨루엔술폰산 작용 하에서 Boc 보호를 제거하여, 중간체 화합물 A를 수득한다.
단계 ②: 4,4'-디아미노-3,3'-디메틸비페닐 한 쪽을 Boc 보호에 도입하고, 이어서 1-아미노-8-나프톨-2,4-디술폰산 모노소듐염과 반응시켜 절단형 에반스 블루 유도체를 제조한다. Boc 보호를 제거하고, 이어서 N-tert-부톡시카르보닐-L-글루탐산-1-tert-부틸 에스테르와 아미드 축합 반응을 발생시킨다. 이어서 TFA 작용 하에서 Boc 및 tert-부틸 보호기를 제거한다. 그 후 디-tert-부틸 디카보네이트와 반응시키며, 아미노기 상에 Boc 보호를 도입하여, 중간체 화합물 B를 수득한다.
단계 ③: 중간체 화합물 A는 중간체 화합물 B와 아미드 축합 반응을 발생시킨다. 이어서 p-톨루엔술폰산을 이용하여 Boc 보호를 제거한다. 마지막으로 DOTA-NHS와 반응시켜, 식 (II-1)로 표시되는 화합물을 수득한다.
본 발명의 식 (II-1)로 표시되는 화합물 tEB-FAPI를 제조하는 바람직한 방법은 구체적으로 이하의 단계를 포함한다.
6-히드록시-4-퀴놀린카르복실산(화합물 1)과 tert-부틸 글리시네이트를 N,N-디메틸포름아미드에 용해시키고, HATU를 첨가하여, 화합물 2를 수득한다. 화합물 2를 N,N-디메틸포름아미드에 용해시키고, 1-브로모-3-클로로프로판 및 탄산칼륨을 첨가하며, 반응계를 60℃에서 일정 시간 동안 가열하여, 화합물 3을 수득한다. 화합물 3을 N,N-디메틸포름아미드에 용해시키고, 1-tert-부톡시카르보닐피페라진과 요오드화칼륨을 첨가하여, 반응시켜 화합물 4를 수득한다. 화합물 4를 트리플루오로아세트산 용액에 용해시켜 보호기를 제거하여, 화합물 5를 수득한다. 화합물 5를 N,N-디메틸포름아미드에 용해시키고, 디-tert-부틸 디카보네이트 및 산 결합제를 첨가하여, 화합물 6을 수득한다. 화합물 6을 HATU 및 DIPEA의 작용 하에서 (S)-피롤리딘-2-카르보니트릴 히드로클로라이드와 축합 반응시켜 화합물 7을 수득한다. 화합물 7은 p-톨루엔술폰산 작용 하에서 보호를 제거하여, 화합물 8을 수득한다. 화합물 8은 HATU 및 DIPEA의 작용 하에서 5,8,11,14-테트라옥사-2-아자헵타데카디오산-1-tert-부틸 에스테르와 축합 반응시켜 화합물 9를 수득한다. 화합물 9를 p-톨루엔술폰산 작용 하에서 보호를 제거하여, 화합물 10(즉, 상기 중간체 화합물 A)을 수득한다.
4,4'-디아미노-3,3'-디메틸비페닐(화합물 11)과 디-tert-부틸 디카보네이트를 반응시켜 화합물 12를 수득한다. 화합물 12와 1-아미노-8-나프톨-2,4-디술폰산 모노소듐염 및 아질산나트륨을 반응시켜, 절단형 에반스 블루 유도체(화합물 13)를 제조한다. 화합물 13은 Boc 보호를 제거하여, 화합물 14를 수득한다. 화합물 14는 HATU 및 DIPEA 작용 하에서 N-tert-부톡시카르보닐-L-글루탐산-1-tert-부틸 에스테르와 축합 반응시켜 화합물 15를 수득한다. 화합물 15를 트리플루오로아세트산 용액에 용해시켜 보호기를 제거하여, 화합물 16을 수득한다. 화합물 16은 N,N-디메틸포름아미드에 용해시키고, 디-tert-부틸 디카보네이트 및 산 결합제를 첨가하여, 화합물 17(즉, 상기 중간체 화합물 B)을 수득한다.
화합물 17 및 화합물 10을 HATU 및 DIPEA의 작용 하에 축합 반응시켜 화합물 18을 수득한다. 화합물 18은 p-톨루엔술폰산 작용 하에서 보호를 제거하여, 화합물 19를 수득한다. 화합물 19는 DOTA-NHS와 반응시켜, 최종 식 (II-1)로 표시되는 화합물 20을 수득한다.
상술한 구체적인 단계의 합성 경로는 하기와 같다.
본 발명의 방안에서 기타 tEB-FAPI 화합물의 제조 방법은 화합물 20의 제조 방법과 유사하며, 기본적으로 종래의 일반적인 수단을 기반으로 화합물 20의 합성 경로를 참조하여 제조할 수 있다.
다른 일 양상에서, 본 발명은 방사성 표지의 tEB-FAPI 복합체를 더 제공한다. 이는 본 발명에 따른 식 (I) 화합물을 리간드로, 방사성 핵종을 표지하여 수득한 복합체이다. 상기 방사성 표지 복합체는 새로운 종양 방사성 진단 및 치료 프로브, 즉 방사성 핵종 진단 프로브 또는 방사성 핵종 치료 프로브로 사용될 수 있다. 상기 핵종으로는 177Lu, 90Y, 18F, 64Cu, 68Ga, 62Cu, 67Cu, 86Y, 89Zr, 99mTc, 89Sr, 153Sm, 149Tb, 161Tb, 186Re, 188Re, 212Pb, 213Bi, 223Ra, 225Ac, 226Th, 227Th, 131I, 211At 또는 111In 중 어느 하나를 선택할 수 있으며, 바람직하게는 68Ga, 177Lu 또는 90Y이다.
본 발명의 바람직한 복합체는 하기 식 (IV)로 표시되는 구조를 갖는다.
식 (IV)
여기에서,
L1은 라이신 또는 글루탐산 구조, 또는 라이신 또는 글루탐산 구조를 포함하는 유도체 화합물 구조이다.
L2는 -(CH2)n-이고, 여기에서 n은 0 내지 30의 정수이고, 여기에서 각각의 CH2는 -O-, -NH-, -(CO)-, -NH(CO)- 또는 -(CO)-NH-를 독립적으로 사용하거나 사용하지 않고 치환할 수 있고, 치환 조건은 2개의 인접한 CH2기가 치환되지 않는 것이다.
L3은 -(CH2)m-이고, 여기에서 m은 0 내지 30의 정수이고, 각각의 CH2는 -O- 또는 -(CO)-를 독립적으로 사용하거나 사용하지 않고 치환할 수 있고, 치환 조건은 2개의 인접한 CH2기가 치환되지 않는 것이다.
X는 N, C, O, S 또는 하기 구조로부터 선택된다.
, , ,
R3 및 R4는 동일하거나 상이하며, 모두 H 또는 F로부터 독립적으로 선택된다.
M은 68Ga, 177Lu 또는 90Y 중 어느 하나로부터 선택되는 방사성 핵종이다.
본 발명의 바람직한 복합체 방안에 있어서, 상기 식 (IV)에서 L2는 -(CH2)n-이고, n은 0 내지 16의 정수이고, 보다 바람직하게는 0 내지 12의 정수이고, 보다 바람직하게는 0, 3 또는 10이다. 여기에서 각각의 -CH2-는 -O-, -NH- 또는 -(CO)-를 독립적으로 사용하거나 사용하지 않고 치환할 수 있고, 치환 조건은 2개의 인접한 -CH2-기가 치환되지 않는 것이다. 보다 바람직한 L2은 -(CH2)0, -NH-CH2-(CO)-, -NH-CH2-(CH2OCH2)2-CH2-(CO)-, -NH-CH2-(CH2OCH2)4-CH2(CO)-, -(CO)-CH2-(CO)-, -(CO)-(CH2)2-(CO)-, -(CO)-CH2-(CH2OCH2)2-CH2(CO)- 또는 -(CO)-CH2-(CH2OCH2)4-CH2(CO)-이다.
본 발명의 바람직한 복합체 방안에 있어서, 상기 식 (IV)에서 L3은 -(CH2)m-이고, m은 0 내지 20의 정수이고, 보다 바람직하게는 1 내지 6의 정수이고, 보다 바람직하게는 2 또는 3이고, 여기에서 각각의 -CH2-는 -O-를 독립적으로 사용하거나 사용하지 않고 치환할 수 있으며, 치환 조건은 2개의 인접한 -CH2-기가 치환되지 않는 것이다. 보다 바람직한 L3는 -(CH2)3-이다.
본 발명에 따른 방사성 표지 복합체는 방사성 핵종을 포함하는 화합물 및 본 발명에 따른 식 (I)의 화합물을 통해 종래의 다양한 표지 방법에 따라 제조하여 수득될 수 있다. 본 발명의 바람직한 표지 방법은 하기 습식법 또는 동결 건조법이다.
습식 표지 방식은 다음 단계를 포함한다. 즉, 본 발명에 따른 식 (I) 화합물 적정량을 완충용액 또는 탈이온수에 용해시킨다. 수득한 용액에 방사성 핵종 용액을 첨가하고, 5 내지 40분간 밀폐 반응시켜, 방사성 핵종 표지의 복합체를 생성한다.
또는, 동결 건조 표지 방식은 다음 단계를 포함한다. 즉, 본 발명에 따른 식 (I) 화합물 적정량을 완충용액 또는 탈이온수에 용해시킨다. 수득한 용액을 멸균 여과한 후, 용기에 나누어 담고, 동결 건조 후 마개로 밀봉하여 동결 건조 약상자를 수득한다. 상기 동결 건조 약상자에 적정량의 아세트산 용액 또는 완충용액을 첨가하여 용해시킨 다음, 상응하는 방사성 핵종 용액을 첨가하고, 5 내지 40분간 밀폐 반응시켜, 방사성 핵종 표지의 복합체를 생성한다. 여기에서, 상기에서 나누어 담는 용기는 동결보존관 또는 제어 항생제병이 바람직하다. 약상자의 동결 건조 분말 성형 상황에 따라 약상자에 마니톨, 아스코르브산 등과 같은 부형제를 선택하여 첨가할 수도 있으며, 본 발명에 따른 식 (I) 화합물 및 부형제의 용량을 조절하여 약상자 성형을 최적화할 수 있다.
상기 습식 표지 방식 및 동결 건조 표지 방식으로 수득한 생성물은 모두 일반적인 처리(예를 들어 크로마토그래피에 의한 분리 및 정제, 회전 증발에 의한 용매 제거, PBS 또는 물 또는 생리식염수에 의한 잔류물 용해, 멸균 여과 등)에 의해 주사액으로 더 제조될 수 있다.
본 발명의 바람직한 구체적인 실시방식에 있어서, 식 (II-1)로 표시되는 화합물 20을 리간드로 사용하는 방사성 표지 화합물 20의 바람직한 제조 방법은 습식 표지법이며, 이는 다음 단계를 포함한다. 즉, 화합물 20을 완충용액 또는 탈이온수에 용해시킨다. 여기에 신선한 방사성 용액을 첨가하고, 37 내지 90℃에서 5 내지 40분 동안 밀봉 반응시키고 냉각한다. 물을 첨가하여 반응액을 희석한 후 Sep-Pak C18 크로마토그래피 칼럼을 통해 분리 정제하고, 완충액 또는 물로 크로마토그래피 칼럼을 세척하여 미반응 방사성 이온을 제거하고, 염산 에탄올 용액 또는 에탄올 용액으로 침출한 다음, 생리 식염수 또는 PBS로 희석한 후 멸균 여과하여, 구조가 식 (IV-1)과 같은 방사성 표지의 복합체의 주사액을 수득한다. 여기에서 방사성 핵종 M은 68Ga, 177Lu 또는 90Y 등이다.
식 (IV-1)
본 발명의 방사성 표지 화합물 20의 다른 바람직한 제조 방법은 동결 건조 표지법이며, 여기에는 다음 단계가 포함된다. 즉, 화합물 20 및 기타 필요한 시약을 완충용액에 용해시키며, 수득한 용액을 멸균 여과하여 동결보존관에 나누어 남고, 냉동 건조 후 밀봉하여 동결 건조 약상자를 수득한다. 동결 건조 약상자에 적정량의 완충용액을 첨가하여 용해시킨 다음, 새로 제조한 방사성 용액을 첨가하고, 37 내지 120℃에서 5 내지 40분간 밀봉 반응시키고 냉각한다. 물을 첨가해 반응액을 희석한 후 Sep-Pak C18 크로마토그래피 칼럼으로 분리 및 정제하고, 완충액 또는 물로 크로마토그래피 칼럼을 세척하여 미반응 방사성 이온을 제거하며, 염산 에탄올 용액 또는 에탄올 용액으로 침출한 다음, 생리 식염수 또는 PBS로 희석한 후 멸균 여과하여 구조가 식 (IV-1)로 표시되는 방사성 표지 복합체의 주사액을 수득한다. 여기에서 방사성 핵종 M은 68Ga, 177Lu 또는 90Y 등이다.
상기 합성 단계에 사용되는 다른 화학 물질은 시중에서 판매되는 상품이다.
상기 완충용액은 반응액 pH값을 안정화시키는 물질로서, 아세테이트, 락테이트, 타르트레이트, 말레이트, 말레에이트, 숙시네이트, 아스코르베이트, 카보네이트 및 포스페이트, 및 이들의 혼합물일 수 있다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 FAP 단백질 발현이 높은 종양에 대한 핵종 치료 또는 이미징 약물의 제조에서 식 (I)로 표시되는 tEB-FAPI 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 응용을 더 제공한다.
본 발명은 FAP 단백질 발현이 높은 종양의 핵종 치료 및 이미징에서 식 (IV)로 표시되는 방사성 표지의 tEB-FAPI 복합체의 응용을 더 제공한다.
본 발명의 바람직한 응용에 있어서, 상기 복합체는 주사제로 제조되어 정맥주사를 통해 투여되며, FAP 단백질 발현이 높은 종양 환자에게 사용된다.
본 발명의 응용에 있어서, 상기 FAP 단백질 발현이 높은 종양은 유방암, 난소암, 폐암, 결장직장암, 위암 또는 췌장암을 포함하나 이에 제한되지 않는다.
본 발명은 절단형 에반스 블루 변형의 섬유아세포 활성화 단백질 억제제 tEB-FAPI 및 이의 방사성 핵종 표지 복합체를 제공하며, 해당 화합물의 제조 방법 및 표지 방법을 제공한다. 생물학적 시험 결과, 이는 혈액 순환 반감기가 현저하게 연장되고 종양 흡수 농축 및 체류 시간이 향상된 것으로 나타났다. 이러한 신규한 성능은 현재 다른 FAPI 이미징제에는 구비되지 않았으며, 이는 FAP 단백질 발현이 높은 종양의 방사성 핵종 치료 및 이미징에 적합하다.
도 1은 본 발명의 실시예 1에 따른 화합물 2의 질량 스펙트럼이다.
도 2는 본 발명의 실시예 1에서 화합물 2의 H-NMR 스펙트럼이다.
도 3은 본 발명의 실시예 1에서 화합물 2의 C-NMR 스펙트럼이다.
도 4는 본 발명의 실시예 1에 따른 화합물 3의 질량 스펙트럼이다.
도 5는 본 발명의 실시예 1에서 화합물 3의 H-NMR 스펙트럼이다.
도 6은 본 발명의 실시예 1에 따른 화합물 4의 질량 스펙트럼이다.
도 7은 본 발명의 실시예 1에서 화합물 4의 H-NMR 스펙트럼이다.
도 8은 본 발명의 실시예 1에서 화합물 4의 C-NMR 스펙트럼이다.
도 9는 본 발명의 실시예 1에 따른 화합물 7의 질량 스펙트럼이다.
도 10은 본 발명의 실시예 1에서 화합물 7의 H-NMR 스펙트럼이다.
도 11은 본 발명의 실시예 1에서 화합물 7의 C-NMR 스펙트럼이다.
도 12는 본 발명의 실시예 1에 따른 화합물 10의 질량 스펙트럼이다.
도 13은 본 발명의 실시예 1에 따른 화합물 20의 질량 스펙트럼이다.
도 4는 본 발명의 실시예 10에 따른 화합물의 질량 스펙트럼이다.
도 15는 본 발명의 실시예 11에 따른 화합물의 질량 스펙트럼이다.
도 16은 본 발명의 실시예 1에 따른 화합물 10의 HPLC 크로마토그램이다.
도 17은 본 발명의 실시예 1에 따른 화합물 17의 HPLC 크로마토그램이다.
도 18은 본 발명의 실시예 1에 따른 화합물 17과 화합물 10 반응계의 HPLC 크로마토그램이다.
도 19는 본 발명의 실시예 1에 따른 화합물 19의 HPLC 크로마토그램이다.
도 20은 본 발명의 실시예 1에 따른 화합물 19와 DOTA-NHS 반응계의 HPLC 크로마토그램이다.
도 21a 및 도 21b는 정상 마우스 체내에서 본 발명 중 68Ga 표지의 tEB-FAPI 복합체 및 68Ga 표지의 FAPI-02의 MicroPET 이미징이다.
도 22는 정상 마우스 체내에서 본 발명의 실시예 40에서 제조된 177Lu-tEB-FAPI의 상이한 시점의 SPECT 이미징이다.
도 23은 인간 유래 췌장암 이종이식 모델 마우스에서 본 발명의 실시예 40에서 제조된 177Lu-tEB-FAPI의 상이한 시점의 SPECT 이미징이다.
도 2는 본 발명의 실시예 1에서 화합물 2의 H-NMR 스펙트럼이다.
도 3은 본 발명의 실시예 1에서 화합물 2의 C-NMR 스펙트럼이다.
도 4는 본 발명의 실시예 1에 따른 화합물 3의 질량 스펙트럼이다.
도 5는 본 발명의 실시예 1에서 화합물 3의 H-NMR 스펙트럼이다.
도 6은 본 발명의 실시예 1에 따른 화합물 4의 질량 스펙트럼이다.
도 7은 본 발명의 실시예 1에서 화합물 4의 H-NMR 스펙트럼이다.
도 8은 본 발명의 실시예 1에서 화합물 4의 C-NMR 스펙트럼이다.
도 9는 본 발명의 실시예 1에 따른 화합물 7의 질량 스펙트럼이다.
도 10은 본 발명의 실시예 1에서 화합물 7의 H-NMR 스펙트럼이다.
도 11은 본 발명의 실시예 1에서 화합물 7의 C-NMR 스펙트럼이다.
도 12는 본 발명의 실시예 1에 따른 화합물 10의 질량 스펙트럼이다.
도 13은 본 발명의 실시예 1에 따른 화합물 20의 질량 스펙트럼이다.
도 4는 본 발명의 실시예 10에 따른 화합물의 질량 스펙트럼이다.
도 15는 본 발명의 실시예 11에 따른 화합물의 질량 스펙트럼이다.
도 16은 본 발명의 실시예 1에 따른 화합물 10의 HPLC 크로마토그램이다.
도 17은 본 발명의 실시예 1에 따른 화합물 17의 HPLC 크로마토그램이다.
도 18은 본 발명의 실시예 1에 따른 화합물 17과 화합물 10 반응계의 HPLC 크로마토그램이다.
도 19는 본 발명의 실시예 1에 따른 화합물 19의 HPLC 크로마토그램이다.
도 20은 본 발명의 실시예 1에 따른 화합물 19와 DOTA-NHS 반응계의 HPLC 크로마토그램이다.
도 21a 및 도 21b는 정상 마우스 체내에서 본 발명 중 68Ga 표지의 tEB-FAPI 복합체 및 68Ga 표지의 FAPI-02의 MicroPET 이미징이다.
도 22는 정상 마우스 체내에서 본 발명의 실시예 40에서 제조된 177Lu-tEB-FAPI의 상이한 시점의 SPECT 이미징이다.
도 23은 인간 유래 췌장암 이종이식 모델 마우스에서 본 발명의 실시예 40에서 제조된 177Lu-tEB-FAPI의 상이한 시점의 SPECT 이미징이다.
이하에서는 구체적인 실시방식과 첨부 도면을 참조하여 본 발명의 기술적 해결책을 더욱 상세하게 설명한다.
실시예 1. tEB-FAPI 링커(화합물 20)의 제조
화합물 2의 합성:
100mL 플라스크에 화합물 1(6-히드록시-4-퀴놀린카르복실산, 1.89g, 10.0mmol), tert-부틸 글리시네이트(1.89g, 10.0mmol), HATU(3.8g, 10.0mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민(2.6g, 20.0 mmol)을 30mL N,N-디메틸포름아미드에 순차적으로 각각 첨가하였다. 반응 혼합물을 밤새 교반하고, 용매를 감압 증류 제거하여 조 생성물을 수득하였다. 실리카겔 칼럼(디클로로메탄/메탄올=30:1)으로 정제하여 흰색 고체 화합물 2를 87%의 수율로 수득하였다. 도 1은 화합물 2의 질량 스펙트럼이고, 도 2는 화합물 2의 H-NMR 스펙트럼이고, 도 3은 화합물 2의 C-NMR 스펙트럼이다.
화합물 3의 합성:
100mL 플라스크에 화합물 2(1.51g, 5.0mmol), 1-브로모-3-클로로프로판(1.55g, 10.0mmol), 탄산칼륨(1.38g, 10.0mmol)을 50mL N,N-디메틸포름아미드에 순차적으로 각각 투입하였다. 계를 60℃까지 승온시키고, 계를 60℃로 유지하여 밤새 교반하였으며, 용매를 감압 증류 제거하여 조 생성물을 수득하였다. 실리카겔 칼럼(디클로로메탄/메탄올=50:1)으로 정제하여 흰색 고체 화합물 3을 63%의 수율로 수득하였다. 도 4는 화합물 3의 질량 스펙트럼이고, 도 5는 화합물 3의 H-NMR 스펙트럼이다.
화합물 4의 합성:
100mL 플라스크에 화합물 3(0.76g, 2.0mmol), 1-tert-부톡시카르보닐피페라진(0.55g, 3.0mmol) 및 요오드화칼륨(0.49g, 3.0mmol)을 30mL의 아세토니트릴에 순차적으로 각각 투입하였다. 계를 60℃까지 승온시키고, 계를 60℃로 유지하여 밤새 교반하였으며, 용매를 감압 증류 제거하여 조 생성물을 수득하였다. 실리카겔 칼럼(디클로로메탄/메탄올=30:1)으로 정제하여 흰색 고체 화합물 4를 58%의 수율로 수득하였다. MS(ESI)m/z calculated for [C28H40N4O6]:528.29; found:529.10 [M+H]+. 도 6은 화합물 4의 질량 스펙트럼이고, 도 7은 화합물 4의 H-NMR 스펙트럼이고, 도 8은 화합물 4의 C-NMR 스펙트럼이다.
화합물 5의 합성:
얼음욕 조건 하에서, 화합물 4(0.52g, 1.0mmol)를 10mL의 디클로로메탄과 트리플루오로아세트산(부피비 9:1) 혼합용액에 용해시키고, 계를 실온으로 승온시켜 2시간 동안 반응시키며, 반응 종료 후 감압 증류하여 용매를 제거하고, 10mL의 N,N-디메틸포름아미드에 용해시켜, 준비하였다.
화합물 6의 합성:
화합물 5의 N,N-디메틸포름아미드에 디-tert-부틸 디카보네이트(0.22g, 1.0mmol) 및
N,N-디이소프로필에틸아민(0.39g, 3.0mmol)을 각각 첨가하고, 실온에서 밤새 교반하였으며, 용매를 감압 증류 제거하여 조 생성물을 수득하였다. 실리카겔 칼럼(디클로로메탄/메탄올=10:1)으로 정제하여 흰색 고체 화합물 6을 72%의 수율로 수득하였다.
화합물 7의 합성:
100mL 플라스크에 화합물 6(0.47g, 1.0mmol), (S)-피롤리딘-2-카르보니트릴 히드로클로라이드(0.13g, 10.0mmol), HATU(0.38g, 1.0mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민(0.26g, 2.0mmol)을 10mL N,N-디메틸포름아미드에 순차적으로 각각 투입하였다. 반응 혼합물을 실온에서 교반하여 반응을 종료시키고, 용매를 감압 증류 제거하여 조 생성물을 수득하였다. 실리카겔 칼럼(디클로로메탄/메탄올=50:1)으로 정제하여 흰색 고체 화합물 7을 85%의 수율로 수득하였다. 도 9는 화합물 7의 질량 스펙트럼이고, 도 10은 화합물 7의 H-NMR 스펙트럼이고, 도 11은 화합물 7의 C-NMR 스펙트럼이다.
화합물 8의 합성:
100mL 플라스크에 화합물 7(0.55g, 1.0mmol)과 p-톨루엔술폰산 일수화물(0.27g, 1.5mmol)을 10mL의 아세토니트릴에 순차적으로 각각 투입하였다. 반응계를 60℃까지 승온하여 반응이 종료될 때까지 교반하고, 용매를 감압 증류 제거하여 조 생성물을 수득하였다.
화합물 9의 합성:
상기 화합물 8의 반응 플라스크에 5,8,11,14-테트라옥사-2-아자헵타데카디오산-1-tert-부틸 에스테르(0.19g, 1.0mmol), HATU(0.38g, 1.0mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민(0.26g, 2.0mmol) 및 10mL N,N-디메틸포름아미드를 각각 투입하였다. 반응 혼합물을 밤새 교반하고, 용매를 감압 증류 제거하여 조 생성물을 수득하였다. 실리카겔 칼럼(디클로로메탄/메탄올=50:1)으로 정제하여 흰색 고체 화합물 9를 64%의 수율로 수득하였다.
화합물 10의 합성:
100mL 플라스크에 화합물 9(0.61g, 1.0mmol)과 p-톨루엔술폰산 일수화물(0.27g, 1.5mmol)을 10mL의 아세토니트릴에 순차적으로 각각 투입하였다. 반응계를 60℃까지 승온하여 반응이 종료될 때까지 교반하고, 용매를 감압 증류 제거하여 조 생성물을 수득하였다. 실리카겔 칼럼(디클로로메탄/메탄올=10:1)으로 정제하여 흰색 고체 화합물 10을 59%의 수율로 수득하였다. MS(ESI) m/z calculated for [C35H51N7O8]:697.38; found:698.43 [M+H]+. 도 12는 화합물 10의 질량 스펙트럼이다.
상술한 단계의 합성 경로는 하기와 같다.
화합물 12의 합성:
100mL 플라스크에 4,4'-디아미노-3,3'-디메틸비페닐(화합물 11)(2.12g, 10.0mmol), 디-tert-부틸 디카보네이트(2.2g, 10.0mmol), N,N-디이소프로필에틸아민(1.3g, 10.0mmol) 및 20mL 디클로로메탄을 각각 투입하고, 실온에서 밤새 교반한 후, HPLC를 통해 반응 완료를 확인하고(r.t.는 10.13분) 용매를 감압 증류 제거하여 조 생성물을 수득하였다. 실리카겔 칼럼(석유 에테르/에틸 아세테이트=5:1)로 정제하여 흰색 고체 화합물 12를 59%의 수율로 수득하였다.
화합물 13의 합성:
50mL 플라스크에 화합물 12(0.31g, 1.0mmol)와 4mL의 아세토니트릴을 각각 투입하고, 얼음욕을 수행하였으며, 2M의 염산 1.5mL를 반응 플라스크에 점적하며 15분간 반응시키고, 아질산나트륨(0.068g, 1.0mmol)을 물 2mL에 용해시킨 다음, 반응 플라스크에 다시 점적하고 30분 동안 반응시킨 후 A 용액으로 사용하도록 준비하였다. 별도로 하나의 50mL 반응 플라스크를 준비하고, 1-아미노-8-나프톨-2,4-디술폰산 모노소듐염(0.33g, 1.0mmol), 탄산나트륨(0.105g, 1.0mmol) 및 물 5mL를 첨가하고, 얼음욕을 수행하였으며, A 액을 B 액에 천천히 점적하고, 얼음욕으로 교반하여 2시간 동안 반응시켰다. 역상 칼럼화를 거쳐, 동결 건조하여 순수한 화합물 13을 47%의 수율로 수득하였다.
화합물 14의 합성:
얼음욕 조건 하에서 화합물 13(0.52g, 1.0mmol)을 트리플루오로아세트산에 용해시키고, 계를 실온으로 승온시켜 2시간 동안 반응시켰으며, 반응 종료 후 용매를 감압 증류 제거하여 조 생성물을 수득하였다. 조 생성물을 역상 칼럼화하고, 동결 건조하여 순수한 화합물 14를 73%의 수율로 수득하였다.
화합물 15의 합성:
100mL 플라스크에 화합물 14(0.54g, 1.0mmol), N-tert-부톡시카르보닐-L-글루탐산-1-tert-부틸 에스테르(0.30g, 1.0mmol), HATU(0.38g, 1.0mmol), N,N-디이소프로필에틸아민(0.26g, 2.0mmol) 및 10mL N,N-디메틸포름아미드를 각각 투입하였다. 반응 혼합물을 교반하여 반응을 종료시키고, 용매를 감압 증류 제거하여 조 생성물을 수득하였다. 조 생성물을 역상 칼럼화하고, 동결 건조하여 순수한 화합물 15를 52%의 수율로 수득하였다.
화합물 16의 합성:
티오아니솔: 1,2-에탄디티올: 아니솔: TFA(5:3:2:90)를 사용하여 실온에서 tert-부틸 에스테르 및 Boc 보호를 제거하였다. 반응 종료 후, 아르곤 가스 흐름을 통해 TFA를 제거하고, 이어서 10mL N,N-디메틸포름아미드를 사용해 용해하여 준비하였다.
화합물 17의 합성:
화합물 16의 N,N-디메틸포름아미드에 디-tert-부틸 디카보네이트(0.22g, 1.0mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민(0.39g, 3.0mmol)을 각각 첨가하고, 실온에서 밤새 교반하여, HPLC를 통해 반응 완료를 모니터링하였다(r.t.는 10.84분). 용매를 감압 증류 제거하여 조 생성물을 수득하였다. 조 생성물을 역상 칼럼화하고, 동결 건조하여 순수한 화합물 17을 2단계로 43%의 수율로 수득하였다.
화합물 18의 합성:
50mL 플라스크에 화합물 17(0.77g, 1.0mmol), 화합물 10(0.51g, 1.0mmol), HATU(0.38g, 1.0mmol), N,N-디이소프로필에틸아민(0.26g, 2.0mmol) 및 10mL N,N-디메틸포름아미드를 각각 투입하였다. 반응 혼합물을 교반하여 반응시키고, HPLC를 통해 반응 완료를 모니터링하였다(r.t.는 12.16분). 용매를 감압 증류 제거하여 조 생성물을 수득하였다. 조 생성물을 역상 칼럼화하고, 동결 건조하여 순수한 화합물 18을 55%의 수율로 수득하였다.
화합물 19의 합성:
25mL 플라스크에 화합물 15(0.13g, 0.1mmol)와 p-톨루엔술폰산 일수화물(0.05g, 0.3mmol)을 5mL의 아세토니트릴에 순차적으로 각각 투입하였다. 반응계를 60℃까지 승온시켜 교반하여 반응시키고, HPLC를 통해 반응 종료까지 탈보호 과정을 모니터링하였으며(r.t.는 10.47분), 용매를 감압 증류 제거하여 조 생성물을 수득하였다. 조 생성물을 역상 칼럼화하고, 동결 건조하여 순수한 화합물 19를 61%의 수율로 수득하였다.
화합물 20의 합성:
25mL 플라스크에 화합물 19(0.12g, 0.1mmol), DOTA-NHS(0.05g, 0.1mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민(0.04g, 0.3mmol)을 5mL N,N-디메틸포름아미드에 순차적으로 각각 첨가하였다. 반응계를 실온에서 교반하여 반응시키고, HPLC를 통해 반응 종료까지 탈보호 과정을 모니터링하였으며(r.t.는 11.35분), 용매를 감압 증류 제거하여 조 생성물을 수득하였다. 조 생성물을 역상 칼럼화하고, 동결 건조하여 순수한 화합물 20을 53%의 수율로 수득하였다. MS(ESI) m/z calculated for [C80H104N16O24S2]:1736.69; found:1737.743 [M+H]+. 도 13은 화합물 20의 질량 스펙트럼이다.
상술한 단계의 합성 경로는 하기와 같다.
실시예 2 내지 16
실시예 2 내지 16의 화합물의 구조는 각각 식 (II-2) 내지 식 (II-16)으로 나타내었다. 이들의 제조 방법은 모두 실시예 1을 참조할 수 있으며, 그 중 화합물 14와 반응하는 글루탐산 구조를 라이신 구조로 치환하거나, 화합물 8과 반응하는 5,8,11,14-테트라옥사-2-아자헵타데카디오산-1-tert-부틸 에스테르를 5,8,11-트리옥사-2-아자트리데칸디오산-1-tert-부틸 에스테르, 9-아미노-4,7-디옥사노난산 tert-부틸 에스테르, tert-부틸 글리시네이트 또는 기타 적합한 화합물로 치환하거나, 화합물 6과 반응하는 (S)-피롤리딘-2-카르보니트릴 히드로클로라이드를 3,3-디플루오로피롤리딘 히드로클로라이드로 치환하거나, 동시에 치환하여, 다음과 같은 상응하는 구조를 수득한다.
식 (II-2)
식 (II-3)
식 (II-4)
식 (II-5)
식 (II-6)
식 (II-7)
식 (II-8)
식 (II-9)
식 (II-10)
식 (II-11)
식 (II-12)
식 (II-13)
식 (II-14)
식 (II-15)
또는
식 (II-16).
여기에서, 실시예 10의 화합물(II-10)의 질량 스펙트럼은 도 14에, 실시예 11의 화합물(II-11)의 질량 스펙트럼은 도 15에 도시하였다.
실시예 17 내지 38
실시예 1 내지 16의 제조 방법을 참조하여 하기 식 (I)로 표시되는 tEB-FAPI 화합물을 제조하였다.
식 (I)
실시예 39. 방사성 Ga-68 표지 tEB-FAPI 복합체의 제조:
습식법: 약 18.5 내지 1850MBq 68GaCl3 염산 용액(게르마늄 갈륨 발생기에서 침출)을 0.5mL의 실시에 1에서 제조된 화합물 20의 아세트산-아세테이트 용액(1.0g/L)이 함유된 원심분리관에 첨가하고, 37℃에서 20분 동안 반응시켰다. C18 분리 칼럼을 취하여 10mL의 무수 에탄올로 천천히 침출한 다음 물 10mL로 침출하였다. 표지액을 10mL의 물로 희석한 후, 분리 칼럼에 로딩하고, 먼저 10mL의 물로 미표지된 68Ga 이온을 제거한 다음, 0.3mL의 10mM HCl 에탄올 용액으로 침출하여 68Ga 표지된 tEB-FAPI 복합체를 수득하였다. 상기 침출액을 생리 식염수로 희석하고, 멸균 여과하여 68Ga 표지된 tEB-FAPI 복합체의 주사액을 수득하였다.
동결 건조법: 약 18.5 내지 1850MBq 68GaCl3 염산 용액(게르마늄 갈륨 발생기에서 침출)을 화합물 20이 함유된 동결 건조 약상자에 넣고 혼합한 후 37℃에서 20분 동안 반응시켰다. C18 분리 칼럼을 취하여 10mL의 무수 에탄올로 천천히 침출한 다음 물 10mL로 침출하였다. 표지액을 10mL의 물로 희석한 후, 분리 칼럼에 로딩하고, 먼저 10mL의 물로 미표지된 68Ga 이온을 제거한 다음, 0.3mL의 10mM HCl 에탄올 용액으로 침출하여 복합체 침출액을 수득하였다. 상기 침출액을 생리 식염수로 희석하고, 멸균 여과하여 68Ga 표지된 tEB-FAPI 복합체의 주사액을 수득하였다.
실시예 40. Lu-177 표지의 tEB-FAPI 복합체의 제조:
습식법: 약 18.5 내지 1850MBq 177LuCl3 아세트산나트륨 용액을 0.5mL의 실시예 1 화합물 20, 실시예 2(식 II-2 화합물) 및 실시예 3(식 II-3 화합물)의 화합물을 함유한 아세트산-아세테이트 용액(1.0g/L)의 3개 원심분리관에 각각 첨가하여, 90℃에서 20분간 반응시켰다. C18 분리 칼럼을 취하여 10mL의 무수 에탄올로 천천히 침출한 다음 물 10mL로 침출하였다. 표지액을 10mL의 물로 희석한 후, 분리 칼럼에 로딩하고, 먼저 10mL의 물로 미표지된 177Lu 이온을 제거한 다음, 0.3mL의 10mM HCl 에탄올 용액으로 침출하여 3개의 177Lu 표지된 tEB-FAPI 복합체를 수득하였다. 상기 침출액을 생리 식염수로 희석하고, 멸균 여과하여 3개의 177Lu 표지된 tEB-FAPI 복합체의 주사액을 수득하였다.
습식법: 약 18.5 내지 1850MBq 177LuCl3 아세트산나트륨 용액을 실시예 1 화합물 20, 실시예 2(식 II-2 화합물) 및 실시예 3(식 II-3 화합물)의 화합물을 함유한 3개 동결건조 약상자에 각각 첨가하여, 혼합한 후 90℃에서 20분간 반응시켰다. C18 분리 칼럼을 취하여 10mL의 무수 에탄올로 천천히 침출한 다음 물 10mL로 침출하였다. 표지액을 10mL의 물로 희석한 후, 분리 칼럼에 로딩하고, 먼저 10mL의 물로 미표지된 177Lu 이온을 제거한 다음, 0.3mL의 10mM HCl 에탄올 용액으로 침출하여 3개의 177Lu 표지된 tEB-FAPI 복합체 침출액을 수득하였다. 상기 침출액을 생리 식염수로 희석하고, 멸균 여과하여 3개의 177Lu 표지된 tEB-FAPI 복합체의 주사액을 수득하였다.
실험예: 분석 및 응용 효과
1. HPLC 분석 및 동정
HPLC 시스템은 SHIMADZULC-20A, C18 크로마토그래피 칼럼(YMC, 3μm, 4.6×150mm)을 분석에 사용하였다. 검출 파장 254nm, 유속 1mL/min, 침출 구배: 0 내지 3분: 10% 아세토니트릴 0 및 90% 물(50mM 암모늄 아세테이트)은 변하지 않도록 유지; 3 내지 16분: 90% 아세토니트릴 및 10% 물(50mM 암모늄 아세테이트)까지 증가; 16 내지 18분: 90% 아세토니트릴 및 10% 물(50mM 암모늄 아세테이트) 유지; 18 내지 20분: 10% 아세토니트릴 및 90% 물(50mM 암모늄 아세테이트)로 감소; 20 내지 22분: 10% 아세토니트릴 유지 및 90% 물(50mM 암모늄 아세테이트) 유지하였다.
상기 시스템에 따라 실시예 1의 화합물 10, 화합물 17, 화합물 10과 화합물 17 반응계, 화합물 19, 및 화합물 19와 DOTA-NHS 반응계를 동정 분석하였으며, 그 결과는 도 16 내지 20에 도시된 바와 같다.
이하에서는 실시예 39 및 실시예 40에서 제조된 2가지 방사성 표지 프로브를 실험용 약제로 사용하였으며, 이의 성능 측정 설명은 하기와 같다.
2. 정상 마우스 체내에서 68Ga 표지의 tEB-FAPI 복합체의 MicroPET 이미징
실시예 39의 방법에 따라 순도가 95%보다 큰 68Ga-tEB-FAPI를 제조하였다. 정상 FVB 마우스에서, 3.7MBq의 68Ga-tEB-FAPI 또는 68Ga-FAPI-02(대조군으로 사용)를 꼬리 정맥 주사한 후, 이소플루란 마취 하에서, 투여 0 내지 120분 후에 MicroPET 이미징을 각각 수행하였다. 그 결과는 도 21a 및 21b에 도시된 바와 같다. 결과에 따르면, 실시예 39의 복합체 68Ga-tEB-FAPI가 마우스의 심혈관 풀 내에서 비교적 높은 흡수를 나타낸 반면(도 21a), 68Ga-FAPI-02는 테스트 시간 동안 거의 완전히 제거되었다(도 21b). 이는 절단형 에반스 블루의 도입이 순환 반감기를 크게 연장할 수 있음을 의미한다.
3. 인간 유래 췌장암 이종이식 모델 마우스에서 177Lu 표지의 tEB-FAPI 복합체의 종양 흡수 실험.
실시예 40의 방법에 따라 순도가 95%보다 큰 177Lu-tEB-FAPI(실시예 1의 화합물 20 기준)를 제조하여, 정상 마우스 및 인간 유래 췌장암 이종이식 모델 마우스에서, 1.3MBq의 177Lu-tEB-FAPI를 꼬리 정맥 주사하였다. 주사 후 상이한 시점에 SPECT 이미징을 수행하였으며, 정상 마우스의 SPECT 이미징 결과는 도 22에, 인간 유래 췌장암 이종이식 모델 마우스의 SPECT 이미징 결과는 도 23에 도시하였다. 결과에 따르면, 177Lu-tEB-FAPI가 정상 마우스 체내에서 우수한 약동학을 나타냈으며, 인간 유래 췌장암 이종이식 모델 마우스에서 종양 조직에 지속적으로 흡수되어 48시간이 넘도록 유지될 수 있었다. 이는 tEB-FAPI가 종양 흡수 및 체류 시간 개선에 현저한 효과가 있어 종양 치료제 및 이미징제로 사용될 수 있음을 의미한다.
요약하면, 본 발명에 의해 제공되는 절단형 에반스 블루의 변형된 섬유아세포 활성화 단백질 억제제는 그 순환 반감기를 현저하게 연장시킬 수 있고, 종양 흡수의 농축 및 유지 시간을 향상시킬 수 있다. 이처럼 새로운 성능은 현재 다른 FAPI 이미징제가 구비하지 못한 것이다. 추가적 전임상 동물 수준 및 임상 연구를 거쳐, 이는 FAP 단백질 발현이 높은 종양에 대한 방사성 핵종 치료 및 이미징이 될 것으로 기대된다.
비록, 상기에서 일반적인 설명, 구체적인 실시방식 및 시험을 통해 본 발명을 상세하게 설명하였으나, 본 발명을 기반으로 당업자는 일부 수정 또는 개선을 용이하게 수행할 수 있다. 따라서, 본 발명의 사상에서 벗어나지 않는 범위 내에서 행해진 수정 또는 개선은 모두 본 발명의 보호 범위에 속한다.
Claims (20)
- 절단형 에반스 블루 변형의 섬유아세포 활성화 단백질 억제제 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염에 있어서,
하기 식 (II-1)로 표시되는 것을 특징으로 하는 절단형 에반스 블루 변형의 섬유아세포 활성화 단백질 억제제 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
식 (II-1) - 절단형 에반스 블루 변형의 섬유아세포 활성화 단백질 억제제 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염에 있어서,
상기 화합물 구조는 하기 식 (II-2) 내지 식 (II-8)에 표시한 것 중 어느 하나인 것을 특징으로 하는 화합물.
식 (II-2)
식 (II-3)
식 (II-4)
식 (II-5)
식 (II-6)
식 (II-7)
또는
식 (II-8) - 절단형 에반스 블루 변형의 섬유아세포 활성화 단백질 억제제의 제조 방법에 있어서,
이하의 단계,
단계 ①: 6-히드록시-4-퀴놀린카르복실산과 tert-부틸 글리시네이트의 아미드 축합 반응시키고, 그 후 1-브로모-3-클로로프로판과 1-tert-부톡시카르보닐피페라진을 순차적으로 반응시키고, 이어서 트리플루오로아세트산 작용 하에서 Boc 및 tert-부틸 보호기를 제거하고, 다음으로 아미노기 상에 Boc 보호를 도입하고, 이어서 (S)-피롤리딘-2-카르보니트릴 히드로클로라이드와 아미드 축합 반응시키고, p-톨루엔술폰산을 이용하여 Boc 보호를 제거하고, 이어서 5,8,11,14-테트라옥사-2-아자헵타데카디오산-1-tert-부틸 에스테르와 축합 반응시키고, 다시 p-톨루엔술폰산 작용 하에서 Boc 보호를 제거하여, 중간체 화합물 A를 수득하는 단계;
단계 ②: 4,4'-디아미노-3,3'-디메틸비페닐 한 쪽을 Boc 보호에 도입하고, 이어서 4,6-디아미노-5-히드록시-1,3-나프탈렌술폰산과 반응시켜 절단형 에반스 블루 유도체를 제조하고, Boc 보호를 제거하고, 이어서 N-tert-부톡시카르보닐-L-글루탐산-1-tert-부틸 에스테르와 아미드 축합 반응을 발생시키고, 이어서 트리플루오로아세트산작용 하에서 Boc 및 tert-부틸 보호기를 제거하고, 그 후 디-tert-부틸 디카보네이트와 반응시키며, 아미노기 상에 Boc 보호를 도입하여, 중간체 화합물 B를 수득하는 단계; 및
단계 ③: 상기 단계 ①에서 수득한 중간체 화합물 A와 상기 단계 ②에서 수득한 중간체 화합물 B를 아미드 축합 반응시킨 후, p-톨루엔술폰산을 이용하여 Boc 보호를 제거하고, 최종적으로 DOTA-NHS와 반응시켜, 구조가 하기 식(II-1)로 표시되는 절단형 에반스 블루 변형의 섬유아세포 활성화 단백질 억제제 화합물을 수득하는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 제조 방법.
식 (II-1) - 방사성 표지 절단형 에반스 블루 변형의 섬유아세포 활성화 단백질 억제제 복합체에 있어서,
이의 구조는 하기 식 (IV)로 표시되고,
식 (IV)
L2는 -(CH2)0-, -NH-CH2-(CO)-, -NH-CH2-(OCH2CH2)-O-CH2(CO)- 또는 -NH-CH2 -(OCH2CH2)3-O-CH2(CO)-이고;
L3은 -(CH2)3-
X는 이고;
R1은 이고;
R3 및 R4는 동일하게 H이거나 또는 동일하게 F 원자이고;
M은 68Ga, 177Lu 또는 90Y 중 어느 하나로부터 선택되는 방사성 핵종인 것을 특징으로 하는 복합체. - 방사성 표지의 절단형 에반스 블루 변형의 섬유아세포 활성화 단백질 억제제 복합체의 제조 방법에 있어서,
이하의 단계,
제1항에 따른 식 (II-1) 화합물 또는 제2항에 따른 식 (II-2) 내지 식 (II-8) 화합물을 완충용액 또는 탈이온수에 용해시키는 단계; 및 수득한 용액에 방사성 핵종 용액을 첨가하고, 5 내지 40분 동안 밀폐 반응시켜, 방사성 핵종 표지의 복합체를 생성하는 단계;를 포함하고;
또는, 이하의 단계,
제1항에 따른 식 (II-1) 화합물 또는 제2항에 따른 식 (II-2) 내지 식 (II-8) 화합물을 완충용액 또는 탈이온수에 용해시키는 단계; 수득한 용액을 멸균 여과한 후 용기에 나누어 담고 동결 건조한 후 마개로 밀봉하여 동결 건조 약상자를 수득하는 단계; 및 상기 동결 건조 약상자에 적정량의 아세트산 용액 또는 완충액을 첨가하여 용해시킨 다음, 상응하는 방사성 핵종 용액을 첨가하고, 5 내지 40분 동안 밀폐 반응시켜, 방사성 핵종 표지의 복합체를 생성하는 단계;를 포함하는 것을 특징으로 하는 제조 방법. - 제1항 또는 제2항에 따른 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함하는, 섬유아세포 활성화 단백질이 발현되는 종양의 핵종 치료 또는 이미징을 위한 주사제.
- 제4항에 따른 복합체를 포함하는, 섬유아세포 활성화 단백질이 발현되는 종양의 핵종 치료 또는 이미징을 위한 주사제.
- 제6항에 있어서,
상기 주사제가, 정맥주사 투여를 통해, 섬유아세포 활성화 단백질이 발현되는 종양 환자에게 사용되고, 상기 섬유아세포 활성화 단백질이 발현되는 종양에는 유방암, 난소암, 폐암, 결장직장암, 위암 또는 췌장암이 포함되는 것을 특징으로 하는 주사제. - 제7항에 있어서,
상기 주사제가, 정맥주사 투여를 통해, 섬유아세포 활성화 단백질이 발현되는 종양 환자에게 사용되고, 상기 섬유아세포 활성화 단백질이 발현되는 종양에는 유방암, 난소암, 폐암, 결장직장암, 위암 또는 췌장암이 포함되는 것을 특징으로 하는 주사제. - 삭제
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